Wat zijn de effecten van anti-osteoporose medicatie op

osteoblasten, osteoclasten en osteocyten?

Bram C.J. van der Eerden Calcium and Bone research group

Internal medicine, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands

Workshop, Osteoporosedag der Lage Landen, 21 en 22 november 2014

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Onderwerpen tijdens deze workshop

1.  Welke osteoporose behandelingen kennen/gebruiken we?

2.  Op welke cellen in het skelet grijpen ze in?

3.  Wat is het fenomeen (ont)koppeling en wat doen de bestaande behandelingen hiermee?

4.  Wat is het belang van de ‘canopy’ en de ‘reversal’ cells?

5.  Welke behandelingsmethode zou in de toekomst het meest succesvol zijn en hoe ziet dat er uit op celniveau?

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Bot remodelering

Filmpje is verwijderd omdat bestand te groot was.

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Bot remodelering

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Botremodelering en invloed van osteoporose en medicatie

Lewiecki, Nat Rev Rheumat 2011

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Osteoblast en osteocyt differentiatie

RUNX2 = cruciale osteoblast transcriptie factor Sclerostin = osteocyt-specifieke factor, remt Wnt signalering

Sclerostin FGF23

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Osteoclast differentiatie

M-CSF = macrophage-colony stimulating factor RANKL = receptor activator of nuclear factor κB ligand

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Huidige therapieën

Anabool

Medicatie Status

ü  Teriparatide (PTH) Voorgeschreven

ü  PTHrP analogen (BA-058) Phase III

ü  Sclerostine antilichaam (Romosozumab=AMG785) Phase III recrutering

ü  DKK1 antilichaam (BHQ-880) Phase II

ü  Activine antagonisten (ACE-011) Phase I

ü  Strontium Ranelaat Voorgeschreven

Andere medicaties: statines, calcilitica (MK-5442), beta blocker antagonisten, recombinant BMP-2

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Huidige therapieën

Resorptie remmend

Medicatie Status

ü  Bisfosfonaten Voorgeschreven

ü  Estrogeen/SERMs Voorgeschreven

ü  RANKL antilichaam (Denosumab) Voorgeschreven

ü  Strontium ranelaat Voorgeschreven

ü  Cathepsin K remmer (Odanacatib) Phase III afgerond

ü  c-Src remmer Phase II Dr. B

.C.J.

van d

er Eerd

en

§ Teriparatide en PTH(1-84)

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Teriparatide (PTH 1-34)

ü  Continue verhoogd PTH (hyperparathyreoidie) leidt tot botafbraak, met name van corticaal bot

ü  Intermitterend is PTH anabool, met name trabeculair

ü  Enige medicijn op markt dat aangrijpt op osteoblasten (en osteocyten)

ü  Effecten van PTH behandeling:

•  Preventie osteoblast apoptose (Jilka, 1999)

•  Stimulatie van Wnt signaling (Canalis, 2010)

•  Productie van IGF-1 verhoogd

•  Transcriptiefactor RUNX2 expressie verhoogd (Martin, 2008) Dr. B

.C.J.

van d

er Eerd

en

PTH effecten op botcellen

Khosla S, JCI, 2008

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

PTH verhoogt botombouw via effecten op osteocyten

Bellido, Bone, 2013

ü  PTH vermindert sclerostin productie dat leidt tot toename botmassa

ü  PTH stimuleert RANKL productie in osteocyten à botafbraak

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Teriparatide (PTH1-34)

ü  Behandeling met Teriparatide:

•  Verhoogt aantal en activiteit van osteoblasten

•  Verhoogt remodeleringssnelheid en hoeveelheid afgezet bot

•  Verhoogt trabeculaire botdikte en connectiviteit

•  Verhoogt corticale dikte en botgrootte

à Botmassa en kwaliteit nemen toe (Borggrefe 2010; Trivedi, 2010)

ü  Limitaties van Teriparatide en PTH(1-84):

•  Behandeling is beperkt tot 24 of 36 maanden (Obermayer, 2008; Zanchetta, 2010)

•  Onveranderde of afname van corticale BMD (Neer, 2001; Hodsman, 2003)

•  Met name bedoeld voor ernstige osteoporose (T-score < -4SD)

•  Bewijs ontbreekt voor afname heupfracturen

•  Therapie-ontrouw, toedieningswijze en hoge prijs

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

§ Sclerostin en Romosozumab

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Sclerostin

ü  Sclerostin is een product van het gen SOST (Brunkow, 2001)

ü  Productie (vrijwel) uniek in osteocyten (Bonewald, 2011)

ü  Reageert op mechanische belasting: synthese neemt af bij belasting en neemt toe bij ‘disuse’ modellen (Robling, 2008)

ü  Remt Wnt signalering via binding aan lipoprotein-receptor related protein 5 of 6 (LRP5/6) (Li, 2005)

ü  Patienten met mutaties in Wnt signalerings eiwitten laten veranderingen in het skelet zien (bv. LRP5: osteoporosis-pseudoglioma syndrome t.o.v. autosomaal dominant hoge botmassa)

ü  Patienten met mutaties in SOST: hoge botmassa

•  Osteoclerose (Zuid-Afrika) (Balemans, 2001)

•  Van Buchem ziekte (Urk e.o.) (Balemans, 2002)

Balemans, Bone, 2005

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Wnt signalering in osteoblasten en effect van sclerostine

Khosla S, JCI, 2008

Sclerostine

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Wnt signalering in osteoblasten

Baron and Kneissel, 2013

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Sclerostine antilichaam (AMG 785, Romosozumab)

ü  Behandeling met AMG 785:

•  Voorkomt ovariectomie-geinduceerd en leeftijdsgerelateerd botverlies in ratten (Li, 2009; Li, 2010)

•  Verhoogt botmassa in primaten (Ominsky, 2010)

•  Voorkomt nadelig effect van unloading op botmassa (Spatz, 2013)

•  Phase I trial: botvormings markers nemen toe en botafbraakmarkers nemen af, wat duidt op ontkoppeling, vergelijkbaar met mechanische belasting (Padhi, 2007)

•  Phase 2 trial: transiente toename botvormingsmarker en chronische afname van botafbraak parameter (McClung, 2014)

•  Bot kwaliteit en mineralisatie in primaten zijn onaangedaan ondanks de sterke anabole effecten (Ross, 2014)

•  Versnelt genezing na fracturen in ratten en muizen (Agholme, 2010; Li, 2009)

•  Voorkomt type 2 diabetes gevolgen op bot in ZDF ratten (Hamann, 2013)

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

§ RANKL en Denosumab

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

RANKL en RANK

ü  RANKL en RANK knockout muizen hebben osteopetrose (Kong, 1999; Dougall, 1999)

ü  Osteoprotegerine (OPG) is een door osteoblasten geproduceerde remmer van RANKL en voorkomt osteoclast activiteit door RANKL-RANK

ü  RANKL remming door osteoprotegerin (OPG) voorkomt ovariectomie-geinduceerd botverlies (Simonet, 1997)

ü  RANKL wordt geproduceerd door osteoblasten maar ook door andere cellen (osteocyten en T cellen)

ü  RANKL bindt RANK op osteoclast voorloper en voorkomt daarmee osteoclast rijping/fusie en dus botafbraak

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Werkingsmechanisme van Denosumab

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Denosumab

ü  Behandeling met Denosumab:

•  Voorkomt ovariectomie-geinduceerd botverlies door remming van osteoclast vorming en remodelering in verschillende species (Ominsky, 2011)

•  Stimuleert osteoclast apoptose

•  Verbetert botsterkte, massa en kwaliteit (Ominsky, 2011; Kostenuik, 2011)

•  Phase 3 trial: botombouw is geremd en BMD neemt toe (Cummings, 2009)

•  Fractuur risico neemt af (Cummings, 2009)

•  Ondanks lagere botombouw is microarchitectuur en mineralisatie intact (Reid, 2010)

ü  Alternatieve RANKL remmer (W9 peptide) remt ook botafbraak maar stimuleert periostale appositie, mogelijk door ‘reverse signaling’ (Furuya, 2013)

ü  Denosumab is een monoclonaal antilichaam en heeft een specifieke, reversibele, affiniteit voor RANKL (halfwaardetijd van ± 26 dagen) (Moen, 2011)

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

§ Cathepsine K en Odanacatib

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Cathepsine K

ü Cathepsine K is een cysteine protease dat voornamelijk in volwassen osteoclasten voorkomt

ü  Lysosomaal enzym dat collageen I, het meest voorkomende eiwit in bot, maar ook elastine en gelatine afbreekt

ü Na verzuring dat leidt tot afbraak van de anorganische fractie van het bot (calcium/fosfaat), breekt cathepsine K de organische fractie af

ü Muizen met een cathepsine K deficientie vertonen afgenomen botafbraak en toegenomen botaanmaak, leidend tot een hoge botmassa (Saftig, 1998)

ü Patienten met cathepsine K mutaties hebben pycnodysostose, een stapelingsziekte gekenmerkt door osteosclerose, lage botombouw en een slechte botkwaliteit (Chapman, 1996; Fratzl-Zelman, 2004)

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Osteoclastaire botafbraak en rolvan cathepsine K

Rodan, 2008

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Cathepsine K antilichaam (Odanacatib, MK-0822)

ü Odanacatib is een reversibele, selectieve remmer van cathepsine K

ü Behandeling met Odanacatib:

•  Vermindert osteoclast functie maar niet het aantal osteoclasten (dit laat ruimte voor terugkoppeling naar osteoblasten) (Leung, 2011)

•  Phase 1 trial: botafbraak parameter CTX verminderd maar alkalische fosfatase en osteocalcine onveranderd (Stoch, 2009)

•  Phase 2 trial: BMD is verhoogd (Bone, 2008)

•  Phase 3 trial: voortijdig afgebroken door succes van de therapie

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

§ Koppeling en ontkoppeling

§ Rol van ‘reversal’ en ‘canopy’cellen Dr. B

.C.J.

van d

er Eerd

en

(Ont)koppeling in het skelet

ü  In normale botfysiologie bestaat er koppeling tussen osteoblasten en

osteoclasten, in beide richtingen

ü  Dit is verstoord in o.a.

•  osteoporose, hyperparathyreoidie, osteopetrose (niet gewenst)

•  Gebruik van odanacatib, romosozumab (wel gewenst)

Hofbauer, 2014 Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Bisfosfonaten t.o.v. Odanacatib

ü Bisfosfonaten remmen botafbraak door osteoclast apoptose maar door koppeling ook botvorming

ü Bisfosfonaten worden langdurig opgeslagen in de botmatrix wat tot een lange ‘wash-out’ leidt met als gevolg ‘frozen bone’ en atypische fracturen

ü Odanacatib remt cathepsine K en dus ook botafbraak maar het aantal osteoclasten is onveranderd. Koppeling naar de osteoblast en botvorming blijft behouden. Hoe?

•  Cathepsine K remming leidt tot meer IGF-1 en BMP-2 productie (Fuller, 2008)

•  Cathepsine K deficientie leidt tot meer ‘coupling factors’ (Pederson, 2008)

•  Odanacatib zorgt voor kortere ‘reversal phase’ (Jensen, 2013)

ü Odanacatic lijkt dus superieur boven bisfosfonaten want:

•  Remming botafbraak

•  Behoud reactie op loading en microschade

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

‘Canopy’ en ‘Reversal’ cellen en osteoporose medicatie

ü  ‘Reversal’ cellen •  Cellen actief tijdens de ‘reversal phase’, tussen de botafbraak en subsequente

botvorming •  Bevinden zich op door osteoclasten geërodeerd botoppervlak

•  Oorsprong onbekend maar hoogstwaarschijnlijk mesenchymaal

•  Aantal en functie kunnen bepalend zijn voor het succes en mate van botombouw

•  Wellicht afkomstig van ‘canopy’ cellen

ü  ‘Canopy’ cellen •  Vormen ‘koepel’ boven de botremodellerings unit (BRU)

•  Oorsprong cellen waarschijnlijk mesenchymaal

•  Potentiele ‘donor’ cellen voor de reversal cellen en subsequente osteoblast differentiatie

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

De ‘reversal’ cellen en hun rol in botremodellering

Andersen, 2013

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Canopy cellen overkoepelen de bot remodellering unit (BRU)

Khosla, 2012

‘Canopy’ cellen

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Histologie van ‘reversal’ en ‘canopy’ cellen

Delaisse, 2014

Masson-trichroom kleuring Dr. B

.C.J.

van d

er Eerd

en

Alendronaat t.o.v. Odanacatib en osteoclast-osteoblast koppeling

Jensen, 2014

ü  Zowel odanacatib en alendronaat remmen botafbraak

ü  Alendronaat is toxisch voor canopy cellen (Coxon, 2008)

ü  Odanacatib produceert coupling factoren die canopy cellen stimuleren tot pre-osteoblast

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

§ Combinatie therapieen

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Combinatie therapieen

ü  Teriparatide en odanacatib (Yamane, 2009) •  Anabool effect beter dan Teriparatide alleen in een ovariectomie model in muis

•  ‘Coupling factors’ dragen bij aan anabool effect van PTH op bot

ü  Teriparatide en zoledronaat (Cosman, 2011) •  Resultaten vergelijkbaar met sclerostine antilichaam (transiente toename vorming

en chronische afbraak remming) (McClung, 2013)

ü  Teriparatide en Denosumab (Tsaj, 2013) •  Resultaten vergelijkbaar met sclerostine antilichaam (transiente toename

vorming en chronische afbraak remming) (McClung, 2013)

ü  PTH(1-84) en alendronaat (Black, 2003) •  Alendronaat doet anabool effect van PTH teniet

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

PaTH studie (Alendronaat na Teriparatide)

Black, 2005

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

De toekomstige behandeling??

Lippuner, 2012

PaTH study Black, 2005

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Onderwerpen tijdens deze workshop

1.  Welke osteoporose behandelingen kennen/gebruiken we?

•  Resorptie remmers en anabole therapieen, wat heeft de voorkeur? 2.  Op welke cellen in het skelet grijpen ze in?

•  Vooral osteoclasten maar ook osteoblasten/osteocyten in opkomst 3.  Wat is het fenomeen (ont)koppeling en wat doen de bestaande behandelingen

hiermee?

•  Odanacatib lijkt gewenste ontkoppeling te bewerkstelligen 4.  Wat is het belang van de canopy en de reversal cells?

•  ‘Beschermt’ lokale factoren/cellen en draagt bij aan botvorming 5.  Welke behandelingsmethode zou in de toekomst het meeste succesvol zijn en hoe

ziet dat er uit op celniveau?

•  Subsequente therapie beter dan combinatietherapie?

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Baron and Kneissel, 2013

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Lippuner, 2012

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Baron and Kneissel, 2013

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Huidige therapieën

Kingsley, PNAS, 2007

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Strontium ranelaat

§  Strontium, which has the atomic symbol Sr and the atomic number 38, belongs to the group II in the periodic table of the elements, just beneath calcium. Because its nucleus is very nearly the same size as that of calcium, the body easily takes up strontium and incorporates it into bones and tooth enamel in the place of calcium. This is not a health problem and in fact, it can provide a health benefit. For example, in clinical trials, the drug strontium ranelate was found to aid bone growth, increase bone density, and lessen vertebral, peripheral, and hip fractures in women.

§  Strontium ranelate is an antiosteoporotic agent which both increases bone formation and reduces bone resorption, resulting in a rebalance of bone turnover in favor of bone formation. This is similar to the effects of choline stabilized orthosilicic acid.[4][5]

§  Strontium ranelate stimulates the calcium sensing receptors and leads to the differentiation of pre-osteoblast to osteoblast which increases the bone formation. Strontium ranelate also stimulates osteoblasts to secrete osteoprotegerin in inhibiting osteoclasts formed from pre-osteoclasts in relation to the RANKL system, which leads to the decrease of bone resorption.[6]

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden

Delaisse, 2014

Dr. B.C

.J. va

n der

Eerden