DEFENSA INTERNA

INTEGRANTES: • N AT H A LY C A M P O V E R D E V I L E L A

• A N G E L C A RT U C H E E N C A L A D A

• D A N I E L M E J I A L E I VA

• S H E R N A R D A N A R A N J O A L B A N

• R O B E RT H H E R R E R A

• J O S E LY N C O R N E J O

• M A R I A J O S E M O R E N O Q U I N T O

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

CIENCIAS MÉDICAS2DO AÑO

2011

RESPUESTAS INMUNITARIAS

INMUNIDAD INNATA O RESISTENCIA INESPECÍFICA

INMUNIDAD ADAPTATIVA O RESISTENCIA

ESPECÍFICA

PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA

SEGUNDA LÍNEA DE DEFENSA

•Barreras Físicas y Químicas: Piel y Mucosa

•Células Fagocíticas y Linfocitos Natural Killer•Proteínas Antimicrobianas: Sistema de Complemento

INMUNIDAD CELULAR

•A cargo de los Linfocitos T.

INMUNIDAD HUMORAL

•Dada por los Linfocitos B.•Actúan los Anticuerpos que son producidos por plasmocitos

DEFENSA INNATATambién llamada inmunidad natural, aporta la primera

línea de defensas contra diversos tipos de microbios

Los componentes de esta defensa son:

Barreras Físicas y Químicas como los epitelios

Células Fagocíticas y Linfocitos NK

Proteínas antimicrobianas: Interferones y Complemento

Epitelios como la piel o la mucosa de los órganos, tienen como función la protección contra microorganismo

Las células como los macrófago y neutrófilos, actúan en la fagocitosis de microorganismos

Las células NK o citolíticas naturales eliminan las células mediante la secreción de gránulos citoplasmáticos que

contienen perforina, provocando la lisis de la célula.

El sistema de complemento son proteínas del plasma sanguíneo que provoca: la citólisis de microorganismo, promueve la fagocitosis y contribuye en los procesos

inflamatorios.

Los interferones son proteínas que protege a las células del organismo no infectadas de la infección del virus.

DEFENSA ESPECÍFICA

La capacidad del cuerpo, para defenderse de agentes invasores específicos como las bacterias y virus.

El antígeno es la sustancia que es reconocida como extraña y capaz de iniciar una respuesta inmunitaria.

La inmunidad posee dos características esenciales:

Especificidad

Posee Memoria

Los microbios y virus pueden actuar como antígenos.Sólo pequeñas moléculas del antígeno (epítopos)

desencadenan una respuesta inmunitaria.

Cuando un antígeno sobrevive a la defensa innata del cuerpo, y atraviesa las barreras físicas y químicas, sigue

tres caminos posibles

La sangreVasos

linfáticosTLAM: Lámina

propia

Las Células de la inmunidad específica son los Linfocitos T y Linfocitos B; cada linfocito en nuestro cuerpo tiene receptores para un antígeno único.

La capacidad de reconocer tantos epítopos es por la amplia de receptores que poseen los linfocitos.

¿CÓMO RECONOCEN LOS LINFOCITOS CUANDO HAY UN ANTÍGENO?

Las células B, reconocen y se unen a antígenos presentes en la linfa, líquido intersticial y plasma sanguíneo, esto

desencadenará la inmunidad humeral

Las células T, a través del procesamiento antigénico, determinan el inicio de la inmunidad celular.

Procesamiento antigénico

1 ) Antígenos que cuando son fagocitados por ciertas células,

estas expresan el complejo antígeno -CMH

Estas células se conocen como Células Presentadoras del Antígeno (CPA) : son

por lo general macrófagos, células dendríticas y células B

INMUNIDAD CELULARSe inicia con la activación de un número determinado de

linfocitos T.Los RCT reconocen y se unen a los complejos antígeno – CHM.

Célula Presentadora del Antígeno

Linfocito T

Una vez que el antígeno la célula T es activada y coestimulada por la interleucina, el resultado es la formación de una población de

células idénticas que se denomina clon, que pueden reconocer el mismo antígeno específico

Linfocito T activado

Linfocito T Helper

Linfocito T citotóxicos

Linfocito T de

memoria

Proliferación: Clones

Los Linfocito T helper, que presentan la proteína CD4, una vez activados, secretan citocinas, como la interleucina

Citocinas

Los Linfocito T helper, también ayudan a la diferenciación de células B en células plasmáticas.

Los linfocitos Citotóxicos reconocen antígenos extraños que se presenten como complejo antígenos- CMH en células

infectadas ,tumorales o ajenas al cuerpo

Estos linfocitos durante la respuesta inmunitaria eliminan las células infectadas, parecido a las células NK, la diferencia es que

eliminan células que han sido atacadas por el antígeno específico.

Coestimulador

interleucina

Estos linfocitos secretan proteínas que permiten la destrucción o lisis de la célula

infectad, como las granzimas que apresura la apoptosis.

Perforina

El resto de linfocitos de la proliferación clonal, constituyen los linfocitos de memoria.

Cuando un microorganismo vuelve a ingresar al cuerpo con el mismo antígeno que provocó una respuesta inmunitaria la primera vez, las células de memoria actúan de manera más eficaz y proliferan rápidamente.

Los linfocitos de Memoria pueden circular en la sangre y estar en órganos linfáticos durante

años, a la espera de actuar cuando se presente el antígeno

INMUNIDAD HUMERALDurante la respuesta inmunitaria, las células B permanecen en los

ganglios linfáticos, bazo y TLAM. Ante la presencia de una antígeno, las células B se diferencian en células plasmáticas para dar inicio a la

inmunidad humeral; mediada por anticuerpos.

El inicio de esta inmunidad se da con la activación de las células B. Los antígenos que ingresan a la célula B, son unidos con el CMH,

y son presentado en su membrana plasmática.

La células T helper reconocen el complejo antígeno-CMH, y provee coestimulación necesaria para permitir que el linfocito

se diferencie y prolifere.

Una vez que el linfocito ha sido activado, se divide produciendo clones de

células

Teoría de la selección clonal

Las células plasmáticas que se diferenciaron

sintetizan anticuerpos, aquellos anticuerpos más

activos proliferan más, las que no desaparecen

Todas las células de un mismo clon sólo secretan

un tipo específico de anticuerpo.

En el proceso de diferenciación también se producen además de las células plasmáticas, células B de

memoria.

Los anticuerpo producidos por un clon células plasmáticas, ingresan a la circulación y forman complejos de antígeno-anticuerpo con el antígeno

que inicio su producción.

El complejo antígeno – anticuerpo facilita la fagocitosis para los fagocitos

¿CÓMO ACTÚAN LOS ANTICUERPOS?Aglutinación: Produce aglutinación de varios complejos antígeno-anticuerpo, siendo más

fácil fagocitarlos.

Facilitan Fagocitosis: Atraen los Fagocitos.

Precipitación: Al unirse antígenos y anticuerpos solubles forman agregados insolubles que precipitan,

lo que inactiva a los antígenos.

Neutralización: Neutralizan algunos antígenos y evita la adhesión de virus a las células.

RESPUESTAS INMUNITARIAS

INMUNIDAD INNATA O RESISTENCIA INESPECÍFICA

INMUNIDAD ADAPTATIVA O RESISTENCIA

ESPECÍFICA

PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA

SEGUNDA LÍNEA DE DEFENSA

•Barreras Físicas y Químicas: Piel y Mucosa

•Células Fagocíticas y Linfocitos Natural Killer•Proteínas Antimicrobianas: Sistema de Complemento

INMUNIDAD CELULAR

•A cargo de los Linfocitos T.

INMUNIDAD HUMORAL

•Dada por los Linfocitos B.•Actúan los Anticuerpos que son producidos por plasmocitos

T i m oTimo

S i s t e m a l i n f á t i c o

T i m o

Médula ósea

Amigdalas

Bazo

Ganglios linfáticos

Los tejidos linfoides se clasifican en dos grupos:

1.- Órganos generadores (primarios), en los que los linfocitos surgen y maduran y donde los linfocitos capaces de reconocer antígenos propios son eliminados o inactivos:

Médula ósea y timo.

2.- Los órganos periféricos (secundarios), donde los linfocitos maduros responden a antígenos

extraños. Ganglios linfáticos, el bazo, los tejidos linfoides asociados a mucosas (placas de Peyer), y el sistema inmunitario cutáneo (células de Langerhans).

Tejidos y órganos del sistema inmunitario

Folículos linfáticos del intestino

Vasos linfáticos

T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

31

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w.c

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T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

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ice.m

ec.es/

Órganos y tejidos del sistema inmunitario

32

Programación de linfocitos T Dentro del Timo

Médula óseaDiversificación de linfocitos B dentro de la Médula ósea

Médula ósea y Timo como órganos generadores, primarios, preparando células B y T

T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

33

La primera maduración de los linfocitos se efectúa en la zona violeta, la corteza.

La segunda maduración de los linfocitos se efectúa en la zona rosa, la médula.

El timo, como órgano generador, primario, madurando células T

T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

34

Órgano periférico, secundario, el bazo

T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

35

Órgano periférico, secundario: ganglios linfáticos

T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

36

Circulación de la linfa y de la sangre

Linfa Sangre

Ductos torácicos

Nódulos linfáticos

Pulmón

Corazón

Ductos torácicos vacios dentro de la vena subclava

Órganos linfoides

T E J I D O S Y Ó R G A N O S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

37

TEJIDOS

Recirculación de los linfocitos

Corazón

Bazo

CIRCULACION

SANGUINEA

Gangliosperiféricos

Gangliosmesentéricos

Instetino

Placas dePeyer

Conducto toráxico

Circulaciónlinfática

Circulaciónlinfática

Circulaciónlinfática

38

Todas las células del sistema inmune provienen de células madre pluripotenciales. Las células madre o stem de la médula ósea siguen dos líneas fundamentales de diferenciación: linaje mieloide y linaje linfoide.

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Linaje de las células del sistema inmunitario

39

Linfocitos.- La especificidad de las respuestas inmunitarias se debe a los linfocitos, son las únicas células del cuerpo capaces de reconocer de forma específica y distinguir diferentes determinantes antigénicos. Constan de distintos subgrupos que difieren en sus funciones y productos proteínicos:

Linfocitos B.- Son las únicas células caapces de producir anticuerpos. Sus receptores de antígenos son formas de anticuerpos unidos a la membrana, cuya interacción con los antígenos, inicia la secuencia de activación de la célula B, que culmina en el desarrollo de células efectoras que secretan activamente anticuerpos.

Linfocitos T.- Tiene poblaciones distintas, siendo las mejor definidas T cooperadoras y las citolíticas o citotóxicas. No producen anticuerpos. Muestran una inusual especificidad hacia los antígenos: reconocen sólo antígenos peptídicos unidos a proteínas que codifican en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y se expresan sobre la superficie de otras células. Las T cooperadoras secretan hormonas proteicas llamadas citocinas, cuya función es promover la proliferación y diferenciación de las células T así como de otras células, incluídas las células B y los macrófagos.

Células del sistema inmunitario

40

Células B generadas

en medula ósea ,

migran a periferia vía

sangre

hacia el bazo, en

un estadio transitorio:

•corta vida•Funcionalmente

inmaduras

Bazo

Medulaósea

Sangre

Migración de linfocitos B

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

41C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Linaje de las células del sistema inmunitario

42

Células dendríticas

Células Tejidos

Interdigitante Médula ósea, Timo

De zona marginal Bazo

Células de Langerhans Epidermis

Intersticial Otros tejidos (corazón, riñón, intestino grueso

Célula Velada Linfa aferente

De sangre Sangre

Tipos de células dendríticas

Citoplasma irregular, alargado, casi vacío (con pseudópodos

Gotas lipídicas

M i t o c o n d r i a s

Núcleo con nucleolo pequeño

Golgi pequeñoRER muy reducido

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

43

Células NK

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

44

 Son células mononucleadas que se caracterizan por su capacidad de fagocitar y degradar material fragmentado.Se originan a partir de células de la médula ósea que dan origen a los monocitos de la sangre los que luego migran desde el lumen de los capilares sanguíneos al tejido conjuntivo donde terminan su diferenciación.Los macrófagos de los tejidos conjuntivos miden entre 10 y 30 um de diámetro y su estructura se modifica según su estado de actividad.

Macrófagos

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

45

BasófiloEosinófilo

Eosinófilo

Eosinófilo

Linfocito B

Células, células, células…

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I OMacrófago alveolar (pulmón) atacando  E. coli (SEM x10,000)   © Dr Dennis Kunkel (used with permission)

Macrófago atacando E.coli (SEM

x8,800) © Dr Dennis Kunkel (used with permission)

Frotis sanguine mostrando un monocito (izq.) y dos neutrófilos © Bristol Biomedical Image Archive

46

Terminaciones nerviosas

Poro sudoríparo

Glándula cebácea

Vaso sanguíneo

Corpúsculo de Pacini

Glándula sudorípara

Corpúsculo de Ruffini

Folículo piloso

Corpúsculo de Meissner

EPIDERMIS

DERMIS

Músculo erector del pelo

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Hipodermis

Células de la piel

47

Melanocito

Células de Langerhans

Fibroblasto

Queratinocito

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Capa granulosa

Capa córnea

Estrato basal

Células de la piel

48

Células de la piel

C É LU L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

49

La estructura del órgano linfoide secundario es vital para que ocurran las interacciones

celulares que se requieren para iniciar una respuesta inmune suficiente

El mantenimiento de una arquitectura funcional de los diferentes tejidos linfoides

depende de:

Citocinas o Citoquinas

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

50

Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:

Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario Comunicación entre células del sistema inmunitario En algunos casos ejercen funciones efectoras directas      En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos

Citocinas o Citoquinas

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

51

• Interleuquinas (IL-1 a IL-23)

• Interferones IFN (alfa, beta y gamma)

• Factores de crecimiento (CSF y TGF beta)

• Factores de necrosis tumoral (TFN alfa y beta)

• Otros factores de crecimiento

• Quimioquinas.

Las principales citoquinas conocidas actualmente

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

52M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Estímulos de las citocinas producidas en células TH1, TH2

53

Efectos de los interferones: IFNα, IFNβ, IFNγ

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Antígeno (Ag): cualquier sustancia a la que se puede unir de forma específica una molécula de anticuerpo (Ac)

54M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Efectos del interferon

55

Las células accesorias (macrófagos y células dendríticas, principalmente) tienen por función procesar los antígenos y presentar los péptidos resultantes asociados a las moléculas MHC (o HLA) de clase I o II, para su reconocimiento por los linfocitos Tc y Th, respectivamente.

Los antígenos se tienen que documentar¡¡¡¡ por medio de HLA de clase I o II

En macrófagos y células dendriticas, se sintetizan las proteínas virales, extrañas y, por lo tanto, antigénicas, que son degradadas en el citosol por los proteasomas. Los péptidos son luego transferidos a las unidades transportadoras (o TAP, por Transporters Associated with Antigen Processing) que se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico, las que los conducen hacia el interior de este. Una vez en el Golgi, los péptidos se unen con las moléculas HLA-I (MHC) y, después, son transportados a la membrana celular para su reconocimiento por el receptor del linfocito T.

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

56

Esquema que muestra la estructura del HLA de clase I (A) y de clase II (B). Las porciones de las cadenas denominadas a1, a2, b1, b2, etc., representan los dominios de las proteínas, regiones con estructuras definidas.

Los antígenos de Histocompatibilidad

Estos antígenos son moléculas ancladas en las membranas celulares, y que su síntesis está dirigida por un gran número de genes, que se denominan el complejo mayor de histocompatibilidad, o MHC (por Major Histocompatibility Complex). En los humanos existe un equivalente del MHC, que se denomina HLA, por Human Leucocyte Antigens, ya que originalmente fue detectado en las células blancas de la sangre. La función de las moléculas HLA consiste en unir pequeños péptidos resultantes de la degradación intracelular de los patógenos y llevarlos hacia la membrana celular, donde el complejo péptido/HLA es reconocido por los linfocitos T. Puesto que tal mecanismo es responsable de la destrucción de los patógenos, estos tienden a cambiar su estructura, por mutación de sus genes, para pasar inadvertidos y escapar de ser puestos en presencia del linfocito T. Para que lo último no suceda, el complejo HLA está dotado de dos características importantes.

57

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS ANTICUERPOS

a) Los anticuerpos (Ac), siempre inician sus efectos biológicos mediante su unión a los antígenos (Ag).

b) Los anticuerpos (Ac), no son enzimas, aunque existen anticuerpos catalítico experimentale y, salvo raras excepciones, no modifican la estructura covalenete de los antígenos (Ag).

c) La unión Anticuerpo-Antígeno (Ac-Ag) es puramente no covalente, pero habitualmente fuerte y altamente espcífica para un antígeno (Ag) concreto.

d) De entre las tres estructuras capaces de reconocer antígenos (Ag), (anticuerpos, moléculas de MHC y TCR), los anticuerpos (Ac), son los que presentan mayor rango de estructuras antigénicas reconocibles, mayor capacidad de discriminación entre antígenos (Ag) distintos y mayor fuerza de unión al antígeno.

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

58

Cadena pesada

Cadenaligera

Zona de interacciónespecífica con el antígeno

Zona con actividad efectora no específica

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS ANTICUERPOS

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

59

Cadena pesada 55-70 kDa

Cadena pesada 55-70 kDa

Cadena pesada 55-70 kDa

Cadena pesada 55-70 kDa

Cadena ligera 24 kDa

Cadena ligera 24 kDa Cadena ligera

24 kDa

Cadena ligera 24 kDa

Dominio deInmunoglobulina

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS ANTICUERPOS

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

60

REGION BISAGRA CADENA PESADA (HEAVY, H)

CADENA LIGERA (LIGHT, L)

ROTURA PROTEOLITICA

DE INMUNOGLOBULINAS

Fc

Fab

F(ab)2´

Pepsina

Papaína

ESTRUCTURA BÁSICA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Esquema de la estructura básica de una molécula de inmunoglobulina humana.

61

Molécula completa

ESTRUCTURA DE IgG1

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

62

1011 moléculas distintas de anticuerpo• Diversidad de secuencias confinadas a: regiones variables (V)• Tres áreas altamente divergentes:

regiones hipervariables (CDRs)

1011 moléculas distintas de anticuerpo• Diversidad de secuencias confinadas a: regiones variables (V)• Tres áreas altamente divergentes:

regiones hipervariables (CDRs)*

*

*

**

*

CDRs

CDRs

DIVERSIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ANTICUERPOS

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

63

Unión de antígenos a anticuerpos de membrana (BCR):• Señal que inicia la proliferación y secreción• Entrecruzamiento por Ags polivalentes• Participan proteínas transductoras de señal• El isotipo expresado puede variar:

• Linfocitos B inmaduros: IgM• Linfocitos B vírgenes: IgM+IgD• Linfocitos B memoria: Cualquier Ig

Neutralización de antígenos por anticuerpos secretados:• Inmovilización del antígeno (Ig, F(ab)´2)• Interferencia estérica con receptores (Ig, Fab, F(ab)´2)

• Señalización del antígeno (Ig)

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS DEPENDIENTES DEL RECONOCIMIENTO

ANTIGÉNICO

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

64

Neutralización de antígenos por anticuerpos secretados:• Inmovilización del antígeno (Ig, F(ab)´2)• Interferencia estérica con receptores (Ig, Fab, F(ab)´2)

• Señalización del antígeno (Ig)

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS DEPENDIENTES DEL RECONOCIMIENTO

ANTIGENICO

M O L É C U L A S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O

Las células M están intercaladas entre enterocitos y en contacto directo con linfocitos subepiteliales y

células dendríticas

Las células M toman antígenos en el intestino del lúmen por endocitosis

Los antígenos son liberados bajo las células M y tomadas por células

dendríticas presentadoras de antígenos

66

Etapa 1:Absorción y remodelación de los alérgenos por parte de células especializadas que son células presentadoras de los antígenos (elemento básico de la síntesis de anticuerpos específicos por el organismo).

Etapa 2:Los antígenos son presentados a los linfocitos T4 que producen unos mensajeros: las citoquinas.

Etapa 3:Las citoquinas que son las mensajeras provocan la inflamación de las mucosas (a través de los linfocitos B, los anticuerpos IgE, los mastocitos, la histamina, las prostaglandinas y los leucotrienos).

).

                                                                                  

INMUNIDAD ADAPTATIVA O ANTIGENO ESPECIFICA

SISTEMA INMUNITARIO

Inmunidad innata

Inmunidad adquirida

P

C

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

DIFERENCIAS ENTRE LAS RESPUESTAS INMUNES INNATA Y ADAPTATIVA:

Se desarrollan tras una exposición previa al agente infeccioso.

Son específicas

Son más lentas que las innatas

Son respuestas de una gran intensidad defensiva

Generan memoria antigénica * La capacidad de reconocimiento especifico y de respuesta se intensifica.

TIPOS DE RESPUESTAS ADAPTATIVAS

INMUNIDAD HUMORAL

(AC)

INMUNIDAD HUMORAL

(AC)

INMUNIDAD CELULAR(LT, CC, CF)

INMUNIDAD CELULAR(LT, CC, CF)

INMUNIDAD HUMORAL

INMUNIDAD CELULAR

CF

VACUNACION

BASE CELULAR DE LAS RESPUESTAS INMUNES ANTIGENO ESPECÍFICAS

Macrófago

BASE CELULAR DE LAS RESPUESTAS INMUNES ANTIGENO ESPECÍFICAS

BASE CELULAR DE LAS RESPUESTAS INMUNES ANTIGENO ESPECÍFICAS

LINFOCITO B

Linfocito T

Interferon y (IFN y) o la Interleucina 4 (IL-4).

células plasmáticas inmunoglobulinas

IL-4

Linfocito B

IgE e IgA

Linfocito T

Linfocito T IFN

y

Linfocito B

IgG

RECEPTOR PARA EL ANTIGENO DE LA

CELULA T

El receptor esta formado por dos cadenas unidad covalentemente por un puente de disulfuro.

En el 95% de los linfocitos estas cadenas se denominan y una población minoritaria en las que las cadenas del TCR se denominan y . Una subpoblación minoritaria menor al 5%, pero con mayor proporción el los epitelios del intestino, pulmones y piel expresa un TCR diferente formado por cadenas y

RECONOCIMIENTO

ANTIGÉNICO

POR LOS

LINFOCITOS T

RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICOPOR LOS LINFOCITOS T

CPACPA

CPA

CPA

CPA

CPA

CPA

CPA

L T

CPACPA

CPA

CPA

CPA

CPA

CPA

CPA

L T

RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICOPOR LOS LINFOCITOS T

- CD2- INTEGRINAS

RECONOCIMIENTO DE CMH ANTÍGENOPOR MÚLTIPLES RECEPTORES DE

CÉLULAS T EN CADENA

CPA

Microorganismo

Núcleo

Moléculas de histocompatibilidad

CMH + Ag

Sólo 5 y 10 moléculas de histocompatibilidad contienen el ligando antigénico correcto reconocido por un TCR

El reconocimiento CMH-Ag-TCR tiene que ser sensible a concentraciones muy bajas

Linfocitos T responden a concentraciones bajas de Ag como 10-8

RECONOCIMIENTO DE CMH ANTÍGENOPOR MÚLTIPLES RECEPTORES DE

CÉLULAS T EN CADENA

Cada molécula de CMH-Ag estimula 300 moléculas de TCR

El reconocimiento antigénico en cadena aumenta la sensibilidad del LT a [ ] bajas de su ligando

1 molécula de CMH-Ag se une secuencialmente a unas 40 moléculas de TCR por hora

10 complejos CMH- CMH-péptido antigénico reconocido y un TCR específico estimulan secuencialmente 2000 TCR en 5 horas

RECONOCIMIENTO DE CMH ANTÍGENOPOR MÚLTIPLES RECEPTORES DE

CÉLULAS T EN CADENA

POLARIZACIÓN DE LA RESPUESTA

POR LAS CPA

La respuesta está indicada por células efectoras funcionalmente polarizadas: Th1, Th2, Th3

El linfocito T se activa por señalescoestimuladoras adecuadas

POLARIZACIÓN DE LA RESPUESTA POR LAS CPA•Toxinas de bacterias intracel.• ARN doble hélice• IFN alfa• IFN gama

•Toxinas de bacterias extracel.•Moléculas de helmintos•PGE 2

Estimulan polarización de

células dendríticasDC 1 DC 2

Producen IL-12

Inducen diferenciación del LT

Linfocitos cooperadores

IFN gama

Inductoras de LTh1

Inductoras de LTh2

No producen IL-12

Inducen diferenciación del LT

Linfocitos cooperadores

IL- 4

DC activadas y polarizadas

migran Órganos linfoides secundarios

maduran

Células dendríticas

Con capacidadCooestimuladoraPolarizadora

Ag

Señales coestimuladoras

con

presentan

CD 80CD 86

DC 1

•Inducen activación de grandes cantidades de LTh1 y LT citotóxicos

•Se usan en vacunas antitumorales

•Por su capacidad de generación de LT citotóxicos

•Útiles en la terapia celular adoptiva del CANCER

COESTIMULACIÓN Y POLARIZACIÓN LINFOCITARIA

CPA

•Presentan Ag estimulador en sus moléculas de histocompatibilidad

•Dan señales coestimuladoras al LT para su activación y su proliferación

El reconocimiento antigénico en ausencia de señales coestimuladoras

NO induce la diferenciación en LT efectores

Este es un mecanismo de seguridad y evita activación del Linfocito con autoantígenos que puede provocar

respuestas autoinmunes

IL 2; IL 15

DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

Th1

Th2

IL 12

IL 4

APC

IFN gama

IL 4Cel. De memori

a

IL 15

CÉLULAS T EFECTORAS

Linfocitos T Citotóxicos

Linfocitos T Helper productores de IFN gama

Linfocitos T Helper productores de IL 4

Linfocitos T Helper productores de IL 17

Linfocitos T Helper productores de IL 10 y TGF beta

COMPETENCIA POR EL ANTIGENO Y POLARIZACION DE LA RESPUESTA

Entre los linfocitos efectores de distintos tipos, por ejemplo entre los Th1 y los Th2, se desarrolla una competencia para dirigir el Ag a las APC que los activa, fagocitos y células B, respectivamente.

Los linfocitos Th1 favorecen el cambio hacia isotopos fijadores del complemento, q en presencia del Ag forman inmunocomplejos que serán captados por las APC fagociticas productoras de IL-12.

Los linfocitos Th2 producen de modo autocrino su factor de crecimiento, estos linfocitos Th2 son estimulados por APC capaces de capturar Ag libre sin necesidad de que este forme inmunocomplejos.

TIPOS DE LINFOCITOS T EFECTORES SEGÚN SU FUNCION EFECTORALINFOCITOS T CITOTOXICOS.

Los CTL pueden inducir apoptosis en las células diana por dos mecanismos: uno basado en la liberación del contenido de gránulos y otro basado en la expresión de moléculas de membrana, las moléculas fas Ligando de los CTL son capaces de inducir apoptosis en las células diana. Los CTL liberan el contenido de sus gránulos orientando su aparato secretor hacia la celula diana; de este modo, puede matar células específicas sin dañar otras adyacentes.

Las perforinas se polimerizan en la membrana de la célula diana, formando un hueco en el centro, estos poros permiten la entrada en la célula diana de las serina proteasas y las proteínas transportadoras de poliadenilato que inducen la fragmentación del ADN y apoptosis.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b7/T_cell_activation-es.png

EL PARADIGMA DICOTOMICO DE DIFERENCIACION DE LINFOCITOS COOPERADORES TH1 FRENTE TH2

Las respuestas inmunes específicas se han dividido clásicamente en función de los mecanismos efectores implicados en respuestas mediadas por células y en respuestas humorales basadas en Ac. Las respuestas mediadas por células requieren que los linfocitos Th activen los macrófagos y estimulen el crecimiento y diferenciación de linfocitos. En las respuestas mediadas por Ac los linfocitos Th estimulas la proliferación de los linfocitos B y su diferenciación hacia células productoras de Ig.

Distintos tipos de linfocitos Th estimularían distintas respuestas inmunes. Los linfocitos Th1 producirán IL-2, IFNy y TNF beta y promoverían las respuestas celulares e inflamatorias. Los linfocitos Th2 producirían IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y cooperarían con las células B en las respuestas humorales.

CONTINUACIÓN…

El paradigma Th1/Th2 establece que existen 2 tipos de linfocitos T cooperadores antagónicos que producen citoquinas que los polarizan, retroalimentan su crecimiento autocrino y antagonizan con el de los linfocitos del tipo contrario.

La competencia antagonita entre las citoquinas producidas conducirá a que una subpoblacion se imponga y domine en la respuesta inmune. La mayoría de los linfocitos Th presenta patrones de secreción de citoquinas disociados, es decir solo producen una o unas pocas citoquinas.

CONTINUACIÓN…

Sin embargo en el 98% de los linfocitos T memoria la producción de IL-4 e IFNy está claramente disociada: las células T que secretan IL-4 no suelen secretar IFNy y viceversa. Aunque actualmente los linfocitos Th no pueden ser clasificados en dos poblaciones se denomina operativamente Th1 a los linfocitos productores de IFNy y Th2 a los que producen IL-4.

La IL-4 induce producción de qumioquinas como la eotaxina, que atraen a células efectoras pros inflamatorias como los eosinofilos. La IL-5 tiene marcados efectos proinflamatorios. El IFNy favorece el cambio de isotopo de los Ac a isotopos de IgG opsonizadores IgG1, e IgG3 y este efecto es de gran importancia para que las APC fagociticas productoras de IL-12 puedan fagocitar y presentar el AG.

CONTINUACIÓN…

La IL-10 inhibe la respuesta inflamatoria tanto de tipo TH1 co mo de tipo Th2 y antagoniza la función de APC productoras de IL-12, necesaria para la diferenciación inicial de linfocitos Th1. Cuando el sistema inmune percibe un Ag extraño y amenazador responde utilizando células efectoras no AG especificas. Unas estimuladas por Th1 (monocito, células dendríticas, macrófagos y células NK) y otras por Th2 (eosinofilos, basofilos y mastositos).

Se predomina la presentación antigénica por APC fagociticas se estimulara una respuesta Th1 y si por el contrario predomina la presentación antigénica por células B se estimulara una respuesta Th2. Las Th1 necesitan APC que fagociten Ag y produzcan IL-12. Las Th2 solo necesitan Ag presentado por APC que no produzcan IL-12. El tipo de linfocito cooperador que recupere la mayoría de Ag predominara.

CONTINUACIÓN…

Mediante el balance IL-10 e IL-12 y la utilización de efectores más específicos, como los CTL y los Ac de alta afinidad, se produce una fase de control de la inflamación que aumenta la especificidad de la respuesta y reduce la toxicidad de la misma. El aumento de especificidad de las células efectoras suele conducir a la eliminación de patógeno y al desarrollo de inmunidad protectora.

El desarrollo de la memoria inmunológica vendría dado por la supervivencia de células memoria de varios tipos en un caso linfocitos Th1, ctl y células B memoria productora de IgG1 o IgG3, y en otro por linfocitos Th2 y células B memorias productoras de IgE.

LOS DISTINTOS TIPOS DE RESPUESTA INMUNE SON PRODUCIDOS POR

MULTIPLES TIPOS DE LINFOCITOS T COOPERADORES (TH): ESPECIALIZADOS EN LA PRODUCCION DE DETERMINADAS

CITOQUINAS Los virus inducen una respuesta de células Th17

productoras de IL-17 se traduce en la producción de interferones antivirales.

Las bacterias extracelulares e intracelulares, estimulan los linfocitos Th1 secretores de IFNy. Los parásitos no fagocitables estimulas una respuesta de linfocitos Th2 secretores de IL-4. La flora saprofita intestinal estimula una respuesta de neutralización sin inducir excesiva inflamación, los Ag propios generan una población en el timo, los linfocitos Treg. Esta población es capaz de anular la capacidad coestimuladora de las APC para estimular respuestas frente a Ag propios.

PATRONES DE EXPRESION DE RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS Y

POLARIZACON DE LAS RESPUESTAS.

El INF alfa y el TGF beta inhiben polarización a la producción de IL-4 y la adquisición de CCR3, otros quimioreceptores como CXCR3, CCR1 y CCR5 se expresan preferencialmente en las respuestas de tipo Th1 dominadas por la producción de IFNy.

ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS B

1º SEÑAL

E l reconocimiento del antígeno induce la expresión de moléculas efectoras por las células T que activan las células B

PROLIFERACION DE

CELULAS B

Diferenciación a células

plasmáticas secretoras del

anticuerpo

ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS B

2º SEÑAL

SE REQUIERE UNA SEGUNDA SEÑAL PARA

LA ACTIVACION

DE LAS CELULAS B

PARA LOS ANTIGENOS TIMO INDEPENDIENTES EL PROPIO ANTIGENO PUEDE LIBERAR LA SEGUNDA SEÑAL

ANTIGENOS T DEPENDIENTES Y T INDEPENDIENTES

Los antígenos no proteicos como polisacáridos o lípidos inducen respuestas de anticuerpos sin necesidad de linfocitos T cooperadores: antígenos independientes del timo.

Los antígenos proteicos no inducen respuestas de anticuerpos sin la participación de los linfocitos T, por esto a las proteínas se les clasifica como antígeno dependiente del timo o dependiente de células T.

FUNCION DE LOS LINFOCITOS T

COOPERADORES EN LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS

FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.

1. POR CITOCINAS SOLUBLES( IL-4, IL-5 )

IL-2 , un inductor de la proliferación de LT y LB

IL-4, IL-5 que actúa en las primeras fases de la activación de la proliferación de L.B.

IL-6 que trasmite señales que promueven la diferenciación de las células B. También producen TNFα y

TNFβ

Algunos L B liberan IL-1 IL-6 que aumentan la expresión de receptores IL-2 en las células T,

FUNCION DE LTh EN LA ACTIVACION DE L.B.

2. Por una señal dependiente del contacto de célula a célula.

La cooperación dependiente del contacto resulta de la intervenciones

específicas entre proteínas de la membrana en la superficie de las

células B y Th. La más importante se produce entre la proteína de la

célula B: CD40 y una proteína llamada ligando de CD40 ( CD40L )

que aparece en la célula Th solo después de su activación.

COMPLEJO BCR

COOPERACION CON LINFOCITOS TCD8

LINFOCITOS T CD4 PRODUCEN IL - 2

Factor necesario para:

Proliferación y diferenciación de los

linfocitos CD8 novatos en linfocitos CD8

efectores citotoxicos

Los linfocitos citotoxicos son los encargados de la eliminacion de las

celulas infectadas por virus y tb de la

eliminacion de las celulas tumorales