Fertilidad y 9 meses Mª del Carmen Martínez Casanova

“I have cancer today. How canI build a family tomorrow?”“ Hoy tengo cancer. Pero… ¿Como puedo tener una familia mañana?”

La incidencia Cáncer en España en 2012 ---- 215.534 pacientes Tasa estandarizada por edad --- 215,5 casos por 100.000 habitantes por año

Riesgo de presentar cáncer antes de los 75 años de 25,1%.

Me han diagnosticado un cáncer, pero en el futuro quiero tener descendencia »»»»

¿Como preservar la fertilidad?

Consideraciones Biológicas

Las células germinales en la mujer solo proliferan en el estado de embrión y tras el nacimiento quedan retenidas en fase de ovocito

1,000,000 ovocitos

300,000ovocitos

1,000oocytes

Efecto GONADOTÓXICO

Agente/s utilizadoso Agentes Alquilantes

(Ciclofosfamida)

o Asociación de QMT.o Combinaciones QMT-RT.

Dosis y ciclos aplicados. (40 Gy, >3 ciclos)Stensheim H, Cvancarova M, Møller B, et al. Pregnancy after adolescent and adult

cancer: a population-based matched cohort study. Int J Cancer 2011;129:1225-36.

Menor tasa embarazos supervivientes Cancer

Edad.

Estado intrínseco inicial de la gónada.

Tipo de cáncer.

Mecanismos Gonadotoxicidad Atresia folicular

(apoptosis y destrucción irreversible de cels. germinales)

Mutagenicidad sobre ADN de las células germinales y consecuentemente teratogenia

RT (endometrio y eje HH)

A. Alquilantes

http://www.livestrong.org/we-can-help/fertility-services/risks/

El riesgo de la infertilidad

Las mujeres jóvenes son potencialmente fértiles incluso con amenorrea o con irregularidades menstruales durante o tras QT

Valorar daño ovárico tras QMT/RTClínica

- Amenorrea, ciclos irregulares. Tener la menstruación no informa de la fertilidad.

Ecográfica

- Recuento folículos antrales, volumen ovárico: Buena aproximación a la reserva ovárica.

Analítica

- FSH y estradiol. - Inhibina B. - Hormona anti-Mülleriana (AMH)*

• Tratamiento médicoo Análogos GnRH

• Técnicas reproducción asistidao Congelación embrioneso Congelación de ovocitos

• Criopreservación ováricao Todo el ovarioo Corteza ovárica

Preservación Fertilidad

Tratamiento médicoPreservació

n Fertilidad

Tratamiento médico Análogos GnRH

Técnicas reproducción asistida Congelación

embriones Congelación de

ovocitos Criopreservación ovárica

Todo el ovario Corteza ovárica

OBJETIVO: Proteger médicamente al ovario del efecto de la QMT disminuyendo la FSH y la función gonadal

AGONISTAS GnRH: (disminuye la actividad mitótica de

las células de la granulosa) Continúa siendo controvertido. / Efecto flare up* Faltan Ensayos Clínicos Controlados

Congelación EmbrionesPreservació

n Fertilidad

Tratamiento médico Análogos GnRH

Técnicas reproducción asistida Congelación

embriones Congelación de

ovocitos Criopreservación ovárica

Todo el ovario Corteza ovárica

OBJETIVO es Generar y congelar embriones para uso post-curación

Congelación OvocitosPreservación

Fertilidad

Tratamiento médico Análogos GnRH

Técnicas reproducción asistida Congelación

embriones Congelación de

ovocitos Criopreservación ovárica

Todo el ovario Corteza ovárica

OBJETIVO: Congelar ovocitos para uso tras curación– Mujeres hasta 40 años, con suficiente reserva ovárica, que vayan a recibir QT que cause insuficiencia ovárica– Disponer de al menos 2 semanas antes del inicio de QT

Salto cualitativo … VITRIFICACIÓN, que ofrece

resultados clínicos excepcionales. Reproducible y ya existen cientos de RNV.

-196ºC

Hielo (Slow Freezing)

Vidrio(Vitrification)

40

20

0 oC

-20

-40

30 60 90 120 150

Time (minutes)

Vitrificación

Congelación lentaOvocitosEmbriones

Protocolos de congelación

Letrozole Inhibidor de la Aromatasa, 3ª generación. Altamente selectivo. Disminuye los niveles E2 hasta en un 90%.

Alternativa al Tamoxifeno en Ca de mama. Se puede utilizar como inductor de la ovulación, sólo o con

FSH. La dosis más efectiva es 5 mg/día

Ciclo Natural

Estimulación

Monofolicular

Estimulación

Letrozol+FSH

Estimulación

Tamoxifeno

Estimulación

Tam+FSH

Estradiol (media) 269,4 277.9 380 419 1.182

Nº ovocitos 1 1 12,3 ± 2,5 1,7±0,3 6,9±1,1

Nº ovocitos MII 1* 1* 8,5 ± 1,6 1,5±0,3 5,1±1,1

Comparativa: Ciclo natural, monofolicular y con Letrozol o Tamoxifeno con o sin FSH

Instituto Valenciano de Infertilidad. IVI Valencia.Hospital Universitario Materno Infantil. Las Palmas GC. Oktay et al, J Clin Oncol 2005; 23:4347-4353.

- Antagonistas GnRH con folículos ≥14 mm.- Agonista GnRH como inductor ovulación con folículos de 18-19 mm.- Si el día +3 el E2>250 pg/ml reiniciar letrozole hasta E2<50 pg/ml.

Oktay et al, JCEM 2006

Estimulación con Letrozole (FEMARA®)

Letrozole

FSH 150 IU

5 10Letrozole 5 mg/d

1 4 8 122

ME

NS

TR

UA

CIO

N

Antag-GnRH

Agonista-GnRH

////////

Problemas TIEMPO

Algunos cánceres requieren QMT INMEDIATA*

Otros como el Ca mama tienen un margen de 4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la QMT

Tiempo suficiente para para obtener óvulos

4 semanas

(2-6)

Diagnostico de

cancer

Consulta con

oncólogo y decisión

de tratamient

o

Derivación a la

unidad de reproducción asistida

Estimulación

recolección y

vitrifiación de

ovocitos o embriones

Inicio del tratamient

o oncológico

Congelación Tejido Ovárico

Preservación

Fertilidad

Tratamiento médico Análogos GnRH

Técnicas reproducción asistida Congelación

embriones Congelación de

ovocitos Criopreservación ovárica

Todo el ovario Corteza ovárica

Congelación de corteza ovárica*

OBJETIVO es Preservar función ovárica y fertilidad a

través del orto-trasplante tras curación de la enfermedad

Criopreservación corteza ovárica La corteza ovárica posee los folículos

primordiales.

La médula suele necrosarse tras la ooforectomía

Durante la decorticación, al mantener la médula in situ,permitimos un aporte vascular continuo a

través del hilio ovárico, con el objetivo de

minimizar el periodo de exposición a la

isquemia

TRASPLANTE OVÁRICO

Es la única opción de conseguir gestación natural, de hecho ya se han conseguido RNV.

Requiere cirugía laparoscópica para el posterior reimplante sobre la médula.

Auto-trasplante ORTOTÓPICO

Auto-trasplante HETEROTÓPICO

Evitaría la cirugía abdominal en reimplante

Mayor acceso al tejido ovárico.

Posibilidad de reimplantar en varios lugares*.

No está claro el mejor lugar heterotópico para reimplantar el tejido.

Se consiguen folículos solo hasta 15mm.

Escasa experiencia

RIESGOS del

trasplante

Podemos retransferir células malignas de la patología cancerosa inicial al realizar el trasplante:

Riesgo alto en LEUCEMIAS

Posibilidad (1/7) en Sarcoma Ewing

Seguridad en Enf Hodgkin y en Ca mama

Cual es mejor?

Ventajas: - Resultados demostrados. - Tasa de éxito similar a

ovocitos frescos. - Reproducible.

Limitaciones: - Limitado el nº de ciclos FIV. - No garantiza el embarazo pero TAG

alta. - Necesita tiempo entre cirugía y

QMT.

Ventajas: - Ciclos limitados a función ovario.

- Recuperación función ovárica- No requiere tiempo Q-QMT

- 1ª opción en niñas

Limitaciones: - Resultados aún escasos.

- Sigue siendo Experimental. - CONTRAINDICADA en leucemias

CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS

CRIOPRESERVACIÓN DE CORTEZA

OVÁRICA

Las Unidades de RHA del SSPA que realizan técnicas avanzadas de RA, realizan el procedimiento asociado de preservación de la fertilidad.

La técnica de preservación que se oferta es la extracción y vitrificación de ovocitos maduros.

Preservación de la fertilidad Técnica ofertada a mujeres afectadas por un proceso patológico que

las expone a la pérdida de la fertilidad, o bien afectadas por iatrogenia debida a tratamientos gametotóxicos de su enfermedad.

Indicación de congelación de ovocitos Requisitos generales de las técnicas de RHA. Pacientes con patología oncológica. Otras patologías: mujeres que van a ser sometidas a agentes citotóxicos (trastornos

hematológicos y enfermedades autoinmunes).

Para obtener dichos ovocitos es necesario realizar una estimulación ovárica que varía en su pauta según el caso clínico y una posterior punción ovárica vía vaginal.

Otros procedimientos relacionados con la criopreservación (como la criopreservación de tejido ovárico o la maduración de ovocitaria in vitro de ovocitos inmaduros), son considerados actualmente de carácter experimental y debe informarse de ellos a las pacientes adecuadamente en cuanto a sus expectativas y ofrecerse en ese contexto experimental.

1.2 Estructura general y cartera de servicios de las técnicas de RHA en el SSPA Estudio Básico de Esterilidad (EBE) Consejo y coito dirigido Técnicas básicas de RHA Inseminación Artificial Conyugal (IAC) Inseminación Artificial con semen de Donante (IAD) Técnicas avanzadas de RHA Fecundación in Vitro (FIV) Microinyección Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI) Técnicas específicas y complementarias Donación de ovocitos (DO) Laboratorio de Alta Seguridad Biológica (LASB) Diagnóstico Genético Preimplantatorio (DGPI) Biopsia Testicular (BT)

Limitaciones del programa

Situación clínica que desaconseje la hiperestimulación o que oriente a otras opciones terapéuticas (congelación de tejido ovárico de carácter experimental, maduración in vitro de ovocitos).Presencia de fallo ovárico.

Enfermedad genética hereditaria.

Mujer mayor de 35 años o menor de 16 años o sin menarquia.

Hijos previos.

Imposibilidad de exploración ginecológica.

Contraindicación ginecológica y/o oncológica para realizar tratamiento, exploraciones y ecografías vaginales.

Ovarios inaccesibles.

Enfermedades infecciosas activas VHB, VHC, VHI.

Ausencia de informe de facultativo responsable justificando la inclusión en el programa de preservación de la fertilidad.

Tratamiento oncológico ya iniciado. Se valorará individualmente en casos de tratamiento inmunosupresor en enfermedades autoinmunes sistémicas.

I Congreso Andaluz de Pacientes con Cáncer

Tuve un cáncer …. y

ahora quiero tener

un hijo: ¿Embarazo

tras el cáncer ?

Embarazo tras diagnóstico de cáncer

• (Se desaconsejaba el embarazo e incluso se indicaba la IVE en caso de producirse accidentalmente)

Algunos casos son tumores hormono-sensible y por tanto hay miedo a recurrencias de la enfermedad con el embarazo.

Dudas

¿ Aumenta las

recurrencias?

¿ Hay mas riesgo para

el feto?

¿Mayor riesgo de abortos?

Tiempo que hay que esperar

desde el final del

tratamiento

Seguridad embarazo en cáncer de mama

Reduce el riesgo de muerte en un 41% PRR 0.59 IC(0,5-0,7)

En el análisis por subgrupos para evitar el sesgo de la madre sana, no hubo diferencias

significativas (PRR: 0.85, IC 95%: 0,53 a 1,35)

(333 pregnant and 874 nonpregnant)

Tasas de malformaciones 0% - 7,2% , en la población general 4% La tasa observada es similar a la de la población general

El aumento de abortos “inducido” manifiesta los miedos de las pacientes y/o profesionales

RIESGO PARA EL FETO ?

En algunos estudios mayor tasa de cesárea , partos prematuros ( <32 semanas) y bajo peso al nacer ( < 1.500 g )

No tienen un peor pronóstico incluso potencial beneficio

No aumenta el número de malformaciones

Debe tratarse como un embarazo de alto riesgo *

La lactancia materna después del cáncer de mama no está contraindicada

Informar posibilidad recurrencia a largo plazo ( independiente del embarazo)

“ No desalentar el embarazo”SEOM, ESMO, ASCO,

NCNN,

* Dalberg K, Eriksson J, Holmberg L. Birth outcome in women with previously treated breast cancer--a population-based cohort study from Sweden. PLoS Med 2006;3:e336.

No Evidencias claras de tiempo desde el Cancer a la gestación

Aconsejamos de 2 a 5 años

Por lo menos 4-6 meses desde la finalización de la quimioterapia

Decisión compartida

Preservación de la fertilidadhttps://www.aecc.es/SobreElCancer/Tratamientos/Quimioterapia/Paginas/preservaciondelafertilidad.aspx

http://www.cancer.gov/espanol/noticias/Asco-estudioPOEMS-cancer-de-seno-fertilidad

http://www.cancer.net/es/investigaci%C3%B3n-y-defensa/recomendaciones-de-tratamiento-y-atenci%C3%B3n/preservaci%C3%B3n-de-la-fertilidad

http://www.livestrong.org/we-can-help/fertility-services/fertility-women/

http://www.cancer.net/coping-and-emotions/sexual-and-reproductive-health/fertility-concerns-and-preservation-women

http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/physicalsideeffects/sexualsideeffectsinwomen/fertilityandwomenwithcancer/index

http://rscbayarea.com/treatments/fertility-preservation/fertile-hope

http://kuleuvencongres.be/cancerinyoungwomen

https://liferaftgroup.org/2013/06/fertility-preservation-in-young-cancer-patients-promoted-by-asco/

http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidados-medicos-apoyo/sexualidad/HealthProfessional

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http://www.uptodate.com/contents/preserving-fertility-after-cancer-treatment-in-women-the-basics?source=see_link

http://www.lbbc.org/ (Living Beyond Breast Cancer)

https://www.youngsurvival.org/ (Young Survival Coalition)

Embarazo después del cáncerhttp://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-de-seno-despues-despues-del-embarazo

http://www.guiainfantil.com/1637/el-cancer-de-mama-y-la-fertilidad-de-la-mujer-entrevista-a-armando-tejerina.html

https://www.aecc.es/SobreElCancer/CancerPorLocalizacion/CancerMama/Paginas/embarazoycancerdemama.aspx

http://www.cancer.net/survivorship/life-after-cancer/having-baby-after-cancer-pregnancy

http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-after-pregnancy-after

https://www.facebook.com/pages/Fertile-Hope/38024762953

http://www.cancerinpregnancy.org/

http://news.cancerconnect.com/pregnancy-after-breast-cancer-appears-to-be-safe/

http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/EBCC/19251

http://www.breastcancer.org/es/consejos/fert_emb_adop

http://www.guiainfantil.com/1637/el-cancer-de-mama-y-la-fertilidad-de-la-mujer-entrevista-a-armando-tejerina.html

http://www.convicciondevida.com/visor.php?id=42

http://www.mibebeyyo.com/quedar-embarazada/salud/ser-mama-despues-cancer-6524

http://www2.esmas.com/mujer/sexo-y-amor/salud-sexual/513934/embarazo-cancer-mama-mitos-sintomas-recomendaciones-prevencion-oncologo/

Posible Algoritmo (I)Valoracion de Función y Reserva Ovárica

FSH, Inhibina B, ECO

Reserva Limitada

Donación de óvulos y

fertilización in vitro tras completar

tratamiento

Reserva Normal

Quimioterapia no indicada

Quimioterapia indicada

RH (-) RH (+)

Embarazo

tras RT

Criopreservación

ovocito/embrión vs

Embarazo tras RT previo a HT

Posible algoritmo (II)Quimioterapia

indicada

Neoadyuvancia

Adyuvancia

RH (-) RH (+)

RH (-) RH (+)

Tejido ovárico

Estimulación hormonal

+ preservación ovocitos o embrión

Tejido ovárico

Estimulación hormonal

+ preservación ovocitos o embrión

Tejido ovárico

Estimulación hormonal + letrozol

+ preservación ovocitos o embrión

Tejido ovárico

Se calcula, por ejemplo, que un 42% de las mujeres jóvenes que han recibido quimioterapia y/o radioterapia desarrollan un fracaso precoz de la función ovárica antes de cumplir los 30 años.El rango de edad del programa de preservación de la fertilidad en mujeres que se van a someter a terapias contra el cáncer se sitúa entre los 11 y los 39 años; con una edad media de 32 años para las que tienen un cáncer de mama y de 24 en la enfermedad de Hodgkin.