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6ème Journée des Biomarqueurs de la Pi4é-‐Salpêtrière GHEPS – 22 mai 2015
Suspicion de SCA aux Urgences TnTHS H0-‐H1 ou TnTHS Copep4ne+ H0
« The One-‐Hour Rule-‐Out Challenge? »
Dr Nicolas PESCHANSKI SAU Tenon GHUEP (APHP)
Diagnos4c de SCA aux Urgences • Mode de révéla4on le plus fréquent = douleur thoracique • Douleur thoracique aux urgences
– Quelle est l’origine de la douleur ? Coronaire ? – Doit-‐il être hospitalisé ? – Quel est son pronos8c ? – Quel(s) traitement(s) doi(ven)t être instauré(s) ?
• Trois étapes fondamentales 1. Anamnèse
2. Examen clinique
3. ECG
• Recours aux examens biologiques souvent nécessaire !
SCA ST+ 10% SCA Non
ST+ 10%
Angor Instable 14%
Autres/non-‐IDM 66%
Répar88on moyenne des SCA chez le pa8ent consultant aux urgences pour douleur thoracique d’après Reichlin et al. NEJM 2009 / Keller et al. JACC 2010
Douleur thoracique aux Urgences
Examens complémentaires SCA
• Seul l’ECG est systéma4que
• Pas de ST+ = biomarqueurs cardiaques – Méthode de référence = dosage Troponine (Se et Sp)
– La Tn I ou T s’élève dès la 2-‐3ème heure (HS/US)
– Autres examens biologiques = pas de valeur diagnos8que
– Echocardiographie = en cas de doute diagnos8que
Thygessen et al. Eur Heart J 2012;33:2551-‐67
Diagnos4c de SCA
SCA ST+
SCA non ST+
Autre diagnos8c
Anamnèse Clinique ECG
Marqueur(s)
• Douleur thoracique maître-‐symptôme du SCA • Environ 10 % des admissions « médicales » aux urgences • Dosage Tn = « gold-‐standard » • Second dosage Tn souvent nécessaire • Troponine = le + fiable = élimine un SCA à 100% ? • Copep8ne ?
McCann et al. Eur Heart J 2008;29:2843-‐50
Biomarqueurs du SCA
Pourquoi la Troponine THS ?
99ème percentile
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60-‐8
u Méthodes de dosage Tn 4ème généra8on : précision analy8que insuffisante > 10%
u Techniques Tn HS/US = 99ème percen8le déterminé dans une popula8on de référence
Au 99ème percen8le TnTHS = 14 ng/L ¡ Sensibilité = 95% ¡ Spécificité = 80%
Gianni4s et al. Clinical Chemistry 2010;56:254-‐61
Hamm et al. Eur Heart J 2011;32:2999-‐3054
QuickTime™ et undécompresseur
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85% 15 à 20%
2011
Recommanda4ons NSTEACS
Recommanda4ons Troponines
En pra4que aux urgences � Ciné8que de troponine à H0-‐H3… en fonc8on de la clinique
par une précision analytique accrue etune quantification à la fois plus fréquenteet plus juste des faibles concentrationsde troponine(4).Les travaux sur ces dosages hypersensi-bles permettent d’envisager un diagnos-tic plus rapide de l’atteinte cardiaque(5,6).Ainsi, une valeur de troponine T Hs (TnTHs) inférieure au 99e percentile à 3 heu-res post-douleur permet d’éliminer le dia-gnostic d’infarctus (valeur prédictive néga-tive à l’admission : 98 % )(7). Les dosageshypersensibles permettraient-ils d’éva-luer l’ischémie cardiaque en absence denécrose ? C’est ce que suggère le travailde Reichlin qui met en évidence une aug-mentation de la TnT Hs dans l’angor insta-ble, ainsi que celui de Sabatine qui mon-tre que la troponine I hypersensible estaugmentée chez les patients présentantun test d’ischémie positif(8). Comme sug-géré par Hickman et al. les troponinesprésentent dans le cytoplasme pourraientdiffuser en dehors du myocarde au momentde l’ischémie(9). Dans le cadre du diagnostic de l’infarc-tus, le gain de sensibilité diagnostiqueentraîne-t-il une diminution systématiquede la spécificité ? Un dosage isolé à l’ad-
mission possède une spécificité moyennemais Giannitisis et al. ont montré que lavaleur diagnostique globale du test peutêtre augmentée en réalisant un « cycletroponine » dans un délai plus court qu’a-vec une troponine classique(10) : dans lecas de la TnT Hs, un délai à 3 heures entre2 prélèvements de troponine réalisés àl’admission des patients suspects de syn-drome coronaire aigu (SCA), au lieu des6 à 9 heures actuellement recomman-dées avec un dosage classique, pourraitêtre envisagé sans perte d’efficacité glo-bale (figure)(10-12).
Rupture et continuité
La notion essentielle soulignée par l’in-troduction de ces nouveaux dosages est
le fait que l’augmentation de la tropo-nine signe une atteinte cardiaque sanspréjuger de son origine. Déjà décritesavec les troponines classiques, les cau-ses d’augmentation de ce marqueur endehors du SCA sont nombreuses(13) etsoulignent l’importance du contexte cli-nique de la prescription des dosages.Ces nouveaux dosages représententune rupture par leur qualité analytiqueaccrue et une continuité par leurs indi-cations qui restent essentiellement lesmêmes que les troponines classiques,en tenant compte de nouveaux seuils,propres à ces dosages.
Références bibliographiques sur demande à la rédaction.
Ces dernières années ont définiti-vement confirmé la troponinecomme l’un des biomarqueurs
les plus solides et destiné à demeurer.Des progrès technologiques considéra-bles ont conduit à de nouveaux dosages« hypersensibles ».
Les trois principes d’interprétation
Principe 1
Toute élévation au-delà du 99e percentilecomporte une signification pronostiquepéjorative. D’une façon générale, une tro-ponine au-delà du seuil 99e percentile estcorrélée aux scores de risque cardiovas-culaire et prédit la mortalité à 5-10 ans.
Principe 2
Toute élévation de troponine ne signifiepas une thrombose aiguë coronaire impli-quant le recours à une thérapeutiquespécifique, d’où le terme d’élévationnon thrombotique de troponine (ENTT).
Principe 3
Les élévations de troponine aux urgen-ces peuvent être classées sur le planétiologique dans l’un des 4 principauxgroupes suivants :• infarctus (type 1, définition universelle) ;• les 4 « grandes » causes d’ENTT :– insuffisance cardiaque,– insuffisance rénale,– embolie pulmonaire,– myocardite (et myopéricardite),
• les causes nécessitant une prise encharge en réanimation : sepsis, chochypovolémique ;
• un grand nombre de circonstances plus« banales » qui comportent toutefois unpronostic vital globalement péjoratif àéchéance d’environ 1 semaine : les car-diomyopathies hypertrophiques, la dis-section aortique aiguë, la période posto-pératoire en chirurgie cardiaque ou enchirurgie vasculaire ou de fracture dehanche par exemple, l’ischémie des mem-bres inférieurs, etc.
Les cinq questions à se poser devant une élévation de la troponine
• Le contexte du dosage est-il d’élimi-ner un infarctus du myocarde (E1I) ?• Existe-t-il une cause associée d’éléva-tion de troponine (principe 3) ?• Existe-t-il une augmentation significa-tive de la troponine, par exemple à 3 heu-res d’intervalle ?• La valeur absolue de l’élévation de latroponine est-elle compatible avec le
&Marqueurs
&Marqueurs2
Actualités
●●● suite de la page 1
Troponine Haute sensibilité :quel mode d’emploi ?
Troponine T Hypersensible : rupture ou continuité ?
14 50Exclusion IDM
87 % < VPN < 99 %
Redoser si patientà haut risque CV
100 % d’élévationVPP IDM = 100 %
SCAPrise en charge
Cinétique H0/H3
Zone d’observation
Troponine T Hs (TnT Hs)Reco ESC et ACC : interprétation sur 99e percentile et évolution du taux
InclusionHaut Risque
Figure. Troponine T Hs : en pratique (en ng/L).
●●● suite de la page 1
Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page2
* Une ciné8que évolu8ve > 20% est très en faveur d’un SCA ** Un doublement entre H0 et H3 permet d’affirmer le diagnos8c
*
**
Gianni4s et al. Clinical Chemistry 2010;56:254-‐61
U4lisa4on pra4que de la Troponine THS
Peut-‐on aller plus loin ?
Gain de temps
§ U8lisa8on du protocole ADAPT en prospec8f uniquement sur ceie cohorte § Etude rétrospec8ve sur plusieurs cohortes indépendantes Asie-‐Pacifique : Se 97,9-‐99,3% § Sur cohorte ACRIN (Amérique du Nord) : Se 83,9%
Au 99ème percen8le TnIUS = 0,01 ng/mL ¡ TnIUS H0-‐H2 : VPN = 98,9% ¡ Monocentrique, Groupe ADAPT : 94 pa8ents ¡ Usage score TIMI
Than et al. JAMA Intern Med. 2014;174(1):51-‐8
Mahler et al. Acad Emerg Med. 2015 Apr;22(4):452-‐60
Encore plus loin ???
§ Etude ouverte en simple aveugle § Possible biais de sélec8on : 25% des pa8ents exclus pour données insuffisantes à H1 ! § Toujours la même équipe « HyperSensible »
Reichlin et al. CMAJ 2015. DOI:10.1503 /cmaj.141349
Au 99ème percen8le TnTHS = 14 ng/L ¡ Rule-‐Out (TnTHS H0-‐H1 < 12 ng/L et Δ < 3 ng/L) = 59,5%
¡ Se 99,6%, VPN 99,9% ¡ Rule-‐In (TnTHS H0-‐H1 > 52 ng/L et Δ > 5 ng/L) = 16,4%
¡ Sp 95,7%, VPP 78,2% ¡ Pa8ents zone grise (24,1%) : observa8on unit (TnTHS H0-‐H1-‐H3) ¡ Mul8centrique, interna8onale, APACE Group : 1320 pa8ents
• Elecsys TnTHS (34 pub.) = H1 (Se 88%) H3 (Se 99,7%) à 14 ng/L • ARCHITECT STAT HS TnI (5 pub.) = H1 (Se 80%) H3 (Se 98,6%) à 26 ng/L • Accu TnI+3 (3 pub.) = précision analy8que insuffisante à 40 ng/L
• Comparaison de 3 Tn HS/US à Tn 4ème généra8on
Coming to help… in progress
Zhelev et al. BMJ 2015;350:h15 doi: 10.1136/bmj.h15
Alors…
Copep4ne
• Principes d’u4lisa4on – Biomarqueur à forte VPN (99,7%) – Associée à la Troponine, permet d’éliminer un SCA
• Test rapide et fiable • U8lisable dès l’admission aux urgences • Sans avoir à redoser la Tn à 6-‐9 h
McCann et al. Eur Heart J 2008;29:2843-‐50
Nécrose Myocardique Troponine
Stress Copep4ne +
Pas de SCA
Co(pep4ne) = Co(marqueur) idéal ?
• Structure moléculaire de la Vasopressine – Hormone pep8dique – Contenant 39 acides aminés – Pont di-‐sulfure entre 2 AA Cystéine – Amida8on terminale CO-‐NH2
– Copep8ne = par8e C-‐terminale de la prohormone (9 AA)
– Présente chez le sujet sain (taux médian = 3,7 pmol/L)
O NH2
NH2-
O NH2
-C
Struck et al. Pep4des 2005;26(12):2500-‐4 Morgenthaler et al. Clin Chem 2006;52:112-‐9
Qu’est ce que la copep4ne ?
ACTH
AVP
STRESS
Cor8sol
Infarctus du Myocarde
Copep4ne/Vasopressine et stress
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):60-‐8
¢ Première applica4on…
Intérêt de la copep4ne ?
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):60-‐8
¢ Matériel et méthode � Etude observa8onnelle de cohorte � 487 pa8ents inclus consécu8vement pour une DT < 12 h � Prélèvements sanguins à H0, H1, H2, H3 et H6 � Suivi à 90 j, 360 j et 720 j
Myocardial Infarc8on (17%)
Unstable Angina (16%)
Non-‐coronary cardiac chest pain (13%)
Non-‐cardiac chest pain (46%)
Chest pain of unknown origin
(9%) There of è STEMI (37%) è NSTEMI (63%)
¢ Diagno4cs � Rendus par 2 experts indépendants � U8lisant l’ensemble des données
de J0 à J60 : ECG, Echo, TDM… � Sauf le résultat des biomarqueurs
(en simple aveugle)
Intérêt de la copep4ne
¢ Résultats
Intérêt de la copep4ne
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):60-‐8
487 pts
314 = 65% (TnT / Copep4ne néga4ve)
173 = 35% (TnT / Copep4ne posi4ve)
¢ Résultats
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):60-‐8
Intérêt de la copep4ne
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):60-‐8
Intérêt… et limites aux urgences ¢ Conclusions de l’étude
� Améliore la Se et la Sp de la TnT pour le diagnos8c d’IDM (ROC = 0,97)
� Associa8on Copep8ne/TnT = élimine SCA (Se 98,8% -‐ VPN 99,7%)
� Permet d’éviter un 2ème dosage de TnT à H6-‐H8 chez 2/3 des pa8ents
� Améliora8on de la prise en charge associée à des coûts abaissés
¢ Limites � Intérêt surtout pour éliminer le SCA
� VPN intéressante = 99,7%
� … Mais peu d’études dans la vraie vie
� Et TnT HS/TnI US ???
¢ Dans la « vraie vie »… étude de valida4on
Keller et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2096-‐106
Copep4ne aux urgences
¢ Matériel et méthode � Etude mul8centrique randomisée � 1386 pa8ents inclus pour suspicion de SCA � Dosage de la Troponine T (4ème généra8on)
� Diagnos8c de SCA non ST+ pour TnT > 0,03 ng/ml � Associée à une augmenta8on > 20 %
¢ Caractéris4ques
Keller et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2096-‐106
Copep4ne aux urgences
¢ Résultats � Diagnos8cs
¢ Popula4on DT < 2 h � IDM = 75 � Non card. = 213
65% 13%
7% 15%
Intérêt copep8ne (78 %)
Copep4ne aux urgences
Keller et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2096-‐106
¢ Résultats et conclusions � Performance diagnos8que intéressante… avec la TnTHS !!!
Courbes ROC • Copep8n / TnT = 0,93 • TnT+ Myo = 0,91 • TnT + CKMB = 0,88
Copep4n + Troponin T
TnT (0,03 ng/mL)
Copep4ne (13 pmol/L)
TnT + Copep4ne
TnTHS + Copep4ne
Se 62 58 88 96,7
Sp 97 78 76 69,3
VPP 87 46 55 53,5
VPN 89 85 95 98,3
Keller et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2096-‐106
Copep4ne aux urgences… oui mais !
2014
CHOPIN mul8center, prospec8ve, observa8onal
N ≈ 2000 (confirm poten8al use in
US popula8on, FDA approval)
LAMP monocenter, prospec8ve, observa8onal
N = 980 (create idea)
APACE I monocenter, prospec8ve, observa8onal,
N = 487 (poten8al use)
Keller mul8center, prospec8ve,
observa8onal N = 1386
(confirm poten8al use)
APACE II mul8center prospec8ve,
observa8onal N ~ 1800
(confirm poten8al use) Folli mul8center prospec8ve,
observa8onal N = 427
Potocki mul8center prospec8ve,
observa8onal N = 1170
BIC-‐8 interven8onnelle, randomisée
N = 902
Intérêt évalué sur > 9 600 pa4ents
Copep4ne : où en sommes-‐nous ?
2010 2009
¢ Publications (source PubMed – nov. 2014) � ‘copep8n’ : 349 � ‘copep8n + (ACS or AMI or coronary or heart) : 108
2013
!
Peut-‐on aller plus loin ?
Copep4ne
Troponine
IDM a priori
Dosage Copep4ne tardif / début IDM
ou Tn+ hors IDM
2ème dosage de Tn nécessaire
IDM EXCLUSION
IDM
¢ Interpréta4on des résultats
Copep4ne + Tn H0 ?
¢ Résultats
Alors… tenté ?
Möckel et al. Eur Heart J 2015;36:369-‐76
BIC 8… Biquexe ?
Möckel et al. Eur Heart J 2015;36:369-‐76
¢ Conclusions de l’étude � Associa8on Copep8ne/TnT = VPN 99,6%
� Permet d’exclure SCA = 66% vs. 12%
� Pour un taux de complica8ons CV ≈ 5% à 30 j
¢ Limites � Intérêt surtout pour éliminer le SCA
� VPN intéressante = 99,6% mais î popula8on à haut risque
� … Mais � Nombre de pa8ents rela8vement faible : 902
� Nombre de perdus de vue > 7%
� Nombre d’évènements CV à 30 j < données de la liiérature
• Permet d’éliminer le SCA – lorsque associée à une Tn < seuil
• En par8culier dans les premières heures de survenue de la DT
• Avec une VPN 95 % (TnT) à 98,3 % (TnTHS)
• Permet d’améliorer la performance diagnos4que – De la Tn… « gold-‐standard » de la défini8on universelle de l’IDM
• Doit être u4lisée pour sa VPN élevée ! – Elimine l’origine cardiaque d’une DT
– Toujours en associa8on avec un dosage de Tn (HS ?!?)
• S’intègre dans une stratégie mul4marqueur – Selon un algorithme de stra8fica8on du risque de SCA
Copep4ne dans la « vraie vie »…
Alors… qui a gagné ?
Copep4ne
Alors : CopTnHS H0 ou TnHS H0-‐H1 ?
• Tous les moyens sont-‐ils bons ? • Retour rapide à la maison =Effet de mode ?
• Après une décade d’erreurs (d’horreurs) médicolégales = Tn non HS/US ?
• 4 stratégies en développement… • Couple Copep8ne/TnHS H0 pour exclure les SCA • TnHS H0 avec un cut-‐off <<< 99ème percen8le
• TnHS H0-‐H1 • Associa8on TnHS H0 avec un score de risque
Algorithme donc score de risque !!! Connaître ses biomarqueurs !!!
Répéter les ECGs !!!
DT (ECG non-‐contribu8f)
SCA non ST +
HS ≥ 3
TnHS– et Copep4ne – 2ème dosage TnHS (3h)
TnHS+ IDM
TnHS– Pas d’IDM Autres situa4ons =
Idem HS < 3
HS < 3
TnHS+ Copep4ne +
IDM
TnHS– et Copep4ne + 2ème dosage TnHS (3h)
TnHS+ IDM
TnHS– Pas d’IDM TnHS– et Copep4ne – =
Pas d’IDM
• Stratégie mul4marqueurs CopTnHS H0
H0 H3
Go One Shot?
HEART
*Risk factors for atherosclerotic disease:
Highly suspicious 2
Moderately suspicious 1
Slightly suspicious 0
Significant ST-deviation 2
Non specific repolarisation
disturbance / LBTB / PM
Normal 0
≥ 65 years 2
> 45 and < 65 years 1
≤ 45 years 0
≥ 3 risk factors or history of
atherosclerotic disease* 2
1 or 2 risk factors 1
No risk factors known 0
≥ 3x normal limit 2
> 1 and < 3x normal limit 1
≤ 1x normal limit 0
Total
Age
Risk factors
Troponin
HEART score for chest pain patients
History
ECG
1
HypercholesterolemiaHypertensionDiabetes Mellitus
Cigarette smokingPositive family history Obesity
TnHS TnHS +
Copeptine
• Stratégie mul4dosage TnHSH0-‐H1
DT (ECG non-‐contribu8f)
SCA non ST +
TnHS+ IDM
TnHS– et HS > 3 2ème dosage TnHS (1h)
TnHS+ ou ì IDM
TnHS– TnHS (3h)
TnHS+ ou ì IDM
TnHS– Pas d’IDM
TnHS– et HS < 3 2ème dosage TnHS (1h)
TnHS+ ou ì IDM
TnHS– Pas d’IDM
H0 H1
TnHS
Golden Hour ?
H3
HEART
*Risk factors for atherosclerotic disease:
Highly suspicious 2
Moderately suspicious 1
Slightly suspicious 0
Significant ST-deviation 2
Non specific repolarisation
disturbance / LBTB / PM
Normal 0
≥ 65 years 2
> 45 and < 65 years 1
≤ 45 years 0
≥ 3 risk factors or history of
atherosclerotic disease* 2
1 or 2 risk factors 1
No risk factors known 0
≥ 3x normal limit 2
> 1 and < 3x normal limit 1
≤ 1x normal limit 0
Total
Age
Risk factors
Troponin
HEART score for chest pain patients
History
ECG
1
HypercholesterolemiaHypertensionDiabetes Mellitus
Cigarette smokingPositive family history Obesity
TnHS TnHS
6ème Journée des Biomarqueurs de la Pi4é-‐Salpêtrière GHEPS – 22 mai 2015
Suspicion de SCA aux Urgences TnTHS H0-‐H1 ou TnTHS Copep4ne+ H0 « Dawn of the Rule-‐Out Golden Hour? »
Dr Nicolas PESCHANSKI SAU Tenon GHUEP (APHP)