Upload
-
View
165
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Genetics of predispositions
Citation preview
ГЕНЕТИКА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЕЙ – РАЗБИТЫЕ МЕЧТЫ И УТРАЧЕННЫЕ ГРЁЗЫ
Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В.
GENETICS OF PREDISPOSITIONS – SHATTERED DREAMS AND LOST REVERIES
Nikita N. Khromov-Borisov, Alexander V. Rubanovich
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург;
Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН, Москва, Россия
<[email protected]>; <[email protected]>
1
Любимые фильмы
Разбитые мечты Утраченные грёзы
2
Николай Ге. "Что есть истина?". Христос и Пилат. 1890. Холст, масло. 233 x 171. Третьяковская Галерея, Москва, Россия.
Nikolay Gay. "What is truth?" Christ and Pilate. 1890. Oil on canvas. 233 x 171. The Tretyakov Gallery, Moscow, Russia.
3
Генетика предрасположенностей
• Модное ныне увлечение исследованиями генетической предрасположенности к заболеваниям или склонностей к занятиям той или иной деятельностью (например, к занятиям спортом) целесообразно назвать
• генетикой предрасположенностей.
4
История, как известно, повторяется, и все новое есть
хорошо забытое старое или
уроки AB0
1917 - 2012
5
Мифы о AB0
• У субъектов с А более тяжелое похмелье.
• У субъектов с 0 более здоровые зубы.
• Военные с 0 слабохарактерны, а с B более импульсивны.
• Субъекты с B более склонны к преступлениям.
• Между AB0 и пищеварением – сильная связь: для каждой группы своя диета.
• Аллель 0 более древняя и поэтому ее носители – охотники и плотоядны.
• Аллель A моложе и поэтому ее носители – фермеры и вегетарианцы.
• У субъектов с А2 более высокий IQ.
• Люди с группой В чаще испражняются.
6
Связи между группами крови AB0 и болезнями, которые принято считать статистически «доказанными»
Болезненные состояния
A > 0 0 > A B/AB > A/0 OR
Злокачественность X 1,2 – 1,3
Тромбозы X
Пептические язвы X 1,2 – 1,4
Кровотечения X 1,5
E. coli / Salmonella X
7
• Непродуктивно обсуждать эффекты с отношениями шансов OR < 2,2, даже если они статистически высоко значимы.
• Прогностическая эффективность маркера начинается с OR > 5,4.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н.
• Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов
• В печати
8
Проблемы • Едва ли не наиболее фундаментальный результат
генетики предрасположенностей - противоречивость результатов и противоречивость их интерпретаций.
• Основная причина противоречивости результатов и противоречивости их интерпретаций -
• плохая воспроизводимость результатов в генетике предрасположенностей.
• Основная причина плохой воспроизводимости –
• статистически высоко значимая гетерогенность распределений частот изучаемых генотипов (даже в одной и той же популяции).
• .
9
ГЕНОФОНД НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ
• ГЕНОФОНД И ГЕНОГЕОГРАФИЯ НАРОДОНАСЕЛЕНИЯ
• Под общей редакцией Ю. Г. Рычкова
• Том 1 • ГЕНОФОНД НАСЕЛЕНИЯ
РОССИИ И СОПРЕДЕЛЬНЫХ СТРАН
• Ответственные редакторы тома проф. Ю. Г. Рычков и акад. Ю. П. Алтухов
• Санкт-Петербург: Наука, 2000, 611 с.
10
• Анализ данных, собранных в этой книге о распределениях частот групп крови системы AB0 из примерно 2000 источников, показывает, что среди них очень часто наблюдается статистически высоко значимая неоднородность даже между выборками, извлеченными из одной и той же местности или из людей одной и той же этнической принадлежности.
11
Проблема
• Основная причина статистически высоко значимой гетерогенности распределений частот изучаемых генотипов в изучаемых группах индивидуумов – неслучайность выборок.
• Одно из последствий неслучайности выборок – статистически высоко значимые отклонения от равновесия Харди-Вайнберга.
12
Edgren G, Hjalgrim H., Rostgaard K., Norda R, Wikman A, Melbye M., Nyré O. Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to AB0 blood type: a cohort study
Am. J. Epidemiol., 2010. – Vol. 72. – P. 1280–1285
Группа крови Доноры
Случаи с раком поджелудочной
железы
N f с 99%-и ДИ Причина N f с 99%-и ДИ
A 478633 0,4380,4400,441 Дефицит 331 0,410,470,52
AB 57904 0,05260,05320,0539 Избыток 45 0,0410,0670,102
B 122819 0,1120,1130,114 Дефицит 66 0,070,100,14
0 428978 0,3930,3940,396 Избыток 246 0,310,370,43
РХВ, Pval 9∙10-83 0,12
Однород-ность
Pval 0,034
BF 68,5
13
Авторы утверждают, что это крупное датско-шведское когортное исследование подтверждает связь («ассоциацию») между группой крови A и раком желудка. На самом деле в контроле – дефицит А из-за отклонения от РХВ. Кроме того, различие между группами статистически малозначимо.
Garratty G. Blood groups and disease: A historical perspective Transfusion Medicine Reviews, 2000. – Vol. 114. – P. 291-301.
• Для изучения связи групп крови с болезнями необходимы большие объемы выборок.
• Выборки менее 300 пациентов неинформативны.
• Нужны адекватные контроли.
• Например, доноры не являются репрезентативными.
14
Причинами значимых отклонений от равновесия Харди –Вайнберга могут быть:
• Ошибки при формировании выборки. • Включение повторных данных об одном и том же
субъекте. • Пренебрежение рандомизацией. • Расслоенность (стратификация) популяций (эффект
Валунда). • Ошибки генотипирования. • Игнорирование «нулевых» (неамплифицируемых)
аллелей. • Трудность определения редких аллелей. • Включение несуществующих аллелей. • Эпигенетические эффекты. • Ошибки в вычислениях.
15
Генетика Предрасположенностей
• Итак, изучение генетических
предрасположенностей мы назвали
генетикой предрасположенностей.
• Однако при этом следует помнить, что
• «Генетика изучает два неразрывных свойства живых организмов: наследственность и изменчивость»
• Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции: учебник для студентов высших учебных заведений. – 2-е изд. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2010. – 720 с. - С.17.
16
• В наследовании любого признака присутствуют негенетические компоненты: средовые и случайные (или шумовые).
• Немало есть признаков, в наследовании которых генетические компоненты практически полностью отсутствует.
• Таковыми являются передающиеся от поколения к поколению признаки, становление и развитие которых обусловлено традициями, воспитанием:
• «Социальная» (Н.П. Дубинин) или «сигнальная» (М.Е. Лобашёв) наследственность,
• «Белковая наследственность» (прионизация) и т.п.
17
Проблема № 0
• Наипервейшей («нулевой») задачей в генетике предрасположенностей является понять, с какими признаками и с какой наследственностью имеют дело исследователи,
• и можно ли вычленить генетическую составляющую в наследовании изучаемого признака.
• Или же генетическая и негенетическая (средовая и случайная) составляющие принципиально нерасчленимы?
18
Наследуемость и среда
Четко различимые компоненты генетической и средовой изменчивости
Непрерывность и взаимопроникновение генетической и средовой изменчивости
19
Padmanabhan S., Newton-Cheh C., Dominiczak A.F. Genetic basis of blood pressure and hypertension. Trends in Genetics xx (2012) 1–12
20
(a) Гипертензия возникает в дискретной субпопуляции и вызывается одной мутацией. (b) Не существует четкого различения между гипертензией и нормотензией. Гипертензия представляет крайние варианты континуума и имеет полигенную природу.
Многопричинные болезни суть предельные варианты количественных признаков
• Мы предсказываем, что рано или поздно
внимание исследователей полигенных предрасположенностей будет более сосредоточено на количественных аспектах болезней, а не на качественных.
• Более провокационно можно сказать, что с точки зрения полигенного наследования предрасположенностей к болезням не существуют общие болезни, но лишь предельные (экстремальные) значения (варианты) количественных признаков.
• Plomin R., Haworth C.M.A., Davis O.S.P. Common disorders are quantitative traits. Nature Rev. Genet., 2009. – Vol. 10. – P. 872-878.
21
Gärtner K. A third component causing random variability beside environment and genotype. A reason for the limited success of a 30 year long effort to standardize
laboratory animals? Int. J. Epidemiol., 2012. – Vol. 41. – No 2. – P. 335-341.
• Простейшей символьной схемой взаимодействия генотипа (G) и среды (E) при становлении фенотипа (P) является аддитивная (линейная) модель
• Pi = Gi + E
• Однако уже давно стало понятно, что эта схема должна быть дополнена случайными «ошибкам (шумом) развития» (C):
• Pi = Gi + Сi + E
• Иногда их называют также «нематериальной изменчивоcтью» (Falconer) или «третьим компонентом» (Gärtner).
22
Третий компонент изменчивости
• Источником третьего компонента могут служить, например, случайные колебания концентрации морфогенов, или случайная неравномерность клеточных делений на разных этапах эмбрио- и органогенеза.
23
Различаются даже однояйцевые близнецы
24
Соматический мозаицизм
• Однояйцевые близнецы различаются структурой генов для иммуноглобулинов, вариациями числа копий (CNV – copy number variation), отпечатками пальцев.
• Эти различия можно использовать в судебной генетике.
• Наверняка также существуют различия в числе копий в кластерах генов для рРНК, тРНК, аминоацил-тРНК-синтетаз, гистонов и др.
• Число нейронов мозга человека достигает порядка 1010, а число взаимных бинарных связей соответственно составляет около 1020, и они меняются на протяжении всей жизни человека и напрямую уже не зависят от генов.
25
Наследуемость: Коэффициент наследуемости
• Аспектом, который сбивает с толку непосвященных, является концепция наследуемости.
• Например, наследуемость (h2) ожирения очень высока, о чем свидетельствует высокая конкордантность среди идентичных близнецов по сравнению с неидентичными близнецами.
• Однако ожирение явно определяется прежде всего средой, на что указывает его возрастающая распространенность в богатых странах.
26
Малых С.Б., Егорова М.С., Мешкова Т.А. Психогенетика: Учебник для вузов. В 2-х тт. – СПб.: Питер, 2008. – 408 и 336 с.
• Оценки коэффициента наследуемости, приводимые в разных работах, колеблются:
• От 13% до 82% для систолического давления. • От 0% до 64% для диастолического давления. • От 11% до 87% для показателей мышечной силы. • От 16% до 91% для показателей скоростно-силовых
тестов. • От 19% до 91% для показателей ловкости и гибкости. • От 0% до 98% для скоростных характеристик
двигательных реакций. • От 22% до 94% для некоторых физиологических
показателей (ЧСС, max О2, максимальная вентиляция легких, сумма выдыхаемого CO2).
27
ПоGWASили и прослезились
• Совместный эффект всех локусов, для которых с помощью технологии GWAS выявлена связь с кровяным давлением, объясняет всего лишь малую долю (~2%) его наследуемости.
• Таким образом, подобно другим сложным признакам, предрасположенность к гипертензии наталкивается на загадку скрытой наследуемости (missing heritability).
28
Lander E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome.
Nature, 2011. – Vol. 470. – P. 187-197.
• «Потерянная» или «скрытая» наследуемость может оказаться попросту иллюзией.
• Наследуемость обычно оценивают по формулам, в которых подразумеваются аддитивные генетические эффекты.
• Поэтому получаемые оценки могут оказаться раздутыми, поскольку они не слишком эффективно учитывают нелинейные вклады внутри- и межгенных взаимодействий или взаимодействий генов со средой, которые несомненно являются значительными.
29
Первая причина: плохо различимые (неальтернативные) фенотипы
• Неоднозначность в генетике предрасположенностей кроется уже в неопределенности при определении (диагностике) изучаемого признака.
• Например, как отличить «спортсмена» от «неспортсмена»?
30
Вторая причина непреодолимой неопределенности в генетике предрасположенностей
• Генотип не определяет фенотип однозначно. • Например, даже зная всю последовательность генома
у данного человека, мы не сможем предсказать окружность его талии.
• Фенотип является продуктом запутаннейших (нелинейных) взаимодействий множества генов друг с другом и со средой и с шумовыми факторами, которые могут быть как гармоничными, так и конфликтующими, конкурирующими, взаимно нейтрализующими, разнонаправленными.
• Гены, среда и шумы действуют совместно на всех уровнях биологической организации, и количество их взаимосвязей не поддается учету.
31
Третья причина: изучается природный сбалансированный генетический полиморфизм
• В генетике предрасположенностей изучается природный сбалансированный генетический полиморфизм, т.е.
• не генетические новообразования (мутации),
• а аллели, прошедшие естественный отбор и закрепившиеся в популяциях человека.
• Т.е. изучаются не аномалии генома, не патологические или патогенные его варианты, а его бесконечно разнообразные, но естественные, «нормальные» вариации.
32
• Поэтому следует ожидать, что их вклад в ту или иную предрасположенность будет заведомо малым.
• Нейтральностью и сбалансированностью объясняется тот факт, что предрасполагающие генотипы встречаются как у больных, так и у здоровых, и различаются лишь их частоты в группах субъектов с данной болезнью и без нее.
33
Четвертая причина: Различаются лишь частоты предрасполагающих генотипов
• Предрасполагающие генотипы (аллели, гаплотипы) встречаются и у больных и у здоровых, а различаются лишь их частоты в группах субъектов с данной болезнью и без нее.
• То есть заведомо наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличии у него болезни или иной склонности в настоящем или о ее возникновении в будущем.
• Наличие или развитие болезни не предсказываются, а лишь оцениваются их вероятности.
34
• При этом прогностическая эффективность подавляющего большинства выявляемых связей «предрасполагающих» вариантов (аллелей, генотипов, гаплотипов) с той или иной многопричинной болезнью оказывается очень низкой.
• Иными словами, наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличии у него болезни в настоящем или о ее возникновении в будущем.
35
Пятая причина: Разнообразие уникальностей, неподдающееся учету
• Число аллелей астрономическое. • По данным NCBI dbSNP Build 135 на 13 октября 2011 их
насчитывается 21 247 880. • Число их комбинаций не поддается учету и изучению;
оно гораздо больше, чем число жителей Земли – 6,5 миллиардов, а возможно даже больше, чем число атомов во Вселенной – 1067.
• Поэтому заведомо невозможно доказать, что именно данный уникальный генотип является причиной данного заболевания или данной склонности.
• Для этого надо иметь большие выборки субъектов с таким генотипом, но он уникален.
36
Шестая причина: Принципиально неучитываемая генотипическая среда
• Даже при применении технологии широкогеномного генотипирования (GWAS), позволяющей анализировать сразу до 1,2 млн. аллелей, за бортом оказываются десятки миллионов вариантов.
• На фоне столь неопределенной, неконтролируемой исследователями генотипической среды вряд ли можно делать сколько-нибудь определенные предсказания о наличии или развитии данной предрасположенности у данного человека.
37
«Гены паразитов – фенотипы хозяев» Докинз Р. Расширенный фенотип: длинная рука гена. – М.: Астрель: CORPUS, 2010. – 512 с.
• В генетике предрасположенностей предаётся забвению гомеостаз, обусловленный во многом избыточностью (дублированием) и
взаимозаменяемостью многих жизненно важных генов и компенсаторными и регуляторными генными взаимодействиями.
• Практически не удается выявить межгенные взаимодействия и эпигенетические явления, за счет которых, казалось бы, можно решить проблему «скрытой наследуемости».
• Мало внимания уделяется классической проблеме взаимодействия хромосомных и митохондриевых генов.
• Упускаются из виду повсеместно распространенные энтеровирусы и прочие инфекционные агенты.
• Сейчас становится ясным, что генетика человека в немалой степени становится генетикой его микробиоты, т.е. населяющих его микробов.
38
Седьмая причина: Плейотропия
• Часто тот или иной вариант генотипа оказывается предрасполагающим не к одной, а сразу к нескольким болезням.
39
Восьмая причина: Разнонаправленная плейотропия
• Одним из основных источников неопределенности и низкой предсказательной способности в генетике предрасположенностей является плейотропия (множественное, разветвленное действие гена на несколько признаков), особенно, когда она разнонаправленная («компромиссная» или «компенсаторная») и/или антагонистическая.
• Ее следствием могут быть внутригеномные межгенные конфликты.
40
Пример: Множественность физиологических функций АПФ
• Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) не только контролирует кровяное давление, но и принимает участие в процессах оплодотворения, формирования иммунных клеток, развития атеросклероза.
• Его высокая экспрессия в иммунных клетках макрофагах предотвращает формирование злокачественных опухолей.
• Поэтому применение ингибиторов АПФ может спровоцировать рак и болезнь Альцгеймера.
41
Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica, 2009. – Vol. 19. – No 1. – P. 36–49.
Связь установлена Связь отсутствует Связь спорная
Диабетическая нефропатия Диабет типа 2 Гипертензия
Атеросклероз Дибетическая ретинопатия ИБС и инсульты
Болезнь Альцгеймера; аллель D – «защитная»
Рак желудка Рак кишечника
Болезнь Паркинсона Системная красная волчанка
Продолжительность жизни
Рак молочной железы
Рак ротовой полости
Лечение остеопороза
Заболевания, якобы связанные («ассоциированные») с диморфизмом I\D в гене ACE
42
Коричневым цветом выделены связи, которые в России продолжают считаться установленными.
Hemming M. L., Selkoe D.J. Amyloid β-protein is degraded by cellular angiotensin-
converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor J. Biol. Chem., 2005. - Vol. 280. - No. 45. - P. 37644–37650/
• В опытах in vitro обнаружено, что АПФ способен разрушать амилоидные бета-пептиды.
• Отсюда следует, что АПФ может оказаться фактором, защищающим от болезни Альцгеймера.
43
Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochemia Medica, 2009. – Vol. 19. – No 1. – P. 36–49.
• Диморфизм I/D в гене ACE и болезнь Альцгеймера (БА)
• Действительно была обнаружена положительная связь (ассоциация) между аллелью I и БА.
• Этот эффект был неоднократно подтвержден масштабными мета-анализами, суммировавшими результаты 39 иследований с 6 037 больными БА и 12 099 здоровыми.
44
Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Warden D.R., Smith A.D., Sleegers K., Prince J.A., van Duijn C.M., G. Kehoe P,G. Large meta-analysis establishes the ace insertion-deletion polymorphism as
a marker of Alzheimer’s disease. Am. J. Epidemiol., 2005. – Vol. 162. – P. 305–317.
Отношения шансов (OR) для развития болезни Альцгеймера у гомозигот D/D против носителей аллели I (I/I + I/D). Горизонтальные линии суть 95%-е доверительные интервалы. У гомозигот I/I повышены шансы заболевания болезнью Альцгеймера. OR = 1,11,21,4 В подстрочниках указаны границы 95%-х ДИ. P = 0,0004
45
http://smed.ru/guides/363/?q=%E0%ED%E3%E8%EE&search_type=tree#article
Референсные значения для АПФ
Возраст Активность, Ед/л
< 12 9,4 – 37
13 – 16 9 – 33,4
Взрослые 6,1 – 26,6
46
У здоровых индивидуумов в норме уровень концентрации ACE между индивидуумами может колебаться в 4-5 раз, а внутрииндивидуальная вариабельность намного ниже. http://medbiol.ru/medbiol/ace/00008b43.htm
Krege J.H., Kim H.-S., Moyer J.S., Jennette J.C., Peng L., Hiller S.K., Smithies O. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressures, and cardiovascular homeostasis. Hypertension, 1997. – Vol. 29. – P. 150-157.
P < 10-15 P = 0,20
Гомеостатическая адаптация успешно нормализует кровяное
давление у мышей с измененным числом копий гена ACE
47
Очевидно проще и надежнее осуществлять «фенотипирование» АПФ
(т.е. определение его активности), нежели генотипирование гена ACE
48
Итоги Еженедельный журнал № 31 (842) 30 июля 2012 года, с. 5.
• Сообщая о том, что за определенные болезни или свойства человека отвечает определенный ген, ученые каждый раз делают оговорку: не он один.
• Жизнедеятельность любого организма зависит от взаимодействия тысяч генов.
49
• Почти каждая болезнь зависит от многих генов.
• Почти каждый ген может принимать участие в становлении сразу нескольких заболеваний.
50
На становление одной болезни могут влиять много генов
G-1 G-2 G-3 . . . G-k
Disease
Один ген может влиять на становление многих болезней
Gene
D-1 D-2 D-3 . . . D-k
51
Henry H. Q. Heng Missing heritability and stochastic genome alterations // Nature Reviews Genetics, 2010. - 11, 812-812
• Генная (геноцентрическая) теория утверждает, что причинами болезней являются дефектные гены, и поэтому их следует поскорее идентифицировать.
• В противоположность этому, геномная (геномоцентическая) теория утверждает, что генетическую систему определяет взаимодействие генома (гены плюс топология генома) со средой, и что большинство индивидуальных генов не являются ни независимыми единицами информации, ни самостоятельными причинами болезней.
52
Albert Einstein
• ‘‘We can’t solve problems by using
• the same kind of thinking we used when we created them’’
• «Мы не сможем решить проблемы, если будем использовать тот же стиль мышления, который мы использовали, когда создавали их».
• Альберт Эйнштейн
• По: Heng H.H.Q. The genome-centric concept: resynthesis of evolutionary theory // BioEssays, 2009. – Vol. 31. – P. 512–525.
53
Theodosius Dobzhansky, 1973
• Nothing in Biology Makes Sense
Except in the Light of Evolution.
• The American Biology, Teacher, 1973. – Vol. 35. – P. 125-129.
• «Ничто в биологии не имеет смысла кроме как в свете эволюции».
• Феодосий Добржанский
54
Pierre Teilhard de Chardin
• “Evolution is a light which illuminates all facts, a trajectory which all lines of thought must follow - this is what evolution is”. • «Эволюция есть свет, который освещает все
факты, траектория, которой должны следовать все линии мышления – вот что такое эволюция».
• Pierre Teilhard de Chardin - один из величайших мыслителей нашего времени.
• Тейар был креационистом, но таким, кто понимал, что Творение реализовано в этом мире посредством эволюции.
55
Peter Brian Medawar
• “The alternative to thinking in
evolutionary terms is not to think at all.”
• «Альтернативой мышлению с точки зрения эволюции является не думать вообще».
56
• С точки зрения эволюционного учения одним из первейших вопросов, на который должна дать ответ генетика предрасположенностей, может звучать так:
• является ли генетический полиморфизм, выявляемый современной геномикой, результатом нейтральной эволюции или же он является отягчающим генетическим (мутационным) грузом, определяющим предрасположенность к распространенным болезням, и который почему-то естественный отбор вовремя не отбраковал?
57
• Нарождающаяся на наших глазах новая область молекулярной медицины – эволюционная медицинская геномика - свидетельствует, что подавляющее большинство вариантов (аллелей), которые наблюдаются в геномах современных популяций человека, являются селективно нейтральными.
• Действительно, оказывается, что кодирующие, т.е. функционально значимые районы в геноме человека, демонстрируют гораздо меньшую степень варьирования, чем некодирующие, т.е. участки, функция которых неизвестна.
58
• Абсолютное число синонимичных вариантов превышает число несинонимичных (миссенс) вариантов, несмотря даже на то, что число позиций, в которых могут происходить несинонимичные варианты, в три раза превышает число позиций, в которых могут происходить синонимичные мутации.
• Доля синонимичных вариантов в 4 раза больше доли несинонимичных: 80% и 20%, соответственно.
• В целом, нейтралистские эволюционные воззрения приводят к выводу, что исторические адаптивные эволюционные события не являются источником болезней.
• Напротив, эволюция является источником устойчивости и причиной того, что люди столь успешно существуют в широко изменяющихся условиях.
59
• Второй важнейший вопрос в генетике предрасположенностей:
• Усиливаются ли «вредные» эффекты предрасполагающих аллелей при их объединении в одном генотипе или же они взаимно нейтрализуются?
60
Ошибочность использования баллов для идентификации индивидуумов с повышенным риском гипертензии
61
Частотные распределения в двух выборках с крайними значениями кровяного давления для 35 предрасполагающих к его повышению аллелей почти полностью перекрываются.
Paynter N.P., Chasman D.I., Pare G., Buring J.E., Cook N.R., ScD, Miletich J.P., Ridker P.M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular
events in 19,313 women // JAMA, 2010. – Vol. 303. – No. 7. – P. 631–637.
Баллы генетического риска (GRS - genetic risk score) не улучшают предсказание риска сердечнососудистых заболеваний.
62
Тромбоэмболизм, 11 маркеров (Капустин С.И., 2007)
63
0 2 4 6 8 10 12Число предрасполагающих аллелей
0
25
50
75
100
125
Чи
сл
ен
но
сть
593 больных с венозным тромбозом, контрольная группа 225 человек
Pval = 0,046 (кр. Манна-Уитни); Pval = 0,52 (кр. χ2); BF = 105
Люди с высоким риском очень редки
• Эти графики показывают, что действительно, чем больше у носителя предрасполагающих аллелей, тем выше риск заболевания.
• Это справедливо, однако, только если эффекты таких аллелей складываются, а не нейтрализуют друг друга.
• Теоретически можно идентифицировать людей с очень высоким риском заболевания, но практически они будут встречаться чрезвычайно редко.
• У большинство людей риск заболевания лишь слегка выше (или даже ниже), чем средний риск заболевания в популяции.
64
• Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом спорта.
• Очевидно, что в силу неаддитивности межгенных и средовых влияний спортивные способности субъекта с таким геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей.
• 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к 200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей.
• Поэтому заменять слово «аллель» словом «балл» и подсчитывать число баллов некорректно, потому что их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой из аллелей по отдельности.
• А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется ли наш супермен суперидиотом?
65
Преследующие нас грехи-соблазны • Ламаркизм – соблазн опровергнуть Центральную догму
молекулярной биологии, которая есть запрет на репликацию, транскрипцию и трансляцию белков.
• В результате появляется соблазн трактовать передачу «приобретенных признаков» (прионы, иммуноглобулины, метилирование ДНК и прочие эпигенетичекские явления) так же, как и воспроизведение и наследование генов.
• Лысенкоизм – отрицание существования генов, облеченное административным ресурсом.
• Другая крайность: Генетицизм – он же генетический детерминизм – слепая, фанатичная вера во всемогущество генов.
«Генетика – основа медицины» (В.С. Баранов). • Евгенизм – подспудное желание подправить природу
человека, селекционировать породу «хороших» или «нужных» людей, «элиту».
66
Новые напасти
• Коммерциализация фундаментальной науки,
которая, не дай бог, может опуститься и до
криминализации.
• Фундаментальная наука теряет непорочность и становится продажной.
• На эту скользкую дорожку (на панель) ее толкают администраторы от науки, которые требуют, чтобы наука была самоокупаемой.
• «Государство с таким отношением к науке, которое мы наблюдаем последнее время, обречено»
• С.Г. Инге-Вечтомов http://www.gramma.ru/KOL/?id=1.60
67
http://mk.by/2012/03/30/57901/
• Мания секретности –
• Сведения о генетических маркерах, отвечающих за спортивные задатки, в ряде стран относят к категории «для служебного пользования».
• Ирма Моссе
• Причина, однако, отнюдь не в «засекречивании» данных, а скорее всего, более прозаичная:
• исследователи все более убеждаются в бесперспективности ДНК-тестирования и селекции на ее основе элитных спортсменов.
68
Некоторые практические выводы
69
• Прежде всего, следует преодолеть «синдром статистической снисходительности»!
• Надо перестать судорожно цепляться за уровень значимости α = 0,05 (а скорее всего и за α = 0,01) и объявлять случаи его преодоления (Pval < 0,05) «достоверными» событиями (даже когда P-значения вычислены с поправками на множественность сравнений).
• Если мы сконцентрируемся на преодолении хотя бы уровня α = 0,001, то в итоге сможем сэкономить массу времени и средств и реже выявлять ложноположительные предрасположенности.
70
• Генетика есть наука о наследственности, а наследственность есть способность организмов передавать свои признаки и особенности развития потомству.
• Поэтому результаты исследований генетических предрасположенностей должны подтверждаться изучением не менее двух поколений родственников, т.е. обязательно надо проводить анализ семей, родословных и близнецов.
• Прежде чем заниматься геномикой, следовало бы поначалу внедрить в клиническую практику регистрацию родословных.
• Это и дешевле и эффективнее.
71
• Надо наложить мораторий на поспешные клинические (и иные практические) применения результатов генетики предрасположенностей.
• Надо приостановить деятельность фирм и фирмочек, занимающихся гаданием на генной гуще.
• Нам насущно необходимо «генетическое законодательство» и «генетико-этический кодекс».
• Медицинские генетики и клиницисты обязаны нести не только моральную, но и юридическую ответственность за свои сомнительные диагнозы и практические рекомендации пациентам.
72
1959 г. Доклад «от 15 до 18» Центрального Консультативного Совета по
образованию США (доклад Crowther)
• Статистическое невежество и статистические ошибки так же широко распространены и так же опасны, как логические ошибки, которые принято заносить под рубрику неграмотности.
• Цит. по: Броуди М. Б. О статистическом рассуждении. – М.: Статистика, 1968. - 70 с.
73
Samuel S. Wilks, 1951
• "Statistical thinking will one
day be as necessary for
efficient citizenship as the ability to read and write!"
• «Статистическое мышление однажды станет столь же необходимым для преуспевающего гражданина, как способность писать и читать!».
• Семьюэл Уилкс
74
• Насущно необходима статистическая экспертиза работ, представляемых к публикации в биомедицинских журналах.
• Для этого в состав редколлегий журналов надо вводить экспертов по статистике, как это сделано, например, в журналах Nature, Journal of American College of Cardiology.
• Надо вменить в обязанность рецензентов проверять правильность представленных результатов вычислений.
• Для этого надо сделать открытыми все исходные данные, как это делается, например, в журналах Science, International Forensic Sciences: Genetics.
75
• Когда результаты опубликованы в открытой печати, тогда исходные данные перестают быть собственностью авторов и должны быть доступными для специалистов.
76
Francis Galton, 1901
• "I have begun to think that no one ought to publish biometric results, without lodging a well-arranged and well-bound copy of his data in some place where it should be accessible, under reasonable restrictions, to those who desire to verify his work.”
• «Я начинаю думать, что никто не должен публиковать биометрические результаты без представления хорошо организованной и хорошо переплетенной копии своих данных в некотором месте, где она будет доступна (при разумных ограничениях) тому, кто пожелает проверить его работу». Френсис Гальтон
77
• Надо сделать обязательным преподавание в медицинских вузах популяционной и эволюционной генетики, а также генетики количественных признаков.
78
• Главной целью генетических ассоциативных исследований является не предсказание персонализированного риска болезни, а познание механизмов болезни, чтобы разработать стратегии их лечения и предупреждения.
79
Светлана Андреевна Лимборская http://www.strf.ru/material.aspx?CatalogId=222&d_no=14815
• Я недавно была на встрече с нобелевским лауреатом Джеймсом Уотсоном, которому к юбилею сделали своеобразный подарок — полностью расшифровали его геном.
• Когда его спросили о впечатлениях от предоставленных результатов, он сказал, что их не изучал и не считает это нужным.
• Я с ним согласна.
• 09.07.08
80
• Я критически отношусь к составлению
генетического паспорта.
• Никак не могу согласиться с теми коллегами,
которые за него ратуют.
• Что такое паспорт?
• Это максимально чётко выверенные сведения.
• Здесь же речь идёт об описании генетических параметров, которые с некоторой долей вероятности определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию.
• В некоторых частных клиниках врачи берутся за интерпретацию этих параметров и расписывают, за что они отвечают.
• При этом никакой ответственности за свои действия, по-моему, не несут.
81
Евгений Гинтер: «Генетический паспорт – это профанация» «АиФ Здоровье», № 3 от 15 января 2009
http://www.aif.ru/health/article/23908
• Генетические паспорта в таком виде, в каком они существуют сегодня, не нужны абсолютно.
• И в нашем центре мы этим не занимаемся.
• Сейчас во всем мире занимаются этим только частные коммерческие структуры.
• И если уж совсем откровенно, думаю, ни в одной такой структуре ни одного грамотного,
• квалифицированного
• врача-генетика нет, а если и есть,
• то он занимается профанацией.
82
• Скажу больше, генетический паспорт в том виде,
в котором его сейчас выдают коммерческие
структуры, может принести существенный вред.
• Человеку говорят, что у него есть предрасположенность к сахарному диабету или к ишемической болезни сердца.
• И что дальше?
• Ничего, кроме банальных советов вести здоровый образ жизни, не курить, делать физкультуру, не есть слишком жирную пищу, дать ему не смогут.
• Но эти рекомендации, известные с доисторических времен, хороши для любого, даже на сто процентов здорового человека.
• Зачем же запугивать людей, вгонять их в депрессию?
83
Николай Казимирович Янковский Итоги, № 14 (721) 5 апреля 2010 года. С. 50-51.
• Вред, нанесенный проверкой на всякий случай, скорее навредит здоровью общества, чем поможет.
• Даже зная всю структуру генома конкретного организма, мы не сможем сказать, заболеет человек,
например, гипертонией или
диабетом, наверняка или нет.
84
Лев Московкин о V съезде ВОГиС http://leo-mosk.narod.ru/works/09_06_22_VOGIS.htm
• Реплика Константина Скрябина по поводу клинико-генетической паспортизации: человек может прожить всю жизнь и не заболеть этой болезнью, но ходить очень грустный –
вот я завтра заболею.
85
Yannis Pitsiladis University of Glasgow.
• «В настоящее время предсказательная
способность спортивной генетики нулевая.
• Нет никаких прямых доказательств существования генетических показателей успешности спортсменов.
• Эффективность спортсмена зависит прежде всего от социоэкономических, культурных и средовых факторов.
• Так что секундомер намного лучше предсказывает спортивные достижения бегуна, чем вся эта генетика».
• http://news.menshealth.com/why-kenyans-keep-winning-marathons/2011/06/03/
86
Михаил Ефимович Лобашев (11.11.1907 – 04.01.1971)
• Можете заниматься в науке чем угодно, только не забывайте о последствиях и об ответственности.
87
Спасибо за внимание! Слайды данного доклада будут
свободно доступны на сайте: http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
Или по запросу от авторов: