Diferencia gleason 3 y 4

ATENEO UROLOGIA.GLEASON 3 Y 4 DIFERENCIAS

DR LLAVER.Htal Central .Servicio Urologia

MZA

Introducción

• El score de Gleason sigue siendo un importante predictor de la conducta biológica del CAP.

• La presencia y la proporción de patrón Gleason 4 o 5 son indicadores de agresividad biológica.

• Mientras que aquellos con tumores compuestos enteramente Gleason 3 tienen a largo plazo:– Mínimo riesgo de progresión.– Muy baja (casi nula) mortalidad por cáncer de próstata.

introducción

• Una asociación de características histológicas comunes en los distintos patrones de CAP sugiere la existencia de vías de desarrollo iguales en la patogénesis.

• Los autores proponen que los patrones de Gleason 3 y 4 representan diátesis de cáncer distintos.

• OBJETIVO: Presentar una revisión de la evidencia para apoyar este concepto.

Descripción histológica: Gleason 3 Y 4

• El sistema de Gleason examina la relación de las células entre sí (arquitectura glandular) sin importar la morfología de las células individuales.

• La arquitectura prostática normal o hipertrofiada consiste en glándulas de células epiteliales que rodea a un lumen y descansa sobre una lamina basal continua.

• La interrupción de la capa de células basales define neoplasias prostáticas, estas se producen parcialmente en PIN y completamente en el CAP.

Una vez que hay disrupción de la membrana basal, el Gleason se utiliza para verificar la similaridad del CAP

con el tejido normal.


• ISUP 2005; Gleason 3 consiste en unidades glandulares que varían en tamaño y forma y rellenan el estroma prostático de forma agrupada entre acinos normales.

• Es importante destacar que el Gleason 3 tiene un borde liso y por lo general redondeado con una membrana intacta.

• Gleason 4, está compuesto por glándulas fusionadas, mal definidas, con luz glandular mal formada, y bordes irregulares que en algunas zonas infiltran el estroma.

Descripción histológica: Gleason 3 Y 4• Aunque todos comparten la pérdida de su capa de células

basales, la diferencia entre Gleason 3 y 4 es:– La pérdida de la arquitectura glandular redondeada.– La fusión de las glándulas.– La disrupción de la fina membrana glandular.

• Se puede argumentar que Gleason 4 tienen capacidad de penetrar a través de la membrana basal de una unidad glandular típica.

• Así Gleason podría también invadir vasos linfáticos, vasculares y el tejido periprostatico.


• La presencia de una > cantidad de Gleason 4 sugiere una mayor proliferación local en el tiempo y posibilidad de diseminación a distancia.

• Esto también sugiere que Gleason 3 puede tener un comportamiento más benigno, con capacidad limitada para:– Penetrar en la membrana basal en el estroma prostático.– Penetrar la vasculatura intraprostática y vasos linfáticos.

Perdida de la arquitectura: mecanismos responsables

• Mutaciones de línea germinal, factores que inducen estrés oxidativo y otras mutaciones oncogénicas pueden llevar a la activación de CAP.

• No está claro que cambios moleculares se producen entre Gleason 3 y Gleason 4.– Gleason 3 sobreexpresa genes que controlan el metabolismo intracelular,

mientras que Gleason 4 tienden a sobreexpresar genes que regulan el ciclo celular y la replicación del ADN.

– Así el primero conduce a una simple enfermedad proliferativa organoconfinada y el segundo podría producir una enfermedad más displásica y CAP incontrolado.

– Pacientes con Gleason 4 que eran genéticamente más similares a Gleason 3 eran menos propensos a morir de cáncer de próstata.

• Esto orienta a la existencia de diátesis oncológicas diferentes.

Perdida de la arquitectura:mecanismos responsables

• La pérdida de la capa de células basales pone a las células cancerosas en contacto con la membrana basal y con el estroma subyacente.

• Se produce interacción de células del estroma, que controlan la organización glandular, con células cancerosas promoviendo la disrupción de la MB y la invasión del estroma (Cadherinas E).

• La pérdida de la polaridad de las células cancerosas con la pérdida de células basales y la disrupción de la MB y las uniones estrechas, permite salida del PSA y produce su aumento.

Perdida de la arquitectura:mecanismos responsables

• La producción celular de enzimas (catepsinas, colagenasas) capaces de romper la MB permite a las células cancerosas salir de la próstata.

• Estas alteraciones son el sello de un cáncer Gleason 4 y son un requisito para la capacidad de MTS.

• Las células de CAP Gleason 3 ,pueden proliferar, pero carece de la capacidad enzimática para invadir otras estructuras y permanecen dentro de su MB por ello:– En general se hallan organoconfinados.– Tienen actividad biológica benigna.

PROPORCIÓN DE GLEASON 4 Y SU SIGNIFICADO:

• Patólogos informan Gleason 3 + 4 = 7 cuando 4 es < del 50% del cáncer y 4 + 3 = 7 cuando 4 es > a 50%.

• Si el cáncer es predominantemente Gleason 4, se convierte en una puntuación 4 + 4 = 8.

• Un Gleason 4 terciario en Gleason 3 + 3 = 6 definió una población con menor % de Gleason 4 que, no obstante, tiene un potencial biológico más agresivo.


• Análisis de pacientes con CAP órgano confinado Gleason 3 + 3 = 6 indican excelentes resultados después de la prostatectomía.

• La mortalidad especifica por cáncer a 20 años entre más de 12.000 pacientes con Gleason 6 fue muy baja (1,2% o < en cualquier grupo de edad).

• Estudios demostraron excelente resultados bioquímicos con recidiva en 5% y 10% a 5 y 10.

• Además el estudio del volumen de CAP Gleason 3 + 3 = 6 era no predictivo de los resultados.

Todo esto apoya la teoría de que el potencial biológico intrínseco de Gleason 3 es predominantemente como

una diátesis proliferativa benigna.


• El aumento de la proporción y volumen de Gleason 4 se asocio a menor sobrevida libre de recaída bioquímica (BRFS) y Sobrevida CA específica (PCSM).

• Incluso pacientes con Gleason 4 terciario (3 + 3 + 4) tienen BRFS significativamente peores que 3 + 3 = 6.

• Un gran estudio que compara PCSM en pacientes con un Gleason 3 + 4 vs 4 + 3 define un Gleason primario de 4 como FR independiente.

• Algunos estudios han demostrado que los resultados de pacientes con Gleason 4 + 3 son similares a pacientes con Gleason 8.

Juntos estos estudios demuestran la gran influencia del Volumen de gleason 4 como

predictor de malignidad.

¿Como aumenta el componente Gleason 4 en el CA de Próstata?

• El CAP es heterogéneo y pueden verse depósitos tumorales multifocales y con diferentes Gleason.

• Dos hipótesis pueden ayudar a explicar esta heterogeneidad:– Hipótesis de transición.

• Sugiere que el CAP progresa a través de varios patrones de Gleason con el tiempo.

• Las células Gleason 3 acumulan mutaciones adicionales y desarrollan capacidad invasiva, convirtiéndose en Gleason 4.

– Hipótesis clonal. • Sugiere que la próstata normal desarrolla mutaciones oncogénicas que las

definen desde el principio como Gleason 3 o 4 y esta impronta no cambia con el tiempo.

• Diferentes tipos clonales de células madre cancerosas desarrollarían simultáneamente.

¿Como aumenta el componente Gleason 4 en el CA de Próstata?

• El análisis genómico de múltiples mts diferentes en los mismos pacientes revela mutaciones únicas así como similares cambios genéticos.

• Estos datos sugieren fuertemente que hay un solo CAP de células clonal que llevó a todas las mts.

• Además esto contrasta con los resultados de los diferentes focos de CAP en la próstata, que cada uno demostró una organización independiente y un origen clonal diferente.

• Hay una escasez general de otras pruebas que fundamenten por cualquiera de las hipótesis

Todos estos datos, si bien no son concluyentes ni mucho menos, nos orientan a pensar en que

la teoría clonal seria la mas aceptada.

Implicancias Clínicas:

• Las diferencias entre estos modelos, en la conducta a tomar, no son intrascendentes:

– Según el modelo clonal, los pacientes sin Gleason 4 nunca lo van a desarrollar y van a tener un curso biológico esencialmente benigna. La intervención agresiva en estos pacientes pueden ser innecesarios.

– Según el modelo de transición la intervención temprana en pacientes con Gleason 3 puede impedir el subsiguiente desarrollo de una próstata más agresivo.

Relevancias clínicas del Score de Gleason

• La proporción de Gleason 4 patrón tiene adicional relevancia clínica, ya que puede ayudar a definir el tiempo desde su desarrollo.

• Si se presume que Gleason 4 crece a un ritmo más rápido que el Gleason 3: – Una proporción relativa más pequeña de Gleason 4 en tumores de

tamaños similares sugiere que la enfermedad fue diagnosticada antes en su historia natural

– Así puede que no haya manifestado aun su potencial de progresión o metástasis.

• Un aumento en la proporción de Gleason 4 implica que el cáncer ha estado creciendo durante mas tiempo aumentando la probabilidad de invasión y metástasis extraprostática.

!!!! Pero cuidado ¡¡¡¡• Teóricamente en Gleason 7 un 4 + 3 representa un

diagnóstico más tardío que un 3 + 4 en la historia natural del tumor. (Teoría clonal)

• La diferencia observada en la mortalidad entre estos grupos pueden representar simplemente una forma de sesgo tiempo de espera para el diagnostico o el tratamiento.

• ENTONCES OJO ESTO PUEDE GENERAR UN SESGO EN EL TIEMPO Y PERDER LA POSIBILIDAD DE ACTUAR O EMPEORAR EL PRONOSTICO.

¿¿To be or not to be??• El tto agresivo temprano de pacientes con poco o sin Gleason 4

conlleva excelentes resultados eliminando el riesgo de mts y muerte por el CAP.

• Sin embargo, si la enfermedad es poco probable que cause daño al paciente, las morbilidades del tto son innecesarios y ha sido sobretratado.

• Dadas las imprecisiones clínicas actuales nunca podemos estar seguros del gleason y su cantidad hasta después del tratamiento quirúrgico.

• Aquí ya es demasiado tarde para que el tratamiento conservador.

Modelos para la aparición del CAP

Que proponen:

• La dicotomización del CAP en un tipo bueno y uno malo puede simplificar la enfermedad en términos que los pacientes puedan entender.

• También existen sugerencias de abandonar el término carcinoma al Gleason 6 por una definición como neoplasia de bajo potencial maligno.

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Diferencia gleason 3 y 4