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Virus: Causan 1 de 7 cánceres; 80% HBV, VPH
DNA: 5 de 6 familias
RNA: 1 de 13: Retroviridae
Single Strand
Double Strand
RETROVIRIDAE
-Lentivirinae
-Spumavirinae
-Oncovirinae
….tipo C y sarcoma/leucemia aviar
GENETICA DE LOS RETROVIRUS
Requieren transcriptasa inversa (DNA polimerasa dependiente de RNA) e integrasa.
En los virus DNA las integraciones son esporádicas y peligrosas.
REPRODUCCION RETROVIRALCambio de fase de lectura ribosomal para traducir pol
La regulación en trans por las proteinas tat y rev (en HIV)
REV: REGULADOR DE VIRION
Los retrovirus son los únicos virus diploides:
40% de viriones sufren al menos 1 entrecruzamiento x ciclo
MECANISMOS DE ONCOGENESIS
2 tipos de mecanismos transformadores:
-aguda (RSV)
-lenta (leucemia tipo 1, leucosis aviar)
Todos los viriones infecciosos, aunque sean heterocigóticos, producen un solo provirus: pseudodiploidia.
-(Transformación aguda): Incorporan y luego transfieren material genético dentro de la célula: captura de protooncogenes.
-Mutagénesis por inserción: alteración en cis de expresión de genes cel.
-Productos víricos median la actividad transformadora en trans (p.ej. HTLV)
1911: Peyton Rous aísla RSV
Transcriptasa inversa, retrovirus: 1970
Captura de genes por retrovirus transductores
Los v-oncs retrovíricos
son indispensables para la replicación del virus.
Los retrovirus proporcionan acceso a los genes.
***La transducción retrovirica es un mecanismo por el cual se producen cambios oncogénicos en los protooncogenes.
Más de 70 protooncogenes
ONCOGENESProductos oncoproteicos
Carácteres dominates
GENES ONCOSUPRESORES
***Fenotipo recesivo
PROTOONCOGENES
Factores de crecimiento
Proteína quinasas
Reguladores de transcripción
Proteínas transmisoras de señales
Formas
RETROVIRUSRETROVIRUSGenes celulares
Piratería Molecular Accidental
fenotipo maligno
dominanteCELULACELULA
Tasas de mutación de los virus de RNA
Tasas de mutación puntual de los virus RNA son mayores un millón de veces aprox. que las del DNA celular.
Org eucariotes y virus DNA han adquirido mayor fidelidad de copiado para evitar errores catastróficos.
La inserción La inserción genómica de un genómica de un PROVIRUS:PROVIRUS:
• carcinogénica
• originar actividad aberrante de los genes celulares
Capacidad oncogénicaLatentes de losPROTOONCOGENES
Proceso mas común de transformación en la naturaleza
VIRUS TUMORALES CRONICOS O DE ACCION LENTA
Los retrovirus se han llamado:
Posible etiología infecciosaDemostrando seropositividad en un 100%
Transmisión:• uso de jeringuillas• lactancia• transmisión sexual del hombre a la mujer
Estructura genética compleja.No codifica oncogenes derivados del huesped.Codifica factores transactivos no presentes en los viriones.Trópico para los linfocitos TCD4+.Induce la formación de sincitios en cultivos de cel T.Se asocia a neuropatologías.
HTLV-I:
El virus utiliza un receptor no identificado y distinto al CD4 para penetrar en las células.
HTLV-I:
Presenta mecanismos de transmisión similares al HIV.
No se asocia a una marcada deficiencia inmunocelular.
HIV-I:
Transmisión a través de la placenta:
Menos del 1% de los recién nacidos
Transmisión postnatal
Transmisión sexual
Defensas inmunesESTADO LATENTE
Duplicación del Provirus
Favorece la amplificación acelerada de cel que contienen DNA provirico
Carga de viriones
Estado de Portador Asintomático.
La ATL afecta 1-4% de los individuos infectados.
Período de incubación de 20-30 años.
2 ORF gag pol env
Importante para la latencia.
Modelos de transformación por el HTLV-I
Acumulación citoplasmatica de mARNs.
Inhibe a sí mismo y a Tax.
Transactiva a promotores celulares. Estimulación de replicación autoclonal.
• IL-2• GM-CSF• Protooncogenes c-fos y c-sis• HLA I• vimentina• TNF
HCC más frecuentes del mundo. Distribución del HBV similar a HCC. Infección crónica asocia a 100x
mayor riesgo.
HBV, virus DNA ----Hepadnavirus Infección primaria – subclínica o HB aguda. 95% - Remite
Desaparece el virus del hígado y sangre Inmunidad duradera
5% - Infección hepática persistente. Toda la vida Asintomático Hepatitis – Cirrosis, insuficiencia hepática
Daño a hepatocitos: Respuesta inmune Liberación de citoquinas - moléculas inflamatorias, radicales de
oxígeno, tóxicos
Regeneración “células ovales”
Regeneración clásica
Células diana carcinogénesis.
Lesión hepatocelular
Regeneración hepática.
Resección hepática
Sustancias tóxicas
Gran proliferación = Más mutaciones
Teorías
Aporte de material genético.
Provocar indirectamente proliferación.
Tomar en cuenta otros agentes
ORF – X.
Muchas especies de vertebrados Se han descrito 77 Inducen tumores epiteliales y fibroepiteliales de células
escamosas.
Infección de células basales
Lesión persiste.
Se desplazan y diferencian en capa granular.
Control de expresión relacionado a diferenciación
Síntesis de cápside en células más diferenciadas.
GENOMA DE HPV
Región temprana (E)
• Codifica proteínas víricas
• Regulación de la trascripción
• Transformación celular
Región tardía (L)
• Codifica proteínas de la cápsida vírica
Se ha centrado la investigación en parvovirus bovino Porteriormente en HPV 16 y HPV – 18 (CACU)
Principales genes transformadores en E1. E6 y E7, expresión simultanea – Inmortalización en
queratinocitos
Primeras evidencias de VPH relacionado con cáncer --- epidermodisplasia verruciforme (EV)
HPV – 5, HPV – 8
Carcinoma: Radiación solar Deterioro de la inmunidad
Verrugas genitales – Promiscuidad HPV 6 y HPV 11
Relación papiloma virus y cáncer genital Zur Hausen. Cambios morfológicos. Coilocito.
Promiscuidad, inicio precoz y mala higiene.
No se ha encontrado asociación entre:
Tricomonas, clamidias, bacterias, sñifilis, gonorrea.
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56
Alto riesgo, expresan oncoproteínas E6 y E7.
Interacción E6 y p53 (E6AP) Promueve ubiquitinación Proteolisis.
Infección por HPV no es suficiente – Sinergia.
Condensado de tabaco en fluidos vaginales.
Neoplasia mas común asociada al SIDA Las lesiones contienen muchos tipos de células
Dependen de factores de crecimiento para su proliferación
Células fusiformes
Infiltración de células mononucleares
Espacios neovasculares alargados
La infección por VIH es un enorme factor de riesgo para el desarrollo de SK
Prevalencia en los enfermos de SIDA: 20.000 veces mayor que en la población general
• Citoquinas celulares
• Producto del gen Tat del VIH
:
herpes virus asociado a SK (KSHV) o herpes virus humano 8 (HHV8)
Se conocen 4 formas de esta enfermedad:
1.Crónico:
Denominado también SK clásico o europeo
Numerosas placas o nódulos cutáneos rojos purpúreos
2. Adenopatico
SK africano o endémico
Prevalente entre los niños pequeños bantu de Sudáfrica
3. SK asociado a transplantes
Aparece en los receptores de un transplante de órganos
SK asociado al SIDA
Las lesiones no muestran predilección por ninguna localización
MORFOLOGIA
macula, placa y nódulo
MACULA
Lesiones solitarias o múltiples de color rosa o rojo o violáceas
Examen microscópico: vasos sanguíneos dilatados, revestidos por células endoteliales y con un infiltrado celular interpuesto
PLACAS
Mas grandes y violáceas
Compuestos por conductos vasculares dilatados situados en la dermis
Tapizados por células fusiformes
NODULO
Laminas de células fusiformes, situado en la dermis y tejido subcutáneo
Afectación de ganglios linfáticos y las vísceras
ESTADIOS DEL SARCOMA DE KAPOSI
Estadio IForma cutánea limitada
Estadio IIForma cutánea diseminada
Estadio IIIAfectación visceral.
Estadio IVAfectación cutánea y visceral
Linfoma de Burkitt
Enfermedad linfoproliferativa postransplante
Linfoma primario del sistema nervioso central en los pacientes con SIDA
Subgrupo de linfomas de Hodgkin
Carcinoma nasofaringeo
Infecta a muchos linfocitos B haciendo que proliferen
LMP-1
1. Actúa como oncogen
2. Estimula la proliferación de los linfocitos B
3. Impide la apoptosis
EBNA-2
1. Transactiva varios genes del huésped
• Linfoma de Burkitt, paludismo u otras infecciones
Altera la competencia inmunitaria
Proliferación mantenida de Linfocitos B
Además, estos linfocitos B:
• No expresan antígenos de superficie
• Mayor riesgo de adquirir mutaciones nuevas
• MYC
Incrementa la perdida del control del crecimiento
Pacientes inmunodeprimidos ( VIH y los receptores de transplantes)
• Los linfoblastos B expresan antígenos de superficie
• Son reconocidos por los linfocitos T