Depresión y abuso de sustancias

DEPRESIÓN Y ABUSO DE SUSTANCIAS: HIPÓTESISETIOPATOGÉNICAS DEL TRASTORNO DUAL.

(Depression and substance abuse: Etiophatogenic hypothesis of dual disorder.)

C. Alamo; F. López-Muñoz; B. Martín; P. García-García; E. Cuenca.Departamento de Farmacología, Universidad de Alcalá, Madrid.

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PALABRAS CLAVE: Depresión, Trastorno por Abuso de Sustancias, Trastorno Dual,Etiopatogenia.

KEYWORDS: Depression, Substance Abuse Disorder, Dual Disorders, Etiopathogenesis.

RESUMEN:

Los estudios epidemiológicos han confirmado la estrecha relación existente entre los trastornos porabuso de sustancias y los trastornos depresivos. En este sentido, la vulnerabilidad constituye, conprobabi l idad, uno de los e lementos bás icos más impor tantes en e l t rastorno dualdepresión-dependencia. Así, se ha comprobado como determinados factores implicados en ladependencia, como el estrés, los niveles de corticosteroides, la dopamina, entre otros, coinciden,además, como factores fisiopatológicos de los trastornos afectivos.

Del mismo modo, existen una serie de elmentos neurobiológicos comunes entre estos dos tipos detrastornos psiquiátricos, tanto a nivel de los sistemas de neurotransmisión, incluyendo el síndromede abstinencia, como a nivel intraneuronal, que pueden hacer pensar en un substrato biológico, almenos, parcialmente compartido. Estos elementos biológicos comunes, descritos en el presentetrabajo, tienden un puente para explicar el fenómeno del trastorno dual y el abordaje integral de sutratamiento.

Abstract

The epidemiologic studies have confirmed the close relation existing between the substance abusedisorders and the depressive disorders. In this sense, the vulnerability constitutes one of the mostimportant basic elements in the depression-dependence dual disorder. In this way, it has beenverified how some elements involved in dependence, such as the stress, the corticosteroid levelsand the dopamine, among others, are also physiopathologic elements of affective disorders.

Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com -1-

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In the same way, there exist a series of common neurobiologic elements between these two typesof psychiatric disorders, both at the neurotransmission (including withdrawal syndrome) and theintraneuronal systems, which may lead to think of a biological substrate, at least partially shared.These common biological elements described in the present work, help us to explain the dualdisorder phenomenon and its integral treatment.

Introducción

Es un hecho contrastado y, como tal, recogido en la literatura científica, que los pacientes contrastornos mentales tienen mayor riesgo de abuso y de hacerse dependientes de sustancias. Eneste sentido, los datos epidemiológicos procedentes del estudio ECA (Epidemiological CatchmentArea) son reveladores y confirman que el riesgo para desarrollar drogodependencia en individuoscon trastornos depresivos es del 32%. En otros trastornos psiquiátricos este riesgo también essuperior al de la población normal: 14,6% en pacientes con trastornos de ansiedad, hasta un 47%en pacientes esquizofrénicos, llegando hasta el 83,6% en los individuos con trastorno antisocial depersonalidad (Regier y cols., 1990; Robins y Regier, 1991). Por otra parte, estudios realizados enEE.UU., en la década de los 80, pusieron de manifiesto que la tasa de depresión en adictos aopiáceos, a lo largo de la vida, era de un 54%, en alcohólicos alcanzaba un 38%, mientras que encocainómanos se cifraba en un 32%. Estos datos eran llamativos, teniendo en cuenta que laposibilidad de padecer depresión, a lo largo de la vida, entre la población general era de un 7%(Myers y cols., 1984; Robins y cols., 1984; Rounsaville y cols., 1987; 1991a; 1991b).

La alta comorbilidad entre patología psiquiátrica, en general, y depresión, en particular, ydependencia a drogas tiene tanta trascendencia, desde el punto de vista neurobiológico,diagnóstico y terapéutico, que ha dado lugar a una nueva entidad clínica, que se ha denominadopatología, trastorno o diagnóstico dual (Stowell, 1991). Esta entidad, de nuevo cuño, es cada vezmás prevalente en las consultas de Salud Mental. Sin embargo, las relaciones etiológicas entre lapatología psiquiátrica y la dependencia están aún muy lejos de ser conocidas (Alamo y cols., 1999).En la presente ponencia se tratará de analizar las bases neurobiológicas del trastorno comórbidoentre la depresión y el trastorno por abuso de sustancias, a la luz de las aportaciones científicasmás recientes.

Vulnerabilidad y patología dual

La vulnerabilidad o la propensión a la adquisición de una conducta adictiva comparte ciertaspropiedades neurobiológicas con la vulnerabilidad a padecer un trastorno afectivo.

Esta vulnerabilidad, en relación con la drogodependencia, puede determinarse en el animal deexperimentación (Yokel, 1987). Así, ha podido comprobarse que algunas ratas de una misma cepa(Sprague-Dawley) desarrollan la conducta de autoadministración de drogas y que esta propensiónguarda relación con una mayor reactividad al estrés (Piazza y cols., 1991). En este sentido,aquellos animales que muestran un aumento de la actividad locomotora ante una situación nueva,lo que supone para el animal un fenómeno estresante, se autoadministran anfetamina y cocaína enmayor cantidad y con mayor frecuencia que los animales que manifestaron menor nivel de estrés(Piazza y cols., 1989; 1991).

Un fenómeno similar se ha podido observar en animales, tanto ratas como ratones, con una mayor


respuesta a la novedad, en los que la autoadministración de opiáceos está incrementada (Elmer ycols., 1995; Ambrosio y cols., 1995). De igual modo, parece existir una relación entre una mayorrespuesta motora ante una situación estresante y el riesgo de dependencia en humanos. En efecto,se ha podido comprobar que hijos de padres dependientes, que presentan una mayor propensión ala adicción, desarrollan una mayor actividad motora ante una situación de estrés que el grupocontrol (Moss y cols., 1992).

Diversos modelos experimentales parecen indicar que el estrés incrementa la vulnerabilidad alconsumo de drogas (Piazza y Le Moal, 1998), de modo similar a la relación existente entre estrés yotras patologías psiquiátricas, como la depresión. En efecto, en algunos modelos experimentalesde estrés (interacción y aislamiento social, pinzamiento de la cola en el ratón, choques eléctricos,restr icción de comida, estrés prenatal) , se ha podido observar un incremento de laautoadministración de psicoestimulantes (Maccari y cols., 1991; Deminière y cols., 1992; Goeders yGuerin, 1994; Miczek y cols., 1994) y opiáceos (Shaham, 1993; Shaham y Stewart, 1994).

Asimismo, el aislamiento social incrementa la autoadministración de alcohol (Schenck y cols.,1990). Además, el estrés puede hacer recaer en la autoadministración de heroína en animales conla conducta de autoadministración extinguida o durante la abstinencia (Shaham y Stewart, 1995).

El estrés constituye un puente de unión de gran relevancia en la patología dual. En efecto, diversosmodelos experimentales de estrés, al igual que múltiples observaciones clínicas, ponen demanifiesto la participación del mismo en modelos experimentales de depresión (Secoli y Texeira,1998) y en la fisiopatología clínica de trastornos ansiosos y depresivos (Dinan, 1996; Lechin y cols.,1996; Wheatley, 1997). En este sentido, Hoffmann y Su (1998) han podido demostrar quedeterminados acontecimientos vitales estresantes afectan a la sintomatología depresiva, así comoal abuso de substancias, si bien, en la muestra estudiada, estos efectos son solo manifiestos en lasjóvenes adolescentes, pero no en los varones. Resultados similares fueron obtenidos por otrosgrupos de trabajo en los que, además, se manifiesta un componente genético en la relación entreestrés por acontecimientos vitales y depresión (Silberg y cols., 1999).

En una línea no alejada del estudio del estrés, existen diversos hechos experimentales y clínicosque permiten relacionar a los corticosteroides con la vulnerabilidad al abuso de drogas y también alpadecimiento de trastornos afectivos. De esta forma, se ha podido demostrar en diversos estudiosla existencia de una correlación directa entre niveles de corticosterona y conducta deautoadministración de anfetaminas (Piazza y cols., 1991), así como la correlación existente entreniveles de corticosterona, previos a la autoadministración de cocaína, con la cantidad de drogaadministrada (Goeders y Guerin, 1994).

Además, la administración de corticosterona facilita la adquisición y mantenimiento de conductasde autoadministración de anfetaminas (Piazza y cols., 1991) y la recaída en animales con laconducta de autoadministración de cocaína extinguida (Piazza y cols., 1994). Por el contrario, laadrenalectomía o la inhibición de la síntesis de corticoides, con metirapona, reduce laautoadministración de cocaína (Goeders y cols., 1993) y de alcohol (Fahlke y cols, 1994a,b). Estareducción del consumo es revertida por la administración de corticosterona (Fahlke y cols, 1994a;Piazza y Le Moal, 1996).

Pero, además, los corticosteroides "per se" pueden comportarse como drogas de abuso, ya queratas no dependientes pueden adquirir la conducta de autoadministración de corticosterona hastaalcanzar unos niveles similares a los conseguidos por un estrés intenso (Piazza y cols., 1993).

De todo lo expuesto parece poderse concluir que un incremento en los niveles de corticosterona, o


una mayor sensibilidad a la misma, aumentaría la vulnerabilidad a las drogas y substancias deabuso. Además, el refuerzo positivo producido por los corticosteroides habla de un posible papel deestas sustancias, liberadas por el estrés, en los mecanismo de adaptación (Piazza y Le Moal,1996). En este sentido, los corticoides, liberados por el estrés, actuarían fisiológicamente,disminuyendo el efecto aversivo del mismo y permitiendo al sujeto enfrentarse al mismo. Sinembargo, cuando existe una hipersensibilidad a la corticosterona, como sucede en animales conalto consumo de drogas, el incremento de la hormona predispone al consumo de las mismas,haciendo al sujeto más vulnerable a la dependencia (Piazza y Le Moal, 1996).

Si consideramos al estrés y el funcionalismo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) comoelementos básicos en la vulnerabilidad del individuo a las drogas, encontramos elementoscomunes en los mecanismos fisiopatológicos presentes en la depresión y su correspondientemodificación por la administración de antidepresivos (Alamo y cols., 1998a) (Fig. 1).

Se especifica, asimismo las anomalías de este eje HHA en la depresión y el efecto de losantidepresivos.

NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); Ach (acetilcolina); GC (glucocorticoides); CRH (hormonaliberadora de corticotropinas); AVP (arginina-vasopresina); ACTH (hormona adrenocorticotropa).

Todo ello aporta un argumento más a la hipótesis de la existencia de un substrato morfológicocomún en la patología dual. Esta idea viene apoyada, además, por la presencia de unahiperactividad del eje HHA en la depresión, manifestada por un incremento de niveles plasmáticos,urinarios y en líquido cefalorraquídeo (LCR) de cortisol, un aumento de la frecuencia, magnitud yduración de los episodios de secreción de cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH),resistencia a la supresión por dexametasona, aumento de los niveles de CRH (corticotropinreleasing hormone) en líquido cefalorraquídeo (LCR), y disminución del control de retroalimentaciónnegativo de glucocorticoides (Dinan, 1996; Price y cols., 1996). Estos fenómenos, junto con unreconocimiento de la importancia del papel de los glucocorticoides en la función cerebral, puedendeterminar, por ejemplo, el desarrollo de los efectos adversos cognitivos de los glucocorticoides o


la sintomatología psiquiátrica que se presenta en el síndrome de Cushing. Además, la disminuciónde los receptores de CRH en la corteza frontal de pacientes suicidas avalan el interés terapéuticoen este campo (Alamo y cols., 1998a).

Por otra parte, se sabe que el tratamiento a largo plazo con antidepresivos aumenta la unión de losglucocorticoides a sus receptores cerebrales y, además, aumenta la expresión génica del receptorcorticosteroide, a la vez que normaliza la hipercortisolemia (Dinan, 1994) (Fig. 2).

En esta línea, tres agentes inhibidores de la síntesis de corticosteroides, como son la metirapona,la aminoglutetimida y el ketoconazol, así como un antagonista del receptor glucocorticoide, lamifepristona, han sido estudiados. Desgraciadamente, los datos obtenidos no son concluyentes,debido a la falta de estudios controlados o el corto número de pacientes incluidos en los estudiosrealizados frente a placebo, lo que unido a la toxicidad y a una escasa eficacia hace que, por elmomento, no podamos contar con estos agentes en el arsenal terapéutico antidepresivo. Eldesarrollo de nuevos agentes puede ser crítico para progresar en este terreno (Price y cols., 1996),al igual que en el de la dependencia.

Por otra parte, la importancia de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas en el complejo de ladependencia es un hecho contrastado (Le Moal y Simon, 1991; Joseph y cols., 1996). En loreferente a su papel en la vulnerabilidad, se sabe que existe una asociación entre la actividad delas proyecciones dopaminérgicas al núcleo accumbens y una mayor predisposición al consumo dedrogas (Koob y Bloom, 1988).

Asimismo, una hiperactividad dopaminérgica del núcleo accumbens se asocia con una mayorvulnerabilidad a la autoadministración de psicoestimulantes (Hooks y cols., 1992) y opiáceos (Glicky cols., 1992). Esta hiperactividad se acompaña de un incremento en los niveles de la actividadadenilatociclasa y AMPc en el núcleo accumbens, lo que se asocia con una mayor propensión a ladependencia experimental (Terwillinger y cols., 1991). Por consiguiente, la actividad dopaminérgicaincrementada en el núcleo accumbens se acompaña de una mayor vulnerabilidad al consumo de


drogas (Piazza y Le Moal, 1996).

En conclusión, el estrés, la corticosterona y las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas parecenestar organizadas en una cadena fisiopatológica que determina la vulnerabilidad a las drogas(Piazza y Le Moal, 1996; 1998). En concreto, un aumento de la secreción de esta hormona, o unamayor sensibilidad a sus efectos, hecho presente de forma natural en algunos individuos, como porejemplo en los sujetos deprimidos, determinaría una mayor vulnerabilidad del sujeto a desarrollardependencia, a través de una potenciación del funcionalismo dopaminérgico mesencefálico (verAlamo y cols., 2002).

Bases neurobiolçogicas e hipótesis etiopatogénicas del trastorno comórbido depresión yabuso de sustancias

Las relaciones entre patología psiquiátrica y dependencia, pese a su alta frecuencia, no han sidoperfectamente establecidas (Mueser y cols., 1998). Sin embargo, son múltiples los estudiosencaminados a identificar dicha relación, en especial en lo referente a la comorbilidad dependenciay depresión (para profundizar en más detalles, ver Alamo y cols., 2002).

La dependencia y los trastornos psiquiátricos, sobre todo la depresión, guardan una serie desimilitudes que podrían explicarse, desde una perspectiva neurobiológica, a través de diferenteshipótesis (Markou y cols., 1998; Mueser y cols., 1998). Una primera teoría, que sería un modelo defactores comunes, indicaría que ciertos trastornos psiquiátricos y la dependencia constituirían dosmanifestaciones sintomatológicas de un mismo proceso de base, con componentes genéticos yneurobiológicos (vulnerabilidad) similares.

Una segunda hipótesis, correspondiente a un modelo de alteración psiquiátrica secundaria alconsumo de drogas, se basaría en que la administración continuada de drogas provocaría cambiosneuroadaptativos, que llevarían a un trastorno psiquiátrico. Una hipótesis, que concilia las dosprimeras propuestas, se basaría en un modelo de consumo de drogas secundario a una alteraciónpsiquiátrica. En este modelo, las drogas intentarían revertir las anomalías basales de la patologíapsiquiátrica o provocadas como consecuencia del consumo continuado de drogas de abuso. Elmodelo bidireccional se basa en que cada uno de los trastornos puede incrementar lavulnerabilidad del otro. Estas hipótesis pueden convivir entre sí, ya que existen múltiplesmecanismos bioquímicos comunes.

Finalmente, una última hipótesis se basaría en la independencia biológica entre el trastornopsiquiátrico y el abuso de drogas, que, en la actualidad, parece tener menor argumentación (Loas ycols., 1998).

Desde una perspectiva neurobiológica, e incluso clínica, no siempre es fácil imbricar a undeterminado individuo en una de estas hipótesis concretas. Sin embargo, en relación con lahipótesis unitaria del trastorno dual existen una serie de datos clínicos y farmacológicos que lasustentan (Alamo y cols., 2002). Así, como se pone de manifiesto, por ejemplo, en el caso de ladepresión, se sabe que los antidepresivos, a la vez que mejoran la depresión, disminuyen elconsumo de drogas (Markou y cols., 1998).

Además, la disminución del consumo es superior en pacientes deprimidos que en aquellos en losque la dependencia no se acompaña de depresión. Asimismo, apoyaría esta hipótesis unitaria laobservación de que, en pacientes sometidos a programas de mantenimiento con metadona, los


antidepresivos son más eficaces que el placebo en la prevención de las recaídas a los opiáceos(Woody y cols., 1982; Kleber y cols., 1983).

Del mismo modo, en pacientes depresivos consumidores de cocaína, la administración de agentesantidepresivos, como la imipramina (Nunes y cols., 1995) o la desmetilimipramina (Ziedonis yKosten, 1991), reduce el consumo de cocaína en mayor medida que en pacientes abusadores deesta droga no deprimidos.

Por otra parte, existen también algunos datos farmacológicos que hablan a favor de una base conelementos neurobiológicos comunes entre la depresión y la dependencia alcohólica (Alamo y cols.,2002). En efecto, diversos antidepresivos, entre los que se encuentran la imipramina, la fluoxetina yel citalopram, disminuyen la tasa de recaídas y el ansia de beber, tanto en alcohólicos deprimidoscomo sin depresión (Naranjo y cols., 1992; Nunes y cols., 1993; Cornelius y cols., 1995). Asimismo,se ha observado que, en pacientes deprimidos alcohólicos, la administración de fluoxetinadisminuye la dependencia a otras sustancias, como el consumo de cigarrillos y el de marihuana.

Las modificaciones en el consumo de tabaco pueden ser también un indicador de la existencia deuna base neurobiológica común en el trastorno dual. De hecho, es llamativa la mayor frecuencia defumadores habituales entre pacientes que han padecido algún episodio depresivo, frente a lapoblación no psiquiátrica (Glassman y cols., 1990).

Además, se ha comprobado que las mujeres depresivas no tratadas tienen menores posibilidadesde reducir o dejar de fumar que las sometidas a tratamiento antidepresivo (Covey y cols., 1994).Por otra parte, se ha observado que diversos antidepresivos, como la fluoxetina, la doxepina, lamoclobemida o el bupropion, tienen una eficacia modesta en el síndrome de abstinencia a lanicotina, pero procuran una tasa de abstención superior al placebo a las cuatro semanas detratamiento. Sin embargo, los resultados a los 3 y 6 meses no son significativos (Robbins, 1993;Ferry y Burchette, 1994; Dalack y cols., 1995; Aubin y cols., 1996).

A modo de sumario, podemos concluir que los pacientes deprimidos con dependencia al alcohol, ala cocaína o a la nicotina, responden mejor a los antidepresivos que los individuos no depresivosdependientes a estas substancias. Estas observaciones permiten postular que el uso deantidepresivos mejora la sintomatología depresiva y el paciente disminuye sus necesidades deautomedicación con las drogas de abuso.

Elementos neurobiológicos comunes entre el síndrome de abstinencia a las drogas y ladepresión

El síndrome de abstinencia tiene lugar al suspender forma brusca la administración de una droga ocuando se administra un fármaco antagonista de la misma. Por otra parte, la presencia desintomatología depresiva durante el síndrome de abstinencia a diversas drogas, como alcohol,opiáceos, psicoestimulantes y cocaína, es un hecho contrastado (American Psychiatric Association,1994; West y Gossop, 1994). Es muy significativo que el humor disfórico sea un fenómeno comúnen la abstinencia y en la depresión, lo que hace pensar que constituya un aspecto de trascendenciaen la dependencia a las drogas (Markou y cols., 1998). En este sentido, se sabe que lareadministración de la droga revierte la sintomatología, lo que se conoce como refuerzo negativo.De hecho, se ha podido constatar que aquellos individuos que exhiben una mayor sintomatologíadepresiva durante la abstinencia a la cocaína, obtienen un mayor efecto subjetivo ante una nuevaadministración de la droga. Por tanto, la aparición de síntomas depresivos durante la abstinencia


constituye un elemento de mayor riesgo para el fracaso del tratamiento de la dependencia acocaína.

Los mecanismos responsables del refuerzo provocado por la administración de una droga duranteel síndrome de abstinencia y los causantes de la depresión pueden tener puntos comunes, ya queen ambos se presenta una base neuroadaptativa importante. Además, las alteraciones en losprocesos responsables de la recompensa y de la sintomatología motivacional, tanto a nivelneurobiológico como conductual y psicológico, parecen constituir una característica definitoria, conelementos comunes, de la patología dual (Alamo y cols., 2002) (Fig. 3).

Definir un proceso concreto como responsable de las alteraciones sintomatológicas motivacionalesno resulta fácil, ni a nivel clínico ni experimental, pero conocer los elementos neurobiológicoscomunes de la dependencia a las drogas y la depresión puede resultar de interés inicial para, en unfuturo, llegar a delimitar la fisiopatología del diagnóstico dual. En este sentido, llegar a comprenderlos elementos neurobiológicos comunes implicados en la sintomatología afectiva y motivacionalobservada durante el síndrome de abstinencia a diferentes drogas y la depresión es del máximointerés, en relación a la patología dual. La Tabla I recoge las principales modificacionesneurobiológicas, a nivel de los sistemas funcionales de neurotransmisión, observadas en elsíndrome de abstinencia a las drogas y en la depresión.


5-HT (serotonina); NA (noradrenalina); Ach (acetilcolina); DA (dopamina); GABA (ácidogamma-amino-butírico); CRF (hormona liberadora de corticotropina); NPY (neuropéptido Y); CCK(colecistokinina); SS (somatostatina); OP (opioides).

En relación con el síndrome de abstinencia a los psicoestimulantes, se ha podido comprobar queéste se asocia con una disminución del funcionalismo serotoninérgico y dopaminérgico en el núcleoaccumbens (Parsons y cols., 1991; Weiss y cols., 1992; Parsons y cols., 1995), acompañado de unincremento de la transmisión de CRF en estructuras mesolímbicas y en la amígdala (Goeders ycols., 1990), así como un descenso en el funcionalismo del neuropéptido Y (NPY) en el núcleoaccumbens y en la corteza cerebral (Wahlestedt y cols., 1991) (Tabla I).

Es interesante destacar que las citadas alteraciones funcionales han sido implicadas también en ladepresión. Además, el descenso en el funcionalismo dopaminérgico está relacionado con algunosaspectos motivacionales observados durante el síndrome de abstinencia a psicoestimulantes (Kooby cols., 1994a). Así, la administración de bromocriptina, agonista dopaminérgico, revierte algunosaspectos de la abstinencia a la cocaína (Markou y Koob, 1992). La implicación serotoninérgicaparece tener también trascendencia, ya que, durante la abstinencia a la cocaína, el descenso delos niveles de serotonina fue superior y más precoz que el descenso de los niveles de dopamina(Parsons y cols., 1995).

Durante el síndrome de abstinencia a opiáceos se produce una disminución del funcionalismoopioide en el núcleo accumbens y la amígdala (Acquas y DiChiara, 1992; Rossetti y cols., 1992),que se acompaña de un incremento de la neurotransmisión CRF en esta estructura (Heinrichs ycols., 1995), junto con un intenso incremento del funcionalismo noradrenérgico (Aghajanian, 1978;Maldonado y Koob, 1993) (Tabla I).

Ambos fenómenos pueden constituir elementos neurobiológicos comunes de los componentesmotivacionales del síndrome de abstinencia a opiáceos y de la depresión. Por otra parte, ladisminución del funcionalismo dopaminérgico en el núcleo accumbens, descrita en la abstinencia aopiáceos, si bien está menos investigada, parece relacionarse con determinados aspectossomáticos de la abstinencia opioide y de la depresión (Markou y cols., 1998).

La abstinencia al alcohol en sujetos dependientes se acompaña de un descenso en laneurotransmisión noradrenérgica, serotoninérgica y gabérgica, junto con un incremento delfuncionalismo CRF (Rossetti y cols., 1992; Weiss y cols., 1996; Roberts y cols., 1996; Merlo Pich ycols., 1996) (Tabla I). Todos estos cambios son coincidentes con los observados en la depresión, lo


que abre un punto de contacto entre la patología citada y la dependencia alcohólica (Markou ycols., 1998).

El conocimiento de los mecanismos implicados en los efectos de los antidepresivos puede aportaralguna luz en la neurobiología del trastorno dual. En efecto, los antidepresivos son capaces deiniciar su efecto terapéutico a través de mecanismos iniciales muy diversos, que ponen en marchafenómenos de adaptación comunes en diversas áreas cerebrales. Estos fenómenos adaptativosguardan mejor relación cronológica con la evolución de la patología depresiva (Alamo y cols.,1998a).

Entre estos fenómenos, descritos con diferentes grupos de agentes antidepresivos, conmecanismos iniciales diferenciados, destaca una potenciación de la transmisión serotoninérgica enzonas cerebrales como la corteza frontal, el hipocampo, el núcleo estriado y el diencéfalo (Chaput ycols., 1991; Blier y De Montigny, 1994). Esta potenciación permite postular que en la depresiónexistiría una hipofunción serotoninérgica. Es de destacar que esta hipofunción serotoninérgica hasido descrita, asimismo durante el síndrome de abstinencia al alcohol, a los psicoestimulantes y alas benzodiazepinas, lo que sugiere un elemento común en el trastorno dual. Además, el citadodéficit serotoninérgico podría ser revertido por la administración de psicoestimulantes o de alcohol,lo que constituye un substrato potencial para la automedicación de la depresión con estas drogas(Markou y cols., 1998).

En relación con la noradrenalina, hemos de señalar que su implicación en la depresión constituyeuna teoría clásica, en la que se ha postulado una hipofunción noradrenérgica (Schildkraut, 1965).Sin embargo, no parece claro si el funcionalismo noradrenérgico está incrementado o disminuidoen esta patología. De hechos, existen datos experimentales y clínicos que parecen indicar que, almenos algunos tipos de depresión unipolar, estarían asociados a un incremento del funcionalismonoradrenérgico (Schatzberg y Schildkraut, 1995), pese a que existan algunos puntos discordantes.Está hiperfunción noradrenérgica parece ser una constante observada en el síndrome deabstinencia a opiáceos y a nicotina, lo que indicaría un substrato biológico común entre ladepresión y la dependencia a estas dos drogas.

La dopamina juega un papel primordial en los mecanismos de incentivo, recompensa y motivacióncerebrales. De hecho, en algunos subtipos de depresión se ha podido observar un déficitdopaminérgico (Caldecott-Hazard y cols., 1991; Kapur y Mann, 1992), aunque estos datos no hansido confirmados de forma continuada. No obstante, la administración crónica de antidepresivostricíclicos o atípicos incrementa los niveles de dopamina en el núcleo estriado (Nomikos y cols.,1991), así como la sensibilidad a los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, de formasecundaria a un incremento de la función en el núcleo accumbens (Maj y cols., 1987; Willner ycols., 1991). Estos datos, que indican una hipofunción dopaminérgica en algunos cuadrosdepresivos, pueden guardar una similitud con las modificaciones observadas en áreas límbicasdurante el síndrome de abstinencia a psicoestimulantes, opiáceos y alcohol (Markou y cols., 1998).En términos de automedicación, la administración de psicoestimulantes, etanol u opiáceos podríarestaurar el hipotético déficit dopaminérgico observado en la depresión.

El CRF es un péptido hipotalámico que, además, se distribuye en áreas límbicas y en núcleos deltronco cerebral, encargado de liberar la hormona corticotropa (Swanson y cols., 1983). Estepéptido, adicionalmente a sus acciones endocrinológicas, como ya se ha comentado, juega unimportante papel en las respuestas a diferentes situaciones de estrés implicadas en la patologíadepresiva y ansiosa (Koob y cols., 1994b; Curtis y cols., 1999). De hecho, el CRF se encuentraelevado en LCR de individuos deprimidos y en víctimas de suicidio, respecto a los sujetos control(Nemeroff y cols., 1984; Arato y cols., 1989). Además, diversos antidepresivos, como la fluoxetina


(DeBellis y cols., 1993), o la electroconvulsivoterapia (Banki y cols., 1992), disminuyen los nivelesde CRF en LCR de pacientes depresivos, lo que parece indicar un papel potencial de este péptidoen el mecanismo de acción de estos agentes.

En la actualidad, se encuentran en desarrollo diversos agentes antidepresivos con capacidad deantagonizar los receptores de CRF que, dentro del terreno de las hipótesis podrían jugar algúnpapel en la etiología de la patología dual. De hecho, resulta interesante señalar, para el tema quenos ocupa, que durante el síndrome de abstinencia a opiáceos, psicoestimulantes, etanol obenzodiazepinas se observa un incremento de la neurotransmisión CRF (Tabla I), hecho queparece indicar la existencia de una alteración neurobiológica común entre depresión y dependencia(Markou y cols., 1998).

En pacientes deprimidos se ha podido detectar una disminución de los niveles de NPY en LCR(Gjerris y cols., 1992), existiendo tasas opuestas entre este neuropéptido y el CRF (Tabla I), por loque un desequilibrio entre ambos puede conllevar una patología psiquiátrica (Heiling y cols., 1994).No obstante, el papel del NPY en los procesos de recompensa y motivación no ha sido estudiado,ni tampoco su implicación en el síndrome de abstinencia a drogas.

Pese a ello, se sabe que, de modo similar a lo que sucede en la depresión, durante la abstinencia acocaína se produce una disminución de la neurotransmisión mediada por el NPY (Wahlestedt ycols., 1991).

Del conjunto de todos los datos expuestos parece poderse concluir que existe, al menos en parte,una base neurobiológica común en la depresión y la dependencia.

Relación entre adiccion y trastornos afectivos a nivel de mecanismos bioquímicosintraneuronales

La psicofarmacología ha puesto de manifiesto, en los últimos años, la existencia de mecanismoscomunes en las cascadas bioquímicas que t ienen lugar en las neuronas en sujetosdrogodependientes y en pacientes psiquiátricos tratados con diferentes herramientaspsicofarmacológicas, básicamente antidepresivos (Hyman y Nestler, 1996).

Independientemente de las interrelaciones que los distintos sistemas de neurotransmisión tengancon las drogas de abuso a nivel de receptores situados a nivel sináptico, muchas de las accionesde estos neurotransmisores están mediadas por modificaciones bioquímicas que se producen anivel intracelular. Estas modificaciones intracelulares tienen lugar a través de una serie desegundos mensajeros que van a provocar los efectos que, a largo plazo, estos fármacos ejercensobre las funciones celulares (Fig. 4).


En este sentido, son numerosos los datos que nos informan de las acciones que las drogas ejercena nivel de estas vías metabólicas intracelulares (Alamo y cols., 1996). Además, es importante tenerpresente que tanto el alcohol como la cocaína producen efectos muy diferentes en distintasregiones cerebrales, así como en tejidos periféricos. Sin embargo, cada vez existe un mayornúmero de evidencias que muestran que las acciones de estas drogas convergen en el sistemadopaminérgico mesolímbico (Hyman y Nestler, 1996).

En la actualidad, existen cada vez más evidencias que ponen de manifiesto un papel de lasproteínas G, como las GI y GO, en las acciones agudas y crónicas de las drogas de abuso en elsistema dopaminérgico mesolímbico (Hyman y Nestler, 1996). En primer lugar, la manipulacióndirecta de estas proteínas G en el núcleo accumbens regula la conducta de autoadministración decocaína y de heroína (Nestler y cols., 1993).

Además, se ha podido comprobar que la administración crónica de opiáceos o cocaína provocauna disminución de los niveles de proteína GI y GO de forma selectiva en el núcleo accumbens(Terwilliger y cols., 1991). Tomados de forma conjunta estos estudios, se puede postular que lasproteínas G median muchos de los efectos reforzantes de las drogas de abuso y que la adaptacióncrónica de estas proteínas puede ser una parte fundamental de los mecanismos fisiopatológicosrelacionados con la drogodependencia.

El funcionalismo de distintas fracciones de estas proteínas G también es modificado por diferentespsicofármacos, siendo los más estudiados los antidepresivos (Alamo y cols., 1998a; 1998b). Amodo ilustrativo, podemos señalar que la administración crónica de amitriptilina o iprindol, así comola electroconvulsivoterapia, elevan el acoplamiento entre la subunidad  de la GS y launidad catalítica de la adenilatociclasa. Diversos estudios han demostrado que los antidepresivostricíclicos, en administración crónica, disminuyen la expresión de la GS (estimuladora) y de lasubunidad de la GI (inhibidora) en cerebro de rata, especialmente en corteza cerebral.

También se han detectado cambios en la expresión del RNA mensajero (RNAm) de diversasunidades de proteínas G bajo tratamiento con fluoxetina (Lesch y cols., 1991).

Ahondando más en estos estudios, en la actualidad existen evidencias directas para apoyar la


hipótesis de que la vía de fosforilización de proteínas dependientes del AMPc regula laspropiedades reforzadoras agudas de las sustancias de abuso, y que la adaptación crónica de estavía intracelular puede representar parte de los mecanismos fisiopatológicos implicados en ladrogodependencia, así como del mecanismo de acción de los antidepresivos (Hyman y Nestler,1996).

En definitiva, la regulación crónica y aguda, por distintas drogas, de las proteínas G y de las vías enlas que participa el AMPc puede provocar cambios en la función dopaminérgica mesolímbica através de la fosforilización, mediante proteinkinasas dependientes de AMPc, de numerosos tipos desubstratos proteicos (Alamo y cols., 1996).

En la actualidad, un foco importante de investigación consiste en la identificación de substratosproteicos específicos, cuya fosforilización medie los mecanismos de refuerzo en el eje del áreategmental ventral y núcleo accumbens, tras la administración de drogas, tanto aguda comocrónicamente.

Por otro lado, se sabe, como hemos señalado, que la vía de transducción dependiente del AMPces regulada, tras la administración de antidepresivos, por la estimulación de receptoresserotoninérgicos y/o noradrenérgicos. Así, se ha demostrado que la administración prolongada,aunque no aguda, de antidepresivos puede modificar los sistemas de fosforilización AMPcdependiente en áreas cerebrales concretas. Esto se realiza mediante la activación deproteinkinasas, que regulan factores de transcripción que influyen en la expresión de proteínasespecíficas adicionales (Brunello y Racagni, 1998) (Fig. 4).

Entre los múltiples posibles substratos implicados en los mecanismos de la drogodependenciadebemos también considerar aquéllos que están regulando la expresión génica. Existen dos tiposde evidencias que sugieren que la alteración en la expresión génica puede contribuir de formaimportante a la drogodependencia (Hyman y Nestler, 1996). En primer lugar, varias proteínasdianas (proteínas G, proteínas de la vía de AMPc), identificadas en el sistema dopaminérgicomesolímbico, son reguladas por drogas, y esta regulación se produce por medio del RNAmensajero. En segundo lugar, se conoce, desde hace bastantes años, que muchos fenómenosimportantes de la adicción, tanto en el humano como en el animal de laboratorio, pueden persistirpor un período prolongado de tiempo, incluso toda la vida, tras la discontinuación de la exposición ala droga. Estas consideraciones han estimulado a muchos investigadores a examinar directamentela regulación de la expresión génica por drogas de abuso.

Estos estudios se han enfocado hacia una serie de proteínas reguladoras nucleares, denominadasfactores de transcripción, que se unen de forma específica a secuencias de DNA localizadas en lasregiones promotoras de algunos genes y que, en realidad, aumentan o disminuyen la tasa detranscripción de dichos genes (Fig. 4).

Los factores de transcripción más conocidos son el CREB, el FOS y proteínas relacionadas.

En esta línea, se puede comprobar que las drogas que producen alteraciones en las víasintracelulares de mensajeros pueden provocar alteraciones en la función de los factores detranscripción, ya sea a través de una fosforilización directa de dichos factores, o a través de laregulación de su expresión. Esta regulación de los factores de transcripción puede alterar laexpresión de proteínas diana específicas, que serían responsables de los cambios adaptativos dela función celular que conducen a la adicción (Hyman y Nestler, 1996).


Así, es importante detectar cambios que se producen como consecuencia de la administración dedrogas a largo plazo. Es conocido que la administración crónica de opiáceos regula proteínasdependientes del AMPc, en el núcleo accumbens y en otras regiones cerebrales implicadas en laspropiedades reforzadoras de los opiáceos. Además, la adaptación de estas vías y núcleos puedecontribuir a cambios en los mecanismos de refuerzo que caracterizan la adicción a los opiáceos(Alamo y cols., 1996).

Uno de los próximos objetivos de las disciplinas neurocientíficas será determinar que genes son losimplicados en estos hechos, así como conocer su relevancia en la etiopatogenia de los diferentestrastornos psiquiátricos, en la respuesta clínica al tratamiento psicofarmacológico y en el fenómenode la dependencia a las drogas de abuso (Alamo y cols., 1998b).

Pese a lo expuesto, desde la perspectiva farmacológica, en la actualidad, los tratamientos queposeemos para abordar el problema de la adicción, así como el de los principales problemaspsiquiátricos, siguen realmente utilizando mecanismos extracelulares, empleándose agonistasparciales o antagonistas de los diferentes neurotransmisores implicados en la acción primaria delas drogas de abuso.

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