h a b e r r e s o l u c i ó n d e l o s s í n t o m a s n e u r o p á t i c o s d e s p u é s d e r a d i o t e r a p i a l o c a l

c o n t r a e l p l a s m o c i t o m a . E n f o r m a s e m e j a n t e a l o o b s e r v a d o e n e l m i e l o m a

m ú l t i p l e s e h a n p r o b a d o a g e n t e s n u e v o s y t a m b i é n t e r a p i a d e a l t a s d o s i s c o n

t r a s p l a n t e s d e b l a s t o s a u t ó l o g o s , e n i n d i v i d u o s e s c o g i d o s y s e h a n v i n c u l a d o

c o n u n a s u p e r v i v e n c i a m á s l a r g a s i n p r o g r e s i ó n d e l a e n f e r m e d a d .

ENFERMEDADES POR CADENAS PESADAS

L a s e n f e r m e d a d e s p o r c a d e n a s p e s a d a s s o n n e o p l a s i a s l i n f o p l a s m o c í t i c a s r a r a s .

S u s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s v a r í a n c o n e l i s o t i p o d e l a c a d e n a p e s a d a . L o s p a ­

c i e n t e s s e c r e t a n u n a c a d e n a p e s a d a d e f e c t u o s a q u e s u e l e t e n e r u n f r a g m e n t o F e

i n t a c t o y u n a e l i m i n a c i ó n d e l a r e g i ó n F d . S e h a n d e s c r i t o e n f e r m e d a d e s d e las

c a d e n a s p e s a d a s g a m m a , a l f a y m u , p e r o n o h a a p a r e c i d o n i n g u n a d e s c r i p c i ó n

s o b r e e n f e r m e d a d e s d e l a s c a d e n a s p e s a d a s d e l t a n i é p s i l o n . E l a n á l i s i s d e b i o ­

l o g í a m o l e c u l a r d e e s t o s t u m o r e s h a p u e s t o d e m a n i f i e s t o l a e x i s t e n c i a d e d e ­

f e c t o s e s t r u c t u r a l e s g e n é t i c o s q u e p u e d e n e x p l i c a r l a s e c r e c i ó n d e c a d e n a s

a n ó m a l a s .

ENFERMEDAD P O R CADENAS PESADAS G A M M A ( E N F E R M E D A D DE F R A N K L I N )

E s t e p r o c e s o a f e c t a a p e r s o n a s d e m u y d i v e r s o s g r u p o s d e e d a d y p a í s e s . S e

c a r a c t e r i z a p o r a d e n o p a t í a s , f i e b r e , a n e m i a , m a l e s t a r , h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a

y d e b i l i d a d . E l s í n t o m a m á s c a r a c t e r í s t i c o e s e l e d e m a d e l p a l a d a r , d e b i d o a

l a a f e c t a c i ó n g a n g l i o n a r d e l a n i l l o d e W a l d e y e r , y c u y o e m p e o r a m i e n t o p u e ­

d e a c a b a r a f e c t a n d o a l a r e s p i r a c i ó n . E l d i a g n ó s t i c o s e b a s a e n d e m o s t r a r e l

c o m p o n e n t e M e n e l s u e r o [ a m e n u d o < 2 0 g / L ( < 2 g / 1 0 0 m l ) j q u e r e a c c i o n a

c o n u n a n t i c u e r p o a n t i - I g G , p e r o n o c o n l o s r e a c t i v o s a n t i c a d e n a s l i g e r a s . E l

componente M se encuentra de manera característica en el suero y la orina. La m a y o r p a r t e d e l a s p a r a p r o t e í n a s d e t e c t a d a s s o n d e t i p o g a m m a j , p e r o t a m ­

b i é n s e h a n o b s e r v a d o d e o t r o s t i p o s . P u e d e v e r s e t r o m b o c i t o p e n i a , e o s i n o f i -

l i a y u n a m é d u l a ó s e a s i n v a l o r d i a g n ó s t i c o . L a e v o l u c i ó n d e e s t o s p a c i e n t e s

s u e l e c a r a c t e r i z a r s e p o r u n e m p e o r a m i e n t o r á p i d o q u e a c a b a e n l a m u e r t e p o r

i n f e c c i ó n ; s i n e m b a r g o , a l g u n o s e n f e r m o s h a n v i v i d o c i n c o a ñ o s g r a c i a s a l a

q u i m i o t e r a p i a .

ENFERMEDAD P O R CADENAS PESADAS ALFA ( E N F E R M E D A D DE S E L I G M A N N ) E s l a e n f e r m e d a d d e c a d e n a s p e s a d a s m á s f r e c u e n t e . E s t á í n t i m a m e n t e r e l a ­

c i o n a d a c o n u n a n e o p l a s i a c o n o c i d a c o m o linfoma mediterráneo, u n p r o c e s o

q u e a f e c t a a p e r s o n a s j ó v e n e s r e s i d e n t e s d e l á r e a m e d i t e r r á n e a , A s i a y S u d -

a m é r i c a , d o n d e a b u n d a n l o s p a r á s i t o s i n t e s t i n a l e s . E s t e p r o c e s o s e c a r a c t e r i z a

p o r u n a i n f i l t r a c i ó n d e l a l á m i n a p r o p i a d e l i n t e s t i n o d e l g a d o c o n s t i t u i d a p o r

c é l u l a s l i n f o p l a s m o c i t o i d e s q u e s e c r e t a n f r a g m e n t o s d e c a d e n a s a l f a . E s d i f í c i l

d e m o s t r a r l as c a d e n a s a l f a p o r s u t e n d e n c i a a p o l i m e r i z a r s e y a f o r m a r m á s

b i e n u n a c a p a f i n a q u e u n p i c o e n e l p e r f i l e l e c t r o f o r é t i c o . A p e s a r d e l a p o l i ­

m e r i z a c i ó n , l a h i p e r v i s c o s i d a d n o e s u n p r o b l e m a f r e c u e n t e d e l a e n f e r m e d a d

d e c a d e n a s p e s a d a s a l f a . S i n l a d i m e r i z a c i ó n f a c i l i t a d a p o r l a s c a d e n a s J , l a

v i s c o s i d a d n o a u m e n t a d e m a s i a d o . T a m p o c o h a y c a d e n a s l i g e r a s e n s u e r o n i

o r i n a . L o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n d i a r r e a c r ó n i c a , p é r d i d a d e p e s o y m a l a b s o r -

c i ó n , as í c o m o e x t e n s a s a d e n o p a t í a s m e s e n t é r i c a s y p a r a a ó r t i c a s . R a r a v e z s e

a f e c t a n l a s v í a s r e s p i r a t o r i a s . L a e v o l u c i ó n c l í n i c a p u e d e s e r m u y v a r i a b l e d e

u n p a c i e n t e a o t r o . A l g u n o s c a s o s p r e s e n t a n e l c u a d r o h i s t o l ó g i c o a g r e s i v o y

d i f u s o d e u n l i n f o m a m a l i g n o . L a q u i m i o t e r a p i a c o n s i g u e a v e c e s r e m i s i o n e s

p r o l o n g a d a s . S o n r a r o s l o s p a c i e n t e s q u e h a n m e j o r a d o c o n l a a d m i n i s t r a c i ó n

d e a n t i b i ó t i c o s , l o q u e p l a n t e a l a c u e s t i ó n d e l p a p e l e t i o l ó g i c o d e u n a e s t i m u ­

l a c i ó n a n t i g é n i c a p r o v o c a d a p o r a l g u n a i n f e c c i ó n i n t e s t i n a l c r ó n i c a . L a a d m i ­

n i s t r a c i ó n c o n j u n t a d e a n t i b i ó t i c o s y q u i m i o t e r a p i a p u e d e s e r m á s e f i c a z q u e

l a q u i m i o t e r a p i a s o l a . S e i d e n t i f i c a l a e n f e r m e d a d i n m u n o p r o l i f e r a t i v a d e i n ­

t e s t i n o d e l g a d o (immunoproliferative small intestinal disease, I P S I D ) c o m o u n l i n f o m a h u m a n o p o r a l g ú n p a t ó g e n o i n f e c c i o s o , e n p a r t i c u l a r Campylobacter

jejuni. A f e c t a p r i n c i p a l m e n t e la z o n a p r o x i m a l d e i n t e s t i n o d e l g a d o y c o n e l l o

o r i g i n a m a l a b s o r c i ó n , d i a r r e a y d o l o r a b d o m i n a l . L a I P S I D s e a c o m p a ñ a d e

d i f e r e n c i a c i ó n e x c e s i v a d e p l a s m o c i t o s y o r i g i n a p r o t e í n a s c o n c a d e n a s p e ­

s a d a s a l f a t r u n c a d a s , q u e n o p o s e e n las c a d e n a s l i g e r a s , n i e l p r i m e r d o m i n i o

c o n s t a n t e . E n s u f a s e i n i c i a l l a I P S I D m e j o r a c o n a n t i b i ó t i c o s ( 3 0 a 7 0 % d e

r e m i s i ó n c o m p l e t a ) . M u c h o s s u j e t o s c o n I P I S D n o t r a t a d o s e v o l u c i o n a n h a s t a

m o s t r a r l i n f o m a l i n f o p l a s m o c í t i c o e i n m u n o b l á s t i c o .

ENFERMEDAD P O R CADENAS PESADAS MU L a s e c r e c i ó n e x c l u s i v a d e c a d e n a s p e s a d a s m u e n e l s u e r o p a r e c e o c u r r i r e n u n

s u b g r u p o m u y r a r o d e p a c i e n t e s c o n l e u c e m i a l i n f o c í t i c a c r ó n i c a . L a s ú n i c a s

m a n i f e s t a c i o n e s q u e p e r m i t e n d i s t i n g u i r a l o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e

c a d e n a s p e s a d a s m u s o n l a e x i s t e n c i a d e v a c u o l a s e n l o s l i n f o c i t o s m a l i g n o s

y l a e x c r e c i ó n d e c a d e n a s l i g e r a s k a p p a p o r l a o r i n a . P a r a e l d i a g n ó s t i c o e s

p r e c i s o a c u d i r a l a u l t r a c e n t r i f u g a c i ó n o a l a f i l t r a c i ó n e n g e l , c o n f i r m a n d o d e

e s e m o d o l a a u s e n c i a d e r e a c t i v i d a d d e l a p a r a p r o t e í n a c o n l o s r e a c t i v o s d e l a s

c a d e n a s l i g e r a s , d e b i d a a q u e a l g u n a s m a c r o g l o b u l i n a s i n t a c t a s n o r e a c c i o ­

n a n c o n e s o s s u e r o s . L a s c é l u l a s t u m o r a l e s p a r e c e n t e n e r a l g ú n d e f e c t o p a r a

e n s a m b l a r l a s c a d e n a s l i g e r a s y l a s c a d e n a s p e s a d a s , y a q u e e n s u c i t o p l a s m a

s e e n c u e n t r a n a m b a s c l a s e s d e c a d e n a s . N o e x i s t e n p r u e b a s d e q u e h a y a q u e

t r a t a r a e s t o s p a c i e n t e s e n f o r m a d i s t i n t a a q u i e n e s p a d e c e n u n a l e u c e m i a l i n ­

f o c í t i c a c r ó n i c a ( c a p . 1 0 5 ) .

LECTURAS ADICIONALES

GHOBRIAL I M e t a l : W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i a . L a n c e t O n c o l 4 : 6 7 9 ,

2 0 0 3

HAROUSSEAU J L , MOREAU P : E v o l v i n g r o l e o f s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n i n m u l ­

t i p l e m y e l o m a . C l i n L y m p h o m a M y e l o m a 6 : 8 9 , 2 0 0 5

HIDESHIMA T e t a l : U n d e r s t a n d i n g m u l t i p l e m y e l o m a p a t h o g e n e s i s i n t h e

b o n e m a r r o w t o i d e n t i f y n e w t h e r a p e u t i c t a r g e t s . N a t u r e R e v C a n c e r 7 : 585 ,

2 0 0 7

T H E INTERNATIONAL MYELOMA WORKING G R O U P : C r i t e r i a f o r t h e c l a s s i f i c a ­

t i o n o f m o n o c l o n a l g a m m o p a t h i e s , m u l t i p l e m y e l o m a a n d r e l a t e d d i s o r ­

d e r s : A r e p o r t o f t h e I n t e r n a t i o n a l M y e l o m a W o r k i n g G r o u p . B r J H a e m a t o l

1 2 1 : 7 4 9 , 2 0 0 3

KUEHL W M , BERGSAGEL P L : M u l t i p l e m y e l o m a : E v o l v i n g g e n e t i c e v e n t s a n d

h o s t i n t e r a c t i o n s . N a t u r e R e v C a n c e r 2 : 1 7 5 , 2 0 0 2

KYLE R A , RAJKUMAR S V : M u l t i p l e m y e l o m a . N E n g l J M e d 3 5 1 : 1 8 6 0 , 2 0 0 4

e t a l : P r e v a l e n c e o f m o n o c l o n a l g a m m o p a t h y o f u n d e t e r m i n e d s i g n i f i ­

c a n c e . N E n g l J M e d 3 5 4 : 1 3 6 2 , 2 0 0 6

e t a l : A m e r i c a n S o c i e t y o f C l i n i c a l O n c o l o g y 2 0 0 7 c l i n i c a l p r a c t i c e g u i ­

d e l i n e u p d a t e o n t h e r o l e o f b i s p h o s p h o n a t e s i n m u l t i p l e m y e l o m a . J C l i n

O n c o l 2 5 : 2 4 6 4 , 2 0 0 7

MITSIADES C S e t a l : F o c u s o n m u l t i p l e m y e l o m a . C a n c e r C e l l 6 : 4 3 9 , 2 0 0 5

M U N S H I N C , A N D E R S O N K C : P l a s m a c e l l n e o p l a s m , i n Principles and Practice

of Oncology, 7 t h e d , V D e V i t a , S R o s e n b e r g , S H e l l m a n ( e d s ) . P h i l a d e l p h i a ,

L i p p i n c o t t - R a v e n P u b l i s h e r s , 2 0 0 5

TREON S P e t a l : U p d a t e o n t r e a t m e n t r e c o m m e n d a t i o n s f r o m t h e T h i r d I n t e r ­

n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m ' s m a c r o g l o b u l i n e m i a . B l o o d 1 0 7 : 3 4 4 2 ,

2 0 0 6

WAHNER-ROEDLER D L e t a l : G a m m a - h e a v y c h a i n d i s e a s e : R e v i e w o f 2 3 c a s e s .

M e d i c i n e 8 2 : 2 3 6 , 2 0 0 3

Biología y empleo terapéutico de las transfusiones Jeffery S. Dzieczkowski, Kenneth C. Anderson

ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS

E l e s t u d i o d e l o s a n t í g e n o s y a n t i c u e r p o s e r i t r o c í t i c o s c o n s t i t u y e e l f u n d a m e n ­

t o d e l a m e d i c i n a t r a n s f u s i o n a l . A l p r i n c i p i o , e s t o s a n t í g e n o s s e c a r a c t e r i z a r o n

m e d i a n t e e s t u d i o s s e r o l ó g i c o s , p e r o a c t u a l m e n t e s e c o n o c e l a c o m p o s i c i ó n

m o l e c u l a r y e s t r u c t u r a d e m u c h o s d e e l l o s . E s t o s a n t í g e n o s , t a n t o h i d r a t o s

d e c a r b o n o c o m o p r o t e í n a s , s e a s i g n a n a u n s i s t e m a d e g r u p o s a n g u í n e o e n

f u n c i ó n d e l a e s t r u c t u r a y s e m e j a n z a d e l o s e p í t o p o s d e t e r m i n a n t e s . H a y o t r o s

e l e m e n t o s c e l u l a r e s d e l a s a n g r e y p r o t e í n a s d e l p l a s m a q u e t a m b i é n s o n a n t i -

g é n i c o s y q u e p u e d e n d a r l u g a r a u n a aloinmunización, es d e c i r , a la p r o d u c ­

c i ó n d e a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a l o s a n t í g e n o s d e l g r u p o s a n g u í n e o d e o t r a

p e r s o n a . E s t o s a n t i c u e r p o s se d e n o m i n a n aloanticuerpos.

L o s a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a l o s a n t í g e n o s e r i t r o c í t i c o s p u e d e n a p a r e ­

c e r c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a e x p o s i c i ó n " n a t u r a l " , e s p e c i a l m e n t e a l o s h i d r a ­

t o s d e c a r b o n o q u e s e a s e m e j a n a a l g u n o s a n t í g e n o s d e l o s g r u p o s s a n g u í n e o s .

E s t o s a n t i c u e r p o s i n d u c i d o s p o r e s t í m u l o s n a t u r a l e s s u e l e n f o r m a r s e a t r a v é s

d e u n a r e s p u e s t a i n d e p e n d i e n t e d e l a s c é l u l a s T ( s i n g e n e r a r m e m o r i a , p o r

t a n t o ) y p e r t e n e c e n a l i s o t i p o I g M . L o s autoanticuerpos ( a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s

c o n t r a a n t í g e n o s d e g r u p o s a n g u í n e o a u t ó g e n o ) s e f o r m a n e s p o n t á n e a m e n ­

t e o s o n l a s e c u e l a d e u n a i n f e c c i ó n ( p . e j . , p o r Mycoplasma pneumoniae) y t a m b i é n s u e l e n s e r a n t i c u e r p o s I g M . E s t o s a n t i c u e r p o s c o n f r e c u e n c i a c a r e c e n

d e i m p o r t a n c i a c l í n i c a d a d a s u e s c a s a a f i n i d a d p o r e l a n t í g e n o a l a t e m p e ­

r a t u r a c o r p o r a l . S i n e m b a r g o , l o s a n t i c u e r p o s I g M p u e d e n a c t i v a r l a c a s c a d a

d e l c o m p l e m e n t o y p r o v o c a r h e m o l i s i s . L o s a n t i c u e r p o s q u e s e f o r m a n c o m o

c o n s e c u e n c i a d e u n a e x p o s i c i ó n a l o g é n i c a , c o m o d u r a n t e u n a t r a n s f u s i ó n o

u n e m b a r a z o , s u e l e n s e r I g G . H a b i t u a l m e n t e , l o s a n t i c u e r p o s I g G s e u n e n a l

a n t í g e n o a t e m p e r a t u r a s m á s e l e v a d a s y p u e d e n p r o v o c a r h e m o l i s i s d e l o s e r i ­

t r o c i t o s . A d i f e r e n c i a d e l o s a n t i c u e r p o s I g M , l o s a n t i c u e r p o s I g G a t r a v i e s a n l a

p l a c e n t a , s e u n e n a l o s e r i t r o c i t o s f e t a l e s q u e l l e v a n e l a n t í g e n o c o r r e s p o n d i e n ­

te y p r o v o c a n la e n f e r m e d a d h e m o l í t i c a d e l r e c i é n n a c i d o o hidropesía fetal.

L a a l o i n m u n i z a c i ó n f r e n t e a l e u c o c i t o s , p l a q u e t a s y p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s

t a m b i é n p u e d e d a r l u g a r a c o m p l i c a c i o n e s p o r u n a t r a n s f u s i ó n , c o m o f i e b r e

y u r t i c a r i a , p e r o n o s u e l e d a r l u g a r a h e m o l i s i s . E s t o s a l o a n t i c u e r p o s n o s e

a n a l i z a n d e m a n e r a s i s t e m á t i c a , p e r o s e p u e d e n d e t e c t a r m e d i a n t e a n á l i s i s e s ­

p e c i a l e s .

A N T Í G E N O S Y A N T I C U E R P O S DEL SISTEMA A B O E l p r i m e r s i s t e m a d e a n t í g e n o s d e l o s g r u p o s s a n g u í n e o s , i d e n t i f i c a d o e n e l

a ñ o 1 9 0 0 , f u e e l l l a m a d o A B O , e l m á s i m p o r t a n t e e n l a m e d i c i n a d e las t r a n s ­

f u s i o n e s . L o s p r i n c i p a l e s g r u p o s s a n g u í n e o s d e e s t e s i s t e m a s o n : A , B , A B y O .

L o s e r i t r o c i t o s d e l t i p o O c a r e c e n d e l o s a n t í g e n o s A o B . E s t o s a n t í g e n o s s o n

h i d r a t o s d e c a r b o n o f i j a d o s a u n a r m a z ó n p r e c u r s o r , s e p u e d e n e n c o n t r a r e n

l a m e m b r a n a c e l u l a r b i e n c o m o g l u c o e s f i n g o l í p i d o s o c o m o g l u c o p r o t e í n a s y

s e s e c r e t a n a l p l a s m a y l o s l í q u i d o s c o r p o r a l e s e n f o r m a d e g l u c o p r o t e í n a s . L a

s u s t a n c i a H e s e l p r e c u r s o r i n m e d i a t o a l q u e s e u n e n l o s a n t í g e n o s A y B . L a s u s ­

t a n c i a H e s t á f o r m a d a p o r l a u n i ó n d e f u c o s a a u n a r m a z ó n b á s i c o d e g l u c o l í -

p i d o o g l u c o p r o t e í n a . L a a d i c i ó n s u c e s i v a d e N - a c e t i l g a l a c t o s a m i n a d a l u g a r a l

a n t í g e n o A , m i e n t r a s q u e l a a d i c i ó n d e g a l a c t o s a p r o d u c e e l a n t í g e n o B .

L o s g e n e s q u e d e t e r m i n a n l o s f e n o t i p o s A y B s e e n c u e n t r a n e n e l c r o m o ­

s o m a 9 p y s e e x p r e s a n e n f o r m a m e n d e l i a n a c o d o m i n a n t e . L o s p r o d u c t o s d e

e s t o s g e n e s s o n g l u c o s i l t r a n s f e r a s a s q u e c o n f i e r e n c a p a c i d a d e n z i m á t i c a p a r a

e n l a z a r a l h i d r a t o d e c a r b o n o a n t i g é n i c o e s p e c í f i c o . L a s p e r s o n a s q u e c a r e ­

c e n d e l a s t r a n s f e r a s a s " A " y " B " c o r r e s p o n d e n a l f e n o t i p o " O " , m i e n t r a s q u e

q u i e n e s h e r e d a n a m b a s t r a n s f e r a s a s p e r t e n e c e n a l g r u p o " A B " . S o n r a r a s l a s

p e r s o n a s q u e c a r e c e n d e l g e n H q u e c o d i f i c a a l a f u c o s a t r a n s f e r a s a y q u e n o

p u e d e n f o r m a r l a s u s t a n c i a H . E s t a s p e r s o n a s s o n h o m o c i g o t a s p a r a e l a l e l o

s i l e n c i o s o h ( h h ) y t i e n e n e l f e n o t i p o B o m b a y ( O ^ ) .

E l g r u p o s a n g u í n e o A B O e s i m p o r t a n t e p o r q u e p r á c t i c a m e n t e t o d a s l a s

p e r s o n a s p r o d u c e n a n t i c u e r p o s c o n t r a e l h i d r a t o d e c a r b o n o a n t i g é n i c o A B H

d e l q u e c a r e c e n . L o s a n t i c u e r p o s a n t i - A y a n t i - B q u e a p a r e c e n d e f o r m a n a ­

t u r a l se d e n o m i n a n isoaglutininas. A s í , l as p e r s o n a s d e l g r u p o A p r o d u c e n

a n t i - B , m i e n t r a s q u e las p e r s o n a s d e l g r u p o B p r o d u c e n a n t i - A . L a s p e r s o n a s

d e l g r u p o A B n o f o r m a n n i n g u n a c l a s e d e i s o a g l u t i n i n a s , m i e n t r a s q u e las d e l

g r u p o O p r o d u c e n a m b a s c l a s e s , a n t i - A y a n t i - B . P o r e s t e m o t i v o , l as p e r s o n a s

d e l g r u p o A B s o n " r e c e p t o r e s u n i v e r s a l e s " , y a q u e n o p o s e e n n i n g ú n a n t i c u e r ­

p o c o n t r a e l f e n o t i p o A B O , m i e n t r a s q u e las p e r s o n a s d e l g r u p o O p u e d e n

d o n a r s u s a n g r e p r á c t i c a m e n t e a c u a l q u i e r r e c e p t o r , p u e s t o q u e s u s e r i t r o c i ­

t o s n o s o n r e c o n o c i d o s p o r n i n g u n a d e las a g l u t i n i n a s d e l s i s t e m a A B O . L a s

p e r s o n a s d e l f e n o t i p o B o m b a y , b a s t a n t e r a r o , p r o d u c e n a n t i c u e r p o s c o n t r a l a

s u s t a n c i a H ( q u e s e e n c u e n t r a e n t o d o s l o s e r i t r o c i t o s s a l v o e n l o s d e l f e n o t i p o

h h ) y c o n t r a l o s a n t í g e n o s A y B ; p o r l o t a n t o s o n c o m p a t i b l e s ú n i c a m e n t e c o n

o t r o s d o n a n t e s h h .

E n l a m a y o r í a d e l a s p e r s o n a s , l o s a n t í g e n o s A y B s o n s e c r e t a d o s p o r l a s

c é l u l a s y s e e n c u e n t r a n e n l a c i r c u l a c i ó n . L a s p e r s o n a s n o s e c r e t o r a s s o n s u s ­

c e p t i b l e s a d i v e r s a s i n f e c c i o n e s ( p . e j . , p o r Candida albicans. Neisseria me­

ningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) d e b i d o a q u e m u c h o s m i c r o o r g a n i s m o s t i e n e n l a c a p a c i d a d d e u n i r s e a l o s p o l i s a c á r i d o s

d e l a s u p e r f i c i e d e l a s c é l u l a s ; l o s a n t í g e n o s s o l u b l e s d e l o s g r u p o s s a n g u í n e o s

p u e d e n b l o q u e a r e s a u n i ó n .

SISTEMA Rh E l s i s t e m a d e g r u p o s s a n g u í n e o s R h o c u p a e l s e g u n d o l u g a r p o r o r d e n d e

i m p o r t a n c i a e n l a s p r u e b a s q u e s e r e a l i z a n a n t e s d e u n a t r a n s f u s i ó n . L o s a n ­

t í g e n o s R h s e u b i c a n e n u n a p r o t e í n a d e m e m b r a n a e r i t r o c í t i c a d e 3 0 a 3 2

k D a q u e c a r e c e d e u n a f u n c i ó n d e f i n i d a . A u n q u e s e h a n d e s c r i t o m á s d e 4 0

a n t í g e n o s d i s t i n t o s e n e l s i s t e m a R h , s o n c i n c o l o s f a c t o r e s d e t e r m i n a n t e s q u e

r e p r e s e n t a n l a i n m e n s a m a y o r í a d e l o s f e n o t i p o s . E l a n t í g e n o D c o n f i e r e e l

R h p o s i t i v o , m i e n t r a s q u e l a s p e r s o n a s q u e c a r e c e n d e l a n t í g e n o D s o n R h -

n e g a t i v a s . A s i m i s m o , e n l a p r o t e í n a R h s e h a n o b s e r v a d o d o s p a r e s d e a l e l o s

a n t i g é n i c o s , E / e y C / c . L o s t r e s g e n e s d e l R h : E / e , D y C / c e s t á n d i s p u e s t o s e n

f o r m a d e h i l e r a e n e l c r o m o s o m a 1 y s e h e r e d a n c o m o u n h a p l o t i p o , e s d e c i r ,

c D E o C d e . D o s h a p l o t i p o s p u e d e n d a r l u g a r a l a e x p r e s i ó n f e n o t í p i c a d e d o s

a c i n c o a n t í g e n o s R h .

E l a n t í g e n o D e s u n p o t e n t e a l o a n t í g e n o . A l r e d e d o r d e 1 5 % d e las p e r s o n a s

c a r e c e d e e s t e a n t í g e n o . E l c o n t a c t o d e l a s a n g r e R h - n e g a t i v a i n c l u s o c o n u n

p e q u e ñ o n ú m e r o d e c é l u l a s R h - p o s i t i v a s , y a s e a p o r u n a t r a n s f u s i ó n o u n e m ­

b a r a z o , p u e d e d a r l u g a r a l a f o r m a c i ó n d e a l o a n t i c u e r p o s a n t i - D .

CUADR0107-1 SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS DE LOS ERITROCITOS Y SUS AL0ANTÍGEN0S

S i s t e m a d e l

g r u p o A n t i g e n o A l o a n t i c u e r p o I m p o r t a n c i a c l í n i c a

R h ( D , C / c , E / e ) P r o t e i n a e r i t r o c i t i c a I g G H T R , H D N

L e w i s ( L e a , L e b ) O l i g o s a c à r i d o I g M / l g G Rara H T R

Kel l (K / k ) P r o t e i n a e r i t r o c i t i c a I g G H T R , H D N

D u f f y ( F y V F y 0 )

K i d d ( J k a / J k ° )

P r o t e i n a e r i t r o c i t i c a I g G H T R , H D N D u f f y ( F y V F y 0 )

K i d d ( J k a / J k ° ) P r o t e i n a e r i t r o c i t i c a I g G H T R ( a m e n u d o

tard ía) , H D N ( l eve )

l/i H i d r a t o d e c a r b o n o I g M N i n g u n a

M N S s U P r o t e i n a e r i t r o c i t i c a I g M / l g G H D N ra ra a n t i - M ;

H D N - a n t i - S , a n t i -

s y a n t i - U ; H T R

Nota: H T R , reacción transfusional hemol í t ica {hemolytic transfusion reaction): H D N , e n f e r m e d a d hemol í t ica del rec ién n a c i d o {hemolytic disease of the newborn).

OTROS SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS Y A L O A N T I C U E R P O S S e c o n o c e n m á s d e 100 s i s t e m a s d e g r u p o s s a n g u í n e o s , f o r m a d o s p o r m á s

d e 500 a n t í g e n o s . L a p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e a l g u n o s d e e l l o s s e h a a s o c i a d o

a d i v e r s a s e n f e r m e d a d e s y a n o m a l í a s ; l o s a n t í g e n o s a c t ú a n a d e m á s c o m o r e ­

c e p t o r e s d e l o s m i c r o o r g a n i s m o s i n f e c c i o s o s . E n e l c u a d r o 107 -1 s e c i t a n l o s

a l o a n t i c u e r p o s m á s i m p o r t a n t e s e n l a p r á c t i c a c l í n i c a h a b i t u a l .

L o s a n t i c u e r p o s f r e n t e a l o s a n t í g e n o s t i p o h i d r a t o d e c a r b o n o d e l sistema

Lewis s o n l a c a u s a m á s f r e c u e n t e d e i n c o m p a t i b i l i d a d e n las p r u e b a s d e r u t i n a

q u e s e r e a l i z a n a n t e s d e l a t r a n s f u s i ó n . E l p r o d u c t o d e l g e n L e w i s e s u n a f u c o s i l

t r a n s f e r a s a s i t u a d a e n e l c r o m o s o m a 19. E l a n t í g e n o n o f o r m a p a r t e i n t e g r a n t e

d e l a m e m b r a n a , s i n o q u e e s a b s o r b i d o d e s d e e l p l a s m a p o r l a m e m b r a n a d e

l o s e r i t r o c i t o s . L o s a n t i c u e r p o s f r e n t e a l o s a n t í g e n o s L e w i s s u e l e n s e r t i p o I g M

y n o a t r a v i e s a n l a p l a c e n t a . L o s a n t í g e n o s L e w i s p u e d e n s e r a b s o r b i d o s p o r las

c é l u l a s t u m o r a l e s y a c t u a r c o m o d e s t i n a t a r i o s .

L o s a n t í g e n o s d e l sistema I s o n t a m b i é n o l i g o s a c á r i d o s r e l a c i o n a d o s c o n l o s

a n t í g e n o s H , A , B y L e . L o s a n t í g e n o s I e i n o s o n p a r e s d e a l e l o s s i n o a n t í g e n o s

t i p o h i d r a t o s d e c a r b o n o q u e s ó l o s e d i s t i n g u e n p o r s u g r a d o d e r a m i f i c a c i ó n .

E l a n t í g e n o i e s u n a c a d e n a n o r a m i f i c a d a q u e s e c o n v i e r t e p o r a c c i ó n d e l p r o ­

d u c t o d e l g e n I , u n a g l u c o s i l t r a n s f e r a s a , e n u n a c a d e n a r a m i f i c a d a . E l p r o c e s o

d e l a r a m i f i c a c i ó n a f e c t a a t o d o s l o s a n t í g e n o s A B H , q u e s e r a m i f i c a n c a d a v e z

m á s d u r a n t e l o s d o s p r i m e r o s a ñ o s d e l a v i d a . A l g u n o s p a c i e n t e s q u e p a d e c e n

l i n f o m a s o e n f e r m e d a d p o r c r i o a g l u t i n i n a s p u e d e n f o r m a r a u t o a n t i c u e r p o s

a n t i - I q u e p r o v o c a n l a d e s t r u c c i ó n d e l o s e r i t r o c i t o s . E n o c a s i o n e s , u n p a c i e n t e

c o n m o n o n u c l e o s i s o c o n n e u m o n í a p o r Mycoplasma p r o d u c e c r i o a g l u t i n i ­

n a s c o n e s p e c i f i c i d a d a n t i - I o a n t i - i . L a m a y o r í a d e l o s a d u l t o s n o e x p r e s a i ; p o r

t a n t o , n o e s d i f í c i l e n c o n t r a r u n d o n a n t e p a r a l o s p a c i e n t e s a n t i - i . A u n q u e l a

m a y o r í a d e l o s a d u l t o s e x p r e s a n e l a n t í g e n o I , l a u n i ó n s u e l e s e r d é b i l a l a t e m ­

p e r a t u r a c o r p o r a l . P o r e s t e m o t i v o , l a a d m i n i s t r a c i ó n d e s a n g r e t e m p l a d a e v i t a

l a i s o a g l u t i n a c i ó n .

E l sistema P es o t r o g r u p o d e a n t í g e n o s t i p o h i d r a t o s d e c a r b o n o q u e es

r e g u l a d o p o r g l u c o s i l t r a n s f e r a s a s e s p e c í f i c a s . T i e n e i m p o r t a n c i a c l í n i c a e n l o s

r a r o s c a s o s d e s í f i l i s e i n f e c c i o n e s v í r i c a s q u e d a n l u g a r a c r i o h e m o g l o b i n u -

r i a p a r o x í s t i c a . E n e s o s p a c i e n t e s s e f o r m a u n r a r o a u t o - a n t i c u e r p o c o n t r a e l

a n t í g e n o P q u e s e a d h i e r e a l o s e r i t r o c i t o s e n f r í o y f i j a e l c o m p l e m e n t o a l

c a l e n t a r s e . L o s a n t i c u e r p o s q u e p o s e e n e s t a s p r o p i e d a d e s b i f á s i c a s s e l l a m a n

anticuerpos de Donath-Landsteiner. E l a n t í g e n o P e s e l r e c e p t o r c e l u l a r d e l

p a r v o v i r u s B 1 9 y t a m b i é n p u e d e s e r l o d e Escherichia coli q u e se fija a l a s c é l u ­

las e n d o t e l i a l e s d e l a s v í a s u r i n a r i a s .

E l sistema MNSsU e s r e g u l a d o p o r g e n e s u b i c a d o s e n e l c r o m o s o m a 4 . L o s

f a c t o r e s d e t e r m i n a n t e s d e l a g l u c o f o r i n a A ( p r o t e í n a d e l a m e m b r a n a d e l o s

h e m a t í e s ) s o n M y N , y l o s f a c t o r e s d e t e r m i n a n t e s d e l a g l u c o f o r i n a B s o n S y

s . E n e l c u r s o d e u n e m b a r a z o o u n a t r a n s f u s i ó n p u e d e n f o r m a r s e a n t i c u e r p o s

I g G a n t i - S y a n t i - s q u e d e n l u g a r a h e m o l i s i s . L o s a n t i c u e r p o s a n t i - U s o n p o c o

f r e c u e n t e s , p e r o g e n e r a n u n a s i t u a c i ó n e n l a q u e p r á c t i c a m e n t e t o d o s l o s d o ­

n a n t e s s o n i n c o m p a t i b l e s , y a q u e c a s i t o d a s las p e r s o n a s e x p r e s a n U .

L a p r o t e í n a Kell es d e g r a n t a m a ñ o ( 7 2 0 a m i n o á c i d o s ) y s u e s t r u c t u r a s e ­

c u n d a r i a c o n t i e n e m u c h o s e p í t o p o s a n t i g é n i c o s d i s t i n t o s . L a i n m u n o g e n i c i -

d a d d e l s i s t e m a K e l l e s l a t e r c e r a p o r o r d e n d e i m p o r t a n c i a , d e s p u é s d e l o s

s i s t e m a s A B O y R h . L a a u s e n c i a d e p r o t e í n a p r e c u r s o r a d e l a n t í g e n o K e l l ( r e ­

g u l a d a p o r u n g e n s i t u a d o e n e l c r o m o s o m a X ) s e a c o m p a ñ a d e a c a n t o c i t o s i s ,

a c o r t a m i e n t o d e l a v i d a d e l o s e r i t r o c i t o s y u n a f o r m a p r o g r e s i v a d e d i s t r o f i a

m u s c u l a r q u e s e a c o m p a ñ a d e d e f e c t o s c a r d i a c o s . E s t e p r o c e s o p o c o f r e c u e n t e

s e c o n o c e c o m o fenotipo McLeod. E l g e n K x e s t á u n i d o a la f o r m a r e d u c i d a d e

d i n u c l e ó t i d o d e n i c o t i n a m i d a a d e n i n a f o s f a t o ( N A D P H ) o x i d a s a , u n c o m p o ­

n e n t e d e 9 1 k D a s i t u a d o e n e l c r o m o s o m a X c u y a p é r d i d a o m u t a c i ó n c a u s a

6 0 % d e l o s c a s o s d e g r a n u l o m a t o s i s c r ó n i c a .

L o s a n t í g e n o s Duffy s o n a l e l o s c o d o m i n a n t e s : F y 3 y F y b , y f u n c i o n a n t a m ­

b i é n c o m o r e c e p t o r e s d e Plasmodium vivax. M á s d e 7 0 % d e l a s p e r s o n a s q u e

h a b i t a n e n á r e a s d e p a l u d i s m o e n d é m i c o c a r e c e n d e e s t o s a n t í g e n o s , p r o b a ­

b l e m e n t e p o r i n f l u e n c i a s d e l a s e l e c c i ó n n a t u r a l a n t e l a i n f e c c i ó n d e l a p o b l a ­

c i ó n .

L o s a n t í g e n o s Kidd, J k a y J k , t a m b i é n e s t i m u l a n t r a n s i t o r i a m e n t e l a p r o ­

d u c c i ó n d e a n t i c u e r p o s . C u a n d o a p a r e c e u n a r e a c c i ó n t a r d í a d e h e m o l i s i s

p o s t r a n s f u s i o n a l d e s p u é s d e d e m o s t r a r s e c o m p a t i b i l i d a d e n las p r u e b a s p r e ­

v i a s , l a c a u s a m á s f r e c u e n t e e s l a a p a r i c i ó n t a r d í a d e a n t i c u e r p o s a n t i - J k a .

PRUEBAS PREVIAS A LA TRANSFUSIÓN L a s p r u e b a s q u e s e e f e c t ú a n a l p o s i b l e r e c e p t o r d e u n a t r a n s f u s i ó n c o n s i s t e n

e n l a d e t e r m i n a c i ó n d e l g r u p o s a n g u í n e o y e n l a d e t e c c i ó n s i s t e m á t i c a . E l g r u ­

p o s a n g u í n e o " d i r e c t o " p e r m i t e c o n o c e r e l f e n o t i p o A B O y R h d e l r e c e p t o r y

s e p r a c t i c a c o n a n t i s u e r o s q u e r e a c c i o n a n c o n l o s a n t í g e n o s A , B y D . E l " g r u p o

s a n g u í n e o i n v e r s o " s i r v e p a r a d e t e c t a r l a s i s o a g l u t i n i n a s q u e e x i s t e n e n e l s u e ­

r o d e l p a c i e n t e , y d e b e c o r r e s p o n d e r s e c o n e l f e n o t i p o A B O o g r u p o " d i r e c t o " .

L a s p r u e b a s d e d e t e c c i ó n s i s t e m á t i c a d e a l o a n t i c u e r p o s p e r m i t e n a v e r i g u a r

s i e x i s t e n a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a o t r o s a n t í g e n o s d e l o s e r i t r o c i t o s . L a d e ­

t e c c i ó n s i s t e m á t i c a d e l o s a l o a n t i c u e r p o s s e l l e v a a c a b o m e z c l a n d o s u e r o d e l

p a c i e n t e c o n e r i t r o c i t o s d e l g r u p o O q u e c o n t i e n e n l o s a n t í g e n o s p r i n c i p a l e s d e

l a m a y o r p a r t e d e l o s s i s t e m a s d e g r u p o s s a n g u í n e o s y c u y o f e n o t i p o a m p l i a d o

y a s e c o n o c e . L a e s p e c i f i c i d a d d e l a l o a n t i c u e r p o s e i d e n t i f i c a c o r r e l a c i o n a n d o l a

p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e l a n t í g e n o c o n l o s r e s u l t a d o s d e l a a g l u t i n a c i ó n .

L a s p r u e b a s c r u z a d a s s e r e a l i z a n c u a n d o e s p r o b a b l e q u e e l p a c i e n t e n e c e s i ­

te u n a t r a n s f u s i ó n d e c o n c e n t r a d o d e e r i t r o c i t o s (packed red blood cell, P R B C ) .

L a s a n g r e s e l e c c i o n a d a p a r a l a s p r u e b a s c r u z a d a s d e b e s e r c o m p a t i b l e d e n t r o

d e l s i s t e m a A B O y d e b e c a r e c e r d e a n t í g e n o s q u e p u e d a n r e a c c i o n a r c o n l o s

p r i n c i p a l e s a l o a n t i c u e r p o s d e l p a c i e n t e . C u a n d o n o s e p r o d u c e e s a r e a c c i ó n e n

las p r u e b a s c r u z a d a s q u e d a c o n f i r m a d a l a a u s e n c i a d e c u a l q u i e r i n c o m p a t i b i ­

l i d a d i m p o r t a n t e y l a u n i d a d d e s a n g r e s e g u a r d a p a r a u s a r l a e n e l p a c i e n t e .

E n l o s p a c i e n t e s R h - n e g a t i v o s s e p o n d r á n t o d o s l o s m e d i o s p o s i b l e s p a r a

c o n s e g u i r c o m p o n e n t e s s a n g u í n e o s R h - n e g a t i v o s q u e i m p i d a n l a a l o i n m u -

n i z a c i ó n a l a n t í g e n o D . A n t e u n c a s o u r g e n t e , s e p u e d e t r a n s f u n d i r s a n g r e

R h - p o s i t i v a s i n r i e s g o s a u n p a c i e n t e R h - n e g a t i v o q u e c a r e c e d e a n t i c u e r p o s

a n t i - D ; s i n e m b a r g o , e l r e c e p t o r a d q u i e r e d e s d e e n t o n c e s e l r i e s g o d e q u e d a r

a l o i n m u n i z a d o a l h a b e r f o r m a d o a n t i c u e r p o s a n t i - D . L a s m u j e r e s R h - n e g a -

t i v a s e n e d a d d e p r o c r e a r a l a s q u e s e h a n t r a n s f u n d i d o i n d e b i d a m e n t e p r o ­

d u c t o s q u e c o n t i e n e n e r i t r o c i t o s R h - p o s i t i v o s d e b e n r e c i b i r u n a i n m u n i z a c i ó n

p a s i v a c o n a n t i c u e r p o s a n t i - D ( R h o G a m o W i n R h o ) p a r a d i s m i n u i r o i m p e d i r

l a s e n s i b i l i z a c i ó n .

COMPONENTES SANGUÍNEOS L o s p r o d u c t o s s a n g u í n e o s d e s t i n a d o s a l a t r a n s f u s i ó n s e r e c o g e n h a b i t u a l m e n t e

c o m o s a n g r e e n t e r a ( 4 5 0 m i ) c o n d i v e r s o s a n t i c o a g u l a n t e s . L a m a y o r p a r t e d e l a

s a n g r e d o n a d a s e s e p a r a e n s u s c o m p o n e n t e s : c o n c e n t r a d o d e e r i t r o c i t o s ( P R B C ) ,

p l a q u e t a s y p l a s m a f r e s c o c o n g e l a d o (fresh-frozen plasma, F F P ) o c r i o p r e c i p i t a -

d o ( c u a d r o 1 0 7 - 2 ) . P o r c e n t r i f u g a c i ó n l e n t a d e l a s a n g r e e n t e r a s e o b t i e n e n d o s

p r o d u c t o s : P R B C y p l a s m a r i c o e n p l a q u e t a s . A c o n t i n u a c i ó n , e l p l a s m a r i c o e n

p l a q u e t a s s e c e n t r i f u g a a g r a n v e l o c i d a d p a r a o b t e n e r u n a u n i d a d d e p l a q u e t a s d e

d o n a n t e a l e a t o r i o (random donor, R D ) y u n a u n i d a d d e F F P . E l c r i o p r e c i p i t a d o

s e o b t i e n e a p a r t i r d e l F F P d e s p u é s d e s u d e s c o n g e l a c i ó n l e n t a p a r a p r e c i p i t a r

l as p r o t e í n a s d e l p l a s m a , las c u a l e s s e s e p a r a n p o r c e n t r i f u g a c i ó n .

L a s t é c n i c a s d e a f é r e s i s s e e m p l e a n p a r a o b t e n e r v a ­

r i a s u n i d a d e s d e p l a q u e t a s a p a r t i r d e u n s o l o d o n a n t e .

E s t a s p l a q u e t a s o b t e n i d a s p o r a f é r e s i s a p a r t i r d e u n s o l o

d o n a n t e (single-donor apheresis platelets, S D A P ) e q u i v a ­

l e n c o m o m í n i m o a s e i s u n i d a d e s d e R D y s u e l e n e s t a r

m e n o s c o n t a m i n a d a s p o r l o s l e u c o c i t o s q u e las p l a q u e ­

t a s d e d o n a n t e a l e a t o r i o .

E l p l a s m a t a m b i é n p u e d e r e c o g e r s e p o r a f é r e s i s . A

p a r t i r d e l o s f o n d o s c o m u n e s d e g r a n d e s c a n t i d a d e s d e

p l a s m a s e o b t i e n e n v a r i o s d e r i v a d o s c o m o a l b ú m i n a ,

i n m u n o g l o b u l i n a s p a r a u s o i n t r a v e n o s o , a n t i t r o m b i n a y

c o n c e n t r a d o s d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n , q u e s e

t r a t a n p a r a e l i m i n a r a l o s m i c r o o r g a n i s m o s .

m a n t e n e r v i a b l e s a l o s e r i t r o c i t o s , p e r o e s t o p r o d u c e d i s f u n c i ó n p l a q u e t a r i a y

d e g r a d a c i ó n d e a l g u n o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n . A d e m á s , l a c o n c e n t r a c i ó n

d e 2 , 3 - b i s f o s f o g l i c e r a t o d e s c i e n d e c o n e l t i e m p o , c a u s a n d o u n a m a y o r a f i n i ­

d a d d e l a h e m o g l o b i n a p o r e l o x í g e n o y u n a m e n o r c a p a c i d a d p a r a c e d e r e l

o x í g e n o a l o s t e j i d o s , p r o b l e m a c o n s t a n t e c o n t o d o s l o s e r i t r o c i t o s c o n s e r v a ­

d o s . N o e s f á c i l d i s p o n e r d e s a n g r e e n t e r a , d a d o s u p r o c e s a m i e n t o h a b i t u a l e n

s u s d i v e r s o s c o m p o n e n t e s .

CONCENTRADO DE ERITROCITOS E s t e p r o d u c t o a u m e n t a l a c a p a c i d a d d e t r a n s p o r t e d e o x í g e n o e n l o s p a c i e n t e s

a n é m i c o s . S e p u e d e m a n t e n e r u n a o x i g e n a c i ó n s u f i c i e n t e c u a n d o l a c a n t i d a d

d e h e m o g l o b i n a e s d e 7 0 g / L y e l p a c i e n t e t i e n e u n a v o l e m i a n o r m a l y n o

p r e s e n t a c a r d i o p a t í a ; s i n e m b a r g o , l a p r e s e n c i a d e o t r o s f a c t o r e s p a t o l ó g i c o s

o b l i g a a q u e l a t r a n s f u s i ó n s e r e a l i c e a u n u m b r a l s u p e r i o r . L a d e c i s i ó n d e

t r a n s f u n d i r d e p e n d e d e l a s i t u a c i ó n c l í n i c a y n o d e u n a d e t e r m i n a d a c i f r a d e l a ­

b o r a t o r i o . E n l o s c u a d r o s a g u d o s , l a a p l i c a c i ó n l i b e r a l d e t r a n s f u s i o n e s p a r a

m a n t e n e r l a c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a d e n t r o d e l a n o r m a l i d a d p u e d e

d a r l u g a r a e f e c t o s n e g a t i v o s e i n e s p e r a d o s s o b r e l a s u p e r v i v e n c i a . E n l a m a ­

y o r í a d e l o s p a c i e n t e s q u e r e q u i e r e n t r a n s f u s i o n e s , u n a c o n c e n t r a c i ó n d e h e ­

m o g l o b i n a d e 100 g / L e s s u f i c i e n t e p a r a m a n t e n e r e l a p o r t e d e o x í g e n o p o r

e n c i m a d e l n i v e l c r í t i c o .

L o s c o n c e n t r a d o s d e e r i t r o c i t o s ( p a q u e t e g l o b u l a r ) ( P R B C ) p u e d e n s e r m o ­

d i f i c a d o s p a r a e v i t a r a l g u n a s r e a c c i o n e s a d v e r s a s . C a d a v e z e s m á s f r e c u e n t e l a

" r e d u c c i ó n " l e u c o c í t i c a e n l o s h e m o d e r i v a d o s c e l u l a r e s y s e h a r e c o m e n d a d o

u n á n i m e m e n t e e m p l e a r l a a n t e s d e l a l m a c e n a m i e n t o . L a f i l t r a c i ó n a n t e s d e a l ­

m a c e n a r l o s p r o d u c t o s a l p a r e c e r e s m e j o r q u e l a q u e s e h a c e e n f o r m a d i r e c t a

e n e l e n f e r m o , d a d o q u e e n e l p r o d u c t o a l m a c e n a d o s e g e n e r a u n a c a n t i d a d

m e n o r d e c i t o c i n a s . C a d a u n i d a d d e P R B C c o n t i e n e < 5 x 1 0 6 l e u c o c i t o s d e l

d o n a n t e y s u u s o a m i n o r a l a f r e c u e n c i a d e f i e b r e p o s t r a n s f u s i o n a l , i n f e c c i o ­

n e s p o r c i t o m e g a l o v i r u s ( C M V ) y a l o i n m u n i z a c i ó n . O t r o s b e n e f i c i o s t e ó r i c o s

c o m p r e n d e n u n a m e n o r i n m u n o s u p r e s i ó n e n e l r e c e p t o r y m e n o r r i e s g o d e

i n f e c c i o n e s . E l p l a s m a ( q u e p u e d e c a u s a r r e a c c i o n e s a l é r g i c a s ) p u e d e s e r e l i ­

m i n a d o d e l o s c o m p o n e n t e s c e l u l a r e s d e l a s a n g r e p o r m e d i o d e l a v a d o .

PLAQUETAS L a t r o m b o c i t o p e n i a e s u n f a c t o r d e r i e s g o p a r a s u f r i r u n a h e m o r r a g i a y s e h a

c o m p r o b a d o q u e l a t r a n s f u s i ó n d e p l a q u e t a s r e d u c e l a f r e c u e n c i a d e h e m o ­

r r a g i a s . E l u m b r a l p a r a l a t r a n s f u s i ó n p r o f i l á c t i c a d e p l a q u e t a s e s d e 1 0 0 0 0

c é l u l a s / p l . E n l o s p a c i e n t e s s i n f i e b r e n i i n f e c c i o n e s , 5 0 0 0 p l a q u e t a s / p l s o n s u ­

f i c i e n t e s p a r a i m p e d i r l a s h e m o r r a g i a s e s p o n t á n e a s . S i n e m b a r g o , c u a n d o h a y

q u e r e a l i z a r a l g ú n p r o c e d i m i e n t o c r u e n t o n o r m a l m e n t e s e a c e p t a u n u m b r a l

m í n i m o d e 5 0 0 0 0 / m i c r o l i t r o .

L a s p l a q u e t a s s e p r e p a r a n a p a r t i r d e c i n c o a o c h o R D d e l o s f o n d o s c o ­

m u n e s r e c o g i d o s o b i e n d e las S D A P d e u n s o l o d o n a n t e . E n l o s p a c i e n t e s s i n

s e n s i b i l i z a r q u e n o e x h i b e n u n m a y o r c o n s u m o d e p l a q u e t a s [ e s p l e n o m e g a l i a ,

fiebre, c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a {disseminated intravascular coa­

gulation, D I C ) ] s e r e ú n e n y t r a n s f u n d e n 6 a 8 U d e p l a q u e t a s d e R D ( c a d a u n i ­

d a d p o r 1 0 k g d e p e s o c o r p o r a l ) , l o q u e p e r m i t e p r e v e r q u e c a d a u n i d a d e l e v a ­

r á l a s p l a q u e t a s e n t r e 5 0 0 0 y 1 0 0 0 0 / p l . L o s p a c i e n t e s q u e h a n r e c i b i d o v a r i a s

t r a n s f u s i o n e s p u e d e n e s t a r a l o i n m u n i z a d o s f r e n t e a n u m e r o s o s a n t í g e n o s l e u -

c o c í t i c o s h u m a n o s {human leukocyte antigen, H L A ) y a n t í g e n o s p l a q u e t a r i o s

e s p e c í f i c o s y n o m u e s t r a n u n m a y o r n ú m e r o d e p l a q u e t a s t r a s l a t r a n s f u s i ó n .

C u a n d o s e p r e v é q u e u n p a c i e n t e v a a n e c e s i t a r n u m e r o s a s t r a n s f u s i o n e s e s

p r e f e r i b l e u t i l i z a r S D A P y c o m p o n e n t e s s a n g u í n e o s c o n p o c o s l e u c o c i t o s p a r a

d i s m i n u i r e l r i e s g o d e a l o i n m u n i z a c i ó n .

C U A D R 0 1 0 7 - 2 C A R A C T E R Í S T I C A S D E LOS D I S T I N T O S C O M P O N E N T E S S A N G U Í N E O S

C o m p o n e n t e V o l u m e n , m i C o n t e n i d o R e s p u e s t a c l í n i c a

P R B C

P l a q u e t a s

F F P

180-200

50-70

200-400

200-250

SANGRE ENTERA L a s a n g r e e n t e r a s i r v e p a r a a u m e n t a r l a c a p a c i d a d d e

t r a n s p o r t e d e l o x í g e n o y p a r a e x p a n d i r e l v o l u m e n . E s

e l p r o d u c t o i d e a l p a r a l o s p a c i e n t e s q u e h a n s u f r i d o u n a

h e m o r r a g i a a g u d a c o n p é r d i d a d e 2 5 % o m á s d e v o l u ­

m e n s a n g u í n e o . L a s a n g r e e n t e r a s e c o n s e r v a a 4 ° C p a r a

C r i o p r e c i p i t a d o s 10-15

E r i t r o c i t o s c o n u n n ú m e r o v a r i a ­

b l e d e l e u c o c i t o s y p e q u e ñ a s

c a n t i d a d e s d e p l a s m a

5.5 x 1 0 , 0 / U d e R D

>3 .0 x 1 0 1 ' / p r o d u c t o d e S D A P

P r o t e í n a s p l a s m á t i c a s : f a c t o r e s

d e l a c o a g u l a c i ó n , p r o t e í n a s

C y S, a n t i t r o m b i n a

P r o t e í n a s p l a s m á t i c a s i n s o l u b l e s

e n f r í o , f i b r i n ó g e n o , f a c t o r

V I I I y v W F

A u m e n t o d e h e m o g l o b i n a

10 g / L y d e 3 % d e l

h e m a t ó c r i t o

A u m e n t o d e l n ú m e r o d e

p l a q u e t a s : 5 000 a 10 0 0 0 / p l

C C I > 1 0 x 1 0 9 / L e n 1 h y

> 7 . 5 x 1 0 9 / L e n las 2 4 h

c o n s e c u t i v a s a la t r a n s f u s i ó n

A u m e n t o a p r o x i m a d o d e

2 % d e los f a c t o r e s d e l a

c o a g u l a c i ó n

D e r i v a d o a d h e s i v o d e f i b r i n a y

8 0 U l d e f a c t o r VI I I

Nota: PRBC, c o n c e n t r a d o de er i t roci tos; RD, d o n a n t e aleator io; SDAP, p laquetas ob ten idas po r aféresis a partir de un

solo donan te ; C C I , i n c r e m e n t o de l r e c u e n t o co r reg ido ; FFP, p lasma fresco c o n g e l a d o ; v W F , factor de v o n Wi l lebrand.

L a i n s e n s i b i l i d a d a l a t r a n s f u s i ó n d e p l a q u e t a s s e p u e d e e v a l u a r u t i l i z a n d o

e l i n c r e m e n t o c o r r e g i d o e n e l r e c u e n t o d e p l a q u e t a s (cometed count incre­

menta C C I ) :

r e c u e n t o p o s t r a n s f u s i o n a l - r e c u e n t o p r e t r a n s f u s i o n a l C C 1 = - - - - - - x B S A

n ú m e r o d e p l a q u e t a s t r a n s f u n d i d a s x 1 0 1 1

d o n d e B S A es la s u p e r f i c i e c o r p o r a l (body surface área) e n m e t r o s c u a d r a d o s .

E l r e c u e n t o p o s t r a n s f u s i o n a l s e r e a l i z a 1 h d e s p u é s d e l a t r a n s f u s i ó n y s e c o n s i ­

d e r a a c e p t a b l e s i e l C C I e s 1 0 x 1 0 9 / m l , y a l c a b o d e 1 8 a 2 4 h s e e s p e r a u n i n ­

c r e m e n t o d e 7.5 x 1 0 9 / m l . C u a n d o s e o b t i e n e n r e s p u e s t a s i n f e r i o r e s a l o e s p e ­

r a d o e s p r o b a b l e q u e e l p a c i e n t e h a y a r e c i b i d o n u m e r o s a s t r a n s f u s i o n e s y t e n g a

a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a l o s a n t í g e n o s H L A d e l a c l a s e I . S e p u e d e e s t u d i a r

l a i n s e n s i b i l i d a d d e t e c t a n d o l o s a n t i c u e r p o s a n t i - H L A e n e l s u e r o d e l r e c e p t o r .

C o n f r e c u e n c i a , l o s p a c i e n t e s q u e e s t á n s e n s i b i l i z a d o s r e a c c i o n a n c o n 1 0 0 %

d e l o s l i n f o c i t o s q u e s e u t i l i z a n e n las p r u e b a s d e d e t e c c i ó n s i s t e m á t i c a d e l o s

a n t i c u e r p o s a n t i - H L A , p o r l o q u e d e b e n c o n s i d e r a r s e l a s S D A P c o m p a t i b l e s

c o n l o s H L A p a r a l o s p a c i e n t e s q u e p r e c i s a n u n a t r a n s f u s i ó n . L a s S D A P H L A -

c o m p a t i b l e s d e l m i s m o g r u p o A B O s o n las q u e t i e n e n m á s p r o b a b i l i d a d e s d e

e l e v a r e l r e c u e n t o d e p l a q u e t a s , p e r o e s d i f í c i l e n c o n t r a r e s t a c l a s e d e p r o d u c ­

t o s , y a q u e l a c o m p a t i b i l i d a d d e p l a q u e t a s s ó l o s e r e a l i z a e n a l g u n o s c e n t r o s .

O t r a s p a t o l o g í a s q u e o r i g i n a n C C I b a j o s d e p l a q u e t a s s o n : f i e b r e , h e m o r r a g i a s ,

e s p l e n o m e g a l i a , D I C o c o n s u m o d e m e d i c a m e n t o s p o r e l r e c e p t o r .

P L A S M A FRESCO CONGELADO E l F F P c o n t i e n e f a c t o r e s p r o c o a g u l a n t e s y p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s q u e s e m a n ­

t i e n e n e s t a b l e s : f i b r i n ó g e n o , a n t i t r o m b i n a , a l b ú m i n a , as í c o m o l a s p r o t e í n a s

C y S . L a s i n d i c a c i o n e s p a r a t r a n s f u n d i r F F P s o n : c o r r e g i r l as c o a g u l o p a t í a s ,

c o m o l a i n v e r s i ó n i n m e d i a t a d e l e f e c t o c u m a r í n i c o ; a p o r t a r p r o t e í n a s p l a s ­

m á t i c a s d e f i c i e n t e s , y c o m o t r a t a m i e n t o d e l a p ú r p u r a t r o m b ó t i c a t r o m b o -

c i t o p é n i c a . E l F F P n o s e d e b e u t i l i z a r d e f o r m a s i s t e m á t i c a c o m o e x p a n s o r

d e l v o l u m e n s a n g u í n e o . E l F F P e s u n p r o d u c t o d e s p r o v i s t o d e c é l u l a s y p o r

l o t a n t o n o t r a n s m i t e m i c r o o r g a n i s m o s i n t r a c e l u l a r e s , c o m o c i t o m e g a l o v i r u s .

L o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e I g A q u e n e c e s i t a n p l a s m a d e b e n r e c i b i r F F P

o b t e n i d o d e d o n a n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e I g A p a r a p r e v e n i r l a a n a f i l a x i a ( v é a s e

m á s a d e l a n t e e n e s t e c a p í t u l o ) .

CRIOPRECIP ITADOS L o s c r i o p r e c i p i t a d o s c o n t i e n e n f i b r i n ó g e n o , f a c t o r V I I I y f a c t o r d e v o n W i l l e -

b r a n d (von Willebrand factor, v W F ) . S o n i d e a l e s p a r a a p o r t a r fibrinógeno a

l o s p a c i e n t e s s e n s i b l e s a l a h i p e r v o l e m i a . C u a n d o n o s e d i s p o n e d e c o n c e n t r a ­

d o s d e f a c t o r V I I I s e p u e d e n u s a r c r i o p r e c i p i t a d o s , y a q u e c a d a u n i d a d c o n ­

t i e n e a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 U d e f a c t o r V I I I . T a m b i é n s e p u e d e n s u m i n i s t r a r

c r i o p r e c i p i t a d o s c o m o f u e n t e d e v W F a l o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e v o n

W i l l e b r a n d d i s f u n c i o n a l ( t i p o I I ) o a u s e n t e ( t i p o I I I ) .

DERIVADOS DEL P L A S M A S e p u e d e f o r m a r u n f o n d o c o m ú n c o n e l p l a s m a d e m i l e s d e d o n a n t e s p a r a

o b t e n e r c o n c e n t r a d o s d e d e t e r m i n a d a s p r o t e í n a s c o m o a l b ú m i n a , i n m u n o -

g l o b u l i n a i n t r a v e n o s a , a n t i t r o m b i n a y f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n . A d e m á s ,

l o s d o n a n t e s c o n u n a c o n c e n t r a c i ó n e l e v a d a d e a n t i c u e r p o s f r e n t e a c i e r t o s

a g e n t e s o a n t í g e n o s p r o p o r c i o n a n g l o b u l i n a s h i p e r i n m u n i t a r i a s c o m o l a a n t i -

D ( R h o G a m , W i n R h o ) y a n t i s u e r o s c o n t r a e l v i r u s d e la h e p a t i t i s B (hepatitis

B virus, H B V ) , v a r i c e l a - z o s t e r , C M V y o t r o s m i c r o o r g a n i s m o s .

REACCIONES ADVERSAS A LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA A p e s a r d e l a s m ú l t i p l e s p r u e b a s , i n s p e c c i o n e s y c o n t r o l e s e n o c a s i o n e s s u r ­

g e n r e a c c i o n e s a d v e r s a s d u r a n t e l a t r a n s f u s i ó n d e c o m p o n e n t e s s a n g u í n e o s .

A f o r t u n a d a m e n t e , l a s r e a c c i o n e s m á s f r e c u e n t e s n o p o n e n e n p e l i g r o l a v i d a

d e l p a c i e n t e , s i b i e n a l g u n a s r e a c c i o n e s g r a v e s s e m a n i f i e s t a n c o n s í n t o m a s y

s i g n o s l e v e s . M u c h a s r e a c c i o n e s s e p u e d e n e v i t a r o a t e n u a r u s a n d o c o m p o ­

n e n t e s s a n g u í n e o s m a n i p u l a d o s ( f i l t r a d o s , l a v a d o s o i r r a d i a d o s ) . C u a n d o s e

s o s p e c h a d e u n a r e a c c i ó n a d v e r s a , l a t r a n s f u s i ó n s e d e b e i n t e r r u m p i r y h a y

q u e i n f o r m a r a l b a n c o d e s a n g r e p a r a q u e l a e s t u d i e .

L a s r e a c c i o n e s t r a n s f u s i o n a l e s s o n c o n s e c u e n c i a d e u n m e c a n i s m o i n m u -

n i t a r i o o n o . L a s r e a c c i o n e s d e t i p o i n m u n i t a r i o s u e l e n d e b e r s e a a n t i c u e r p o s

p r e f o r m a d o s e n e l d o n a n t e o e l r e c e p t o r ; s i n e m b a r g o , l o s e l e m e n t o s c e l u l a r e s

t a m b i é n p u e d e n p r o d u c i r e f e c t o s a d v e r s o s . L a s c a u s a s n o i n m u n i t a r i a s d e las

r e a c c i o n e s s o n l a s p r o p i e d a d e s f í s i c a s o q u í m i c a s d e l o s c o m p o n e n t e s s a n g u í ­

n e o s a l m a c e n a d o s y s u s a d i t i v o s .

C a d a v e z s o n m á s r a r a s l a s i n f e c c i o n e s v í r i c a s t r a n s m i t i d a s p o r m e d i o d e

l o s p r o d u c t o s d e u n a t r a n s f u s i ó n g r a c i a s a q u e h a n m e j o r a d o l a s e l e c c i ó n

d e d o n a n t e s y l a s p r u e b a s d e d e t e c c i ó n . C o n f o r m e s e h a r e d u c i d o e l p e l i g r o d e

i n f e c c i ó n v í r i c a s e h a i n c r e m e n t a d o e l r i e s g o r e l a t i v o d e o t r a s r e a c c i o n e s c o m o

l a s h e m o l í t i c a s y l a s e p s i s p o r c o m p o n e n t e s c o n t a m i n a d o s c o n b a c t e r i a s . A c ­

t u a l m e n t e s e e s t á n h a c i e n d o m á s e s f u e r z o s p o r m e j o r a r l a c a l i d a d a n t e s d e

RIESGO DE COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIÓN

F r e c u e n c i a , e p i s o d i o s : u n i d a d

R e a c c i o n e s

F e b r i l e s ( F N H T R ) 1-4:100

A l é r g i c a s 1-4:100

H e m o l í t i c a s t a r d í a s 1:1000

T R A L I 1:5 000

H e m o l í t i c a s a g u d a s 1:12 000

H e m o l í t i c a s fa ta les 1:100000

A n a f i l á c t i c a s 1:150 000

I n f e c c i o n e s 0

H e p a t i t i s B 1:63 0 0 0

H e p a t i t i s C 1:1600 000

V IH-1 1:1960 0 0 0

V I H - 2 N o p u b l i c a d a

H T L V - l y l l 1 :641000

P a l u d i s m o 1:4 000 0 0 0

O t r a s c o m p l i c a c i o n e s

A l o s e n s i b i l i z a c i ó n a los e r i t r o c i t o s 1:100

A l o s e n s i b i l i z a c i ó n H L A 1:10

E n f e r m e d a d d e l i n j e r t o c o n t r a Ra ra

h o s p e d a d o r

°Los m i c r o o r g a n i s m o s q u e se t ransmiten por transfusiones en raras ocasiones, teór icamente o c u y o r iesgo se d e s c o n o c e son: virus de hepatitis A, parvovirus B-19, Babesia microti

(babesiosis), Borrelia burgdorferi ( en fe rmedad de L y m e ) , Trypanosoma cruzi ( en fe rmedad de Chagas) y Treponema pallidum, herpesvirus h u m a n o - 8 y virus de la hepatitis G. Nota: F N H T R , reacción transfusional febril no hemolít ica; V IH, virus de inmunodeñc ienc ia h u m a n a ; HTLV, virus l infotrópico de células T humanas; TRALI , lesión p u l m o n a r a g u d a por t ransfusión (transfusion-related acote lung injury).

l a t r a n s f u s i ó n y así l o g r a r u n a m a y o r s e g u r i d a d c o n e s t e t i p o d e t r a t a m i e n t o .

E s i m p o r t a n t e n o t i f i c a r a l o s e n c a r g a d o s d e l b a n c o d e s a n g r e s o b r e c u a l q u i e r

i n f e c c i ó n o r e a c c i ó n a d v e r s a a l a t r a n s f u s i ó n p a r a q u e é s t o s e m p r e n d a n las

i n v e s t i g a c i o n e s c o r r e s p o n d i e n t e s ( c u a d r o 1 0 7 - 3 ) .

REACCIONES DE T I P O I N M U N I T A R I O Reacciones hemol í t icas a g u d a s . L a h e m o l i s i s d e t i p o i n m u n i t a r i o a p a r e c e

c u a n d o e l r e c e p t o r p o s e e a n t i c u e r p o s p r e f o r m a d o s q u e d e s t r u y e n a l o s e r i t r o ­

c i t o s d e l d o n a n t e . L a s i s o a g l u t i n i n a s A B O s o n las e n c a r g a d a s d e l a m a y o r p a r ­

t e d e e s t a s r e a c c i o n e s , a u n q u e e n o c a s i o n e s s o n l o s a l o a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s

c o n t r a o t r o s a n t í g e n o s e r i t r o c í t i c o s , e s d e c i r , d e l o s g r u p o s R h , K e l l y D u f f y ,

l o s q u e p r o v o c a n l a h e m o l i s i s .

L a s r e a c c i o n e s h e m o l í t i c a s a g u d a s s e m a n i f i e s t a n p o r h i p o t e n s i ó n , t a q u i p -

n e a , t a q u i c a r d i a , f i e b r e , e s c a l o f r í o s , h e m o g l o b i n e m i a , h e m o g l o b i n u r i a , d o l o r

t o r á c i c o o e n u n f l a n c o y m o l e s t i a s c i r c u n s c r i t a s a l s i t i o d e a d m i n i s t r a c i ó n . E s

i m p o r t a n t e m a n t e n e r v i g i l a d a s las c o n s t a n t e s v i t a l e s d e l p a c i e n t e a n t e s y d u ­

r a n t e l a t r a n s f u s i ó n p a r a i d e n t i f i c a r e s t a s r e a c c i o n e s i n m e d i a t a m e n t e . C u a n ­

d o s e s o s p e c h a d e u n a h e m o l i s i s a g u d a h a y q u e i n t e r r u m p i r d e i n m e d i a t o l a

t r a n s f u s i ó n , m a n t e n e r p e r m e a b l e u n a v í a i n t r a v e n o s a e i n f o r m a r a l b a n c o d e

s a n g r e . U n a m u e s t r a p o s t r a n s f u s i o n a l d e l a s a n g r e d e l p a c i e n t e y o t r a m u e s t r a

d e l a s a n g r e a ú n n o t r a n s f u n d i d a ( d e b i d a m e n t e e t i q u e t a d a s a m b a s ) s e e n v í a n

a l b a n c o d e s a n g r e p a r a s u e s t u d i o . E l e s t u d i o d e l a h e m o l i s i s e n e l l a b o r a t o r i o

c o n s i s t e e n m e d i r l a c o n c e n t r a c i ó n d e h a p t o g l o b i n a , d e s h i d r o g e n a s a d e l a c t a t o

(lactate dehydrogenase, L D H ) y b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a e n e l s u e r o d e l r e c e p t o r .

L o s i n m u n o c o m p l e j o s q u e d a n l u g a r a l a l i s i s d e l o s h e m a t í e s d a ñ a n e n

o c a s i o n e s l a f u n c i ó n r e n a l y c a u s a n i n s u f i c i e n c i a r e n a l . E s i m p o r t a n t e e s t i m u ­

l a r l a d i u r e s i s c o n f u r o s e m i d a o m a n i t o l y a d m i n i s t r a r l í q u i d o s i n t r a v e n o s o s .

L o s f a c t o r e s h í s t i c o s l i b e r a d o s p o r l o s e r i t r o c i t o s d e s t r u i d o s p u e d e n p o n e r e n

m a r c h a u n a D I C . L o s e s t u d i o s d e l a c o a g u l a c i ó n q u e s e d e b e n v i g i l a r e n l o s

p a c i e n t e s q u e h a n s u f r i d o u n a r e a c c i ó n h e m o l í t i c a p o r u n a t r a n f u s i ó n s o n :

t i e m p o d e p r o t r o m b i n a (prothrombin time, P T ) , t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a

p a r c i a l a c t i v a d a (activated partial thromboplastin time, a P T T ) , fibrinógeno y

r e c u e n t o s d e p l a q u e t a s .

L a m a y o r p a r t e d e e s t a s r e a c c i o n e s s e d e b e n a e r r o r e s a l a c a b e c e r a d e l p a c i e n ­

t e , c o m o e l e t i q u e t a d o e r r ó n e o d e l a s m u e s t r a s o l a t r a n s f u s i ó n a u n p a c i e n t e

e q u i v o c a d o . E l e s t u d i o d e e s t a s r e a c c i o n e s e n e l b a n c o d e s a n g r e c o n s i s t e e n

e x a m i n a r las m u e s t r a s p r e v i a s y p o s t e r i o r e s a l a t r a n s f u s i ó n e n b u s c a d e h e ­

m o l i s i s ; r e p e t i r e l g r u p o s a n g u í n e o d e l p a c i e n t e ; r e a l i z a r l a p r u e b a d i r e c t a d e

a n t i g l o b u l i n a s (direct antiglobulin test, D A T ) , d e n o m i n a d a t a m b i é n prueba de

Coombs directa, c o n l a s a n g r e p o s t r a n s f u s i o n a l ; r e p e t i r l a s p r u e b a s c r u z a d a s d e

l o s c o m p o n e n t e s s a n g u í n e o s , e i n s p e c c i o n a r t o d o s l o s d a t o s e s c r i t o s e n b u s c a

d e e r r o r e s d e e t i q u e t a d o . L a D A T p e r m i t e a v e r i g u a r s i e x i s t e n a n t i c u e r p o s o

c o m p l e m e n t o u n i d o s a l o s e r i t r o c i t o s in vivo.

Reacciones post rans fus iona les hemol í t icas y sero lógicas tardías. L a s r e a c ­

c i o n e s t r a n s f u s i o n a l e s h e m o l í t i c a s t a r d í a s (delayed hemoiytic transfusión reac-

tions, D H T R ) n o se p u e d e n p r e v e n i r p o r c o m p l e t o . E s t a s r e a c c i o n e s a p a r e c e n

e n l o s p a c i e n t e s p r e v i a m e n t e s e n s i b i l i z a d o s a l o s a l o a n t í g e n o s e r i t r o c í t i c o s c o n

u n e s t u d i o d e a l o a n t i c u e r p o s n e g a t i v o a c a u s a d e l a e s c a s a c o n c e n t r a c i ó n s é ­

r i c a d e e s o s a n t i c u e r p o s . C u a n d o e l p a c i e n t e r e c i b e u n a t r a n s f u s i ó n d e s a n g r e

p o s i t i v a a l a n t í g e n o , s e p r o d u c e u n a r e s p u e s t a a n a m n é s i c a q u e d a l u g a r a l a

p r o d u c c i ó n p r e c o z d e a l o a n t i c u e r p o s q u e s e u n e n a l o s e r i t r o c i t o s d e l d o n a n t e .

E l a l o a n t i c u e r p o s e i d e n t i f i c a u n a o d o s s e m a n a s d e s p u é s d e l a t r a n s f u s i ó n y l a

D A T p o s t r a n s f u s i o n a l s e t o r n a p o s i t i v a p u e s t o q u e l o s e r i t r o c i t o s c i r c u l a n t e s

d e l d o n a n t e e s t á n r e c u b i e r t o s d e a n t i c u e r p o s o d e c o m p l e m e n t o . L o s e r i t r o ­

c i t o s r o d e a d o s p o r a l o a n t i c u e r p o s q u e s e a d m i n i s t r a n e n u n a t r a n s f u s i ó n s o n

e l i m i n a d o s p o r e l s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l e x t r a v a s c u l a r . E s t a s r e a c c i o n e s

c a s i s i e m p r e s e d e s c u b r e n e n e l b a n c o d e s a n g r e c u a n d o s e a n a l i z a u n a m u e s ­

t r a s u c e s i v a d e l p a c i e n t e q u e a m e n u d o h a s i d o e n v i a d a p a r a r e p e t i r l as p r u e ­

b a s c r u z a d a s a d v i r t i e n d o q u e e l e s t u d i o d e a l o a n t i c u e r p o s e s p o s i t i v o , o b i e n

a p a r e c e u n n u e v o a l o a n t i c u e r p o e n u n r e c e p t o r r e c i e n t e m e n t e t r a n s f u n d i d o .

N o e s p r e c i s o n i n g ú n t r a t a m i e n t o e s p e c i a l , a u n q u e e n a l g u n o s c a s o s s e n e ­

c e s i t a n o t r a s t r a n s f u s i o n e s d e e r i t r o c i t o s . L a s r e a c c i o n e s p o s t r a n s f u s i o n a l e s d e

t i p o s e r o l ó g i c o t a r d í o s o n s i m i l a r e s a l a s D H T R , y a q u e l a D A T e s p o s i t i v a y s e

d e t e c t a n a l o a n t i c u e r p o s ; s i n e m b a r g o , l a d e p u r a c i ó n e r i t r o c í t i c a n o a u m e n t a .

Reacciones t ransfus iona les febr i les n o hemol í t i cas . L a r e a c c i ó n m á s f r e ­

c u e n t e p o r u n a t r a n s f u s i ó n d e e l e m e n t o s f o r m e s d e l a s a n g r e e s l a r e a c c i ó n

t r a n s f u s i o n a l f e b r i l n o h e m o l í t i c a (febrile nonhemolytic transfusión reaction,

F N H T R ) , q u e s e c a r a c t e r i z a p o r e s c a l o f r í o s y u n a e l e v a c i ó n t é r m i c a d e 1 ° C o

m á s . D a d o q u e e l d i a g n ó s t i c o d e l a F N H T R s e r e a l i z a p r i n c i p a l m e n t e p o r e x ­

c l u s i ó n , e s i m p o r t a n t e d e s c a r t a r o t r a s c a u s a s d e f i e b r e e n e l p a c i e n t e s o m e t i d o

a u n a t r a n s f u s i ó n . L o s a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a l o s l e u c o c i t o s d e l d o n a n t e

y l o s a n t í g e n o s H L A a c t ú a n c o m o m e d i a d o r e s d e e s t a s r e a c c i o n e s , p o r l o q u e

s e s u p o n e q u e l o s p a c i e n t e s p o l i t r a n s f u n d i d o s y l a s m u j e r e s m u l t í p a r a s t i e ­

n e n m a y o r r i e s g o d e d e s a r r o l l a r l a s . A u n q u e a v e c e s s e p u e d e n d e m o s t r a r l o s

a n t i c u e r p o s e n e l s u e r o d e l r e c e p t o r , e s t o n o s e r e a l i z a h a b i t u a l m e n t e d a d o

e l c a r á c t e r l e v e d e l a m a y o r í a d e las F N H T R . E l e m p l e o d e h e m o d e r i v a d o s

c o n l e u c o c i t o s r e s i d u a l e s e s c a s o s e v i t a o r e t r a s a l a s e n s i b i l i z a c i ó n a l o s a n t í ­

g e n o s l e u c o c í t i c o s y r e d u c e p o r t a n t o l a f r e c u e n c i a d e e s t o s e p i s o d i o s f e b r i l e s .

L a s c i t o c i n a s l i b e r a d a s p o r l o s e l e m e n t o s c e l u l a r e s d e l a s a n g r e a l m a c e n a d a

s o n m e d i a d o r a s d e l a F N H T R , l o q u e s u b r a y a l a c o n v e n i e n c i a d e r e c u r r i r a l a

l e u c o r r e d u c c i ó n a n t e s d e a l m a c e n a r l a s a n g r e p a r a e v i t a r e s t a s r e a c c i o n e s . S u

f r e c u e n c i a y g r a v e d a d s e a t e n ú a n a d m i n i s t r a n d o p r e v i a m e n t e p a r a c e t a m o l u

o t r o s a n t i p i r é t i c o s , l o q u e s e r e s e r v a e x c l u s i v a m e n t e p a r a l o s p a c i e n t e s q u e h a n

t e n i d o r e a c c i o n e s r e p e t i d a s .

Reacciones a lérgicas. L a s r e a c c i o n e s a c o m p a ñ a d a s d e u r t i c a r i a s o n p r o d u c i ­

d a s p o r l a s p r o t e í n a s d e l p l a s m a t r a n s f u n d i d o . L a s r e a c c i o n e s l e v e s s e r e s u e l ­

v e n c o n t r a t a m i e n t o s i n t o m á t i c o , d e t e n i e n d o t e m p o r a l m e n t e l a t r a n s f u s i ó n y

a d m i n i s t r a n d o a n t i h i s t a m í n i c o s ( d i f e n h i d r a m i n a , 5 0 m g p o r v í a o r a l o i n t r a ­

m u s c u l a r ) . U n a v e z q u e d e s a p a r e c e n l o s s i g n o s y s í n t o m a s s e p u e d e r e a n u d a r

l a t r a n s f u s i ó n . C u a n d o e l p a c i e n t e t i e n e a n t e c e d e n t e s d e r e a c c i o n e s a l é r g i c a s a

las t r a n s f u s i o n e s s e l e d e b e a d m i n i s t r a r a n t e s u n a n t i h i s t a m í n i c o . S i s e t r a t a d e

p a c i e n t e s e x t r a o r d i n a r i a m e n t e s e n s i b i l i z a d o s s e p u e d e n l a v a r l a s c é l u l a s s a n ­

g u í n e a s p a r a e l i m i n a r e l p l a s m a r e s t a n t e .

Reacción anaf i láct ica . E s t a r e a c c i ó n e s g r a v e y a p a r e c e d e s p u é s d e t r a n s f u n d i r

u n o s c u a n t o s m i l i l i t r o s d e l p r o d u c t o h e m a t o l ó g i c o . L o s s í n t o m a s y s i g n o s c o m ­

p r e n d e n d i f i c u l t a d p a r a r e s p i r a r , t o s , n á u s e a y v ó m i t o , h i p o t e n s i ó n , b r o n c o e s -

p a s m o , p a r o r e s p i r a t o r i o , c h o q u e y p é r d i d a d e l c o n o c i m i e n t o . E l t r a t a m i e n t o

c o n s i s t e e n s u s p e n d e r l a t r a n s f u s i ó n , m a n t e n e r u n a v í a i n t r a v e n o s a p e r m e a b l e

y a d m i n i s t r a r a d r e n a l i n a ( 0 . 5 a 1 m i d e l a s o l u c i ó n a 1:1 0 0 0 p o r v í a s u b c u t á ­

n e a ) . E n l o s c a s o s m á s g r a v e s e s n e c e s a r i o a d m i n i s t r a r g l u c o c o r t i c o i d e s .

A l g u n o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e I g A ( < 1 % d e l a p o b l a c i ó n ) e s t á n s e n ­

s i b i l i z a d o s a e s t a c l a s e d e I g y p u e d e n s u f r i r r e a c c i o n e s a n a f i l á c t i c a s c u a n d o

r e c i b e n u n a t r a n s f u s i ó n d e p l a s m a . P o r l o t a n t o , l as p e r s o n a s c o n d e f i c i e n c i a

g r a v e d e I g A d e b e n r e c i b i r ú n i c a m e n t e p l a s m a s i n I g A o c é l u l a s s a n g u í n e a s

l a v a d a s . C u a l q u i e r p a c i e n t e c o n r e a c c i o n e s a l é r g i c a s o a n a f i l á c t i c a s r e p e t i d a s

a l o s h e m o d e r i v a d o s d e b e s e r e s t u d i a d o p a r a d e s c a r t a r l a p o s i b i l i d a d d e u n a

d e f i c i e n c i a d e i n m u n o g l o b u l i n a A .

E n f e r m e d a d del i n j e r t o contra e l hospedador . L a e n f e r m e d a d d e l i n j e r t o

c o n t r a e l h o s p e d a d o r (graft-versus-host disease, G V H D ) es u n a c o m p l i c a c i ó n

f r e c u e n t e d e l t r a s p l a n t e m e d u l a r a l o g é n i c o , e n l a q u e a t a c a n l o s l i n f o c i t o s v i a ­

b l e s p r o c e d e n t e s d e l a m é d u l a d e l d o n a n t e y n o p u e d e n s e r d e s t r u i d o s p o r

u n h o s p e d a d o r q u e p a d e c e i n m u n o d e f i c i e n c i a . L a G V H D q u e a c o m p a ñ a a l a

t r a n s f u s i ó n e s t á m e d i a d a p o r l o s l i n f o c i t o s T d e l d o n a n t e , l o s c u a l e s r e c o n o c e n

c o m o e x t r a ñ o s a l o s a n t í g e n o s H L A d e l h o s p e d a d o r y p o n e n e n m a r c h a u n a

r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a q u e s e m a n i f i e s t a c l í n i c a m e n t e p o r f i e b r e , u n a e r u p c i ó n

c u t á n e a c a r a c t e r í s t i c a , d i a r r e a y a l t e r a c i o n e s f u n c i o n a l e s h e p á t i c a s . L a G V H D

t a m b i é n a p a r e c e c u a n d o l o s h e m o d e r i v a d o s q u e c o n t i e n e n l i n f o c i t o s T v i a b l e s

s e t r a n s f u n d e n a r e c e p t o r e s i n m u n o d e f i c i e n t e s o a r e c e p t o r e s i n m u n o c o m -

p e t e n t e s q u e t i e n e n a n t í g e n o s H L A c o m u n e s c o n e l d o n a n t e ( p . e j . , e n e l c a s o

d e f a m i l i a r e s ) . A d e m á s d e las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s c i t a d a s , l a G V H D p o r

u n a t r a n s f u s i ó n [transfusion-associated GVHD, T A - G V H D ) s e c a r a c t e r i z a p o r

a p l a s i a m e d u l a r y p a n c i t o p e n i a . A d i f e r e n c i a d e l a G V H D q u e a p a r e c e e n e l

c a s o d e u n t r a s p l a n t e d e m é d u l a a l o g é n i c a , l a T A - G V H D e s n o t o r i a m e n t e r e ­

s i s t e n t e a l t r a t a m i e n t o c o n i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o g l u c o c o r t i c o i d e s , c i c l o s -

p o r i n a , g l o b u l i n a a n t i t i m o c i t o y a l t r a t a m i e n t o a b l a t i v o s e g u i d o d e l t r a s p l a n t e

a l o g é n i c o d e m é d u l a ó s e a . L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s a p a r e c e n e n t r e o c h o

y 1 0 d í a s d e s p u é s d e l a t r a n s f u s i ó n y l a m u e r t e s o b r e v i e n e e n t r e t r e s y c u a t r o

s e m a n a s m á s t a r d e .

L a T A - G V H D s e p u e d e e v i t a r i r r a d i a n d o l o s e l e m e n t o s c e l u l a r e s ( m í n i m o ,

2 500 c G y ) a n t e s d e t r a n s f u n d i r l o s a l o s p a c i e n t e s p r e d i s p u e s t o s . H a s t a a h o r a ,

p e r t e n e c e n a es te g r u p o l o s f e t o s q u e h a n r e c i b i d o t r a n s f u s i o n e s i n t r a u t e r i n a s ,

l o s r e c e p t o r e s i n m u n o d e p r i m i d o s o i n m u n o c o m p e t e n t e s s e l e c c i o n a d o s ( p . e j . ,

p a c i e n t e s c o n l i n f o m a s ) , l o s r e c e p t o r e s d e u n i d a d e s p r o c e d e n t e s d e u n p a r i e n t e

c o n s a n g u í n e o y l o s r e c e p t o r e s q u e h a n r e c i b i d o u n t r a s p l a n t e d e m é d u l a . S e d e ­

b e n d e s a c o n s e j a r l as d o n a c i o n e s p r o c e d e n t e s d e f a m i l i a r e s d i r e c t o s ( n o e s c i e r t o

q u e t e n g a n m e n o s p r o b a b i l i d a d e s d e t r a n s m i t i r i n f e c c i o n e s ) ; a f a l t a d e o t r a s a l t e r ­

n a t i v a s h a y q u e i r r a d i a r s i e m p r e l o s h e m o d e r i v a d o s o b t e n i d o s d e l o s f a m i l i a r e s .

Lesión p u l m o n a r a g u d a por una t r a n s f u s i ó n . E s t a r e a c c i ó n , p o c o f r e c u e n t e ,

s e d e b e a l a t r a n s f u s i ó n d e p l a s m a d e d o n a n t e s q u e c o n t i e n e u n a c o n c e n t r a ­

c i ó n e l e v a d a d e a n t i c u e r p o s a n t i - H L A , l o s c u a l e s s e u n e n a l o s l e u c o c i t o s d e l

r e c e p t o r . L o s l e u c o c i t o s f o r m a n a g r e g a d o s e n l o s v a s o s p u l m o n a r e s y l i b e r a n

m e d i a d o r e s q u e a u m e n t a n l a p e r m e a b i l i d a d c a p i l a r . E l r e c e p t o r m a n i f i e s t a

s í n t o m a s d e d a ñ o r e s p i r a t o r i o y s i g n o s d e e d e m a p u l m o n a r n o c a r d i ó g e n o ,

c o m o i n f i l t r a d o s i n t e r s t i c i a l e s b i l a t e r a l e s v i s i b l e s e n l a r a d i o g r a f í a d e t ó r a x .

S u t r a t a m i e n t o c o n s i s t e e n a p l i c a r m e d i d a s g e n e r a l e s y l o s p a c i e n t e s s u e l e n

r e c u p e r a r s e s i n s e c u e l a s . E l d i a g n ó s t i c o s e c o n f i r m a b u s c a n d o e n e l p l a s m a

d e l d o n a n t e l o s a n t i c u e r p o s a n t i - H L A . L o s d o n a n t e s i m p l i c a d o s s o n m u c h a s

v e c e s m u j e r e s m u l t í p a r a s y e s i m p o r t a n t e e v i t a r e l e m p l e o d e s u s c o m p o n e n t e s

p l a s m á t i c o s p a r a r e a l i z a r u n a t r a n s f u s i ó n .

Púrpura pos t rans fus iona l . E s t a r e a c c i ó n s e m a n i f i e s t a p o r t r o m b o c i t o p e n i a

e n t r e s i e t e y 1 0 d í a s d e s p u é s d e u n a t r a n s f u s i ó n d e p l a q u e t a s y s e o b s e r v a p r e f e ­

r e n t e m e n t e e n m u j e r e s . E n e l s u e r o d e l r e c e p t o r s e i d e n t i f i c a n a n t i c u e r p o s a n t i -

p l a q u e t a r i o s e s p e c í f i c o s y e l a n t í g e n o q u e m á s a m e n u d o s e r e c o n o c e e s H P A - l a ,

u b i c a d o e n e l r e c e p t o r p l a q u e t a r i o d e l a g l u c o p r o t e í n a I l l a . L a t r o m b o c i t o p e n i a

t a r d í a s e d e b e a l a f o r m a c i ó n d e a n t i c u e r p o s q u e r e a c c i o n a n t a n t o c o n las p l a ­

q u e t a s d e l d o n a n t e c o m o c o n las d e l r e c e p t o r . U n a n u e v a t r a n s f u s i ó n d e p l a q u e ­

tas p u e d e e m p e o r a r l a t r o m b o c i t o p e n i a y , p o r t a n t o , d e b e e v i t a r s e . C u a n d o e s

n e c e s a r i o t r a t a r e s t a c o m p l i c a c i ó n , l a i n m u n o g l o b u l i n a i n t r a v e n o s a n e u t r a l i z a a

l o s a n t i c u e r p o s n o c i v o s y l a p l a s m a f é r e s i s e l i m i n a a l o s a n t i c u e r p o s .

A l o i n m u n i z a c i ó n . L a s c é l u l a s s a n g u í n e a s y l a s p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s p o s e e n

v a r i o s a n t í g e n o s f r e n t e a l o s q u e e l r e c e p t o r p u e d e q u e d a r a l o i n m u n i z a d o .

L o s a l o a n t i c u e r p o s c o n t r a l o s a n t í g e n o s e r i t r o c í t i c o s s e d e t e c t a n a l r e a l i z a r l as

p r u e b a s p r e v i a s a l a t r a n s f u s i ó n y s u p r e s e n c i a p u e d e r e t r a s a r e l h a l l a z g o d e

p r o d u c t o s c o m p a t i b l e s s i n a n t í g e n o p a r a l a t r a n s f u s i ó n . L a s m u j e r e s e n e d a d

d e p r o c r e a r , s e n s i b i l i z a d a s a c i e r t o s a n t í g e n o s e r i t r o c í t i c o s ( p . e j . , D , c , E , K e l l o

D u f f y ) e n f r e n t a n e l r i e s g o d e q u e s u h i j o s u f r a l a e n f e r m e d a d h e m o l í t i c a d e l r e ­

c i é n n a c i d o . L a c o m p a t i b i l i d a d p a r a e l a n t í g e n o D e s l a ú n i c a p r u e b a s e l e c t i v a

p r e v i a a l a t r a n s f u s i ó n p a r a e v i t a r l a a l o i n m u n i z a c i ó n d e l o s e r i t r o c i t o s .

L a a l o i n m u n i z a c i ó n f r e n t e a l o s a n t í g e n o s d e l o s l e u c o c i t o s y las p l a q u e ­

t a s c a u s a e n o c a s i o n e s i n s e n s i b i l i d a d a las t r a n s f u s i o n e s d e p l a q u e t a s . U n a v e z

o c u r r i d a l a a l o i n m u n i z a c i ó n , e s d i f í c i l e n c o n t r a r p l a q u e t a s c o n c o m p a t i b i l i d a d

H L A o b t e n i d a s d e d o n a n t e s c o n a n t í g e n o s p a r e c i d o s a l o s d e l r e c e p t o r . P o r

l o t a n t o , l a c o n d u c t a m á s p r u d e n t e a l r e a l i z a r t r a n s f u s i o n e s e s e v i t a r l a s e n s i ­

b i l i z a c i ó n u t i l i z a n d o c o m p o n e n t e s c e l u l a r e s s o m e t i d o s a l e u c o r r e d u c c i ó n , as í

c o m o l i m i t a r l a e x p o s i c i ó n a l o s a n t í g e n o s m e d i a n t e e l u s o j u i c i o s o d e l a s t r a n s ­

f u s i o n e s y d e p l a q u e t a s o b t e n i d a s p o r a f é r e s i s a p a r t i r d e u n s o l o d o n a n t e .

REACCIONES N 0 I N M U N I T A R I A S Sobrecarga d e l íqu idos . L o s c o m p o n e n t e s d e l a s a n g r e s o n e x c e l e n t e s e x p a n -

s o r e s d e l a v o l e m i a y u n a t r a n s f u s i ó n p u e d e i n d u c i r r á p i d a m e n t e u n a s o b r e ­

c a r g a d e v o l u m e n . E s t e p r o b l e m a s e r e d u c e r e g u l a n d o l a v e l o c i d a d y e l v o l u ­

m e n d e l a t r a n s f u s i ó n , a d e m á s d e u t i l i z a r d i u r é t i c o s .

H i p o t e r m i a . L o s c o m p o n e n t e s s a n g u í n e o s q u e s e c o n s e r v a n r e f r i g e r a d o s

( 4 ° C ) o c o n g e l a d o s ( - 1 8 ° C o m e n o s ) p u e d e n c a u s a r h i p o t e r m i a s i s e a d m i n i s ­

t r a n r á p i d a m e n t e . C u a n d o e l n o d o s i n o a u r i c u l a r q u e d a e x p u e s t o a u n l í q u i d o

f r í o p u e d e n a p a r e c e r a r r i t m i a s c a r d i a c a s . E s t a c o m p l i c a c i ó n s e e v i t a i n t e r c a ­

l a n d o u n c a l e n t a d o r .

Efectos tóx icos d e los e lec t ró l i tos . L a m e r m a d e e r i t r o c i t o s d u r a n t e s u a l m a ­

c e n a m i e n t o a u m e n t a l a c o n c e n t r a c i ó n d e p o t a s i o e n e l p l a s m a d e l a u n i d a d .

L o s r e c i é n n a c i d o s y l o s p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l t i e n d e n a s u f r i r h i -

p e r p o t a s i e m i a . E n las t r a n s f u s i o n e s d e l o s r e c i é n n a c i d o s e s t á n j u s t i f i c a d a s

l a s m e d i d a s p r e v e n t i v a s , c o m o e l e m p l e o d e e r i t r o c i t o s r e c i e n t e s o e r i t r o c i t o s

l a v a d o s , y a q u e e s t a c o m p l i c a c i ó n p u e d e s e r l e t a l .

E l c i t r a t o , q u e s u e l e u s a r s e c o m o a n t i c o a g u l a n t e e n l o s p r o d u c t o s s a n g u í ­

n e o s , p r o v o c a q u e l a c i ó n d e l c a l c i o y p o r e s e m e c a n i s m o i n h i b e l a c a s c a d a d e

l a c o a g u l a c i ó n . D e s p u é s d e v a r i a s t r a n s f u s i o n e s r á p i d a s e n o c a s i o n e s a p a r e c e

h i p o c a l c i e m i a , q u e s e m a n i f i e s t a p o r e n t u m e c i m i e n t o p e r i b u c a l y s e n s a c i ó n

d e h o r m i g u e o e n l o s d e d o s d e las m a n o s y l o s p i e s . P u e s t o q u e e l c i t r a t o s e

m e t a b o l i z a r á p i d a m e n t e p a r a f o r m a r b i c a r b o n a t o , r a r a v e z e s n e c e s a r i o a d ­

m i n i s t r a r s u p l e m e n t o s d e c a l c i o e n e s t a s i t u a c i ó n . S i s e n e c e s i t a a l a v e z u n

g o t e o i n t r a v e n o s o d e c a l c i o y d e a l g u n a o t r a s u s t a n c i a s e d e b e n a d m i n i s t r a r

p o r s e p a r a d o , e n d i s t i n t a s v e n a s o e n g o t e o s i n d e p e n d i e n t e s .

Sobrecarga d e h i e r r o . C a d a u n i d a d d e e r i t r o c i t o s c o n t i e n e e n t r e 2 0 0 y 2 5 0

m g d e h i e r r o . C u a n d o s e h a n t r a n s f u n d i d o 100 U d e e r i t r o c i t o s ( h i e r r o c o r ­

p o r a l t o t a l d e 2 0 g ) s u e l e n a p a r e c e r s í n t o m a s y s i g n o s d e s o b r e c a r g a d e h i e r r o

p e r j u d i c a n d o a l a s f u n c i o n e s e n d o c r i n a , h e p á t i c a y c a r d i a c a . E s p r e f e r i b l e y

m á s r e n t a b l e e v i t a r e s t a c o m p l i c a c i ó n u t i l i z a n d o o t r o s r e c u r s o s t e r a p é u t i c o s

( p . e j . , e r i t r o p o y e t i n a ) y u s a n d o c o n p r u d e n c i a l a s t r a n s f u s i o n e s . T a m b i é n e s

p o s i b l e r e c u r r i r a l a d e s f e r r o x i a m i n a y o t r o s q u e l a n t e s , p e r o l a r e s p u e s t a e s i n ­

f e r i o r a l o d e s e a b l e .

Reacciones d e h i p o t e n s i ó n . E n l o s p a c i e n t e s t r a n s f u n d i d o s q u e t o m a n i n ­

h i b i d o r e s d e l a e n z i m a c o n v e r t i d o r a d e a n g i o t e n s i n a (angiotensin-converting

enzyme, A C E ) s e o b s e r v a n e n o c a s i o n e s r e a c c i o n e s t r a n s i t o r i a s d e h i p o t e n ­

s i ó n . P u e s t o q u e l o s h e m o d e r i v a d o s c o n t i e n e n b r a d i c i n i n a , q u e n o r m a l m e n t e

e s d e g r a d a d a p o r l a A C E , e n l o s p a c i e n t e s q u e t o m a n i n h i b i d o r e s d e l a A C E

l a c o n c e n t r a c i ó n d e b r a d i c i n i n a s e e l e v a c o n l a c o n s i g u i e n t e h i p o t e n s i ó n . L a

p r e s i ó n a r t e r i a l s e n o r m a l i z a s i n n i n g u n a i n t e r v e n c i ó n .

I n m u n o m o d u l a c i ó n . L a t r a n s f u s i ó n d e s a n g r e a l o g é n i c a e s i n m u n o s u p r e s o -

r a . L a s p e r s o n a s q u e r e c i b e n m ú l t i p l e s t r a n s f u s i o n e s y u n t r a s p l a n t e d e r i ñ o n

t i e n e n m e n o s p o s i b i l i d a d e s d e r e c h a z a r l o y las t r a n s f u s i o n e s p u e d e n g e n e r a r

r e s u l t a d o s a d v e r s o s e n l o s p a c i e n t e s c a n c e r o s o s y a u m e n t a r e l p e l i g r o d e las

i n f e c c i o n e s . S e p i e n s a q u e l a i n m u n o m o d u l a c i ó n p o r t r a n s f u s i ó n e s l a q u e

m e d i a l o s l e u c o c i t o s t r a n s f u n d i d o s . L o s h e m o d e r i v a d o s s i n l e u c o c i t o s p u e d e n

o r i g i n a r i n m u n o s u p r e s i ó n m e n o r , a u n q u e n o s e h a n o b t e n i d o d a t o s d e e s t u ­

d i o s c o m p a r a t i v o s y p o c a s v e c e s s e c o n t a r á c o n e l l o s a m e d i d a q u e u n á n i m e ­

m e n t e s e e l i m i n e n l o s l e u c o c i t o s d e l o s a b a s t o s d e s a n g r e e n l o s b a n c o s .

COMPLICACIONES INFECCIOSAS

D e s d e 1999 s e h a n u t i l i z a d o p r u e b a s d e a m p l i f i c a c i ó n d e á c i d o n u c l e i c o (nu-

cleic acid amplification testing, N A T ) p a r a l a e v a l u a c i ó n s e l e c t i v a d e l a s a n g r e

d o n a d a e n b u s c a d e V I H y R N A d e l v i r u s d e h e p a t i t i s C (hepatitis C virus,

H C V ) . D e s d e 2 0 0 3 s e h a u t i l i z a d o N A T p a r a d e t e c t a r e l R N A d e l v i r u s d e l N i l o

O c c i d e n t a l (West Nile virus, W N V ) e n s a n g r e d o n a d a .

In fecciones vír icas • VIRUS DE HEPATITIS C. La s a n g r e d o n a d a es e s t u d i a d a

e n b u s c a d e a n t i c u e r p o s c o n t r a H C V y s u R N A . S e h a n i d e n t i f i c a d o m e n o s d e

2 0 0 d o n a n t e s s i n e l a n t i c u e r p o p e r o c o n R N A d e H C V . E l p e l i g r o d e l a t r a n s ­

m i s i ó n d e H C V p o r t r a n s f u s i ó n , s e g ú n c á l c u l o s a c t u a l e s , e s d e u n c a s o e n d o s

m i l l o n e s d e u n i d a d e s d e s a n g r e . L a i n f e c c i ó n p o r H C V p u e d e s e r a s i n t o m á t i c a

u o c a s i o n a r h e p a t i t i s c r ó n i c a a c t i v a , c i r r o s i s e i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a .

VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1. La s a n g r e d o n a d a se e s t u d i a en

b u s c a d e a n t i c u e r p o s c o n t r a V I H - 1 , a n t í g e n o p 2 4 d e V I H y R N A d e V I H p o r

m e d i o d e N A T . E n p r o m e d i o s e h a d e m o s t r a d o q u e u n a d o c e n a d e d o n a n t e s

s e r o n e g a t i v o s p o s e e n R N A d e V I H . E l p e l i g r o d e i n f e c c i ó n p o r V I H - 1 p o r

e p i s o d i o s t r a n s f u s i o n a l e s e s d e u n c a s o e n d o s m i l l o n e s . E n l a s a n g r e d o n a d a

t a m b i é n s e m i d e n l o s a n t i c u e r p o s c o n t r a V I H - 2 . D e s d e 1992 n o s e h a n s e ñ a ­

l a d o e n E s t a d o s U n i d o s c a s o s d e i n f e c c i ó n p o r v i r u s d e i n m u n o d e f i c i e n c i a

h u m a n a t i p o 2 .

VIRUS D E HEPATITIS B . L a s a n g r e d o n a d a s e e s t u d i a e n b u s c a d e v i r u s d e h e ­

p a t i t i s B ( H B V ) , p a r a l o c u a l s e u t i l i z a n t é c n i c a s d e d e t e c c i ó n d e l a n t í g e n o d e

s u p e r f i c i e d e h e p a t i t i s B (hepatitis B surface antigen, H b s A g ) . E l m é t o d o N A T

e s i m p r á c t i c o , p o r q u e l a r é p l i c a v í r i c a e s l e n t a y l a v i r e m i a n o e s a b u n d a n t e .

E l r i e s g o d e i n f e c c i ó n p o r H B V p o s t r a n s f u s i o n a l e s d e u n c a s o e n 6 3 0 0 0 U ,

2 0 v e c e s m a y o r q u e c o n H C V . L a v a c u n a c i ó n d e l a s p e r s o n a s q u e n e c e s i t a n

t r a n s f u s i o n e s p o r l a r g o t i e m p o a y u d a a e v i t a r e s t a c o m p l i c a c i ó n .

OTROS VIRUS D E HEPATITIS. E l v i r u s d e h e p a t i t i s A r a r a v e z e s t r a n s m i t i d o p o r

t r a n s f u s i o n e s y e s t a e n f e r m e d a d e s a s i n t o m á t i c a y n o c u l m i n a e n i n f e c c i ó n

c r ó n i c a . O t r o s v i r u s t r a n s m i t i d o s p o r l a s a n g r e t r a n s f u n d i d a c o m o T T V , S E N -

V y G B V - C n o c a u s a n h e p a t i t i s c r ó n i c a n i o t r o s c u a d r o s p a t o l ó g i c o s . A l p a r e ­

c e r n o e s t á n j u s t i f i c a d o s l o s m é t o d o s s i s t e m á t i c o s .

VIRUS DEL NILO OCCIDENTAL (WNV). E n 2 0 0 2 s e c o r r o b o r ó l a a p a r i c i ó n d e i n ­

f e c c i o n e s p o r W N V t r a n s m i t i d a s p o r t r a n s f u s i o n e s . D i c h o v i r u s d e R N A s e

p u e d e d e t e c t a r p o r m e d i o d e N A T , c u y o u s o s i s t e m á t i c o c o m e n z ó e n 2 0 0 3 ;

d e s d e e s a f e c h a s e h a i d e n t i f i c a d o e s t a p a r t í c u l a e n m á s d e 1 0 0 0 d o n a n t e s .

L a g r a v e d a d d e las i n f e c c i o n e s p o r W N V v a r í a d e s d e u n c u a d r o a s i n t o m á t i c o

h a s t a l a f o r m a f a t a l , a l a q u e e s t á n m á s e x p u e s t o s l o s a n c i a n o s .

CIT0MEGAL0VIRUS. E s t e v i r u s t i e n e u n a d i s t r i b u c i ó n m u y e x t e n s a e i n f e c t a

a 5 0 % o m á s d e l a p o b l a c i ó n g e n e r a l . S e t r a n s m i t e p o r m e d i o d e l e u c o c i t o s

" p a s a j e r o s " i n f e c t a d o s q u e s e e n c u e n t r a n e n l o s h e m o d e r i v a d o s d e las t r a n s ­

f u s i o n e s o c o m p o n e n t e s p l a q u e t a r i o s . L o s c o m p o n e n t e s c e l u l a r e s e n q u e s e

h a h e c h o e l i m i n a c i ó n d e l e u c o c i t o s m u e s t r a n u n m e n o r p e l i g r o d e t r a n s m i t i r

C M V , s e a c u a l s e a e l e s t a d o s e r o l ó g i c o d e l d o n a n t e . E n t r e l o s g r u p o s e n p e l i g r o

d e m o s t r a r i n f e c c i o n e s p o r C M V e s t á n l o s p a c i e n t e s i n m u n o s u p r i m i d o s , l o s

r e c e p t o r e s d e t r a s p l a n t e s s e r o n e g a t i v o s e n c u a n t o a C M V , y l o s n e o n a t o s ; e s t o s

p a c i e n t e s d e b e n r e c i b i r c o m p o n e n t e s s i n l e u c o c i t o s o p r o d u c t o s s e r o n e g a t i v o s

r e s p e c t o a c i t o m e g a l o v i r u s .

VIRUS LINF0TRÓPIC0 DE CÉLULAS T HUMANAS (HTLV) TIPO I. E n e l m o m e n t o p r e ­

s e n t e s e r e a l i z a n p r u e b a s p a r a d e t e c t a r l a p r e s e n c i a d e v i r u s l i n f o t r ó p i c o d e

c é l u l a s T h u m a n a s t i p o I (human T lymphotropic virus type I, H T L V - I ) y - I I e n

t o d a l a s a n g r e d o n a d a . E l H T L V - I s e a s o c i a a l a l e u c e m i a / l i n f o m a d e c é l u l a s T

d e l a d u l t o y a l a p a r a p a r e s i a e s p á s t i c a t r o p i c a l e n u n p e q u e ñ o p o r c e n t a j e d e las

p e r s o n a s i n f e c t a d a s ( c a p . 1 8 1 ) . S e h a o b s e r v a d o q u e e l r i e s g o d e i n f e c c i ó n p o r

H T L V - I a t r a v é s d e l a t r a n s f u s i ó n e s d e u n c a s o p o r c a d a 641 0 0 0 t r a n s f u s i o ­

n e s . E l H T L V - I I n o e s t á a s o c i a d o c o n c l a r i d a d a a l g u n a e n f e r m e d a d .

PARVOVIRUS B-19. L o s c o m p o n e n t e s s a n g u í n e o s y l o s p r o d u c t o s d e r i v a d o s d e

l a m e z c l a d e p l a s m a s p u e d e n t r a n s m i t i r e s t e v i r u s , q u e e s e l m i c r o o r g a n i s m o

c a u s a l d e l e r i t e m a i n f e c c i o s o t a m b i é n d e n o m i n a d o q u i n t a e n f e r m e d a d e n l o s

n i ñ o s . E l p a r v o v i r u s B - 1 9 t i e n e a f i n i d a d p o r l o s p r e c u r s o r e s e r i t r o i d e s e i n h i b e

t a n t o l a p r o d u c c i ó n c o m o l a m a d u r a c i ó n d e l o s e r i t r o c i t o s . L a a p l a s i a e r i t r o -

c í t i c a p u r a , q u e s e m a n i f i e s t a c o m o u n a c r i s i s a p l á s i c a a g u d a o u n a a n e m i a

c r ó n i c a c o n r e d u c c i ó n d e l a v i d a d e l o s e r i t r o c i t o s , p u e d e a p a r e c e r e n las p e r ­

s o n a s q u e p a d e c e n u n p r o c e s o h e m a t o l ó g i c o d e f o n d o , c o m o d r e p a n o c i t o s i s o

t a l a s e m i a ( c a p . 1 0 2 ) . E l f e t o d e u n a m u j e r s e r o n e g a t i v a e s t á e x p u e s t o a p a d e c e r

h i d r o p e s í a f e t a l s i r e s u l t a i n f e c t a d a p o r e s t e v i r u s .

Contaminac ión bacter iana . E l r i e s g o r e l a t i v o d e t r a n s m i t i r u n a i n f e c c i ó n a

t r a v é s d e u n a t r a n s f u s i ó n h a a u m e n t a d o c o n f o r m e h a d i s m i n u i d o n o t a b l e ­

m e n t e e l r i e s g o a b s o l u t o d e d i c h a s i n f e c c i o n e s .

M u c h a s d e las b a c t e r i a s n o p r o l i f e r a n s a t i s f a c t o r i a m e n t e e n e l f r í o ; d e e s t e

m o d o , P R B C y F F P n o c o n s t i t u y e n f u e n t e s f r e c u e n t e s d e c o n t a m i n a c i ó n b a c t e ­

r i a n a . A p e s a r d e e l l o , a l g u n a s b a c t e r i a s g r a m n e g a t i v a s p r o l i f e r a n e n t r e 1 y 6 ° C .

L a s e s p e c i e s d e Yersinia, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter y Escherichia, s e ­

g ú n c i e r t o s a u t o r e s , p r o v o c a n a l g u n a s d e las i n f e c c i o n e s q u e s e t r a n s m i t e n p o r

t r a n s f u s i o n e s d e P R B C . E s p o s i b l e q u e l o s c o n c e n t r a d o s p l a q u e t a r i o s a l m a c e ­

n a d o s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e c o n t e n g a n c o n t a m i n a n t e s d e l a p i e l c o m o m i c r o ­

o r g a n i s m o s g r a m p o s i t i v o s , c o m o e s t a f i l o c o c o s c o a g u l a s a - n e g a t i v o s . S e c a l c u l a

q u e u n o d e c a d a 1 0 0 0 a 2 0 0 0 c o m p o n e n t e s p l a q u e t a r i o s e s t á c o n t a m i n a d o c o n

b a c t e r i a s . S e g ú n l o s c á l c u l o s , e l p e l i g r o d e m u e r t e p o r s e p s i s s e c u n d a r i a a u n a

t r a n s f u s i ó n e s d e u n c a s o e n 1 7 0 0 0 c u a n d o s e u t i l i z a u n a s o l a u n i d a d d e p l a q u e ­

t a s ( 4 0 0 m i ) o b t e n i d a d e s a n g r e c o m p l e t a d o n a d a y u n o e n 6 1 0 0 0 s i s e u t i l i z a n

p r o d u c t o s d e a f é r e s i s . D e s d e 2 0 0 4 l o s b a n c o s d e s a n g r e h a n u t i l i z a d o m é t o d o s

p a r a d e t e c t a r c o m p o n e n t e s p l a q u e t a r i o s c o n t a m i n a d o s .

Q u i e n e s r e c i b e n t r a n s f u s i o n e s c o n t a m i n a d a s c o n b a c t e r i a s m a n i f i e s t a n f i e ­

b r e y e s c a l o f r í o s , q u e a v e c e s s e a g r a v a n h a s t a t e r m i n a r e n c h o q u e s é p t i c o y

D I C . E s t a s r e a c c i o n e s p u e d e n a p a r e c e r b r u s c a m e n t e , a l o s p o c o s m i n u t o s d e

i n i c i a r l a t r a n s f u s i ó n o a l c a b o d e v a r i a s h o r a s . L o c a r a c t e r í s t i c o e s q u e e l c o ­

m i e n z o d e l o s s i g n o s y s í n t o m a s s e a b r u s c o e i n c l u s o f u l m i n a n t e , l o c u a l a y u d a

a d i s t i n g u i r l o d e u n a c o n t a m i n a c i ó n b a c t e r i a n a p o r F N H T R . L a s r e a c c i o n e s ,

e s p e c i a l m e n t e a l o s c o n t a m i n a n t e s g r a m n e g a t i v o s , s e d e b e n a las e n d o t o x i n a s

i n f u n d i d a s q u e s e h a n f o r m a d o e n e l c o m p o n e n t e c o n t a m i n a d o y a l m a c e n a d o .

S i s e s o s p e c h a d e u n a d e l a s r e a c c i o n e s m e n c i o n a d a s h a y q u e i n t e r r u m ­

p i r i n m e d i a t a m e n t e l a t r a n s f u s i ó n . L a f i n a l i d a d d e las m e d i d a s t e r a p é u t i c a s

e s i n v e r t i r t o d o s l o s s i g n o s d e c h o q u e y a d m i n i s t r a r a n t i b i ó t i c o s d e a m p l i o

e s p e c t r o . E s i m p o r t a n t e a v i s a r a l b a n c o d e s a n g r e p a r a i d e n t i f i c a r c u a l q u i e r

e r r o r a d m i n i s t r a t i v o o s e r o l ó g i c o . L a b o l s a c o n e l c o m p o n e n t e h e m a t o l ó g i c o

s e e n v í a p a r a c u l t i v o y t i n c i ó n d e G r a m .

Otros m i c r o o r g a n i s m o s . A l g u n o s p a r á s i t o s , i n c l u i d o s l o s q u e c a u s a n p a l u d i s ­

m o , b a b e s i o s i s y e n f e r m e d a d d e C h a g a s , s e t r a n s m i t e n e n t r a n s f u s i o n e s d e

s a n g r e . L a m i g r a c i ó n g e o g r á f i c a y l o s v i a j e s q u e r e a l i z a n l o s d o n a n t e s h a n

c a m b i a d o l a f r e c u e n c i a d e e s t a s i n f e c c i o n e s r a r a s . O t r o s m i c r o o r g a n i s m o s q u e

s o n t r a n s m i t i d o s p o r t r a n s f u s i o n e s s o n l o s d e l a e n f e r m e d a d d e L y m e y l o s d e

las v a r i a n t e s d e C r e u t z f e l d t - J a k o b . A m b a s i n f e c c i o n e s s e d e b e n s o s p e c h a r e n

c u a l q u i e r p e r s o n a q u e r e c i b e u n a t r a n s f u s i ó n e n u n m e d i o c l í n i c o a p r o p i a d o .

ALTERNATIVAS DE LA TRANSFUSIÓN

L a s a l t e r n a t i v a s d e las t r a n s f u s i o n e s s a n g u í n e a s a l o g é n i c a s p a r a e v i t a r l a e x p o ­

s i c i ó n d e l o s d o n a n t e s h o m ó l o g o s c o n l o s c o n s i g u i e n t e s r i e s g o s i n m u n i t a r i o s e

i n f e c c i o s o s s o n m u y a t r a c t i v a s . L a s a n g r e a u t ó l o g a c o n s t i t u y e l a m e j o r o p c i ó n

c u a n d o s e p r e v é u n a t r a n s f u s i ó n . N o o b s t a n t e , l a r e n t a b i l i d a d e c o n ó m i c a d e l a

t r a n s f u s i ó n a u t ó l o g a e s b a j a . N i n g u n a t r a n s f u s i ó n t i e n e u n r i e s g o d e c e r o ; l o s

e r r o r e s d e i d e n t i f i c a c i ó n d e l a s m u e s t r a s y l a c o n t a m i n a c i ó n b a c t e r i a n a c o n s ­

t i t u y e n c o m p l i c a c i o n e s p o t e n c i a l e s i n c l u s o e n las s i t u a c i o n e s d e t r a n s f u s i ó n

a u t ó l o g a . O t r o s m é t o d o s d e t r a n s f u s i ó n a u t ó l o g a e n e l p a c i e n t e q u i r ú r g i c o

s o n l a h e m o d i l u c i ó n p r e q u i r ú r g i c a , l a r e c u p e r a c i ó n d e l a s a n g r e v e r t i d a e n

z o n a s q u i r ú r g i c a s e s t é r i l e s y l a r e c o g i d a d e l d r e n a j e s a n g u í n e o p o s q u i r ú r g i c o .

L a d o n a c i ó n p r o g r a m a d a d e f a m i l i a r e s o a m i g o s d e l r e c e p t o r p o t e n c i a l n o h a

d e m o s t r a d o s e r m á s s e g u r a q u e l a t r a n s f u s i ó n d e d o n a n t e s a n ó n i m o s . E s t a s

d o n a c i o n e s p r o g r a m a d a s p u e d e n , e n r e a l i d a d , a u m e n t a r e l r i e s g o d e c o m p l i ­

c a c i o n e s c o m o l a G V H D y l a a l o i n m u n i z a c i ó n .

L o s f a c t o r e s e s t i m u l a n t e s d e c o l o n i a s d e g r a n u l o c i t o s y d e g r a n u l o c i t o s - m a -

c r ó f a g o s s o n ú t i l e s e n l a c l í n i c a p a r a f a c i l i t a r l a r e c u p e r a c i ó n l e u c o c í t i c a e n

l o s p a c i e n t e s c o n l e u c o p e n i a s e c u n d a r i a a l a s d o s i s e l e v a d a s d e q u i m i o t e r a p i a .

L a e r i t r o p o y e t i n a e s t i m u l a l a p r o d u c c i ó n d e e r i t r o c i t o s e n l o s p a c i e n t e s c o n

a n e m i a p o r i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a u o t r o s p r o c e s o s , l o q u e e v i t a o r e d u c e

l a n e c e s i d a d d e u t i l i z a r t r a n s f u s i o n e s . E s t a h o r m o n a t a m b i é n e s t i m u l a l a e r i -

t r o p o y e s i s e n e l d o n a n t e a u t ó l o g o p a r a i n c r e m e n t a r s u d o n a c i ó n .

LECTURAS ADICIONALES B L A J C H M A N M A : T h e c l i n i c a l b e n e f i t s o f t h e l e u k o r e d u c t i o n o f b l o o d p r o ­

d u c t s . J T r a u m a 6 0 : S 8 3 , 2 0 0 6

B R E C H E R M E , HAY S N : B a c t e r i a l c o n t a m i n a t i o n o f b l o o d c o m p o n e n t s . C l i n

M i c r o R e v 18 :195 , 2 0 0 5

e t a l : The Technical Manual, 1 5 t h e d . A r l i n g t o n , V A , A m e r i c a n A s s o ­

c i a t i o n o f B l o o d B a n k s , 2 0 0 5

B U S C H M P e t a l : A n e w s t r a t e g y f o r e s t i m a t i n g r i s k s o f t r a n s f u s i o n t r a n s m i t ­

t e d v i r a l i n f e c t i o n s b a s e d o n r a t e s o f d e t e c t i o n o f r e c e n t l y i n f e c t e d d o n o r s .

T r a n s f u s i o n 4 5 : 2 5 4 , 2 0 0 5

RAGHAVANA M , M A R I K P E : A n e m i a , a l l o g e n e i c b l o o d t r a n s f u s i o n , a n d i m m u -

n o m o d u l a t i o n i n t h e c r i t i c a l l y i l l . C h e s t 1 2 7 : 2 9 5 , 2 0 0 5

S H E P P A R D C A e t a l : T r a n s f u s i o n - r e l a t e d a c u t e l u n g i n j u r y . H e m a t o l O n c o l

C l i n N o r t h A m 2 1 : 1 6 3 , 2 0 0 7

Trasplante de células hematopoyéticas Frederick R. Appelbaum

A u n q u e trasplante de médula ósea f u e e l n o m b r e q u e s e d i o o r i g i n a l m e n t e a l a o b t e n c i ó n y t r a s p l a n t e d e h e m o c i t o b l a s t o s , l a d e m o s t r a c i ó n r e c i e n t e d e q u e

l o s c i t o b l a s t o s p u e d e n o b t e n e r s e d e s a n g r e p e r i f é r i c a y d e l c o r d ó n u m b i l i c a l

h a l l e v a d o a d a r a e s t e m é t o d o e l n o m b r e g e n é r i c o d e trasplante de células

hematopoyéticas. H a b i t u a l m e n t e , e l p r o c e d i m i e n t o se l l e v a a c a b o c o n a l g u n o

d e l o s d o s o b j e t i v o s s i g u i e n t e s : 1 ) s u s t i t u i r u n s i s t e m a l i n f o h e m a t o p o y é t i c o

e n f e r m o p e r o b e n i g n o p o r u n o d e u n d o n a n t e s a n o , o b i e n 2 ) t r a t a r u n c á n c e r

c o n d o s i s d e t e r a p i a m i e l o s u p r e s o r a m u c h o m a y o r e s d e l o q u e s e r í a p o s i b l e d e

o t r a m a n e r a . E l t r a s p l a n t e d e m é d u l a ó s e a s e l l e v a a c a b o c a d a v e z c o n m a y o r

f r e c u e n c i a g r a c i a s a s u e f i c a c i a d e m o s t r a d a e n e n f e r m e d a d e s c o n c r e t a s y p o r

la c r e c i e n t e d i s p o n i b i l i d a d d e d o n a n t e s . S e g ú n l o s d a t o s d e l International Bone

Marrow Transplant Registry (http://www.ibmtr.org), c a d a a ñ o se r e a l i z a n e n E s t a d o s U n i d o s a l r e d e d o r d e 5 0 0 0 0 t r a s p l a n t e s .

LA CÉLULA MADRE HEMAT0P0YÉTICA L a c é l u l a m a d r e h e m a t o p o y é t i c a p o s e e u n a s e r i e d e c a r a c t e r í s t i c a s q u e f a c i ­

l i t a n s u t r a s p l a n t e , c o m o s u g r a n p o t e n c i a l r e g e n e r a t i v o , s u c a p a c i d a d p a r a

a l o j a r s e e n e l e s p a c i o m e d u l a r t r a s s u i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a y l a p o s i b i l i d a d d e

c o n s e r v a r l a m e d i a n t e c r i o p r e s e r v a c i ó n . E l t r a s p l a n t e d e u n a s o l a c é l u l a m a d r e

p u e d e r e e m p l a z a r a t o d o e l s i s t e m a l i n f o h e m a t o p o y é t i c o e n e l r a t ó n a d u l t o . E n

e l s e r h u m a n o , e l t r a s p l a n t e d e u n p e q u e ñ o p o r c e n t a j e d e l v o l u m e n m e d u l a r

d e l d o n a n t e p e r m i t e l a s u s t i t u c i ó n c o m p l e t a y s o s t e n i d a d e l s i s t e m a l i n f o h e ­

m a t o p o y é t i c o d e l r e c e p t o r , i n c l u y e n d o a l o s e r i t r o c i t o s , g r a n u l o c i t o s , l i n f o c i ­

t o s B y T , y p l a q u e t a s , as í c o m o a las c é l u l a s q u e c o n s t i t u y e n l a p o b l a c i ó n f i j a d e

m a c r ó f a g o s c o m o las c é l u l a s d e K u p f f e r e n e l h í g a d o , l o s m a c r ó f a g o s a l v e o l a r e s

p u l m o n a r e s , l o s o s t e o c l a s t o s , l a s c é l u l a s d e L a n g e r h a n s d e l a p i e l y l as c é l u l a s

d e l a m i c r o g l i a d e l c e r e b r o . L a c a p a c i d a d d e l a c é l u l a m a d r e h e m a t o p o y é t i c a

p a r a a l o j a r s e e n l a m é d u l a ó s e a t r a s s u i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a o b e d e c e , a l m e ­

n o s e n p a r t e , a l a i n t e r a c c i ó n d e m o l é c u l a s c e l u l a r e s e s p e c í f i c a s d e n o m i n a d a s

selectinas, q u e e x i s t e n e n las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s m e d u l a r e s , c o n s u s l i g a n d o s

e x c l u s i v o s d e n o m i n a d o s integrinas s i t u a d o s e n las c é l u l a s h e m a t o p o y é t i c a s

m á s p r i m i t i v a s . L a s c é l u l a s m a d r e h e m a t o p o y é t i c a s d e l s e r h u m a n o p u e d e n

s o b r e v i v i r a l a c o n g e l a c i ó n y d e s c o n g e l a c i ó n c o n p o c a s a l t e r a c i o n e s o n i n g u ­

n a , l o q u e h a c e p o s i b l e e x t r a e r y a l m a c e n a r p a r t e d e l a m é d u l a ó s e a d e l p r o p i o

p a c i e n t e p a r a u t i l i z a r l a m á s a d e l a n t e u n a v e z q u e e l p a c i e n t e h a y a r e c i b i d o u n

t r a t a m i e n t o m i e l o t ó x i c o c o n d o s i s e l e v a d a s .

CATEGORÍAS DE TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS

E l t r a s p l a n t e d e c é l u l a s h e m a t o p o y é t i c a s s e p u e d e d e s c r i b i r s e g ú n l a r e l a c i ó n

q u e e x i s t e e n t r e e l p a c i e n t e y e l d o n a n t e y t a m b i é n s e g ú n e l o r i g e n a n a t ó m i c o

d e las c é l u l a s m a d r e . A p r o x i m a d a m e n t e e n 1 % d e l o s c a s o s l o s p a c i e n t e s t i e n e n

u n h e r m a n o g e m e l o i d é n t i c o q u e p u e d e s e r v i r c o m o d o n a n t e . G r a c i a s a l o s

d o n a n t e s s i n g é n i c o s , n o e x i s t e r i e s g o d e e n f e r m e d a d d e l i n j e r t o c o n t r a h o s p e ­

d a d o r (graft-versus-host disease, G V H D ) ( e n f e r m e d a d p o r r e a c c i ó n i n v e r s a ) y ,

a d i f e r e n c i a d e l a s s i t u a c i o n e s e n las q u e s e u t i l i z a m é d u l a a u t ó l o g a , n o e x i s t e

r i e s g o d e q u e c é l u l a s m a d r e a p a r e z c a n c o n t a m i n a d a s c o n c é l u l a s t u m o r a l e s .

E l trasplante alogénico se r e a l i z a e n t r e u n d o n a n t e y u n r e c e p t o r q u e n o s o n

i d é n t i c o s d e s d e e l p u n t o d e v i s t a i n m u n i t a r i o . T r a s e l t r a s p l a n t e a l o g é n i c o , l as

c é l u l a s i n m u n i t a r i a s t r a s p l a n t a d a s c o n e l t e j i d o m e d u l a r o q u e s e o r i g i n a n a

p a r t i r d e l m i s m o p u e d e n r e a c c i o n a r f r e n t e a a n t í g e n o s d e l p a c i e n t e , c a u s a n d o

u n a G V H D . D e m a n e r a a l t e r n a t i v a , s i e l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r u t i l i z a ­

d o p a r a t r a t a r a l p a c i e n t e a n t e s d e l t r a s p l a n t e n o e s e l a d e c u a d o , l a s c é l u l a s i n -

m u n o c o m p e t e n t e s d e l p r o p i o p a c i e n t e p u e d e n d a r l u g a r a l r e c h a z o d e l i n j e r t o .

L o s r i e s g o s d e e s t a s c o m p l i c a c i o n e s d e p e n d e n e n g r a n p a r t e d e l g r a d o d e i d e n ­

t i d a d e n t r e e l d o n a n t e y e l r e c e p t o r e n r e l a c i ó n c o n l o s a n t í g e n o s c o d i f i c a d o s

p o r l o s g e n e s d e l c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d .

L a s m o l é c u l a s d e l s i s t e m a d e a n t í g e n o s l e u c o c í t i c o s h u m a n o s (human leu-

kocyte antigen, H L A ) s o n las e n c a r g a d a s d e u n i r s e a l a s p r o t e í n a s a n t i g é n i c a s y

p r e s e n t a r l a s a l a s c é l u l a s T . L o s a n t í g e n o s p r e s e n t a d o s p o r l a s m o l é c u l a s H L A

p u e d e n t e n e r u n a p r o c e d e n c i a e x ó g e n a ( p . e j . , d u r a n t e l a s i n f e c c i o n e s a c t i v a s )

0 b i e n p u e d e n s e r p r o t e í n a s e n d ó g e n a s p r o d u c i d a s p o r l a c é l u l a . C u a n d o e l

d o n a n t e y e l r e c e p t o r s o n i n c o m p a t i b l e s r e s p e c t o a las m o l é c u l a s H L A , l a s

c é l u l a s T d e u n o d e e l l o s r e a c c i o n a n i n t e n s a m e n t e c o n l a s m o l é c u l a s H L A n o

c o m p a t i b l e s , o " a n t í g e n o s p r i n c i p a l e s " , d e l o t r o . I n c l u s o e n las s i t u a c i o n e s e n

l a s q u e e x i s t e c o m p a t i b i l i d a d H L A , l a s c é l u l a s T d e l d o n a n t e p u e d e n r e a c c i o ­

n a r f r e n t e a l o s a n t í g e n o s e n d ó g e n o s , o " a n t í g e n o s m e n o r e s " , p r e s e n t a d o s p o r

las m o l é c u l a s H L A d e l r e c e p t o r . L a s r e a c c i o n e s f r e n t e a l o s a n t í g e n o s m e n o r e s

s u e l e n s e r m e n o s i n t e n s a s . L o s g e n e s d e m a y o r r e l e v a n c i a e n e l t r a s p l a n t e s o n

l o s H L A - A , - B , - C y - D ; e s t á n m u y r e l a c i o n a d o s e n t r e s í ; p o r t a n t o , s e s u e l e n

h e r e d a r c o m o h a p l o t i p o s y l o s e n t r e c r u z a m i e n t o s e n t r e e l l o s s o n r a r o s . A s í , l a

p r o b a b i l i d a d d e q u e u n h e r m a n o d e u n p a c i e n t e m a n i f i e s t e l a e n f e r m e d a d e s

d e 0 .25 , y l a d e q u e e l p a c i e n t e t e n g a u n h e r m a n o i d é n t i c o s e g ú n H L A e s d e

1 — ( 0 . 7 5 ) " , d o n d e n r e p r e s e n t a e l n ú m e r o d e h e r m a n o s .

C o n las t é c n i c a s a c t u a l e s , t r a s e l t r a s p l a n t e e n t r e h e r m a n o s c o n H L A i d é n ­

t i c o e l r i e s g o d e r e c h a z a r e l i n j e r t o e s d e 1 a 3 % , y e l r i e s g o d e G V H D a g u d a ,

g r a v e y p o s i b l e m e n t e l e t a l e s d e c e r c a d e 1 5 % . L a f r e c u e n c i a d e r e c h a z o d e l

i n j e r t o y d e G V H D a u m e n t a n e n f o r m a d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a l u s o d e

d o n a c i o n e s d e f a m i l i a r e s n o i d é n t i c o s r e s p e c t o a u n o , d o s o t r e s a n t í g e n o s .

A u n q u e l a s u p e r v i v e n c i a t r a s e l t r a s p l a n t e n o i d é n t i c o p a r a u n a n t í g e n o n o s e

m o d i f i c a d e m a n e r a s u s t a n c i a l , c u a n d o e l t r a s p l a n t e c o n s t a d e u n t e j i d o e n e l

q u e e x i s t e f a l t a d e i d e n t i d a d d e d o s o t r e s a n t í g e n o s l a s u p e r v i v e n c i a d i s m i n u ­

y e s i g n i f i c a t i v a m e n t e y e s t o s t r a s p l a n t e s s ó l o s e d e b e n r e a l i z a r e n e l c o n t e x t o

d e e s t u d i o s c l í n i c o s .

L a c o n s t i t u c i ó n d e l National Marrow Donor Program h a p e r m i t i d o i d e n t i ­f i c a r d o n a n t e s c o n H L A i d é n t i c o s s i n r e l a c i ó n f a m i l i a r c o n l o s r e c e p t o r e s . L o s

g e n e s q u e c o d i f i c a n l o s a n t í g e n o s H L A s o n p o l i m ó r f i c o s y , p o r t a n t o , l a p r o b a ­

b i l i d a d d e q u e d o s p e r s o n a s q u e n o s o n f a m i l i a r e s p o s e a n u n H L A i d é n t i c o e s

m u y r e d u c i d a , m e n o r d e 1:10 0 0 0 . S i n e m b a r g o , m e d i a n t e l a i d e n t i f i c a c i ó n y

t i p i f i c a c i ó n d e m á s d e s i e t e m i l l o n e s d e d o n a n t e s v o l u n t a r i o s , e n l a a c t u a l i d a d

e s p o s i b l e e n c o n t r a r d o n a n t e s c o n H L A i d é n t i c o a p r o x i m a d a m e n t e p a r a 5 0 %

d e l o s p a c i e n t e s e n l o s q u e s e r e a l i z a e s t a b ú s q u e d a . L a b ú s q u e d a , l a p r o g r a m a ­

c i ó n y e l c o m i e n z o d e u n t r a s p l a n t e d e u n d o n a n t e n o e m p a r e n t a d o s u e l e c o m -

p l e t a r s e e n t r e s a c u a t r o m e s e s . H a s t a e l m o m e n t o , l o s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s

i n d i c a n q u e c o n e s t o s d o n a n t e s l a G V H D t i e n e u n a f r e c u e n c i a l i g e r a m e n t e

m a y o r y u n a s u p e r v i v e n c i a u n p o c o m á s c o r t a q u e c o n l o s d o n a n t e s c o n H L A

i d é n t i c o s y q u e s o n h e r m a n o s d e l o s p a c i e n t e s .

E l trasplante autólogo ( o a u t o t r a s p l a n t e ) c o n s i s t e e n r e c o g e r y a l m a c e n a r las

p r o p i a s c é l u l a s m a d r e d e l p a c i e n t e p a r a r e i n t r o d u c i r l a s u n a v e z q u e e l p r o p i o

p a c i e n t e r e c i b e t r a t a m i e n t o m i e l o s u p r e s o r c o n d o s i s e l e v a d a s . A d i f e r e n c i a d e l

t r a s p l a n t e a l o g é n i c o , n o e x i s t e r i e s g o d e G V H D n i d e r e c h a z o d e l i n j e r t o . T a m ­

p o c o s e a c o m p a ñ a d e u n e f e c t o d e i n j e r t o c o n t r a t u m o r (graft-versus-tumor,

G V T ) y l a s c é l u l a s m a d r e a u t ó l o g a s p u e d e n c o n t a m i n a r s e c o n l a s c é l u l a s t u m o -

r a l e s c o n p o s i b i l i d a d d e r e c i d i v a d e l t u m o r . S e h a n d e s a r r o l l a d o v a r i a s t é c n i c a s

p a r a e l i m i n a r las c é l u l a s t u m o r a l e s d e l o s p r o d u c t o s a u t ó l o g o s . E n a l g u n a s d e

e l l a s s e u s a n a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a l o s a n t í g e n o s d e l t u m o r m á s e l c o m ­

p l e m e n t o , a n t i c u e r p o s u n i d o s a t o x i n a s o a n t i c u e r p o s c o n j u g a d o s c o n p a r t í c u ­

las i n m u n o m a g n é t i c a s . L a i n c u b a c i ó n in vitro c o n a l g u n o s f á r m a c o s u t i l i z a d o s

e n l a q u i m i o t e r a p i a c o m o 4 - h i d r o p e r o x i c i c l o f o s f a m i d a y e l c u l t i v o a l a r g o p l a ­

z o s o n t é c n i c a s q u e t a m b i é n h a n p e r m i t i d o r e d u c i r e l n ú m e r o d e c é l u l a s t u m o -

r a l e s e n l o s p r e p a r a d o s d e c é l u l a s m a d r e . O t r a t é c n i c a e s l a s e l e c c i ó n p o s i t i v a d e

c é l u l a s m a d r e m e d i a n t e a n t i c u e r p o s f r e n t e a C D 3 4 , c o n l a a p l i c a c i ó n p o s t e r i o r

d e p r o c e d i m i e n t o s d e a d h e r e n c i a e n c o l u m n a o t é c n i c a s d e f l u j o p a r a s e l e c c i o ­

n a r las c é l u l a s m a d r e n o r m a l e s , d e j a n d o a p a r t e a l a s c é l u l a s t u m o r a l e s . T o d a s

e s t a s t é c n i c a s p e r m i t e n r e d u c i r e l n ú m e r o d e c é l u l a s t u m o r a l e s e n t r e 1 0 0 0 y

1 0 0 0 0 v e c e s , y s o n f a c t i b l e s d e s d e e l p u n t o d e v i s t a c l í n i c o ; s i n e m b a r g o , h a s t a

e l m o m e n t o n o s e h a n r e a l i z a d o e s t u d i o s c l í n i c o s a l e a t o r i z a d o s e n l o s q u e s e

h a y a d e m o s t r a d o q u e a l g u n o d e e s t o s a b o r d a j e s r e d u z c a e l í n d i c e d e r e c i d i v a s o

p r o l o n g u e l a s u p e r v i v e n c i a s i n e n f e r m e d a d o l a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l .

L a m é d u l a ó s e a o b t e n i d a d e l a c a r a p o s t e r i o r y a n t e r i o r d e las c r e s t a s i l i a c a s

h a c o n s t i t u i d o t r a d i c i o n a l m e n t e e l o r i g e n d e las c é l u l a s m a d r e h e m a t o p o y é t i ­

c a s p a r a e l t r a s p l a n t e . D e m a n e r a c a r a c t e r í s t i c a , p a r a e l t r a s p l a n t e a l o g é n i c o s e

r e c o g e e n t r e 1.5 y 5 x 1 0 8 c é l u l a s m e d u l a r e s n u c l e a d a s p o r k i l o g r a m o d e p e s o

c o r p o r a l . E n v a r i o s e s t u d i o s s e h a o b s e r v a d o q u e l a s u p e r v i v e n c i a a u m e n t a

c u a n d o s e t r a s p l a n t a n m á s c é l u l a s d e l a m é d u l a ó s e a e n l o s t r a s p l a n t e s e n t r e

h e r m a n o s c o m p a t i b l e s y e n t r e p e r s o n a s s i n r e l a c i ó n f a m i l i a r .

L a s c é l u l a s m a d r e h e m a t o p o y é t i c a s c i r c u l a n e n l a s a n g r e p e r i f é r i c a , p e r o

e n c o n c e n t r a c i o n e s m u y b a j a s . T r a s l a a d m i n i s t r a c i ó n d e d i v e r s o s f a c t o r e s d e

c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y é t i c o s , c o m o f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s d e g r a n u ­

l o c i t o s {granulocyte colony-stimulating factor, G - C S F ) o f a c t o r e s t i m u l a n t e d e

c o l o n i a s d e g r a n u l o c i t o s - m a c r ó f a g o s (granulocyte-macrophage colony-stimu­

lating factor, G M - C S F ) y t a m b i é n d u r a n t e l a f a s e d e r e c u p e r a c i ó n t r a s u n a

q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a , l a c o n c e n t r a c i ó n d e c é l u l a s p r o g e n i t o r a s h e m a t o p o ­

y é t i c a s a u m e n t a c o n s i d e r a b l e m e n t e e n l a s a n g r e ( s e m i d e n s e g ú n e l n ú m e r o d e

u n i d a d e s f o r m a d o r a s d e c o l o n i a s o m e d i a n t e l a e x p r e s i ó n d e l a n t í g e n o C D 3 4 ) .

E s t e h e c h o p e r m i t e r e c o g e r u n n ú m e r o s u f i c i e n t e d e c é l u l a s m a d r e p a r a e l

t r a s p l a n t e a p a r t i r d e l a s a n g r e p e r i f é r i c a . H a b i t u a l m e n t e , l o s d o n a n t e s s e t r a ­

t a n d u r a n t e c u a t r o o c i n c o d í a s c o n u n f a c t o r d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y é t i c o ,

t r a s l o c u a l s e r e c o g e n las c é l u l a s m a d r e e n u n a o d o s s e s i o n e s d e a f é r e s i s d e 4

h . E n e l c o n t e x t o a u t ó l o g o , e l t r a s p l a n t e > 2 . 5 x 1 0 6 c é l u l a s C D 3 4 / k g d e p e s o ,

q u e e s u n n ú m e r o q u e s e r e c o g e f á c i l m e n t e e n l a m a y o r p a r t e d e l a s c i r c u n s ­

t a n c i a s , d a l u g a r a u n i n j e r t o r á p i d o y s o s t e n i d o e n l a t o t a l i d a d d e l o s c a s o s .

C o m p a r a d a s c o n l a m é d u l a a u t ó l o g a , l a s c é l u l a s m a d r e d e s a n g r e p e r i f é r i c a

p e r m i t e n u n a r e c u p e r a c i ó n h e m a t o p o y é t i c a m á s r á p i d a , d e m a n e r a q u e l o s

g r a n u l o c i t o s a l c a n z a n h a s t a 5 0 0 / p l h a c i a e l d í a 1 2 y l a s p l a q u e t a s l l e g a n h a s t a

2 0 0 0 0 / p l h a c i a e l d í a 14. A u n q u e e s t a r e c u p e r a c i ó n a c e l e r a d a r e d u c e l a m o r ­

b i l i d a d d e l t r a s p l a n t e , e n n i n g u n o d e l o s e s t u d i o s e f e c t u a d o s s e h a d e m o s t r a d o

u n a s u p e r v i v e n c i a m á s p r o l o n g a d a .

L a s d u d a s q u e s e p l a n t e a r o n s o b r e e l u s o d e c é l u l a s m a d r e d e s a n g r e p e r i ­

f é r i c a e n e l t r a s p l a n t e a l o g é n i c o s e d e b i e r o n a q u e l o s p r o d u c t o s d e las c é l u l a s

m a d r e d e s a n g r e p e r i f é r i c a c o n t i e n e n u n n ú m e r o d e c é l u l a s T e x p o n e n c i a l -

m e n t e m a y o r q u e e l c o n t e n i d o e n l a s r e c o g i d a s m e d u l a r e s t í p i c a s ; e n m o d e l o s

a n i m a l e s , l a f r e c u e n c i a d e G V H D e s d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a l n ú m e r o d e

c é l u l a s T t r a s p l a n t a d a s . S i n e m b a r g o , e n e s t u d i o s c l í n i c o s s e h a d e m o s t r a d o

q u e l a u t i l i z a c i ó n d e las c é l u l a s m a d r e d e s a n g r e p e r i f é r i c a m o v i l i z a d a s m e ­

d i a n t e f a c t o r d e c r e c i m i e n t o y p r o c e d e n t e s d e p e r s o n a s c o n H L A i d é n t i c o s y

c o n u n a r e l a c i ó n f a m i l i a r c o n e l r e c e p t o r p e r m i t e u n i n j e r t o m á s r á p i d o s i n u n

a u m e n t o d e l a i n c i d e n c i a d e G V H D a g u d a . L a G V H D c r ó n i c a p u e d e p r e s e n t a r

u n a m a y o r i n c i d e n c i a c u a n d o s e u t i l i z a n las c é l u l a s m a d r e d e l a s a n g r e p e r i f é ­

r i c a , p e r o e n l o s e s t u d i o s c l í n i c o s e f e c t u a d o s h a s t a e l m o m e n t o e s t e e f e c t o h a

q u e d a d o m á s q u e c o n t r a r r e s t a d o p o r las d i s m i n u c i o n e s d e las t a s a s d e r e c i d i v a

y d e l a m o r t a l i d a d i n d e p e n d i e n t e d e l a r e c i d i v a ; a d e m á s , a l u t i l i z a r l as c é l u l a s

m a d r e d e l a s a n g r e p e r i f é r i c a s e h a o b t e n i d o u n a m a y o r s u p e r v i v e n c i a g l o b a l .

L a s a n g r e d e l c o r d ó n u m b i l i c a l c o n t i e n e u n a e l e v a d a c o n c e n t r a c i ó n d e c é l u ­

las p r o g e n i t o r a s h e m a t o p o y é t i c a s , l o q u e p e r m i t e s u u s o c o m o f u e n t e d e c é l u l a s

m a d r e p a r a e l t r a s p l a n t e . E l t r a s p l a n t e d e s a n g r e d e l c o r d ó n p r o c e d e n t e d e p e r ­

s o n a s r e l a c i o n a d a s f a m i l i a r m e n t e c o n e l d o n a n t e s e h a e s t u d i a d o e n s i t u a c i o n e s

e n las q u e l a i n m e d i a t a n e c e s i d a d d e l t r a s p l a n t e i m p i d e l a e s p e r a d e a p r o x i m a ­

d a m e n t e n u e v e m e s e s q u e s u e l e s e r n e c e s a r i a p a r a q u e e l r e c i é n n a c i d o t e n g a

u n a m a d u r a c i ó n s u f i c i e n t e q u e l e p e r m i t a d o n a r t e j i d o m e d u l a r . E n e s t o s c o n ­

t e x t o s , e l u s o d e s a n g r e d e l c o r d ó n u m b i l i c a l d a l u g a r a u n i n j e r t o m á s l e n t o d e l

q u e s e c o n s i g u e c o n l a m é d u l a , p e r o c o n u n a i n c i d e n c i a b a j a d e G V H D l o q u e

q u i z á r e f l e j a e l e s c a s o n ú m e r o d e c é l u l a s T e n l a s a n g r e d e l c o r d ó n u m b i l i c a l .

M á s r e c i e n t e m e n t e , s e h a n o r g a n i z a d o b a n c o s p a r a r e c o g e r y a l m a c e n a r s a n g r e

d e l c o r d ó n p a r a s u p o s i b l e t r a s p l a n t e a p e r s o n a s s i n r e l a c i ó n f a m i l i a r c o n e l

d o n a n t e , a p a r t i r d e u n m a t e r i a l q u e d e o t r a m a n e r a h u b i e r a s i d o d e s e c h a d o .

E n u n a n á l i s i s d e l o s 5 6 2 p r i m e r o s t r a s p l a n t e s e f e c t u a d o s c o n c é l u l a s m a d r e d e

s a n g r e d e c o r d ó n u m b i l i c a l a p e r s o n a s s i n r e l a c i ó n f a m i l i a r c o n l o s d o n a n t e s ,

r e a l i z a d o e n e l New York Blood Center, se o b s e r v ó s u p e r v i v e n c i a d e l i n j e r t o e n

a p r o x i m a d a m e n t e 8 5 % d e l o s p a c i e n t e s , a u n q u e c o n u n a v e l o c i d a d m e n o r q u e

l a o b s e r v a d a c o n l a m é d u l a . C e r c a d e 2 3 % d e l o s p a c i e n t e s p r e s e n t ó G V H D

g r a v e . E l r i e s g o d e f r a c a s o d e l i n j e r t o e s t u v o e n r e l a c i ó n c o n l a c a n t i d a d d e c é l u ­

las t r a n s f u n d i d a s p o r k i l o g r a m o d e p e s o c o r p o r a l . E l b a j o c o n t e n i d o c e l u l a r e n

l a m a y o r p a r t e d e l a s m u e s t r a s d e s a n g r e d e c o r d ó n u m b i l i c a l h a l i m i t a d o e s t e

a b o r d a j e c o m o f u e n t e d e c é l u l a s m a d r e p a r a l o s p a c i e n t e s a d u l t o s .

TRATAMIENTO DE PREPARACIÓN PARA EL TRASPLANTE E l t r a t a m i e n t o q u e s e a d m i n i s t r a a l o s p a c i e n t e s i n m e d i a t a m e n t e a n t e s d e l

t r a s p l a n t e p e r s i g u e e l o b j e t i v o d e e r r a d i c a r l a e n f e r m e d a d d e f o n d o d e l p a ­

c i e n t e y , e n e l c o n t e x t o d e l t r a s p l a n t e a l o g é n i c o , c o n s e g u i r u n a i n m u n o s u p r e -

s i ó n s u f i c i e n t e d e l p a c i e n t e p a r a i m p e d i r e l r e c h a z o d e l a m é d u l a t r a s p l a n t a d a .

P o r t a n t o , e l t r a t a m i e n t o a d e c u a d o d e p e n d e d e l a e n f e r m e d a d d e f o n d o y d e l

o r i g e n d e l t e j i d o m e d u l a r . P o r e j e m p l o , c u a n d o e l t r a s p l a n t e s e r e a l i z a c o m o

t r a t a m i e n t o d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a g r a v e y e l d o n a n t e e s u n h e r ­

m a n o h i s t o c o m p a t i b l e , n o e s n e c e s a r i o n i n g ú n t r a t a m i e n t o d e b i d o a q u e n o

h a c e f a l t a e r r a d i c a r c é l u l a s d e l h o s p e d a d o r y a q u e e l p a c i e n t e y a e s s u f i c i e n t e ­

m e n t e i n m u n o c o m p e t e n t e c o m o p a r a r e c h a z a r e l t e j i d o m e d u l a r t r a s p l a n t a d o .

E n l o q u e s e r e f i e r e a l a m é d u l a a p l á s i c a , n o e s n e c e s a r i o e l i m i n a r u n a g r a n

p o b l a c i ó n c e l u l a r , p o r l o q u e l a d o s i s e l e v a d a d e c i c l o f o s f a m i d a m á s g l o b u ­

l i n a a n t i t i m o c i t o c o n s t i t u y e u n t r a t a m i e n t o s u f i c i e n t e p a r a i n m u n o s u p r i m i r

a d e c u a d a m e n t e a l p a c i e n t e q u e v a a r e c i b i r e l i n j e r t o d e t e j i d o m e d u l a r . E n e l

c o n t e x t o d e l a t a l a s e m i a y l a a n e m i a d r e p a n o c í t i c a , a m e n u d o s e a ñ a d e n d o s i s

e l e v a d a s d e b u s u l f á n a l a c i c l o f o s f a m i d a p a r a e r r a d i c a r l a h e m a t o p o y e s i s h i -

p e r p l á s i c a d e l h o s p e d a d o r . P a r a e l t r a t a m i e n t o d e l o s c á n c e r e s s e h a n d i s e ñ a d o

d i f e r e n t e s e s q u e m a s t e r a p é u t i c o s . L a m a y o r p a r t e i n c l u y e n f á r m a c o s a c t i v o s

f r e n t e a l t u m o r e n c u e s t i ó n a d o s i s c o n v e n c i o n a l e s , y s u p r i n c i p a l e f e c t o t ó x i c o

q u e l i m i t a l a d o s i s e s l a m i e l o s u p r e s i ó n . P o r t a n t o , e n e s t o s e s q u e m a s s e u s a n

h a b i t u a l m e n t e b u s u l f á n , c i c l o f o s f a m i d a , m e l f a l á n , t i o t e p a , c a r m u s t i n a , e t o p ó -

s i d o e i r r a d i a c i ó n c o r p o r a l t o t a l , e n d i v e r s a s c o m b i n a c i o n e s .

T í p i c a m e n t e s e h a n u s a d o e s q u e m a s a b a s e d e a l t a s d o s i s d e f á r m a c o s e n

l o s p r o c e d i m i e n t o s d e t r a s p l a n t e , p e r o d a d o q u e g r a n p a r t e d e l e f e c t o a n t i -

n e o p l á s i c o d e e s t a t é c n i c a p r o v i e n e d e u n a r e s p u e s t a G V T m e d i a d a p o r m e ­

c a n i s m o s i n m u n o l ó g i c o s , l o s i n v e s t i g a d o r e s s e h a n p r e g u n t a d o s i e s q u e m a s

m e n o s i n t e n s i v o s " n o m i e l o a b l a t i v o s " s e r í a n e f i c a c e s y m á s t o l e r a b l e s . L o s

d a t o s d e l e f e c t o d e G V T p r o v i e n e n d e e s t u d i o s q u e d e m o s t r a r o n q u e las t a s a s

d e r e c i d i v a p o s t r a s p l a n t e s o n m e n o r e s e n l o s s u j e t o s q u e m a n i f e s t a r o n G V H D

a g u d a y c r ó n i c a , m a y o r e s q u e l o s o b s e r v a d o s s i n q u e a p a r e c i e r a G V H D y a u n

m a y o r e s e n q u i e n e s r e c i b i e r o n m é d u l a a l o g é n i c a o s i n g é n i c a d e l a q u e s e h a ­

b í a n e l i m i n a d o l o s l i n f o c i t o s T . L a d e m o s t r a c i ó n d e q u e e s p o s i b l e l o g r a r r e m i ­

s i o n e s c o m p l e t a s e n m u c h o s e n f e r m o s q u e r e c a e n d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e c o n

l a s i m p l e a d m i n i s t r a c i ó n d e l i n f o c i t o s v i a b l e s o b t e n i d o s d e l d o n a n t e o r i g i n a l ,

f u e u n p u n t o q u e r e f o r z ó e l a r g u m e n t o d e u n p o t e n t e e f e c t o G V T . S o b r e e s t a

b a s e s e h a n e s t u d i a d o d i v e r s o s e s q u e m a s n o m i e l o a b l a t i v o s m e n o s i n t e n s i v o s ,

c u y a i n t e n s i d a d v a r i ó d e s d e e l m í n i m o n e c e s a r i o p a r a l o g r a r l a a c e p t a c i ó n

d e l i n j e r t o ( c o m o f l u d a r a b i n a y 2 0 0 c G y d e r a d i a c i ó n d e t o d o e l c u e r p o ) h a s ­

t a e s q u e m a s d e m a y o r i n t e n s i d a d i n m e d i a t a ( c o m o f l u d a r a b i n a y m e l f a l á n ) .

L o s e s t u d i o s c o r r o b o r a r o n q u e e s f á c i l l o g r a r l a a c e p t a c i ó n d e l i n j e r t o , c o n

r e a c c i o n e s t ó x i c a s m e n o r e s q u e las o b s e r v a d a s c o n e l t r a s p l a n t e c o n v e n c i o ­

n a l . A d e m á s , a l p a r e c e r d i s m i n u y ó l a i n t e n s i d a d d e l a G V H D p u e s t o q u e las

d o s i s m e n o r e s d e f á r m a c o s e n e l t r a t a m i e n t o p r e p a r a t o r i o o r i g i n a r o n m e n o r

d a ñ o t i s u l a r . E n m u c h o s e n f e r m o s s e h a n c o r r o b o r a d o r e s p u e s t a s c o m p l e t a s

y s o s t e n i d a s , p a r t i c u l a r m e n t e e n a q u é l l o s c o n l o s c á n c e r e s m á s i n d o l e n t e s d e

l a s a n g r e . S i n e m b a r g o , n o s e h a d e f i n i d o c o n c e r t e z a l a u t i l i d a d e x a c t a d e l o s

t r a s p l a n t e s n o m i e l o a b l a t i v o s e n t o d a s las e n f e r m e d a d e s .

TÉCNICA DEL T R A S P L A N T E

H a b i t u a l m e n t e l a m é d u l a s e o b t i e n e d e l a c r e s t a i l i a c a p o s t e r i o r y e n o c a s i o n e s

d e l a c a r a a n t e r i o r , b a j o a n e s t e s i a g e n e r a l o e p i d u r a l . S e a s p i r a n e n t r e 1 0 y

1 5 m l / k g d e m é d u l a q u e s e c o l o c a n e n u n m e d i o c o n h e p a r i n a y s e p a s a n a

t r a v é s d e f i l t r o s d e 0 .3 o 0.2 m m p a r a e l i m i n a r e l t e j i d o a d i p o s o y las p a r t í c u l a s

ó s e a s . M á s t a r d e , l a m é d u l a o b t e n i d a s e m a n i p u l a s e g ú n l a s i t u a c i ó n c l í n i c a ,

e l i m i n a n d o l o s e r i t r o c i t o s p a r a e v i t a r l a h e m o l i s i s e n l o s t r a s p l a n t e s c o n i n -

c o m p a t i b i l i d a d A B O , e l i m i n a c i ó n d e las c é l u l a s T d e l d o n a n t e p a r a e v i t a r l a

G V H D , e i n t e n t o d e e l i m i n a r l a s p o s i b l e s c é l u l a s t u m o r a l e s c o n t a m i n a n t e s e n

l o s t r a s p l a n t e s a u t ó l o g o s . L a d o n a c i ó n d e m é d u l a e s u n p r o c e d i m i e n t o s e g u r o

e n e l q u e r a r a v e z s e o b s e r v a n c o m p l i c a c i o n e s .

L a s c é l u l a s m a d r e d e s a n g r e p e r i f é r i c a s e o b t i e n e n p o r m e d i o d e l e u c o f é -

r e s i s d e s p u é s d e a d m i n i s t r a r a l d o n a n t e f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o -

y é t i c o o b i e n , e n e l c o n t e x t o d e l t r a s p l a n t e a u t ó l o g o , t r a s e l t r a t a m i e n t o c o n

u n a c o m b i n a c i ó n d e q u i m i o t e r a p i a y f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o . G e n e r a l m e n t e ,

l as c é l u l a s m a d r e d e s t i n a d a s a l t r a s p l a n t e s e i n t r o d u c e n a t r a v é s d e u n c a t é t e r

v e n o s o c e n t r a l d e g r a n c a l i b r e . E s t a s s o l u c i o n e s s u e l e n t o l e r a r s e b i e n , a u n q u e

a l g u n o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n f i e b r e , t o s o d i s n e a . L o h a b i t u a l e s q u e e s t o s s í n ­

t o m a s d e s a p a r e z c a n a l d i s m i n u i r l a v e l o c i d a d d e l a a d m i n i s t r a c i ó n . C u a n d o

e l p r e p a r a d o d e c é l u l a s m a d r e s e h a c r i o p r e s e r v a d o c o n d i m e t i l s u l f ó x i d o , l o s

p a c i e n t e s p r e s e n t a n m á s a m e n u d o n á u s e a o v ó m i t o d e c o r t a d u r a c i ó n a c a u s a

d e l o l o r y s a b o r d e l c r i o p r o t e c t o r .

INJERTO

P o r l o g e n e r a l l o s r e c u e n t o s d e l a s a n g r e p e r i f é r i c a a l c a n z a n s u n i v e l m á s b a j o

a l c a b o d e v a r i o s d í a s o u n a s e m a n a d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e , c o m o c o n s e c u e n c i a

d e l t r a t a m i e n t o d e p r e p a r a c i ó n ; m á s t a r d e , e m p i e z a n a a p a r e c e r e n s a n g r e p e ­

r i f é r i c a las c é l u l a s p r o d u c i d a s p o r las c é l u l a s m a d r e t r a s p l a n t a d a s . L a v e l o c i d a d

d e r e c u p e r a c i ó n d e p e n d e d e l o r i g e n d e las c é l u l a s m a d r e , d e l u s o d e f a c t o r e s d e

c r e c i m i e n t o d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e y d e l t i p o d e p r o f i l a x i s u t i l i z a d a f r e n t e a l a

G V H D . C u a n d o e l o r i g e n d e las c é l u l a s m a d r e e s l a m é d u l a s e r e c u p e r a n h a s t a

100 g r a n u l o c i t o s / u l h a c i a e l d í a 1 6 y h a s t a 5 0 0 / p l h a c i a e l d í a 2 2 . E l u s o d e las

c é l u l a s m a d r e d e l a s a n g r e p e r i f é r i c a m o v i l i z a d a s p o r m e d i o d e G - C S F a c e l e r a

l a r e c u p e r a c i ó n a l r e d e d o r d e u n a s e m a n a , c o n t r a e l t r a s p l a n t e d e m é d u l a . E l u s o

d e f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o m i e l o i d e s ( G - C S F o G M - C S F ) d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e

a c e l e r a l a r e c u p e r a c i ó n e n t r e t r e s y c i n c o d í a s m á s , m i e n t r a s q u e l a a d m i n i s t r a ­

c i ó n d e m e t o t r e x a t o p a r a p r e v e n i r l a G V H D r e t r a s a e l i n j e r t o u n p e r i o d o s i m i l a r .

C u a n d o s e r e a l i z a u n t r a s p l a n t e a l o g é n i c o , e l i n j e r t o s e p u e d e d o c u m e n t a r m e ­

d i a n t e h i b r i d a c i ó n fluorescente in situ d e l o s c r o m o s o m a s s e x u a l e s s i e l d o n a n t e

y e l r e c e p t o r s o n d e s e x o d i f e r e n t e , m e d i a n t e t i p i f i c a c i ó n d e H L A s i n o s o n H L A

i d é n t i c o s , o m e d i a n t e a n á l i s i s d e p o l i m o r f i s m o s d e l o n g i t u d d e l o s f r a g m e n t o s

d e r e s t r i c c i ó n c u a n d o s o n d e l m i s m o s e x o y a n t í g e n o l e u c o c í t i c o h u m a n o .

COMPLICACIONES TRAS EL T R A S P L A N T E DE M É D U L A ÓSEA

Quimior rad io tOXÍc idad d i recta precoz. L o s e s q u e m a s d e p r e p a r a c i ó n p a r a e l

t r a s p l a n t e q u e s e u t i l i z a n c o n m a y o r f r e c u e n c i a d a n l u g a r a u n e s p e c t r o d e

e f e c t o s s e c u n d a r i o s a g u d o s q u e s o n r e s u l t a d o d e l t r a t a m i e n t o e s p e c í f i c o u t i ­

l i z a d o y q u e a m e n u d o i n c l u y e n á u s e a , v ó m i t o y e r i t e m a c u t á n e o l e v e ( f i g .

1 0 8 - 1 ) . L o s e s q u e m a s q u e c o n t i e n e n d o s i s e l e v a d a s d e c i c l o f o s f a m i d a o r i g i n a n

u n a c i s t i t i s h e m o r r á g i c a , q u e s e p u e d e e v i t a r i r r i g a n d o l a v e j i g a o a d m i n i s ­

t r a n d o e l c o m p u e s t o s u l f h i d r i l o m e r c a p t o e t a n o s u l f o n a t o ( M E S N A ) ; e n r a r a s

o c a s i o n e s s e o b s e r v a u n a c a r d i t i s h e m o r r á g i c a a g u d a . L a m a y o r p a r t e d e l o s

t r a t a m i e n t o s d e p r e p a r a c i ó n o r i g i n a u n a m u c o s i t i s b u c a l q u e a p a r e c e c a r a c ­

t e r í s t i c a m e n t e e n t r e c i n c o y s i e t e d í a s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e y q u e a m e n u d o

FIGURA 108-1. P r i n c i p a l e s s í n d r o m e s q u e a p a r e c e n c o m o c o m p l i c a c i ó n d e l t r a s p l a n t e d e m é d u l a ó s e a . V O D e n f e r m e d a d v e n o o c l u s i v a {venooclusive disease); G V H D e n f e r m e d a d d e l i n j e r t o c o n t r a h o s p e d a d o r ; H S V , v i r u s d e h e r p e s

s i m p l e (herpes simplex virus); C M V , c i t o m e g a l o v i r u s ; V Z V , v i r u s v a r i c e l a z o s t e r (va­

ricella-zoster virus). El t a m a ñ o d e l r e c u a d r o r e f l e j a d e m a n e r a d u r a e l r i e s g o d e la

c o m p l i c a c i ó n .

r e q u i e r e d e a n a l g e s i a c o n o p i á c e o s . L a b o m b a a n a l g é s i c a c o n t r o l a d a p o r e l

p a c i e n t e m i s m o e s b a s t a n t e s a t i s f a c t o r i a p a r a e l p a c i e n t e y p e r m i t e r e d u c i r l a

d o s i s a c u m u l a d a d e e s t o s f á r m a c o s . L o s p a c i e n t e s c o m i e n z a n a p e r d e r e l p e l o

e n t r e c i n c o y s e i s d í a s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e , y a l c a b o d e u n a s e m a n a s u e l e n

p r e s e n t a r u n a p a n c i t o p e n i a i n t e n s a .

A p r o x i m a d a m e n t e 1 0 % d e l o s p a c i e n t e s m a n i f i e s t a n o b s t r u c c i ó n v e n o s a

h e p á t i c a , c u a d r o c a u s a d o p o r l a l e s i ó n c i t o t ó x i c a d i r e c t a d e l e n d o t e l i o m e d u l a r

y s i n u s o i d a l h e p á t i c o c o n d e p ó s i t o d e f i b r i n a e h i p e r c o a g u l a c i ó n c i r c u n s c r i t a .

E s t a c a d e n a d e a c o n t e c i m i e n t o s e s l a c a u s a d e l a h e p a t o m e g a l i a d o l o r o s a , a s c i -

t i s , i c t e r i c i a y r e t e n c i ó n d e l í q u i d o s . E s t o s s í n t o m a s a p a r e c e n e n c u a l q u i e r m o ­

m e n t o d u r a n t e e l p r i m e r m e s t r a s e l t r a s p l a n t e , a u n q u e a l c a n z a n s u f r e c u e n c i a

m á x i m a a l r e d e d o r d e l d í a 16. A l g u n o s f a c t o r e s p r e d i s p o n e n t e s s o n l a e x p o ­

s i c i ó n p r e v i a a q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a , l a h e p a t i t i s p r e v i a a l t r a s p l a n t e ( d e

c u a l q u i e r c a u s a ) y e l u s o d e e s q u e m a s d e p r e p a r a c i ó n m á s i n t e n s o s . L a m o r t a ­

l i d a d p o r o b s t r u c c i ó n v e n o s a h e p á t i c a e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 3 0 % , y e n e s t o s

c a s o s l a i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a p r o g r e s i v a f i n a l i z a e n u n c u a d r o h e p a t o r r e n a l

t e r m i n a l . P a r a s u t r a t a m i e n t o s e h a n v a l o r a d o l o s a g e n t e s t r o m b o l í t i c o s y l o s

a n t i t r o m b ó t i c o s , c o m o e l a c t i v a d o r h í s t i c o d e l p l a s m i n ó g e n o , l a h e p a r i n a y l a

p r o s t a g l a n d i n a E , p e r o n i n g u n o d e e l l o s h a d a d o l u g a r a r e s u l t a d o s u n i f o r m e s

e n e s t u d i o s c l í n i c o s c o m p a r a t i v o s y t o d o s e l l o s s e a c o m p a ñ a n d e e f e c t o s s e ­

c u n d a r i o s i m p o r t a n t e s . L o s p r i m e r o s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s c o n d e f i b r o t i d a , u n

p o l i d e s o x i r r i b o n u c l e ó t i d o , p a r e c e n a l e n t a d o r e s .

A u n q u e l a m a y o r p a r t e d e l o s c u a d r o s d e n e u m o n í a q u e s e o b s e r v a n d e s ­

p u é s d e l t r a s p l a n t e s e d e b e n a m i c r o o r g a n i s m o s i n f e c c i o s o s , a p r o x i m a d a m e n ­

t e e n 5 % d e l o s p a c i e n t e s a p a r e c e u n a n e u m o n í a i n t e r s t i c i a l d i f u s a a p a r e n t e ­

m e n t e c a u s a d a p o r l o s e f e c t o s t ó x i c o s d i r e c t o s d e l t r a t a m i e n t o d e p r e p a r a c i ó n .

E n e l l a v a d o b r o n c o a l v e o l a r s e o b s e r v a h e m o r r a g i a a l v e o l a r y l a s b i o p s i a s s e

c a r a c t e r i z a n p o r u n a l e s i ó n a l v e o l a r d i f u s a , a u n q u e e n a l g u n o s c a s o s e l p a t r ó n

i n t e r s t i c i a l e s m á s c l a r o . A m e n u d o s e u t i l i z a n c o m o t r a t a m i e n t o d o s i s e l e v a ­

d a s d e g l u c o c o r t i c o i d e s , a u n q u e n o s e h a n r e a l i z a d o e s t u d i o s c l í n i c o s a l e a t o r i -

z a d o s p a r a c o m p r o b a r s u u t i l i d a d .

Quimiorrad iotOXÍc idad directa ta rd ía . L a s c o m p l i c a c i o n e s t a r d í a s d e l t r a t a ­

m i e n t o d e p r e p a r a c i ó n s o n l a d i s m i n u c i ó n d e l a v e l o c i d a d d e c r e c i m i e n t o e n

l o s n i ñ o s y e l r e t r a s o e n e l d e s a r r o l l o d e l o s c a r a c t e r e s s e x u a l e s s e c u n d a r i o s .

E s t a s c o m p l i c a c i o n e s s e a l i v i a n p a r c i a l m e n t e c o n e l t r a t a m i e n t o s u s t i t u t i v o

a d e c u a d o a b a s e d e h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o y h o r m o n a s s e x u a l e s . L a m a y o r í a

d e l o s v a r o n e s p r e s e n t a n a z o o s p e r m i a y e n l a m a y o r í a d e l a s m u j e r e s e n e d a d

f é r t i l a p a r e c e i n s u f i c i e n c i a o v á r i c a , q u e d e b e t r a t a r s e . E n o c a s i o n e s s e o b s e r v a

d i s f u n c i ó n t i r o i d e a , h a b i t u a l m e n t e b i e n c o m p e n s a d a . E n t r e 1 0 y 2 0 % d e l o s

p a c i e n t e s m a n i f i e s t a n c a t a r a t a s , q u e s o n m á s f r e c u e n t e s e n l o s p a c i e n t e s q u e

r e c i b e n r a d i o t e r a p i a d e t o d o e l c u e r p o y e n a q u e l l o s q u e r e c i b e n g l u c o c o r t i c o i ­

d e s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e c o m o t r a t a m i e n t o d e l a G V H D . S e o b s e r v a n e c r o s i s

a s é p t i c a d e l a c a b e z a f e m o r a l e n 1 0 % d e l o s p a c i e n t e s y e s t a c o m p l i c a c i ó n e s

e s p e c i a l m e n t e f r e c u e n t e e n l o s q u e r e c i b e n t r a t a m i e n t o c r ó n i c o c o n g l u c o ­

c o r t i c o i d e s .

E n f e r m e d a d del i n j e r t o contra hospedador . L a G V H D e s e l r e s u l t a d o d e l a

a c c i ó n d e l a s c é l u l a s T a l o g é n i c a s q u e s e t r a n s f i r i e r o n c o n e l i n o c u l o d e c é l u l a s

m a d r e d e l d o n a n t e o q u e s e d e s a r r o l l a r o n a p a r t i r d e l m i s m o , y q u e r e a c c i o n a n

c o n a n t í g e n o s d e las c é l u l a s h o s p e d a d o r . L a G V H D q u e a p a r e c e d u r a n t e l o s

t r e s p r i m e r o s m e s e s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e se d e n o m i n a GVHD aguda, m i e n ­

t r a s q u e l a q u e a p a r e c e l u e g o d e e s t e p e r i o d o o p e r s i s t e m á s a l l á d e l o s t r e s

m e s e s p o s t e r i o r e s a l t r a s p l a n t e se d e n o m i n a GVHD crónica. L a G V H D a g u d a

s u e l e i n i c i a r s e e n t r e d o s y c u a t r o s e m a n a s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e y s e c a r a c t e ­

r i z a p o r u n a e r u p c i ó n c u t á n e a m a c u l o p a p u l a r e r i t e m a t o s a ; a n o r e x i a o d i a r r e a

p e r s i s t e n t e s ; y h e p a t o p a t í a c o n a u m e n t o d e las c o n c e n t r a c i o n e s s é r i c a s d e b i -

l i r r u b i n a , a l a n i n a , a m i n o t r a n s f e r a s a d e a s p a r t a t o y f o s f a t a s a a l c a l i n a . P u e s t o

q u e e x i s t e n m ú l t i p l e s e n f e r m e d a d e s q u e p u e d e n s i m u l a r u n a G V H D a g u d a , e l

d i a g n ó s t i c o r e q u i e r e d e u n a b i o p s i a c u t á n e a , h e p á t i c a o e n d o s c ó p i c a p a r a s u

c o n f i r m a c i ó n . E n t o d o s e s t o s ó r g a n o s s e o b s e r v a u n a l e s i ó n e n d o t e l i a l e i n f i l ­

t r a d o s l i n f o c í t i c o s . E n l a p i e l a p a r e c e u n a l e s i ó n d e l a e p i d e r m i s y l o s f o l í c u l o s

p i l o s o s ; e n e l h í g a d o , l o s c o n d u c t i l l o s b i l i a r e s m u e s t r a n a l t e r a c i o n e s d e c a r á c ­

t e r s e g m e n t a r i o y e n e l i n t e s t i n o s e p u e d e o b s e r v a r d e s t r u c c i ó n d e las c r i p t a s

y ú l c e r a s d e l a m u c o s a . E n e l c u a d r o 1 0 8 - 1 a p a r e c e u n s i s t e m a d e v a l o r a c i ó n

d e l a G V H D a g u d a q u e s e u s a c o n f r e c u e n c i a . L a G V H D d e g r a d o I s u e l e

t e n e r p o c a i m p o r t a n c i a c l í n i c a , n o i n f l u y e e n l a s u p e r v i v e n c i a y n o r e q u i e r e

d e t r a t a m i e n t o . P o r e l c o n t r a r i o , l o s c u a d r o s d e G V H D d e g r a d o s I I a I V s e

a c o m p a ñ a n d e s í n t o m a s p r o n u n c i a d o s , a c o r t a m i e n t o d e l a s u p e r v i v e n c i a , y

r e q u i e r e n u n t r a t a m i e n t o a c t i v o . L a f r e c u e n c i a d e G V H D a g u d a e s m a y o r e n

l o s r e c e p t o r e s d e c é l u l a s m a d r e p r o c e d e n t e s d e d o n a n t e s n o i d é n t i c o s o s i n

l a z o s f a m i l i a r e s , y t a m b i é n e n l o s p a c i e n t e s d e e d a d a v a n z a d a y e n a q u e l l o s e n

l o s q u e n o e s p o s i b l e a d m i n i s t r a r l a s d o s i s n e c e s a r i a s d e l o s f á r m a c o s u t i l i z a ­

d o s p a r a e v i t a r l a e n f e r m e d a d .

C U A D R O 108-1 ESTADIO Y GRADO CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD AGUDA DEL INJERTO

CONTRA HOSPEDADOR

E s t a d i o H í g a d o - b i l i r r u b i n a , c l í n i c o P ie l p m o l / L ( m g / 1 0 0 m i ) I n t e s t i n o

1 E r i t e m a < 2 5 % s u p e r f i c i e 34-51 (2 -3) D i a r r e a , 500-1 0 0 0 m l / d í a

c o r p o r a l

2 E r i t e m a 2 5 - 5 0 % s u p e r f i c i e 51-103 (3 -6 ) D i a r r e a , 1 000-1 5 0 0 m l / d í a

c o r p o r a l

3 E r i t r o d e r m i a g e n e r a l i z a d a 1 0 3 - 2 5 7 ( 6 - 1 5 ) D i a r r e a , >1 5 0 0 m l / d í a

4 D e s c a m a c i ó n y a m p o l l a s > 2 5 7 ( > 1 5 ) ( l eo

G r a d o c l í n i c o g l o b a l E s t a d i o c u t á n e o E s t a d i o h e p á t i c o E s t a d i o i n t e s t i n a l

1 1-2 0 0

II V 1-3 1 1

III 1-3 2-3 2-3

IV 2-4 2-4 2-4

e f i c a c e s e s q u e m a s c o m b i n a d o s c o m o a n t i c u e r p o s c o n t r a

C D 3 c o n g l u c o c o r t i c o i d e s e n d o s i s a l t a s ; f l u d a r a b i n a y r a ­

d i o t e r a p i a c o r p o r a l t o t a l e n d o s i s b a j a s o c i c l o f o s f a m i d a y

g l o b u l i n a a n t i t i m o c í t i c a .

U n m é t o d o g e n e r a l p a r a p r e v e n i r l a G V H D e s a d m i n i s t r a r f á r m a c o s i n m u -

n o s u p r e s o r e s i n m e d i a t a m e n t e t r a s e l t r a s p l a n t e . L o s e s q u e m a s m á s e f i c a c e s y

m á s u t i l i z a d o s s o n d i v e r s a s c o m b i n a c i o n e s d e m e t o t r e x a t o y c i c l o s p o r i n a o t a ­

c r o l i m u s . T a m b i é n s e h a n u t i l i z a d o o e s t á n e n f a s e d e e s t u d i o d i v e r s a s c o m b i ­

n a c i o n e s d e p r e d n i s o n a , a n t i c u e r p o s c o n t r a l a s c é l u l a s T , m o f e t i l m i c o f e n o l a t o

y o t r o s i n m u n o s u p r e s o r e s . O t r o m é t o d o p a r a p r e v e n i r l a G V H D e s e l i m i n a r

las c é l u l a s T e n e l i n o c u l o d e las c é l u l a s m a d r e . A u n q u e e s t a m e d i d a e s e f i c a z

e n l a p r e v e n c i ó n d e l a G V H D , l a e l i m i n a c i ó n d e las c é l u l a s T s e a c o m p a ñ a

d e u n a m a y o r f r e c u e n c i a d e f r a c a s o d e l i n j e r t o y d e r e c i d i v a t u m o r a l t r a s e l

t r a s p l a n t e ; h a s t a e l m o m e n t o , e x i s t e n p o c o s d a t o s i n d i c a n d o q u e e s t e m é t o d o

m e j o r e las t a s a s d e c u r a c i ó n e n c u a l q u i e r c o n t e x t o e s p e c í f i c o .

A p e s a r d e l a p r o f i l a x i s , l a G V H D a g u d a a p a r e c e a p r o x i m a d a m e n t e e n 3 0 %

d e l o s r e c e p t o r e s d e c é l u l a s m a d r e p r o c e d e n t e s d e h e r m a n o s i d é n t i c o s , y h a s t a

e n 6 0 % d e l o s p a c i e n t e s q u e r e c i b e n c é l u l a s m a d r e d e d o n a n t e s s i n l a z o s f a m i ­

l i a r e s . G e n e r a l m e n t e l a e n f e r m e d a d s e t r a t a c o n g l u c o c o r t i c o i d e s , g l o b u l i n a

a n t i t i m o c i t o o a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s d i r i g i d o s c o n t r a las c é l u l a s T o d i ­

v e r s o s s u b g r u p o s d e las m i s m a s .

E n t r e 2 0 y 5 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n u n a s u p e r v i v e n c i a m a y o r d e s e i s m e s e s

t r a s e l t r a s p l a n t e a l o g é n i c o m a n i f i e s t a n G V H D . L a e n f e r m e d a d e s m á s f r e c u e n ­

t e e n l o s p a c i e n t e s d e e d a d a v a n z a d a , e n l o s r e c e p t o r e s d e c é l u l a s m a d r e p r o c e ­

d e n t e s d e d o n a n t e s n o i d é n t i c o s o q u e n o t i e n e n r e l a c i ó n f a m i l i a r y e n a q u e l l o s

p a c i e n t e s q u e h a n p r e s e n t a d o u n e p i s o d i o a n t e r i o r d e G V H D a g u d a . E l c u a ­

d r o e s s i m i l a r a l d e u n t r a s t o r n o a u t o i n m u n i t a r i o c o n e r i t e m a f a c i a l , s í n d r o m e

s e c o , a r t r i t i s , b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e y d e g e n e r a c i ó n d e l o s c o n d u c t i l l o s b i ­

l i a r e s c o n c o l e s t a s i s . E n e l m o m e n t o a c t u a l e l t r a t a m i e n t o t e r a p é u t i c o h a b i t u a l

e s l a a d m i n i s t r a c i ó n d e p r e d n i s o n a o c i c l o s p o r i n a c o m o a g e n t e ú n i c o , a u n q u e

s e e s t á n r e a l i z a n d o e s t u d i o s c l í n i c o s c o n o t r o s f á r m a c o s . E n l a m a y o r í a d e l o s

p a c i e n t e s , l a G V H D c r ó n i c a l l e g a a d e s a p a r e c e r , p e r o e n o c a s i o n e s r e q u i e r e d e

u n t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r d u r a n t e u n o a t r e s a ñ o s a n t e s d e q u e s e a p o s i ­

b l e i n t e r r u m p i r e s t o s f á r m a c o s s i n q u e r e c i d i v e l a e n f e r m e d a d . P u e s t o q u e l o s

p a c i e n t e s c o n G V H D c r ó n i c a s o n s u s c e p t i b l e s a l a s i n f e c c i o n e s g r a v e s , d e b e n

r e c i b i r t r i m e t o p r i m - s u l f a m e t o x a z o l d e m a n e r a p r o f i l á c t i c a , y s i e m p r e q u e s e

s o s p e c h e d e u n a i n f e c c i ó n s e d e b e e s t u d i a r y t r a t a r d e m a n e r a a c t i v a .

Fracaso del i n j e r t o . D e s p u é s d e l t r a s p l a n t e p o r l o g e n e r a l e l i n j e r t o e s c o m ­

p l e t o y s o s t e n i d o , p e r o a v e c e s l a f u n c i ó n d e l a m é d u l a n o s e r e c u p e r a o b i e n ,

t r a s u n b r e v e p e r i o d o , s e p i e r d e e l i n j e r t o . E l f r a c a s o d e l i n j e r t o t r a s e l t r a s ­

p l a n t e a u t ó l o g o p u e d e d e b e r s e a l n ú m e r o i n s u f i c i e n t e d e c é l u l a s m a d r e

t r a s p l a n t a d a s , a l a l e s i ó n d e las m i s m a s d u r a n t e e l t r a t a m i e n t o ex vivo o d u r a n t e

s u a l m a c e n a m i e n t o , o b i e n a l a e x p o s i c i ó n d e l p a c i e n t e a l o s f á r m a c o s m i e l o -

t ó x i c o s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e . L a p é r d i d a d e l a f u n c i ó n m e d u l a r t a m b i é n s e h a

a s o c i a d o a i n f e c c i o n e s p o r c i t o m e g a l o v i r u s o v i r u s d e h e r p e s h u m a n o t i p o 6 . E l

f r a c a s o d e l i n j e r t o t r a s u n t r a s p l a n t e a l o g é n i c o t a m b i é n p u e d e d e b e r s e a l r e c h a ­

z o i n m u n o l ó g i c o d e l i n j e r t o p o r c é l u l a s i n m u n o c o m p e t e n t e s d e l h o s p e d a d o r .

E l r e c h a z o d e l i n j e r t o p o r c a u s a i n m u n o l ó g i c a e s m á s c o m ú n c u a n d o s e u s a n

e s q u e m a s d e p r e p a r a c i ó n d e c a r á c t e r m e n o s i n m u n o s u p r e s o r , e n l o s r e c e p t o r e s

d e p r e p a r a d o s d e c é l u l a s m a d r e e n q u i e n e s s e h a n e l i m i n a d o las c é l u l a s T , y e n

p a c i e n t e s q u e r e c i b e n u n i n j e r t o p r o c e d e n t e d e d o n a n t e s H L A n o i d é n t i c o s .

E l t r a t a m i e n t o d e l f r a c a s o d e l i n j e r t o s u p o n e p o r l o g e n e r a l l a e l i m i n a c i ó n d e

t o d o s l o s f á r m a c o s p o t e n c i a l m e n t e m i e l o t ó x i c o s d e l t r a t a m i e n t o d e l p a c i e n t e y

l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n c i c l o c o r t o d e f a c t o r d e c r e c i m i e n t o m i e l o i d e . L a p e r s i s ­

t e n c i a d e l i n f o c i t o s d e l h o s p e d a d o r e n l o s r e c e p t o r e s d e t r a s p l a n t e a l o g é n i c o c o n

f r a c a s o d e l i n j e r t o i n d i c a u n r e c h a z o i n m u n o l ó g i c o . E n e s t o s p a c i e n t e s , l a n u e v a

a d m i n i s t r a c i ó n d e c é l u l a s m a d r e d e l d o n a n t e n o s u e l e t e n e r é x i t o a m e n o s q u e

v a y a p r e c e d i d a d e u n s e g u n d o t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r d e p r e p a r a c i ó n . P o r

l o g e n e r a l l o s e s q u e m a s d e p r e p a r a c i ó n c o n v e n c i o n a l e s s e t o l e r a n m a l c u a n d o

s e a d m i n i s t r a n d u r a n t e l o s 100 p r i m e r o s d í a s t r a s e l p r i m e r t r a s p l a n t e a c a u ­

s a d e l o s e f e c t o s t ó x i c o s a c u m u l a d o s . S i n e m b a r g o , e n a l g u n o s c a s o s h a n s i d o

In fecc ión. L o s p a c i e n t e s q u e h a n r e c i b i d o u n t r a s ­

p l a n t e , e s p e c i a l m e n t e e n l o q u e s e r e f i e r e a l t r a s p l a n t e

a l o g é n i c o , r e q u i e r e n d e u n e n f o q u e t e r a p é u t i c o i n d i ­

v i d u a l i z a d o p a r a e l p r o b l e m a d e l a i n f e c c i ó n . A l p o c o

t i e m p o d e l t r a s p l a n t e , e s t o s p a c i e n t e s m a n i f i e s t a n u n a

n e u t r o p e n i a p r o n u n c i a d a y , e n v i s t a d e q u e e l r i e s g o d e

i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a e s t a n e l e v a d o , e n l a m a y o r p a r t e d e

l o s c e n t r o s s e i n i c i a e l t r a t a m i e n t o a n t i b i ó t i c o u n a v e z

q u e e l r e c u e n t o d e g r a n u l o c i t o s d i s m i n u y e p o r d e b a j o

d e 5 0 0 / p l . L a p r o f i l a x i s c o n f l u c o n a z o l e n d o s i s d e 2 0 0

a 4 0 0 m g / k g / d í a r e d u c e e l r i e s g o d e i n f e c c i o n e s c a n d i -

d ó s i c a s . L o s p a c i e n t e s s e r o p o s i t i v o s p a r a h e r p e s s i m p l e

d e b e n r e c i b i r p r o f i l a x i s c o n a c i c l o v i r . E n e l c u a d r o 1 0 8 - 2 s e r e c o g e u n a d e las

p o s i b i l i d a d e s d e p r o f i l a x i s f r e n t e a l o s d i s t i n t o s t i p o s d e i n f e c c i ó n . A p e s a r d e

e s t a s m e d i d a s p r o f i l á c t i c a s , l a m a y o r í a d e l o s p a c i e n t e s p r e s e n t a f i e b r e y s i g n o s

d e i n f e c c i ó n d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e . E l t r a t a m i e n t o d e l o s p a c i e n t e s f e b r i l e s a

p e s a r d e l a p r o f i l a x i s b a c t e r i a n a y m i c ó t i c a c o n s t i t u y e u n p r o b l e m a d i f í c i l y

e s t á g u i a d o p o r l o s a s p e c t o s i n d i v i d u a l e s d e l p a c i e n t e y p o r l a e x p e r i e n c i a q u e

e x i s t a e n l a i n s t i t u c i ó n . E l p r o b l e m a g e n e r a l d e l a i n f e c c i ó n e n e l p a c i e n t e

i n m u n o d e f i c i e n t e s e t r a t a e n e l c a p í t u l o 126 .

U n a v e z q u e h a p r e n d i d o e l i n j e r t o , l a i n c i d e n c i a d e i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a

d i s m i n u y e ; n o o b s t a n t e , l o s p a c i e n t e s s i g u e n p r e s e n t a n d o u n r i e s g o i m p o r ­

t a n t e d e i n f e c c i ó n , e s p e c i a l m e n t e l o s r e c e p t o r e s d e u n t r a s p l a n t e a l o g é n i c o .

D u r a n t e e l p e r i o d o q u e v a d e s d e e l p r e n d i m i e n t o h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e t r e s

m e s e s d e s p u é s d e l t r a s p l a n t e , l a s c a u s a s m á s f r e c u e n t e s d e i n f e c c i ó n s o n l a s

b a c t e r i a s g r a m p o s i t i v a s , l o s h o n g o s ( p a r t i c u l a r m e n t e , Aspergillus) y l o s v i r u s

c o m o e l c i t o m e g a l o v i r u s ( C M V ) . L a i n f e c c i ó n p o r C M V , q u e e n é p o c a s a n t e ­

r i o r e s e r a f r e c u e n t e y a m e n u d o l e t a l , s e p u e d e e v i t a r e n l o s p a c i e n t e s s e r o n e ­

g a t i v e s m e d i a n t e e l u s o d e h e m o d e r i v a d o s s e r o n e g a t i v e s . L a a d m i n i s t r a c i ó n

d e g a n c i c l o v i r , c o m o p r o f i l a x i s i n m e d i a t a m e n t e d e s p u é s d e l i n j e r t o o c u a n d o

s e o b s e r v a l a p r i m e r a r e c i d i v a d e l C M V p o r e l d e s a r r o l l o d e a n t i g e n e m i a , p u e ­

d e r e d u c i r d e m a n e r a s i g n i f i c a t i v a e l r i e s g o d e e n f e r m e d a d p o r C M V e n l o s

p a c i e n t e s s e r o p o s i t i v o s . O t r o m é t o d o p a r a e v i t a r l a t r a n s m i s i ó n d e C M V e s

e l i m i n a r l o s l e u c o c i t o s d e l o s h e m o d e r i v a d o s t r a n s f u n d i d o s . E l f o s c a r n e t

e s e f i c a z e n a l g u n o s e n f e r m o s q u e t e r m i n a n p o r m o s t r a r a n t i g e n e m i a d e C M V

o i n f e c c i ó n , a p e s a r d e l e m p l e o d e g a n c i c l o v i r o q u e n o t o l e r a n e l f á r m a c o .

L a n e u m o n í a p o r Pneumocystis jiroveci, q u e a n t i g u a m e n t e se o b s e r v a b a e n

5 a 1 0 % d e l o s p a c i e n t e s , s e e v i t a a d m i n i s t r a n d o t r i m e t o p r i m - s u l f a m e t o x a z o l

p o r v í a o r a l d u r a n t e u n a s e m a n a a n t e s d e l t r a s p l a n t e , r e t o m a n d o e s t e t r a t a ­

m i e n t o u n a v e z q u e h a p r e n d i d o e l i n j e r t o .

E l r i e s g o d e i n f e c c i ó n d i s m i n u y e c o n s i d e r a b l e m e n t e d e s p u é s d e t r a n s c u ­

r r i d o s t r e s m e s e s d e l t r a s p l a n t e , a m e n o s q u e a p a r e z c a u n a G V H D c r ó n i c a

q u e r e q u i e r a d e i n m u n o s u p r e s i ó n c o n t i n u a . E n l a m a y o r p a r t e d e l o s c e n t r o s

e n l o s q u e s e r e a l i z a n t r a s p l a n t e s s e r e c o m i e n d a p r o l o n g a r l a p r o f i l a x i s c o n

t r i m e t o p r i m - s u l f a m e t o x a z o l m i e n t r a s l o s p a c i e n t e s r e c i b e n c u a l q u i e r f á r m a ­

c o i n m u n o s u p r e s o r , y t a m b i é n s e r e c o m i e n d a e l s e g u i m i e n t o c u i d a d o s o p o r

l a p o s i b l e r e a c t i v a c i ó n t a r d í a d e l C M V . A d e m á s , e n l a m a y o r p a r t e d e e s t o s

c e n t r o s t a m b i é n s e r e c o m i e n d a l a p r o f i l a x i s f r e n t e a l a v a r i c e l a z o s t e r m e d i a n t e

a c i c l o v i r h a s t a t r a n s c u r r i d o u n a ñ o d e l t r a s p l a n t e .

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA PROFILÁCTICA DE LA INFECCIÓN

EN LOS RECEPTORES DE UN TRASPLANTE ALOGÉNICO

M i c r o o r g a n i s m o F á r m a c o E n f o q u e t e r a p é u t i c o

C U A D R O 108-2

B a c t e r i a s

H o n g o s

Pneumocystis carinii

V i r u s

H e r p e s s i m p l e

V a r i c e l a z o s t e r

C e f t a z i d i m a

F l u c o n a z o l

T r i m e t o p r i m -

s u l f a m e t o x a z o l

A c i c l o v i r

A c i c l o v i r

C i t o m e g a l o v i r u s G a n c i c l o v i r

2 g IV c a d a 8 h, m i e n t r a s e x i s t a

n e u t r o p e n i a

4 0 0 m g P O a l d í a h a s t a e l d í a 7 5

p o s t r a s p l a n t e

U n c o m p r i m i d o r e f o r z a d o d o s v e c e s

a l d í a P O d o s d í a s a l a s e m a n a

h a s t a e l d í a 180 o h a s t a q u e

d e s a p a r e z c a l a i n m u n o s u p r e s i ó n

800 m g P O d o s v e c e s a l d í a h a s t a

e l d í a 30

800 m g P O d o s v e c e s a l d í a h a s t a e l

d í a 365

5 m g / k g I V d o s v e c e s a l d í a d u r a n t e

s ie te d ías , d e s p u é s 5 m g / k g / d í a ,

c i n c o d í a s / s e m a n a h a s t a e l d í a 100

TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ESPECÍFICAS EN LAS QUE SE UTILIZA EL TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS

0 ENFERMEDADES NO MALIGNAS

I N M U N O D E F I C I E N C I A S . Al sustituir las células madre patológicas por células

procedentes de un donante sano, el trasplante medular logra la curación de los pacien­

tes con diversos cuadros de ¡nmunodeficiencia, como inmunodeficiencia combinada

intensa, síndrome de Wiskott-Aldrich y síndrome de Chédiak-Higashi. La inmunode­

ficiencia combinada grave es la enfermedad en la que existe mayor experiencia y

se obtienen tasas de curación de 90% cuando el donante es HLA idéntico, así como

buenos resultados en 50 a 70% si el donante es uno de los progenitores con haplotipo

no idéntico (cuadro 108-3).

A N E M I A A P L Á S I C A . El trasplante procedente de un hermano idéntico y tras

la administración de un tratamiento de preparación con ciclofosfamida en dosis altas y

globulina antitimocito permite la curación de hasta 90% de los pacientes menores de

40 años de edad con anemia aplásica grave. Los resultados obtenidos en los pacientes

de mayor edad y en los receptores de tejido medular procedente de un familiar no

idéntico o de una persona sin relación familiar son menos favorables; por ello, gene­

ralmente se recomienda un ciclo de tratamiento inmunosupresor en estos pacientes,

antes de considerar el trasplante. El trasplante es eficaz en todas las formas de ane­

mia aplásica incluyendo, por ejemplo, a los síndromes asociados a la hemoglobinuria

paroxística nocturna y a la anemia de Fanconi. Los pacientes con anemia de Fanconi

presentan una sensibilidad anómala frente a los efectos tóxicos de los alquilantes, por

lo que en su tratamiento se deben utilizar esquemas de preparación menos intensivos

(cap. 102).

H E M O G L O B I N O P A T Í A S . El trasplante medular cuando el donante es un her­

mano HLA idéntico y tras un tratamiento de preparación con busulfán y ciclofosfamida

permite la curación en 70 a 90% de los pacientes con talasemia mayor. Los mejores

resultados se obtienen cuando los pacientes reciben el trasplante antes de que se pro­

duzca hepatomegalia o fibrosis portal, y cuando han recibido un tratamiento adecuado

de quelación del hierro. En estos pacientes, las probabilidades de supervivencia a cinco

años y de supervivencia sin la enfermedad también a cinco años son de 95 y 90%,

respectivamente. Si bien la quelación activa permite una supervivencia prolongada, el

único tratamiento curativo de la talasemia es el trasplante. El trasplante también se

está estudiando para curar a los pacientes con anemia drepanocítica. Se han observado

tasas de supervivencia y de supervivencia sin enfermedad a los dos años de 90 y

80%, respectivamente, en el trasplante procedente de hermano con HLA idéntico. Las

decisiones relativas a la selección de los pacientes y al momento más adecuado para

efectuar el trasplante son difíciles, pero el trasplante parece constituir una opción razo-

I J T W T T T g TASAS DE SUPERVIVENCIA ESTIMADAS A LOS CINCO AÑOS

I TRAS EL T R A S P L A N T E 0

E n f e r m e d a d A l o g é n i c o , % A u t ó l o g o

I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a g r a v e 90 N A

A n e m i a a p l á s i c a 9 0 N A

T a l a s e m i a s 9 0 N A

L e u c e m i a m i e l o i d e a g u d a

P r i m e r a r e m i s i ó n 55 -60 5 0

S e g u n d a r e m i s i ó n 4 0 3 0

L e u c e m i a l i n f o b l á s t i c a a g u d a

P r i m e r a r e m i s i ó n 5 0 4 0

S e g u n d a r e m i s i ó n 4 0 30

L e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a

F a s e c r ó n i c a 70 I D

F a s e a c e l e r a d a 4 0 I D

Cr is i s b l á s t i c a 15 I D

L e u c e m i a l i n f o c í t i c a c r ó n i c a 50 I D

M i e l o d i s p l a s i a 45 I D

M i e l o m a m ú l t i p l e 30 35

L i n f o m a n o - H o d g k i n

P r i m e r a r e c i d i v a / s e g u n d a r e m i s i ó n 4 0 4 0

E n f e r m e d a d d e H o d g k i n

P r i m e r a r e c i d i v a / s e g u n d a r e m i s i ó n 4 0 50

C á n c e r d e m a m a

E s t a d i o I I d e a l t o r i e s g o N A 70

E s t a d i o I V N A 15

0 Estos cálculos se basan en los datos publ icados por el International Bone Marrow Transplant

Registry. El análisis no ha sido rev isado por el Advisory Committee.

Nota: NA, no aplicable; ID, da tos insuficientes {insufficientdata).

nable en los pacientes más jóvenes que sufren crisis repetidas u otras complicaciones

importantes y que no han respondido a otras acciones (cap. 99).

O T R A S E N F E R M E D A D E S NO M A L I G N A S . Teóricamente, e l trasplante de

células hematopoyéticas podría facilitar la curación de cualquier enfermedad debida

a un error innato del sistema linfohematopoyético. El trasplante se ha utilizado con

buenos resultados en el tratamiento de trastornos congénitos de los leucocitos como

síndrome de Kostmann, enfermedad granulomatosa crónica y adherencia leucocítica

deficiente. Las anemias congénitas como la de Blackfan-Oiamond también se pueden

curar con el trasplante. La osteopetrosis infantil maligna se debe a la incapacidad del

osteoclasto para resorber el hueso y, puesto que los osteoclastos proceden de la médu­

la, el trasplante puede curar esta enfermedad hereditaria poco frecuente.

El trasplante medular se ha utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades

por almacenamiento secundarias a deficiencia enzimática como enfermedad de Gau­

cher, síndrome de Hurler, síndrome de Hunter y leucodistrofia metacromática infantil.

En estas enfermedades, el trasplante no ha obtenido buenos resultados en todos los

casos, pero cuando se realiza en las fases iniciales, antes de que aparezcan lesiones

irreversibles en órganos extramedulares, las posibilidades de éxito aumentan.

Se está estudiando el trasplante como posibilidad terapéutica en los trastornos au-

toinmunitarios adquiridos. Los estudios clínicos están fundamentados en los estudios

en los que se demuestra que el trasplante puede revertir los trastornos autoinmuni-

tarios en modelos animales, y también en la observación de que algunos pacientes

con trastornos autoinmunitarios y neoplasias hematológicas se han curado de ambas

enfermedades con el trasplante.

H NEOPLASIAS MALIGNAS L E U C E M I A A G U D A . El trasplante alogénico de médula permite la curación en

15 a 20% de los pacientes que no obtienen una respuesta completa con la quimiote­

rapia de inducción en la leucemia mieloide aguda (acule myeloid leukemia, AML) y

constituye la única opción terapéutica curativa en estos pacientes. Si los pacientes son

trasplantados en la segunda remisión o en la primera recidiva las tasas de curación

son de 30 a 35%. Los mejores resultados con el trasplante alogénico se alcanzan cuan­

do se realiza durante la primera remisión, con tasas de supervivencia sin enfermedad

de 55 a 60%. La quimioterapia aislada cura a una parte de los pacientes con AML, por

lo que todavía se discute la posibilidad de trasplantar a todos los pacientes durante la

primera remisión o bien efectuar el trasplante sólo en los pacientes con mayor riesgo y

en aquellos que recidivan. El trasplante autólogo también logra la curación de un por­

centaje de pacientes con AML. Las tasas de recidiva de la enfermedad con el trasplante

autólogo son mayores que las que se observan con el trasplante alogénico, y las tasas

de curación son generalmente un poco menores.

De la misma forma que en los pacientes con AML, entre 15 y 20% de los adul­

tos con leucemia linfoblástica aguda que no alcanzan una respuesta completa con la

quimioterapia de inducción pueden curarse cuando se realiza un trasplante medular

inmediato. Las tasas de curación mejoran hasta 30 a 50% durante la segunda remisión

y, por tanto, el trasplante se recomienda en los adultos con leucemia persistente tras

la quimioterapia de inducción y también en aquéllos con recidiva subsiguiente. El

trasplante durante la primera remisión tiene una tasa de curación aproximada de 55%.

Aunque el trasplante parece ser una mejor opción que la quimioterapia en los pacientes

con una leucemia de riesgo elevado, como los que presentan cromosoma Filadelfia po­

sitivo, todavía se debate si los adultos con enfermedad de riesgo convencional deben

trasplantarse durante la primera remisión o si el trasplante se debe reservar hasta la

recidiva. El trasplante autólogo tiene un mayor índice de recidivas, pero su riesgo de

mortalidad independiente de la recidiva es ligeramente menor que en el trasplante

alogénico. En resumen, la mayoría de los expertos recomienda el trasplante con células

madre alogénicas siempre que exista el donante apropiado.

L E U C E M I A C R Ó N I C A . El trasplante de hemoblastos alogénicos es el único

tratamiento que cura a una proporción importante de enfermos de leucemia mieloide

crónica (chronic myeloid leukemia, CML). Los índices quinquenales de supervivencia sin

enfermedad son de 15 a 20% en sujetos que han recibido trasplantes contra una crisis

blástica,- de 25 a 50% para quienes están en la fase acelerada y de 60 a 70% para

personas en fase crónica, y en algunos centros en particular los índices de cura han

llegado a 80%. El empleo de donantes no emparentados originó un número mayor de

GVHD y una supervivencia levemente menor que en el caso de contar con hermanos

histocompatibles, aunque en algunos grandes centros los índices de supervivencia trie­

nal sin enfermedad han sido de 70%. El momento apropiado para realizar el trasplante

en la CML ha cambiado con la introducción del mesilato de imatinib, fármaco relativa­

mente tóxico muy eficaz, que se administra por vía oral. A pesar de que el imatinib

no suele ser considerado como fármaco curativo, ante su perfil de efectos tóxicos,

muchos médicos se inclinan por emplearlo como medida inicial contra CML y reservar

el trasplante para los sujetos que no obtienen una respuesta citogenética completa,

718

r i O

O L O

Cü*

o_ O

L O

cuando hay recidiva después de usar una dosis inicial o cuando el individuo no tolera el producto (cap. 104).

El trasplante alogénico se ha realizado de manera limitada en los casos de leucemia linfocítica crónica, debido en gran parte a la naturaleza crónica de esta enfermedad y también por la edad de los pacientes. Con el trasplante alogénico se han conseguido remisiones completas en la mayoría de los pacientes, con tasas de supervivencia sin enfermedad a los tres años de aproximadamente 50%. No obstante, la mortalidad re­lacionada con el tratamiento ha sido elevada, y es necesario un mayor refinamiento del proceso terapéutico. Se han obtenido resultados alentadores por medio de esquemas preparatorios de menor intensidad antes del alotrasplante.

MIELODISPLASIA. Entre 40 y 50% de los pacientes con mielodisplasia logran la curación con el trasplante alogénico de médula ósea. Los resultados son mejores en los pacientes jóvenes y en aquellos que presentan un estadio menos avanzado de la enfermedad. No obstante, algunos pacientes con mielodisplasia tienen una supervi­vencia prolongada sin intervención terapéutica, de manera que el trasplante sólo se recomienda en aquellos casos de riesgo intermedio l o mayor según el International Prognostic Scoring System (cap. 102).

LINFOMA. Los pacientes con linfoma no Hodgkin diseminado de grado interme­dio o alto que no han alcanzado la remisión con quimioterapia de primera línea y a los que se trasplanta en su primera recidiva o en la segunda remisión alcanzan una tasa de curación de 40 a 50%. Este resultado es claramente mejor que el obtenido con la quimioterapia de rescate. No se ha establecido si los pacientes con enfermedad de alto riesgo deben recibir el trasplante durante la primera remisión. La mayoría de los exper­tos prefieren el trasplante autólogo más que el alogénico en los pacientes con linfoma no Hodgkin puesto que tiene menos complicaciones y la supervivencia es similar. En el caso de personas con linfoma no Hodgkin insidioso, diseminado y recurrente, el au-totrasplante origina índices más elevados de respuesta y una mayor supervivencia sin avance que la quimioterapia de rescate. Sin embargo, después del trasplante aparecen algunas recidivas tardías. Actualmente se está estudiando la utilidad del trasplante de tejido autólogo en el tratamiento inicial de los pacientes. Los esquemas de preparación no mieloablativos seguidos del alotrasplante se acompañan de un índice elevado de respuesta en las personas con linfoma insidioso, pero no se ha corroborado la utilidad exacta de esta estrategia.

El cometido que desempeña el trasplante en la enfermedad de Hodgkin es similar al que representa en los linfomas no Hodgkin de grado intermedio y alto. Con el tras­plante, la supervivencia sin enfermedad a los cinco años oscila entre 20 y 30% en los pacientes que no alcanzan una primera remisión con la quimioterapia estándar, y llega hasta 70% en los pacientes que reciben el trasplante durante la segunda remisión. El trasplante no tiene ningún cometido definido en la primera remisión de los pacientes con enfermedad de Hodgkin.

MIELOMA. Los pacientes con mieloma que han recibido tratamiento de primera línea pueden conseguir buenos resultados con el trasplante alogénico o autólogo. El trasplante autólogo se ha estudiado como parte del tratamiento inicial de estos pacien­tes, y en estudios clínicos aleatorizados se ha observado un aumento de la superviven­cia sin enfermedad y de la supervivencia global mediante este enfoque terapéutico. Se han obtenido resultados alentadores con el trasplante autólogo, seguido del trasplante alógeno no mieloablativo.

T U M O R E S SÓLIDOS. En las mujeres con cáncer de mama metastásico se han obtenido tasas de supervivencia sin enfermedad a los tres años de 15 a 20%, y los

mejores resultados se observan en los pacientes más jóvenes que han presentado respuesta completa frente al tratamiento con dosis convencionales antes del trasplante. En estudios clínicos aleatorizados no se ha demostrado una mayor supervivencia en las pacientes con enfermedad metastásica tratadas mediante quimioterapia en dosis altas y trasplante de células madre. Los estudios aleatorizados en los que se evaluó el trasplante como tratamiento del cáncer mamario primario han originado resultados ambiguos. Para tratar el cáncer de mama no se ha definido la utilidad del trasplante autólogo.

Los pacientes con cáncer testicular en los que fracasa la quimioterapia de primera línea se han tratado con trasplante autólogo. Aproximadamente 10 a 20% de estos pacientes presentan curación mediante este abordaje terapéutico.

La administración de quimioterapia en dosis altas junto con la realización de auto-trasplante autólogo de células madre está siendo estudiada en otros tumores sólidos como el cáncer ovárico, el carcinoma pulmonar microcítico, el neuroblastoma y los sarcomas pediátricos. Como ocurre en casi todos los demás casos, los mejores resulta­dos se han obtenido en los pacientes con una enfermedad de evolución limitada y en aquellos en los que el tumor restante retiene la sensibilidad frente a la quimioterapia con dosis convencionales. Sólo han finalizado unos pocos estudios clínicos aleatorizados relativos al trasplante en estas enfermedades.

Se han señalado respuestas parciales y completas después de trasplante alogénico no mieloablativo en el caso de algunos tumores sólidos, predominantemente carcino­ma de células renales. El efecto de GVT, perfectamente corroborado en el tratamiento de cánceres de la sangre, se observaría también en ciertos tumores sólidos en circuns­tancias propicias.

RECIDIVA P O S T R A S P L A N T E . Los pacientes que presentan recidiva después del trasplante autólogo responden en ocasiones a un nuevo ciclo de quimioterapia, es­pecialmente si la remisión tras el trasplante fue prolongada. Son mayores las opciones en los pacientes que recidivan tras un trasplante alogénico. Tiene un interés particular la tasa de respuesta que se observa tras la infusión de linfocitos del donante no irra­diados. Se han señalado tasas de respuesta completa de hasta 75% en los pacientes con leucemia mieloide crónica, 40% en la mielodisplasia, 25% en la AML y 15% en el mieloma. Las principales complicaciones de la infusión de linfocitos del donante son la mielosupresión transitoria y la aparición de GVHD. Las complicaciones mencionadas al parecer dependen del número de linfocitos del donante administrados y el plan crono­lógico de las venoclisis, y con esquemas fraccionados de menores dosis se observa una menor frecuencia de enfermedad de injerto contra hospedador.

LECTURAS ADICIONALES

A P P E L B A U M F R : H a e m a t o p o i e t i c c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a s i m m u n o t h e r a p y . N a ­

t u r e 4 1 1 : 3 8 5 , 2 0 0 1

BARON F , STORB R : H e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a f t e r r e d u c e d -

i n t e n s i t y c o n d i t i o n i n g f o r o l d e r a d u l t s w i t h a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a . C u r r

O p i n H e m a t o l 14 :145 , 2 0 0 7

BENSINGER W I e t a l : T r a n s p l a n t a t i o n o f b o n e m a r r o w a s c o m p a r e d w i t h p e r i ­

p h e r a l - b l o o d c e l l s f r o m H L A - i d e n t i c a l r e l a t i v e s i n p a t i e n t s w i t h h e m a t o l o ­

g i c c a n c e r s . N E n g l J M e d 3 4 4 : 1 7 5 , 2001

C O P E L A N E A : H e m a t o p o i e t i c s t e m - c e l l t r a n s p l a n t a t i o n . N E n g l J M e d 3 5 4 : 1 8 1 3 ,

2 0 0 6

P E T E R S D O R F E W e t a l : M a j o r - h i s t o c o m p a t i b i l i t y - c o m p l e x c l a s s I a l l e l e s a n d

a n t i g e n s i n h e m a t o p o i e t i c - c e l l t r a n s p l a n t a t i o n . N E n g l J M e d 3 4 5 : 1 7 9 4 ,

2001

T R A S T O R N O S DE LA H E M O S T A S I A

1A Q Trastornos d e las plaquetas U y y de la pared vascular

Barbara A. Konkle

L a h e m o s t a s i a e s u n p r o c e s o d i n á m i c o e n e l c u a l i n t e r v i e n e n d e m a n e r a i m ­

p o r t a n t e las p l a q u e t a s y l a p a r e d d e l o s v a s o s s a n g u í n e o s . L a s p l a q u e t a s s e a c t i ­

v a n a l a d h e r i r s e a l f a c t o r d e v o n V V i l l e b r a n d (von Willebrandfactor, v W F ) y e l

c o l á g e n o e n e l s u b e n d o t e l i o e x p u e s t o d e s p u é s d e u n a l e s i ó n . L a a c t i v a c i ó n d e

las p l a q u e t a s t a m b i é n e s m e d i a d a p o r l a s f u e r z a s d e c o r t e q u e c o n l l e v a e l f l u j o

s a n g u í n e o e n s í , s o b r e t o d o e n z o n a s d o n d e e s t á l e s i o n a d a l a p a r e d v a s c u l a r y

t a m b i é n e s a f e c t a d a p o r e l e s t a d o i n f l a m a t o r i o d e l e n d o t e l i o . L a s u p e r f i c i e d e

l a p l a q u e t a a c t i v a d a c o n s t i t u y e e l p r i n c i p a l s i t i o f i s i o l ó g i c o p a r a l a a c t i v a c i ó n

d e f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n , l o c u a l o r i g i n a l a a c t i v a c i ó n a d i c i o n a l d e p l a ­

q u e t a s y l a f o r m a c i ó n d e f i b r i n a . F a c t o r e s g e n é t i c o s y a d q u i r i d o s i n f l u y e n e n

l a p l a q u e t a y l a p a r e d v a s c u l a r , as í c o m o e n l o s s i s t e m a s d e l a c o a g u l a c i ó n y

f i b r i n o l í t i c o y d e t e r m i n a n s i o c u r r i r á u n a h e m o s t a s i a n o r m a l o h e m o r r a g i a o

s í n t o m a s d e c o a g u l a c i ó n .

L A P L A Q U E T A

L a s p l a q u e t a s s o n l i b e r a d a s a p a r t i r d e l o s m e g a c a r i o c i t o s , p o s i b l e m e n t e b a j o

l a i n f l u e n c i a d e l f l u j o e n l o s s e n o s c a p i l a r e s . E l r e c u e n t o n o r m a l d e las p í a -

q u e t a s e n l a s a n g r e e s d e 150 0 0 0 a 4 5 0 0 0 0 / u . l . E l p r i n c i p a l f a c t o r q u e r e g u l a

l a p r o d u c c i ó n d e p l a q u e t a s e s l a t r o m b o p o y e t i n a ( T P O ) h o r m o n a l , l a c u a l e s

s i n t e t i z a d a e n e l h í g a d o . L a s í n t e s i s a u m e n t a c o n l a i n f l a m a c i ó n y e s p e c í f i c a ­

m e n t e p o r l a a c c i ó n d e l a i n t e r l e u c i n a 6 . L a h o r m o n a t r o m b o p o y e t i n a s e u n e a

s u r e c e p t o r e n l a s p l a q u e t a s y l o s m e g a c a r i o c i t o s , m e d i a n t e l o c u a l e s r e t i r a d a

d e l a c i r c u l a c i ó n . P o r c o n s i g u i e n t e , u n a d i s m i n u c i ó n e n l a m a s a p l a q u e t a r i a y

m e g a c a r i o c í t i c a i n c r e m e n t a las c o n c e n t r a c i o n e s d e t r o m b o p o y e t i n a , l a c u a l

e s t i m u l a l a p r o d u c c i ó n d e p l a q u e t a s . É s t a s c i r c u l a n d u r a n t e u n p r o m e d i o d e

s i e t e a 1 0 d í a s . A l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e las p l a q u e t a s r e s i d e n e n e l b a z o y

e s t e n ú m e r o s e i n c r e m e n t a e n p r o p o r c i ó n a l t a m a ñ o d e e s t e ó r g a n o , s i b i e n

e l r e c u e n t o d e p l a q u e t a s r a r a s v e c e s d i s m i n u y e a < 4 0 0 0 0 / u . l , a m e d i d a q u e

a u m e n t a d e t a m a ñ o e l b a z o . L a s p l a q u e t a s s o n m u y a c t i v a s d e s d e e l p u n t o d e

v i s t a f u n c i o n a l p e r o n o t i e n e n n ú c l e o s y p o r c o n s i g u i e n t e e s l i m i t a d a s u c a p a ­

c i d a d p a r a s i n t e t i z a r n u e v a s p r o t e í n a s .

E l e n d o t e l i o v a s c u l a r n o r m a l c o n t r i b u y e a p r e v e n i r l a t r o m b o s i s a l i n h i b i r

l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a ( c a p . 5 9 ) . C u a n d o e s l e s i o n a d o e l e n d o t e l i o v a s c u l a r ,

s e c o n t r a r r e s t a n e s t o s e f e c t o s i n h i b i t o r i o s y las p l a q u e t a s s e a d h i e r e n a l a s u ­

p e r f i c i e d e l a í n t i m a e x p u e s t a , p r i n c i p a l m e n t e a t r a v é s d e l v W F , u n a p r o t e í n a

m u l t i m é r i c a d e g r a n t a m a ñ o q u e s e e n c u e n t r a t a n t o e n e l p l a s m a c o m o e n l a

m a t r i z e x t r a c e l u l a r d e l a p a r e d s u b e n d o t e l i a l d e l b a z o . L a a d h e s i ó n d e p l a q u e ­

tas o r i g i n a l a g e n e r a c i ó n d e s e ñ a l e s i n t r a c e l u l a r e s q u e l l e v a n a l a a c t i v a c i ó n d e l

r e c e p t o r a l a g l u c o p r o t e í n a p l a q u e t a r i a ( G p ) I l b / l I I a ( C X I J ^ B ^ ) y a l a a g r e g a c i ó n

c o n s e c u t i v a d e p l a q u e t a s .

L a s p l a q u e t a s a c t i v a d a s e x p e r i m e n t a n l i b e r a c i ó n d e s u c o n t e n i d o d e gra­

n u l o s , q u e i n c l u y e n n u c l e ó t i d o s , p r o t e í n a s a d h e s i v a s , f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o

y p r o c o a g u l a n t e s q u e f a v o r e c e n l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a y l a f o r m a c i ó n d e

c o á g u l o s a n g u í n e o e i n f l u y e n e n e l m e d i o d e l c o á g u l o e n f o r m a c i ó n . D u r a n t e

l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a , p l a q u e t a s a d i c i o n a l e s s o n r e c l u t a d a s a l s i t i o d e l a

l e s i ó n , l o c u a l l l e v a a l a f o r m a c i ó n d e u n t r o m b o p l a q u e t a r i o o b s t r u c t i v o . E l

t a p ó n p l a q u e t a r i o e s e s t a b i l i z a d o p o r l a m a l l a d e f i b r i n a q u e s e f o r m a s i m u l t á ­

n e a m e n t e c o m o p r o d u c t o d e l a c a s c a d a d e l a c o a g u l a c i ó n .

LA PARED VASCULAR L a s c é l u l a s e n d o t e l i a l e s r e v i s t e n l a s u p e r f i c i e d e t o d o e l á r b o l c i r c u l a t o r i o y

a s c i e n d e n a u n t o t a l d e 1 a 6 x 1 0 1 3 c é l u l a s , s u f i c i e n t e s p a r a c u b r i r u n á r e a d e

s u p e r f i c i e e q u i v a l e n t e a c a s i s e i s c a n c h a s d e t e n i s . E l e n d o t e l i o t i e n e a c t i v i d a d

f i s i o l ó g i c a y c o n t r o l a l a p e r m e a b i l i d a d v a s c u l a r , e l f l u j o d e m o l é c u l a s b i o l ó g i ­

c a m e n t e a c t i v a s y n u t r i m e n t o s , l as i n t e r a c c i o n e s d e las c é l u l a s s a n g u í n e a s c o n

l a p a r e d v a s c u l a r , l a r e s p u e s t a i n f l a m a t o r i a y l a a n g i o g é n e s i s .

E l e n d o t e l i o n o r m a l m e n t e p r e s e n t a u n a s u p e r f i c i e a n t i t r o m b ó t i c a ( c a p . 5 9 )

p e r o s e t o r n a p r o t r o m b ó t i c o c o n r a p i d e z c u a n d o e s e s t i m u l a d o , l o c u a l f a v o r e ­

c e l a c o a g u l a c i ó n , i n h i b e l a f i b r i n ó l i s i s y a c t i v a las p l a q u e t a s . E n m u c h o s c a s o s ,

l o s v a s o d i l a t a d o r e s d e r i v a d o s d e l e n d o t e l i o t a m b i é n i n h i b e n l a s p l a q u e t a s ( p .

e j . , e l ó x i d o n í t r i c o ) y , a l a i n v e r s a , l o s v a s o c o n s t r i c t o r e s d e r i v a d o s d e l e n d o ­

t e l i o ( p . e j . , e n d o t e l i n a ) t a m b i é n p u e d e n a c t i v a r l as p l a q u e t a s . E l e f e c t o n e t o

d e l a v a s o d i l a t a c i ó n y l a i n h i b i c i ó n d e l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a e s f a v o r e c e r l a

f l u i d e z d e l a s a n g r e , e n t a n t o q u e e l e f e c t o n e t o d e l a v a s o c o n s t r i c c i ó n y l a a c t i ­

v a c i ó n d e las p l a q u e t a s e s f o m e n t a r l a h e m o s t a s i a . E n c o n s e c u e n c i a , l a f l u i d e z

d e l a s a n g r e y l a h e m o s t a s i a s o n r e g u l a d a s p o r e l e q u i l i b r i o d e l a s p r o p i e d a d e s

a n t i t r o m b ó t i c a s / p r o t r o m b ó t i c a s y v a s o d i l a t a d o r a s / v a s o c o n s t r i c t o r a s d e l a s

c é l u l a s e n d o t e l i a l e s .

TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS T R 0 M B 0 C I T 0 P E N I A L a t r o m b o c i t o p e n i a e s r e s u l t a d o d e u n o o m á s d e t r e s p r o c e s o s ; a s a b e r : 1 )

d i s m i n u c i ó n d e l a p r o d u c c i ó n p o r l a m é d u l a ó s e a ; 2 ) s e c u e s t r o , p o r l o g e n e r a l

e n u n b a z o c r e c i d o , y / o 3 ) m a y o r d e s t r u c c i ó n d e las p l a q u e t a s . L o s t r a s t o r n o s

d e l a p r o d u c c i ó n p u e d e n s e r e l e v a d o s o a d q u i r i d o s . A l v a l o r a r a u n p a c i e n t e

t r o m b o c i t o p é n i c o , u n p a s o f u n d a m e n t a l r a d i c a e n a n a l i z a r e l f r o t i s s a n g u í n e o

p e r i f é r i c o y d e s c a r t a r p r i m e r o l a " s e u d o t r o m b o c i t o p e n í a " , s o b r e t o d o e n u n

p a c i e n t e s i n u n a c a u s a m a n i f i e s t a d e l a t r o m b o c i t o p e n i a . L a s e u d o t r o m b o ­

c i t o p e n í a ( f i g . 1 0 9 - I B ) e s u n a r t e f a c t o in vitro c a u s a d o p o r la a g l u t i n a c i ó n d e

las p l a q u e t a s m e d i a d a p o r l o s a n t i c u e r p o s ( p o r l o g e n e r a l I g G , p e r o t a m b i é n

I g M e I g A ) c u a n d o d i s m i n u y e e l c o n t e n i d o d e c a l c i o p o r l a r e c o l e c c i ó n d e s a n ­

g r e e n u n m e d i o c o n e t i l e n d i a m i n o t e t r a a c é t i c o ( E D T A ) , e l a n t i c o a g u l a n t e q u e

s e e n c u e n t r a e n l o s t u b o s ( d e t a p ó n p ú r p u r a , c o n f r e c u e n c i a ) q u e s e u t i l i z a n

p a r a r e c o l e c t a r l a s a n g r e c o n o b j e t o d e r e a l i z a r b i o m e t r í a s h e m á t i c a s {complete

blood count, C B C ) . S i se o b t i e n e u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o b a j o e n u n a s a n g r e

a n t i c o a g u l a d a c o n E D T A s e p u e d e v a l o r a r u n f r o t i s d e s a n g r e y d e t e r m i n a r

u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o e n s a n g r e r e c o l e c t a d a e n u n t u b o c o n c i t r a t o d e s o ­

d i o ( t u b o d e t a p ó n a z u l ) o h e p a r i n a ( t u b o d e t a p ó n v e r d e ) o e n c o n d i c i o n e s

i d e a l e s , u n f r o t i s d e s a n g r e n o a n t i c o a g u l a d a o b t e n i d a e n f r e s c o , p o r e j e m p l o ,

m e d i a n t e u n a p u n c i ó n d e l d e d o .

ESTUDIO DEL PACIENTE: Trombocitopenia L o s a n t e c e d e n t e s y l a e x p l o r a c i ó n f í s i c a , r e s u l t a d o s d e l a b i o m e t r í a f l e ­

m á t i c a y e l a n á l i s i s d e l f r o t i s d e s a n g r e p e r i f é r i c a s o n t o d o s c o m p o n e n ­

t es d e c i s i v o s e n l a v a l o r a c i ó n i n i c i a l d e l o s p a c i e n t e s t r o m b o c i t o p é n i c o s

( f i g . 1 0 9 - 2 ) . E l e s t a d o d e s a l u d g e n e r a l d e l i n d i v i d u o y s i e s t á r e c i b i e n d o

f a r m a c o t e r a p i a i n f l u i r á n e n e l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l . U n a d u l t o j o v e n y

s a n o c o n t r o m b o c i t o p e n i a t e n d r á u n d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l m u c h o m á s

l i m i t a d o q u e u n e n f e r m o h o s p i t a l i z a d o q u e e s t á r e c i b i e n d o m ú l t i p l e s m e ­

d i c a m e n t o s . E x c e p t o e n l o s t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s r a r o s , l a d i s m i n u c i ó n

e n l a p r o d u c c i ó n d e p l a q u e t a s p o r l o g e n e r a l s e d e b e a t r a s t o r n o s d e l a

m é d u l a ó s e a q u e t a m b i é n a f e c t a n la p r o d u c c i ó n d e e r i t r o c i t o s (red blood

cell, R B C ) o d e l e u c o c i t o s (whüe blood cell, W B C ) o d e a m b o s e l e m e n ­

t o s s a n g u í n e o s a l a v e z . D a d o q u e l a m i e l o d i s p l a s i a p u e d e p r e s e n t a r s e c o n

t r o m b o c i t o p e n i a a i s l a d a s e a n a l i z a r á l a m é d u l a ó s e a e n l o s p a c i e n t e s q u e

p r e s e n t a n t r o m b o c i t o p e n i a a i s l a d a y q u e t i e n e n m á s d e 6 0 a ñ o s d e e d a d . S i

b i e n l a t r o m b o c i t o p e n i a h e r e d i t a r i a e s r a r a , s e i n v e s t i g a r á n l o s v a l o r e s d e

l o s r e c u e n t o s p l a q u e t a r i o s p r e v i o s y s e i n v e s t i g a r á u n a n t e c e d e n t e f a m i l i a r

r e l a c i o n a d o c o n t r o m b o c i t o p e n i a . A s i m i s m o , s e i n v e s t i g a r á c o n c u i d a d o

l a i n g e s t i ó n d e a l g ú n m e d i c a m e n t o , i n c l u i d o s a q u e l l o s d e v e n t a l i b r e y r e ­

m e d i o s h e r b o l a r i o s , y a q u e l o s f á r m a c o s s o n l a p r i n c i p a l c a u s a d e t r o m ­

b o c i t o p e n i a .

M e d i a n t e l a e x p l o r a c i ó n f í s i c a s e p u e d e d o c u m e n t a r e s p l e n o m e g a l i a ,

d a t o s d e h e p a t o p a t í a c r ó n i c a y o t r o s t r a s t o r n o s s u b y a c e n t e s . L a e s p l e n o ­

m e g a l i a l e v e a m o d e r a d a e s d i f í c i l d e e v a l u a r e n m u c h o s i n d i v i d u o s d e b i d o

a l h á b i t o c o r p o r a l o a l a o b e s i d a d o a a m b o s f a c t o r e s a l a v e z , p e r o s e p u e d e

v a l o r a r f á c i l m e n t e m e d i a n t e e c o g r a f í a a b d o m i n a l . S e r e q u i e r e u n r e c u e n t o

p l a q u e t a r i o d e c e r c a d e 5 0 0 0 a 1 0 0 0 0 p a r a m a n t e n e r l a i n t e g r i d a d v a s c u l a r

e n l a m i c r o c i r c u l a c i ó n . C u a n d o e s t á m u y r e d u c i d o e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o ,

a p a r e c e n i n i c i a l m e n t e p e t e q u i a s e n z o n a s d e a u m e n t o e n l a p r e s i ó n v e n o ­

s a , l o s t o b i l l o s y l o s p i e s e n u n p a c i e n t e a m b u l a t o r i o . L a s p e t e q u i a s s o n

h e m o r r a g i a s p u n t i f o r m e s , q u e n o p a l i d e c e n c o n l a p r e s i ó n y p o r l o g e n e r a l

r e p r e s e n t a n u n s i g n o d e p l a q u e t o p e n i a y n o d e d i s f u n c i ó n p l a q u e t a r i a . S e

c o n s i d e r a q u e las v e s í c u l a s d e s a n g r e d e l a p ú r p u r a h ú m e d a , q u e s e f o r m a n

e n l a m u c o s a o r a l , d e n o t a n u n m a y o r r i e s g o d e h e m o r r a g i a p o t e n c i a l m e n t e

l e t a l e n e l p a c i e n t e t r o m b o c i t o p é n i c o . L a s e q u i m o s i s e x c e s i v a s s e o b s e r v a n

e n t r a s t o r n o s t a n t o e n e l n ú m e r o c o m o e n l a f u n c i ó n d e l a s p l a q u e t a s .

T r o m b o c i t o p e n i a provocada por in fecciones. M u c h a s i n f e c c i o n e s v í r i c a s y

b a c t e r i a n a s o c a s i o n a n t r o m b o c i t o p e n i a y c o n s t i t u y e n l a c a u s a n o y a t r ó g e n a

m á s c o m ú n d e e s t e t r a s t o r n o . E s t o n o s i e m p r e s e a c o m p a ñ a d e d a t o s d e l a b o ­

r a t o r i o d e c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a (disseminated intravascular

coagulation, D I C ) , q u e s e p r e s e n t a c o n m á s f r e c u e n c i a e n p a c i e n t e s c o n i n f e c ­

c i o n e s m u l t i o r g á n i c a s c o n b a c t e r i a s g r a m n e g a t i v a s . L a s i n f e c c i o n e s p u e d e n

a f e c t a r t a n t o l a p r o d u c c i ó n c o m o l a s u p e r v i v e n c i a d e l a p l a q u e t a . A d e m á s ,

p u e d e n o p e r a r m e c a n i s m o s i n m u n i t a r i o s , c o m o e n e l c a s o d e l a m o n o n u c l e o ­

s i s i n f e c c i o s a y l a i n f e c c i ó n p o r V I H e n s u s p r i m e r a s e t a p a s . E n l a s f a s e s m á s

a v a n z a d a s d e l a i n f e c c i ó n p o r V I H e s m á s c o m ú n l a p a n c i t o p e n i a y l a d i s m i ­

n u c i ó n y d i s p l a s i a e n l a p r o d u c c i ó n d e p l a q u e t a s . L a t r o m b o c i t o p e n i a m e d i a ­

d a p o r f a c t o r e s i n m u n i t a r i o s (immune-mediated thrombocytopenia, I T P 2 ) e n

l o s n i ñ o s p o r l o g e n e r a l e s c o n s e c u t i v a a u n a i n f e c c i ó n v í r i c a y c a s i s i e m p r e s e

r e s u e l v e d e m a n e r a e s p o n t á n e a . E s t a r e l a c i ó n d e l a i n f e c c i ó n c o n l a t r o m b o ­

c i t o p e n i a i n m u n i t a r i a r e s u l t a m e n o s e v i d e n t e e n l o s a d u l t o s .

A m e n u d o s e s o l i c i t a u n e x a m e n d e l a m é d u l a ó s e a p a r a v a l o r a r i n f e c c i o ­

n e s o c u l t a s . U n e s t u d i o e n e l q u e s e e v a l u ó l a i m p o r t a n c i a d e l e x a m e n d e l a

m é d u l a ó s e a e n l a f i e b r e d e o r i g e n d e s c o n o c i d o e n p a c i e n t e s i n f e c t a d o s c o n

V I H d e m o s t r ó q u e e n 8 6 % d e l o s c a s o s , s e d o c u m e n t a b a e l m i s m o d i a g n ó s t i c o

m e d i a n t e t é c n i c a s m e n o s c r u e n t a s , e s p e c i a l m e n t e e l h e m o c u l t i v o . S i n e m ­

b a r g o , e n a l g u n o s c a s o s , e l d i a g n ó s t i c o p u e d e e s t a b l e c e r s e a n t e s ; p o r t a n t o , s e

r e c o m i e n d a u n e x a m e n y c u l t i v o d e l a m é d u l a ó s e a c u a n d o s e r e q u i e r e u r g e n ­

t e m e n t e e l d i a g n ó s t i c o o c u a n d o o t r o s m é t o d o s m e n o s c r u e n t o s n o h a n d a d o

r e s u l t a d o .

T r o m b o c i t o p e n i a provocada por m e d i c a m e n t o s . M u c h o s m e d i c a m e n t o s s e

a c o m p a ñ a n d e t r o m b o c i t o p e n i a . O c u r r e u n a d i s m i n u c i ó n p r e v i s i b l e e n e l r e ­

c u e n t o p l a q u e t a r i o t r a s e l t r a t a m i e n t o c o n m ú l t i p l e s f á r m a c o s q u i m i o t e r a p é u -

t i c o s y e s t o s e d e b e a s u p r e s i ó n d e l a m é d u l a ó s e a ( c a p . 8 1 ) . E n e l c u a d r o 109 -1

s e e n u m e r a n o t r o s m e d i c a m e n t o s d e u s o c o m ú n q u e p r o d u c e n ú n i c a m e n t e

t r o m b o c i t o p e n i a , p e r o s e s o s p e c h a r á d e t o d o s l o s f á r m a c o s e n u n p a c i e n t e

c o n t r o m b o c i t o p e n i a s i n u n a c a u s a o s t e n s i b l e y h a b r á n d e s u s p e n d e r s e o r e ­

e m p l a z a r s e , e n l a m e d i d a d e l o p o s i b l e . U n s i t i o w e b d e u t i l i d a d , Platelets on

the Internet (http://moon.ouhsc.edu/jgeorge), e n u m e r a l o s f á r m a c o s q u e h a n

p r o d u c i d o t r o m b o c i t o p e n i a s e g ú n l o s e s t u d i o s p u b l i c a d o s y e l g r a d o d e p r u e -

720

o o

C O

O J

o O

co c u F IGURA 109-1. M i c r o f o t o g r a f í a s d e f r o t i s d e s a n g r e p e r i f é r i c a . A . S a n g r e

p e r i f é r i c a n o r m a l , ß . A g l u t i n a c i ó n d e p l a q u e t a s e n l a s e u d o t r o m b o c i t o p e n i a .

C . P l a q u e t a s a n o r m a l e s d e g r a n t a m a ñ o e n l a m a c r o t r o m b o c i t o p e n i a a u t o s ó m i c a

d o m i n a n t e . D . E s q u i s t o c i t o s y d i s m i n u c i ó n d e las p l a q u e t a s e n l a a n e m i a h e m o l í

t i ca m i c r o a n g i o p á t i c a .

b a q u e a p o y a l a r e l a c i ó n . A u n q u e n o e s t á n b i e n e s t u d i a d o s , l o s p r e p a r a d o s

h e r b o l a r i o s y l o s d e v e n t a l i b r e t a m b i é n o c a s i o n a n t r o m b o c i t o p e n i a y h a b r á n

d e s u s p e n d e r s e e n p a c i e n t e s t r o m b o c i t o p é n i c o s .

L o s a n t i c u e r p o s t í p i c o s d e p e n d i e n t e s d e f á r m a c o s s o n a n t i c u e r p o s q u e

r e a c c i o n a n c o n a n t í g e n o s e s p e c í f i c o s d e l a s u p e r f i c i e p l a q u e t a r i a y p r o d u c e n

t r o m b o c i t o p e n i a ú n i c a m e n t e c u a n d o s e e n c u e n t r a e l m e d i c a m e n t o . M u c h o s

f á r m a c o s p u e d e n d e s e n c a d e n a r e s t o s a n t i c u e r p o s , p e r o p o r a l g u n a r a z ó n s o n

m á s c o m u n e s c o n l a q u i n i n a y l a s s u l f o n a m i d a s . S e p u e d e d e m o s t r a r m e d i a n t e

a n á l i s i s d e l a b o r a t o r i o l a u n i ó n d e a n t i c u e r p o d e p e n d i e n t e d e m e d i c a m e n t o

q u e m u e s t r a l a f i j a c i ó n d e a n t i c u e r p o c u a n d o e l f á r m a c o s e e n c u e n t r a e n e l

a n á l i s i s . L a t r o m b o c i t o p e n i a t í p i c a m e n t e s e p r e s e n t a t r a s u n p e r i o d o d e e x ­

p o s i c i ó n i n i c i a l ( u n a m e d i a n a d e d u r a c i ó n d e 2 1 d í a s ) o c o n l a e x p o s i c i ó n

r e p e t i d a y p o r l o g e n e r a l s e r e s u e l v e e n u n l a p s o d e s i e t e a 1 0 d í a s d e s p u é s d e

r e t i r a r e l m e d i c a m e n t o . L a t r o m b o c i t o p e n i a c a u s a d a p o r s u s t a n c i a s i n h i b i t o ­

r i a s d e p l a q u e t a s G p I I b - I I I a , c o m o e l a b c i x i m a b , d i f i e r e p o r c u a n t o o c u r r e e n

las p r i m e r a s 2 4 h d e s p u é s d e l a e x p o s i c i ó n i n i c i a l . A l p a r e c e r e s t o s e d e b e a l a

p r e s e n c i a d e a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s q u e e x p e r i m e n t a n r e a c c i ó n c r u z a d a c o n e l

m e d i c a m e n t o u n i d o a l a p l a q u e t a .

C U A D R O 109-1 M E D I C A M E N T O S Q U E S E G Ú N I N F O R M E S D E F I N I T I V A M E N T E

P R O D U C E N S Ó L O T R O M B O C I T O P E N I A "

A b c i x i m a b

A c i c l o v i r

A m i n o s a l i c í l i c o , á c i d o

A m i o d a r o n a

A m p i c i l i n a

A n f o t e r i c i n a B

C a r b a m a z e p i n a

C l o r p r o p a m i d a

D a n a z o l

D i a t r i z o a t o d e m e g l u m i n a

( H y p a q u e M e g l u m i n e )

D i c l o f e n a c o

D i f e n i l h i d a n t o í n a

D i g o x i n a

E p t i f i b a t i d a

H i d r o c l o r o t i a z i d a

I b u p r o f e n o

L e v a m i s o l

O c t r e ó t i d o

P a r a c e t a m o l

Q u i n i n a

R i f a m p i c i n a

T a m o x i f e n o

T i r o f i b á n

T r i m e t o p r i m / s u l f a m e t o x a z o l

V a n c o m i c i n a

FIGURA 109-2. A l g o r i t m o p a r a v a l o r a r a l p a c i e n t e t r o m b o c i t o p é n i c o .

0 M e d i c a m e n t o s q u e p r e c e d i e r o n a la t r o m b o c i t o p e n i a y o c u r r i ó u n a recuperac ión c o m p l e t a d e s p u é s de suspender los , pero h u b o recidiva c o n la reanudac ión del m e d i c a m e n t o , l u e g o de descartarse otras causas, incluidos o t ros fármacos. Fuente: datos der ivados de G e o r g e et al., hnpy/moon.ouhsc.edu/jgeorge

HIT sólo si se administró heparins aproximadamente en los últimos 100 días

R i e s g o d e H I T H I T de inicio tardío raras veces

0 5 1 0

Días de administración de heparina ( U F H o L M W H )

F I G U R A 109 -3 . C r o n o l o g í a d e l a a p a r i c i ó n d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a

p o r h e p a r i n a ( H I T ) t r a s l a a d m i n i s t r a c i ó n d e h e p a r i n a . L a c r o n o l o g í a d e l a

a p a r i c i ó n d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e h e p a r i n a e s u n f a c t o r d e c i s i v o q u e d e ­

t e r m i n a l a p o s i b i l i d a d d e q u e s e p r e s e n t e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i ­

n a . E s t e p r o b l e m a o c u r r e e n las p r i m e r a s f a s e s d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l a

h e p a r i n a ú n i c a m e n t e c u a n d o y a e x i s t e n a n t i c u e r p o s c o n t r a h e p a r i n a / f a c t o r p l a ­

q u e t a r i o 4 ( P F 4 ) , l os c u a l e s d e s a p a r e c e n d e l a c i r c u l a c i ó n e n c a s i 100 d í a s d e s p u é s

d e l a a d m i n i s t r a c i ó n p r e v i a . R a r a s v e c e s s e p r e s e n t a l a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a

p o r h e p a r i n a m á s t a r d e d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s ( a e s t o

se l e d e n o m i n a HIT de aparición tardía). En e s t a s c i r c u n s t a n c i a s , las p r u e b a s de a n ­

t i c u e r p o a h e p a r i n a / P F 4 s o n m u y n e g a t i v a s . L a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r

l a h e p a r i n a p u e d e p r e s e n t a r s e t ras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a

( U F H ) o h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r ( L M W H ) .

T r o m b o c i t o p e n i a provocada por h e p a r i n a . L a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a

p o r f á r m a c o s c o m o l a h e p a r i n a d i f i e r e d e l a o b s e r v a d a c o n o t r o s m e d i c a m e n ­

t o s e n d o s a s p e c t o s p r i n c i p a l e s : 1 ) l a t r o m b o c i t o p e n i a n o s u e l e s e r g r a v e y l o s

r e c u e n t o s n a d i r r a r a s v e c e s s o n < 2 0 0 0 0 / u . l ; 2 ) l a t r o m b o c i t o p e n i a i n d u c i d a

p o r h e p a r i n a (heparin-induced thrombocytopenia, H I T ) n o s e a c o m p a ñ a d e

h e m o r r a g i a y , d e h e c h o , a u m e n t a n o t a b l e m e n t e e l r i e s g o d e t r o m b o s i s . L a H I T

e s r e s u l t a d o d e l a f o r m a c i ó n d e a n t i c u e r p o a u n c o m p l e j o d e l f a c t o r p l a q u e ­

t a r i o 4 (platelet factor 4, P F 4 ) d e p r o t e í n a e s p e c í f i c a d e l a p l a q u e t a y h e p a r i n a .

E l a n t i c u e r p o a n t i h e p a r i n a / P F 4 p u e d e a c t i v a r l a s p l a q u e t a s a t r a v é s d e l r e ­

c e p t o r F c y R I I a y t a m b i é n p o s i b l e m e n t e a c t i v a l a s c é l u l a s e n d o t e l i a l e s . M u c h o s

p a c i e n t e s e x p u e s t o s a l a h e p a r i n a d e s a r r o l l a n a n t i c u e r p o s c o n t r a e l c o m p l e j o

h e p a r i n a / P F 4 , p e r o n o p a r e c e n t e n e r c o n s e c u e n c i a s a d v e r s a s . U n a f r a c c i ó n

d e l o s q u e d e s a r r o l l a n a n t i c u e r p o s p r e s e n t a r á t r o m b o c i t o p e n i a , e n t a n t o q u e

u n a p o r c i ó n d e e l l o s ( h a s t a 5 0 % ) m a n i f e s t a r á n t r o m b o c i t o p e n i a i n d u c i d a p o r

h e p a r i n a y t r o m b o s i s (HIT and thrombosis, H I T T ) .

L a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a p u e d e p r e s e n t a r s e t r a s l a

a d m i n i s t r a c i ó n d e h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r (low-molecular-weight

heparin, L M W H ) , as í c o m o d e h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a (unfractionated he­

parin, U F H ) , s i b i e n e s c a s i 10 v e c e s m á s c o m ú n c o n la ú l t i m a . L a m a y o r í a

d e l o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a t r a s

r e c i b i r h e p a r i n a d u r a n t e c i n c o a 1 0 d í a s ( f i g . 1 0 9 - 3 ) . O c u r r e a n t e s d e l o s c i n ­

c o d í a s ú n i c a m e n t e e n l o s p a c i e n t e s q u e e s t u v i e r o n e x p u e s t o s a l a h e p a r i n a

e n l a s s e m a n a s o m e s e s p r e v i o s ( a l r e d e d o r d e m e n o s d e 100 d í a s ) y t i e n e n e n

l a c i r c u l a c i ó n a n t i c u e r p o s c o n t r a e l c o m p l e j o h e p a r i n a / P F 4 . R a r a s v e c e s l a

t r o m b o c i t o p e n i a y l a t r o m b o s i s c o m i e n z a n v a r i o s d í a s d e s p u é s q u e s e h a s u s ­

p e n d i d o l a h e p a r i n a ( a l o c u a l se d e n o m i n a trombocitopenia por heparina de

instauración tardía). S e h a r e c o m e n d a d o e l e m p l e o d e las c u a t r o " T " c o m o

u n a l g o r i t m o d i a g n ó s t i c o p a r a l a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a :

t r o m b o c i t o p e n i a , t i e m p o e n q u e o c u r r i ó e l d e s c e n s o e n e l r e c u e n t o p l a q u e t a -

r i o , t r o m b o s i s y o t r a s s e c u e l a s c o m o r e a c c i o n e s c u t á n e a s c i r c u n s c r i t a s y o t r a s

c a u s a s d e t r o m b o c i t o p e n i a n o m a n i f i e s t a s .

ANÁLISIS D E LABORATORIO PARA HIT. L o s a n t i c u e r p o s p a r a l a H I T ( a n t i h e p a -

r i n a / P F 4 ) p u e d e n d e t e c t a r s e u t i l i z a n d o d o s t i p o s d e a n á l i s i s . E l m á s a m p l i a ­

m e n t e d i s p o n i b l e e s u n a p r u e b a d e i n m u n o s o r b e n c i a l i g a d a a e n z i m a s (en­

zyme-linked immunosorbent assay, E L I S A ) c o n c o m p l e j o s d e P F 4 / p o l i a n i ó n

c o m o a n t í g e n o . P u e s t o q u e m u c h o s p a c i e n t e s d e s a r r o l l a n a n t i c u e r p o s p e r o n o

p r e s e n t a n t r o m b o c i t o p e n i a c l í n i c a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a , e l a n á l i s i s t i e n e

u n a b a j a e s p e c i f i c i d a d p a r a e l d i a g n ó s t i c o d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r

l a h e p a r i n a . E s t o e s a p l i c a b l e s o b r e t o d o a l o s s u j e t o s q u e s e h a n s o m e t i d o a

o p e r a c i o n e s d e d e r i v a c i ó n c a r d i o p u l m o n a r , d e l o s q u e a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 %

p r e s e n t a n e s t o s a n t i c u e r p o s d e s p u é s d e l a i n t e r v e n c i ó n q u i r ú r g i c a . E l o t r o a n á ­

l i s i s e s u n a n á l i s i s d e a c t i v a c i ó n p l a q u e t a r i a q u e m i d e l a c a p a c i d a d d e l s u e r o d e

l o s e n f e r m o s p a r a a c t i v a r p l a q u e t a s e n l a p r e s e n c i a d e h e p a r i n a e n u n a f o r m a

d e p e n d i e n t e d e l a c o n c e n t r a c i ó n . E s t e a n á l i s i s t i e n e u n a m e n o r s e n s i b i l i d a d y

u n a m a y o r e s p e c i f i c i d a d q u e e l i n m u n o a n á l i s i s E L I S A . S i n e m b a r g o , l a t r o m ­

b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a s i g u e s i e n d o u n d i a g n ó s t i c o c l í n i c o . L a

p r i n c i p a l u t i l i d a d d e l e s t u d i o e s d e s c a r t a r e l d i a g n ó s t i c o c o n a n á l i s i s n e g a t i v o s ,

e n p a r t i c u l a r p r u e b a d e i n m u n o s o r b e n c i a l i g a d a a e n z i m a s .

0 TROMBOCITOPENIA PROVOCADA POR LA HEPARINA

El reconocimiento en las primeras etapas es fundamental para el tratamiento de la trom­

bocitopenia provocada por la heparina; se suspenderá de inmediato la heparina y se uti­

lizarán anticoagulantes alternativos. La trombosis es una complicación común de este tipo

de trombocitopenia, aun después que se suspenda la heparina y puede presentarse tanto

en el sistema venoso como en el arterial. En los pacientes a los que se diagnostica esta

clase de trombocitopenia se recomiendan estudios imagenológicos para valorar si existe

trombosis (por lo menos Doppler dúplex de las extremidades inferiores). A los enfermos

que requieren tratamiento anticoagulante se les cambiará la heparina por un anticoagu­

lante alternativo. Los inhibidores directos de la trombina (direct thrombin inhibitors, DTI)

argatrobán y lepirudina son eficaces en la trombocitopenia provocada por la heparina. El

inhibidor directo de la trombina bívalirudína y el pentasacárído fijador de antítrombina

fondaparinux al parecer son eficaces pero aún no los ha aprobado la Food and Drug

Administration (FDA), de Estados Unidos, para esta indicación. El danaparoide, una mezcla

de glucosaminoglucanos con actividad antifactor Xa, se ha utilizado ampliamente para

el tratamiento de la trombocitopenia provocada por la heparina; ya no se comercializa

en Estados Unidos pero sí en otros países. Los anticuerpos de HIT reaccionan en forma

cruzada con la heparina de bajo peso molecular y estos preparados no se utilizarán en el

tratamiento de la trombocitopenia provocada por la heparina.

Dada la alta tasa de trombosis en pacientes con trombocitopenia provocada por la

heparina se considerará formalmente el tratamiento anticoagulante, aun cuando no

exista trombosis. En los enfermos de trombosis se puede hacer un cambio gradual

a la warfarina, con un tratamiento que por lo general dura de tres a seis meses. En

los pacientes sin trombosis, no se ha definido la duración necesaria del tratamiento

anticoagulante. Existe un mayor riesgo de trombosis por lo menos a un mes después

del diagnóstico,- sin embargo, la mayor parte de las trombosis se presentan en las

primeras etapas y no se sabe si la trombosis ocurre más adelante cuando el individuo

recibe tratamiento anticoagulante inicial. Las opciones incluyen continuar el tratamiento

anticoagulante hasta algunos días después de la recuperación plaquetaria o durante un

mes. El inicio de warfarina sola en pacientes con trombocitopenia provocada por hepa­

rina o trombocitopenia provocada por heparina y trombosis, desencadena trombosis, en

particular gangrena venosa, lo cual supuestamente se debe a la activación de la coa­

gulación y a los valores tan gravemente reducidos de las proteínas C y S. La warfarina

se iniciará únicamente después que se haya administrado el tratamiento anticoagulante

alternativo durante varios días y se haya mitigado el estado protrombótíco.

Púrpura t romboc i topén ica i n m u n i t a r i a ( I T P ) . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a

i n m u n i t a r i a ([immune thrombocytopenicpurpura, I T P ) ; t a m b i é n d e n o m i n a d a

púrpura trombocitopénica idiopática) es u n t r a s t o r n o a d q u i r i d o q u e d e s e n c a ­

d e n a l a d e s t r u c c i ó n d e p l a q u e t a s m e d i a d a p o r f a c t o r e s i n m u n i t a r i o s y p o s i b l e ­

m e n t e l a i n h i b i c i ó n d e l a l i b e r a c i ó n d e p l a q u e t a s a p a r t i r d e l m e g a c a r i o c i t o .

E n l o s n i ñ o s , s u e l e s e r u n a e n f e r m e d a d a g u d a , m á s f r e c u e n t e d e s p u é s d e u n a

i n f e c c i ó n y q u e c e d e e n f o r m a e s p o n t á n e a . E n l o s a d u l t o s p o r l o g e n e r a l t i e n e

u n a e v o l u c i ó n m á s c r ó n i c a . S e d e s c o n o c e l a n a t u r a l e z a e x a c t a d e l a d i s f u n c i ó n

i n m u n i t a r i a . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a i n m u n i t a r i a s e d e n o m i n a s e c u n ­

d a r i a s i g u a r d a r e l a c i ó n c o n u n t r a s t o r n o s u b y a c e n t e ; s o n c a u s a s c o m u n e s l o s

t r a s t o r n o s a u t o i n m u n i t a r i o s , e n p a r t i c u l a r e l l u p u s e r i t e m a t o s o d i s e m i n a d o

(systemic lupus erythematosus, S L E ) y l a s i n f e c c i o n e s , c o m o l a p r o d u c i d a p o r

V I H y l a h e p a t i t i s C . N o e s t á c l a r a l a r e l a c i ó n d e l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a

i n m u n i t a r i a c o n Helicobacter pylori.

L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a i d i o p á t i c a s e c a r a c t e r i z a p o r h e m o r r a g i a m u -

c o c u t á n e a y u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o b a j o , a m e n u d o m u y b a j o , c o n e r i t r o c i t o s

e n s a n g r e p e r i f é r i c a y f r o t i s p o r l o d e m á s n o r m a l e s . L o s p a c i e n t e s p r e s e n t a n

e q u i m o s i s y p e t e q u i a s o i n c i d e n t a l m e n t e s e l es e n c u e n t r a t r o m b o c i t o p e n i a e n

u n a b i o m e t r í a h e m á t i c a s i s t e m á t i c a . P u e d e h a b e r h e m o r r a g i a m u c o c u t á n e a ,

c o m o e n l a s m u c o s a s o r a l e s , g a s t r o i n t e s t i n a l o b i e n h e m o r r a g i a m e n s t r u a l

i n t e n s a . A v e c e s s e p r e s e n t a u n a h e m o r r a g i a p o t e n c i a l m e n t e l e t a l , a u n e n e l

S N C . L a p ú r p u r a h ú m e d a ( v e s í c u l a s d e s a n g r e e n l a c a v i d a d o r a l ) y l as h e m o ­

r r a g i a s d e l a r e t i n a v a t i c i n a n u n a h e m o r r a g i a p o t e n c i a l m e n t e f a t a l .

ANÁLISIS DE LABORATORIO EN LA ITP. L o s a n á l i s i s de l a b o r a t o r i o p a r a d e t e c t a r

a n t i c u e r p o s ( p r u e b a s s e r o l ó g i c a s ) n o s u e l e n s e r d e u t i l i d a d d e b i d o a l a b a j a

s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d d e l o s a n á l i s i s . E l e x a m e n d e l a m é d u l a ó s e a s e

r e s e r v a p a r a l o s a d u l t o s d e e d a d a v a n z a d a ( p o r l o g e n e r a l m a y o r e s d e 6 0 a ñ o s )

o p a r a a q u e l l o s c o n o t r o s s i g n o s o a n o r m a l i d a d e s d e l a b o r a t o r i o n o e x p l i c a b l e s

p o r l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a i d i o p á t i c a o e n p a c i e n t e s q u e n o r e s p o n d e n

a l t r a t a m i e n t o i n i c i a l . E l f r o t i s d e s a n g r e p e r i f é r i c a m u e s t r a p l a q u e t a s d e g r a n

t a m a ñ o c o n c a r a c t e r í s t i c a s m o r f o l ó g i c a s p o r l o d e m á s n o r m a l e s . D e p e n d i e n ­

d o d e l o s a n t e c e d e n t e s d e h e m o r r a g i a p u e d e h a b e r a n e m i a l e r r o p é n i c a .

S e l l e v a n a c a b o e s t u d i o s d e l a b o r a t o r i o p a r a v a l o r a r l as c a u s a s s e c u n d a r i a s

d e l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a i d i o p á t i c a y h a b r á n d e i n c l u i r a n á l i s i s p a r a i n ­

f e c c i ó n p o r V I H y h e p a t i t i s C ( a l i g u a l q u e o t r a s i n f e c c i o n e s s i e s t á i n d i c a d o ) ;

a n á l i s i s s e r o l ó g i c o p a r a l u p u s e r i t e m a t o s o d i s e m i n a d o , e l e c t r o f o r e s i s d e p r o ­

t e í n a s d e l s u e r o y v a l o r e s d e i n m u n o g l o b u l i n a p a r a d e t e c t a r p o t e n c i a l m e n t e

h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a , d e f i c i e n c i a d e I g A o g a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s ; y ,

s i e x i s t e a n e m i a , p r u e b a s d e a n t i g l o b u l i n a d i r e c t a ( p r u e b a d e C o o m b s ) p a r a

d e s c a r t a r a n e m i a h e m o l í t i c a a u t o i n m u n i t a r i a c o m b i n a d a c o n p ú r p u r a t r o m ­

b o c i t o p é n i c a i n m u n i t a r i a ( s í n d r o m e d e E v a n s ) .

|3 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNITARIA El tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria consiste en medicamen­tos que disminuyen la captación reticuloendotelial de plaquetas con anticuerpo unido o que reducen la producción de anticuerpo o logran ambas cosas. Sin embargo, el diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmunitaria no necesariamente significa que deba instaurarse tratamiento. Los pacientes con recuentos plaquetarios >30 000/pl al parecer no tienen una mayor mortalidad relacionada con la trombocitopenia.

El tratamiento inicial en los enfermos que no tienen síntomas importantes de hemo­rragia, trombocitopenia grave (<5 000/p l ) o signos de hemorragia inminente (como hemorragia de la retina o hemorragias considerables de la mucosa oral) se puede instaurar en forma ambulatoria utilizando fármacos individuales. Tradicionalmente uno de ellos ha sido la prednisona a dosis de 1 m g / k g , si bien la inmunoglobulinoterapia con R H 0 ( D ) (WinRho SDF) a dosis de 50 a 75 p g / k g también se está utilizando en estas circunstancias. La inmunoglobulina de R h 0 ( D ) debe utilizarse únicamente en pacientes Rh+ ya que su mecanismo de acción es producir una hemolisis limitada, en la cual las células recubiertas por anticuerpos "saturan" los receptores Fe, inhibiendo la función del receptor Fe. Las concentraciones de hemoglobina suelen disminuir (media de 1.7 g/100 mi), si bien la hemolisis intravascular grave es una complicación rara. Las dosis se reducen si se administran a pacientes anémicos. La gammaglobulina intravenosa (intravenous gamma globulin, IVIgG), que está constituida principalmente por una posa de anticuerpos IgG, también bloquea el sistema del receptor Fe, pero al parecer funcio­na principalmente a través de mecanismos diferentes. La gammaglobulina intravenosa tiene más eficacia que ant i -Rh 0 (D) en pacientes posesplenectomizados. La dosificación de gammaglobulina intravenosa es de 2 g /kg en total y se administra en dosis frac­cionadas durante un lapso de dos a cinco días. Los efectos secundarios suelen estar relacionados con el volumen de la infusión y raras veces incluyen meningitis aséptica e insuficiencia renal. Todos los preparados de inmunoglobulina se derivan de plasma humano y se someten a tratamiento para inactivación vírica.

Los pacientes con púrpura trombocitopénica inmunitaria grave, síntomas de hemo­rragia o ambos a la vez, se internan y se les da tratamiento nosocomial en modalidad combinada utilizando dosis elevada de glucocorticoides y tratamiento con IVIgG o anti-R h 0 D y, si se requiere, otros fármacos inmunosupresores. Se ha demostrado que el rituximab, un anticuerpo anti-CD20 (de linfocito B), es eficaz en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria resistente.

Se ha utilizado la esplenectomía para tratar a los pacientes que recaen después de ia reducción gradual de los glucocorticoides. La esplenectomía sigue siendo una opción de tratamiento importante; sin embargo, un mayor número de enfermos que fueron sometidos a esplenectomía presentarán, con el tiempo, una recidiva. Debe observarse si los recuentos plaquetarios siguen elevados o el tratamiento intermitente con ant i -Rh 0 (D) o IVIgG es un enfoque razonable para determinar si se resolverá la púrpura trombocitopénica inmunitaria. Antes de la esplenectomía se recomienda la va­cunación contra microorganismos encapsulados (sobre todo neumococo, pero también meningococo y Haemophilus inf/uenzae, dependiendo de la edad del paciente y de su exposición potencial). Los datos accesorios son una causa muy rara de recaídas.

Entre los nuevos medicamentos para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria están los agonistas del receptor a la trombopoyetina (TPO). Este enfoque te­rapéutico en la púrpura trombocitopénica inmunitaria se deriva de la observación de que muchos pacientes con este trastorno no tienen mayores concentraciones de TPO, según se había postulado con anterioridad y no todos tienen un aumento en la destrucción de las plaquetas. Se ha demostrado que dos medicamentos, uno administrado por vía subcutánea y otro por vía oral, producen respuestas en muchos enfermos con púrpura trombocitopénica inmunitaria resistente. Aún no se ha definido por entero la utilidad de estos medicamentos en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria.

T r o m b o c i t o p e n i a h e r e d i t a r i a . L a t r o m b o c i t o p e n i a r a r a s v e c e s e s h e r e d i t a r i a ,

y a s e a c o m o d a t o a i s l a d o o c o m o p a r t e d e u n s í n d r o m e y p u e d e h e r e d a r s e e n

u n a f o r m a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e , a u t o s ó m i c a r e c e s i v a o l i g a d a a X . E n l a

a c t u a l i d a d s e s a b e q u e m u c h a s f o r m a s d e t r o m b o c i t o p e n i a a u t o s ó m i c a d o ­

m i n a n t e e s t á n r e l a c i o n a d a s c o n m u t a c i o n e s e n e l g e n d e l a c a d e n a p e s a d a d e

m i o s i n a n o m u s c u l a r MYH9. R e s u l t a i n t e r e s a n t e q u e é s t a s i n c l u y e n l a a n o m a ­

l í a d e M a y - H e g g l i n y l o s s í n d r o m e s d e S e b a s t i a n , E p s t e i n y F e c h t n e r , t o d o s

l o s c u a l e s t i e n e n c a r a c t e r í s t i c a s d i s t i n t i v a s . U n a c a r a c t e r í s t i c a c o m ú n d e e s ­

t o s t r a s t o r n o s s o n las p l a q u e t a s d e g r a n t a m a ñ o ( f i g . 109 - 1 C ) . L o s t r a s t o r n o s

a u t o s ó m i c o s r e c e s i v o s i n c l u y e n t r o m b o c i t o p e n i a a m e g a c a r i o c í t i c a c o n g é n i t a ,

t r o m b o c i t o p e n i a c o n a g e n e s i a d e r a d i o s y s í n d r o m e d e B e r n a r d S o u l i e r . E s t e

ú l t i m o e s m á s q u e n a d a u n t r a s t o r n o f u n c i o n a l d e las p l a q u e t a s a c o n s e c u e n ­

c i a d e l a f a l t a d e G P I b - I X - V , e l r e c e p t o r d e a d h e s i ó n d e v W E E n t r e l o s t r a s ­

t o r n o s l i g a d o s a X e s t á n e l s í n d r o m e d e W i s k o t t - A l d r i c h y u n s í n d r o m e d i s -

h e m a t o p o y é t i c o q u e s e d e b e a u n a m u t a c i ó n e n e l g e n G A T A - 1 , u n r e g u l a d o r

i m p o r t a n t e d e l a t r a n s c r i p c i ó n p a r a l a h e m a t o p o y e s i s .

P Ú R P U R A TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA Y SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO L a s m i c r o a n g i o p a t í a s t r o m b o c i t o p é n i c a s t r o m b ó t i c a s r e p r e s e n t a n u n g r u p o

d e t r a s t o r n o s q u e s e c a r a c t e r i z a n p o r t r o m b o c i t o p e n i a , u n a a n e m i a h e m o l í -

v W F y a d h e s i ó n d e p l a q u e t a s

M u l t í m e r o s M u l t í m e r o s ¿ T T P ? n o r m a l e s " u l t r a g r a n d e s "

FIGURA 109-4. P a t o g e n i a d e l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a ( T T P ) . E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , l os m u l t í m e r o s d e p e s o m o l e c u l a r u l t r a e l e v a d o d e l f a c t o r

d e v o n W i l l e b r a n d ( v W F ) p r o d u c i d o s p o r las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s s o n p r o c e s a d o s

p a r a f o r m a r m u l t í m e r o s m á s p e q u e ñ o s p o r u n a m e t a l o p r o t e i n a s a p l a s m á t i c a d e ­

n o m i n a d a ADAMTS13. E n l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a l a a c t i v i d a d d e

l a p r o t e a s a e s i n h i b i d a y los m u l t í m e r o s d e p e s o m o l e c u l a r u l t r a e l e v a d o d e l f a c t o r

d e v o n W i l l e b r a n d i n i c i a n l a a g r e g a c i ó n d e p l a q u e t a s y l a t r o m b o s i s . (De Veselyetaí,

Copyright American Society of Hematology.)

t i c a m i c r o a n g i o p á t i c a q u e s e p o n e d e m a n i f i e s t o p o r l a f r a g m e n t a c i ó n d e l o s

e r i t r o c i t o s ( f i g . 1 0 9 - I D ) y d a t o s d e h e m o l i s i s e n l o s e s t u d i o s d e l a b o r a t o r i o , a l

i g u a l q u e t r o m b o s i s m i c r o v a s c u l a r e s . E s t o i n c l u y e p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a

t r o m b ó t i c a (thrombotic thrombocytopenic purpura, T T P ) y s í n d r o m e u r é m i -

c o h e m o l í t i c o (hemolytic uremic syndrome, H U S ) , l o m i s m o q u e s í n d r o m e s

q u e c o m p l i c a n a l t r a s p l a n t e d e l a m é d u l a ó s e a , d e t e r m i n a d o s m e d i c a m e n t o s

e i n f e c c i o n e s , e m b a r a z o y v a s c u l i t i s . E n l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i ­

n a d a , s i b i e n s e o b s e r v a t r o m b o c i t o p e n i a y m i c r o a n g i o p a t í a , p r e d o m i n a u n a

c o a g u l o p a t í a c o n c o n s u m o d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n y d e l f i b r i n ó g e n o

l o c u a l d a p o r r e s u l t a d o u n a e l e v a c i ó n e n e l t i e m p o d e p r o t r o m b i n a (prothrom­

bin time, P T ) y a m e n u d o a c t i v a c i ó n d e l t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l

a c t i v a d o (activated partial thromboplastin time, a P T T ) . E l P T y e l a P T T s o n n o r m a l e s e n l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a y e n e l s í n d r o m e u r é -

m i c o h e m o l í t i c o .

Púrpura t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m ­

b ó t i c a y e l s í n d r o m e u r é m i c o h e m o l í t i c o a n t e r i o r m e n t e s e c o n s i d e r a b a n c o m o

e n t i d a d e s s u p e r p u e s t a s . S i n e m b a r g o , e n l o s ú l t i m o s a ñ o s s e h a l l e g a d o a c o m ­

p r e n d e r m e j o r l a f i s i o p a t o l o g í a d e l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a

h e r e d i t a r i a y l a i d i o p á t i c a y c l a r a m e n t e s o n d i f e r e n t e s a l s í n d r o m e u r é m i c o

h e m o l í t i c o . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a f u e d e s c r i t a i n i c i a l m e n -

t e e n 1924 p o r E l i M o s c h c o w i t z y s e c a r a c t e r i z a p o r u n a p é n t a d a d e d a t o s q u e

i n c l u y e n a n e m i a h e m o l í t i c a m i c r o a n g i o p á t i c a , t r o m b o c i t o p e n i a , i n s u f i c i e n c i a

r e n a l , d a t o s n e u r o l ó g i c o s y f i e b r e . E l s í n d r o m e c o m p l e t a m e n t e d e c l a r a d o e s

m e n o s f r e c u e n t e e n l a a c t u a l i d a d , p r o b a b l e m e n t e a c a u s a d e u n d i a g n ó s t i c o

m á s o p o r t u n o . E l a d v e n i m i e n t o d e l t r a t a m i e n t o c o n p l a s m a f é r e s i s n o t a b l e ­

m e n t e m e j o r ó e l p r o n ó s t i c o e n l o s p a c i e n t e s y d i s m i n u y ó l a m o r t a l i d a d d e s d e

85 a 1 0 0 % h a s t a 10 a 3 0 % .

L a p a t o g e n i a d e l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a h e r e d i t a r i a ( s í n ­

d r o m e d e U p s h a w - S c h u l m a n ) e i d i o p á t i c a t i e n e r e l a c i ó n c o n l a d e f i c i e n c i a d e

a n t i c u e r p o s o u n a m e t a l o p r o t e a s a q u e d e s d o b l a a l v W F y A D A M T S 1 3 , r e s p e c ­

t i v a m e n t e . E l v W F c a s i s i e m p r e e s s e c r e t a d o m e d i a n t e m u l t í m e r o s u l t r a g r a n ­

d e s , l o s c u a l e s l u e g o s o n d e s d o b l a d o s p o r A D A M T S 1 3 . S e c o n s i d e r a q u e l a

p e r s i s t e n c i a d e las m o l é c u l a s u l t r a g r a n d e s d e l v W F c o n t r i b u y e a l a a d h e s i ó n y

a g r e g a c i ó n a n o r m a l e s d e l a s p l a q u e t a s ( f i g . 1 0 9 - 4 ) . S i n e m b a r g o , e s t e d e f e c t o

p o r s í m i s m o n o b a s t a p a r a p r o d u c i r p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a y a

q u e l o s i n d i v i d u o s c o n f a l t a d e A D A M T S 1 3 p r e s e n t a n p ú r p u r a t r o m b o c i t o ­

p é n i c a t r o m b ó t i c a s ó l o e n f o r m a e p i s ó d i c a . N o s e h a n d e f i n i d o o t r o s f a c t o r e s

d e s e n c a d e n a n t e s . E n l a a c t u a l i d a d s e p u e d e d e t e c t a r m e d i a n t e a n á l i s i s d e l a ­

b o r a t o r i o e l g r a d o d e a c t i v i d a d d e A D A M T S 1 3 , l o m i s m o q u e d e a n t i c u e r p o s .

S i n e m b a r g o , t o d a v í a n o s e h a n d e f i n i d o a n á l i s i s c o n s u f i c i e n t e s e n s i b i l i d a d y

e s p e c i f i c i d a d q u e s i r v a n d e g u í a p a r a e l t r a t a m i e n t o c l í n i c o .

L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a i d i o p á t i c a e s m á s c o m ú n e n l a s

m u j e r e s q u e e n l o s v a r o n e s . N o s e h a d e f i n i d o u n a d i s t r i b u c i ó n g e o g r á f i c a o

r a c i a l . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a e s m á s c o m ú n e n p a c i e n t e s

c o n i n f e c c i ó n p o r V I H y e n m u j e r e s e m b a r a z a d a s . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é ­

n i c a t r o m b ó t i c a r e l a c i o n a d a c o n m e d i c a m e n t o s e s s e c u n d a r i a a l a f o r m a c i ó n

d e a n t i c u e r p o s ( t i c l o p i d i n a y p o s i b l e m e n t e c l o p i d o g r e l ) o a l a t o x i c i d a d d i ­

r e c t a s o b r e e l e n d o t e l i o ( c i c l o s p o r i n a , m i t o m i c i n a C , t a c r o l i m ú s y q u i n i n a ) ,

a u n q u e e s t o n o s i e m p r e r e s u l t a c l a r o y e l t e m o r d e s u s p e n d e r e l t r a t a m i e n t o ,

l o m i s m o q u e l a f a l t a d e o t r a s a l t e r n a t i v a s t e r a p é u t i c a s , d a o r i g e n a u n a a m p l i a

a p l i c a c i ó n d e l a p l a s m a f é r e s i s . S i n e m b a r g o , l a s u s p e n s i ó n o r e d u c c i ó n e n l a

d o s i s d e las s u s t a n c i a s t ó x i c a s e n d o t e l i a l e s d i s m i n u y e l a m i c r o a n g i o p a t í a .

0 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA

L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a e s u n a e n f e r m e d a d d e v a s t a d o r a c u a n d o n o s e

d iagnos t i ca y se trata c o n r a p i d e z ; ' E n los p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a n u n a t r o m b o c i t o p e n i a

n u e v a , con o sin da tos de insuf ic ienc ia rena l y o t ros e l e m e n t o s de p ú r p u r a t r o m b o ­

c i topén ica t r o m b ó t i c a t íp ica, d e b e n o b t e n e r s e los da tos de l abo ra to r i o para desca r t a r

c o a g u l a c i ó n in t ravascu la r d i s e m i n a d a y e v a l u a r da tos de a n e m i a h e m o l í t i c a m i c r o a n -

g iopá t i ca . Los da tos q u e a p o y a n e l d i agnós t i co de p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó ­

tica i n c l u y e n un a u m e n t o en la d e s h i d r o g e n a s a láct ica y en la b i l i r rub ina ind i rec ta ,

d i s m i n u c i ó n de la h a p t o g l o b i n a y un a u m e n t o en e l r e c u e n t o de re t icu loc i tos , c o n u n a

p r u e b a de an t i g l obu l i na d i rec ta n e g a t i v a . Se ana l i za rá e l frot is de s a n g r e per i fé r i ca para

buscar da tos de esqu is toc i t os ( f ig . 109-10) . La p o l i c r o m a s i a t a m b i é n s u e l e p r e s e n t a r s e

d e b i d o a un m a y o r n ú m e r o de er i t roc i tos j ó v e n e s y a m e n u d o se o b s e r v a n e r i t roc i tos

n u c l e a d o s , los cua les se c o n s i d e r a s o n o r i g i n a d o s po r l a i n fecc ión en e l s i s t e m a m i c r o -

c i rcu la tor io de l a m é d u l a ó s e a .

La p l a s m a f é r e s i s s i g u e s i e n d o la pa r te f u n d a m e n t a l de l t r a t a m i e n t o de la p ú r p u r a

t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a . L a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a m e d i a d a po r a n ­

t i cue rpo a A 0 A M T S 1 3 ( T T P id iopá t i ca ) a l p a r e c e r r e s p o n d e m e j o r a la p l a s m a f é r e s i s , la

cual se con t i núa has ta q u e e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o sea n o r m a l y se r e s u e l v a n los s i g n o s

de h e m o l i s i s d u r a n t e po r l o m e n o s dos d ías . S i b i e n n u n c a se ha e v a l u a d o en un e n s a y o

cl ínico, e l e m p l e o de g l ucoco r t i co i des a l p a r e c e r es un e n f o q u e r a z o n a b l e , p e r o só lo se

ut i l izará c o m o u n c o m p l e m e n t o d e l a p l a s m a f é r e s i s . A d e m á s , s e h a c o m u n i c a d o q u e

o t ros t r a t a m i e n t o s i n m u n o m o d u l a d o r e s s o n e f i caces en l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a

t r o m b ó t i c a r es i s t en te o r e c i d i v a n t e , e n t r e los cua les se i n c l u y e n r i t u x i m a b , v i nc r i s t i na ,

c i c l o fos fam ida y e s p l e n e c t o m í a . A ú n no se ha d e f i n i d o la u t i l idad de l r i t u x i m a b en e l

t r a t a m i e n t o de es te t ras to rno . Se o b s e r v a u n a tasa de rec i d i va i m p o r t a n t e : 25 a 4 5 %

en los p r i m e r o s 30 d ías de la " r e m i s i ó n " inicial y 12 a 4 0 % en las reca ídas tardías.

Las reca ídas s o n m á s f r e c u e n t e s en p a c i e n t e s c o n de f i c ienc ia g r a v e de A D A M T S 1 3 a l

in ic io de l c u a d r o cl ínico.

Síndrome urémico f i e m o l í t k o . É s t e e s u n s í n d r o m e q u e s e c a r a c t e r i z a p o r i n ­

s u f i c i e n c i a r e n a l a g u d a , a n e m i a h e m o l í t i c a m i c r o a n g i o p á t i c a y t r o m b o c i t o p e ­

n i a . S e o b s e r v a s o b r e t o d o e n n i ñ o s y e n l a m a y o r í a d e l o s c a s o s v a p r e c e d i d o

d e u n e p i s o d i o d e d i a r r e a , a m e n u d o d e c a r á c t e r h e m o r r á g i c o . Escherichia coli

0 1 5 7 : H 7 e s e l s e r o t i p o e t i o l ó g i c o m á s f r e c u e n t e , a u n q u e n o e s e l ú n i c o . E l

s í n d r o m e u r é m i c o h e m o l í t i c o q u e n o s e a c o m p a ñ a d e d i a r r e a ( d e n o m i n a d o

DHUS) t i e n e u n a p r e s e n t a c i ó n y u n a e v o l u c i ó n m á s h e t e r o g é n e a s . A l g u n o s

n i ñ o s q u e p r e s e n t a n e s t e ú l t i m o h a n r e s u l t a d o c o n m u t a c i o n e s e n l o s g e n e s

q u e c o d i f i c a n l a s í n t e s i s d e f a c t o r H , u n r e g u l a d o r s o l u b l e d e l c o m p l e m e n t o

y u n a p r o t e í n a q u e e s c o f a c t o r d e m e m b r a n a y q u e s e e x p r e s a p r i n c i p a l m e n t e

e n e l r i ñ o n .

0 SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO

El t r a t a m i e n t o de l s í n d r o m e u r é m i c o h e m o l í t i c o es p r i n c i p a l m e n t e de a p o y o . En e l D + H U S ,

m u c h o s n iños ( a p r o x i m a d a m e n t e 4 0 % ) r e q u i e r e n por l o m e n o s u n p e r i o d o d e a p o y o c o n

diál isis; s in e m b a r g o , la tasa de m o r t a l i d a d g loba l es < 5 % . En e l D - H U S , la m o r t a l i d a d

es m á s a l ta , a p r o x i m a d a m e n t e de 26%. La in fus ión de p l asma o la p l asma fé res i s no h a n

a l te rado la e v o l u c i ó n g l oba l . En g e n e r a l se ha c o m u n i c a d o q u e las concen t rac i ones de

A D A M T S 1 3 s o n n o r m a l e s e n e l s í n d r o m e u r é m i c o hemo l í t i co , a u n q u e e n ocas iones s e h a

i n f o r m a d o q u e es tán reduc idas . A m e d i d a q u e m e j o r e n los anál is is de A D A M T S 1 3 se rán

de ut i l idad para def in i r un s u b g r u p o q u e m e j o r enca je en un d iagnós t i co de p ú r p u r a

t r o m b o c i t o p é n i c a t r ombó t i ca y q u e r e s p o n d a a la p lasmafé res i s .

TROMBOCITOSIS L a t r o m b o c i t o s i s c a s i s i e m p r e s e d e b e a : 1 ) d e f i c i e n c i a d e h i e r r o ; 2 ) i n f l a m a c i ó n ,

c á n c e r o i n f e c c i ó n ( t r o m b o s i s r e a c t i v a ) , o 3 ) u n p r o c e s o m i e l o p r o l i f e r a t i v o s u b ­

y a c e n t e [ t r o m b o c i t e m i a i d i o p á t i c a o p o l i c i t e m i a v e r d a d e r a ( c a p . 1 0 3 ) ] o , r a r a s

v e c e s , e l p r o c e s o 5 q - m i e l o d i s p l á s i c o ( c a p . 1 0 2 ) . A l o s p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a n

u n a e l e v a c i ó n e n e l r e c u e n t o d e p l a q u e t a s s e l es v a l o r a r á u n a i n f l a m a c i ó n o

c á n c e r s u b y a c e n t e y s e l es d e s c a r t a r á u n a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o . L a t r o m b o c i ­

t o s i s e n r e s p u e s t a a l a i n f l a m a c i ó n a g u d a o c r ó n i c a n o s e h a r e l a c i o n a d o c o n

u n a u m e n t o e n e l r i e s g o d e t r o m b o s i s . D e h e c h o , l o s e n f e r m o s c o n e l e v a c i ó n

n o t a b l e d e l o s r e c u e n t o s d e p l a q u e t a s ( > 1 . 5 m i l l o n e s ) , q u e p o r l o g e n e r a l s e l es

a t i e n d e a c a u s a d e u n t r a s t o r n o m i e l o p r o l i f e r a t i v o , t i e n e n u n m a y o r r i e s g o

d e h e m o r r a g i a . E s t o a l p a r e c e r s e d e b e , a l m e n o s e n p a r t e , a e n f e r m e d a d d e

v o n W i l l e b r a n d (von Willebrand disease, v W D ) a d q u i r i d a d e b i d a a a d h e s i ó n y

e l i m i n a c i ó n d e v W F p l a q u e t a r i o .

T R A S T O R N O S CUALITATIVOS EN LA FUNCIÓN P L A Q U E T A R I A Trastornos hered i ta r ios d e l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a . S e c o n s i d e r a q u e l o s t r a s ­

t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a s o n r e l a t i v a m e n t e r a r o s , s i b i e n

n o s e h a e s c l a r e c i d o l a p r e v a l e n c i a d e l o s t r a s t o r n o s l e v e s e n l a f u n c i ó n d e las

p l a q u e t a s , l o c u a l e n p a r t e s e d e b e a q u e n o s o n ó p t i m o s l o s a n á l i s i s d e e s t o s

t r a s t o r n o s . L o s t r a s t o r n o s c u a l i t a t i v o s r a r o s i n c l u y e n l o s a u t o s ó m i c o s r e c e s i ­

v o s t r o m b a s t e n i a d e G l a n z m a n n ( f a l t a d e r e c e p t o r d e p l a q u e t a s G p I I b - I I I a )

y e l s í n d r o m e d e B e r n a r d S o u l i e r ( f a l t a d e r e c e p t o r p l a q u e t a r i o G p I b - I X - V ) .

A m b o s s e h e r e d a n d e u n a m a n e r a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a y s e m a n i f i e s t a n p o r

s í n t o m a s d e h e m o r r a g i a e n l a i n f a n c i a .

E l t r a s t o r n o p o r d e f e c t o d e l a l m a c e n a m i e n t o p l a q u e t a r i o (storage pool di-

sorder, S P D ) e s e l t í p i c o t r a s t o r n o a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e c u a l i t a t i v o d e l a s

p l a q u e t a s . S e d e b e a a n o r m a l i d a d e s e n l a f o r m a c i ó n d e g r a n u l o s d e p l a q u e t a s .

T a m b i é n s e o b s e r v a c o m o p a r t e d e t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s e n l a f o r m a c i ó n d e

g r a n u l o s , c o m o e s e l s í n d r o m e d e H e r m a n s k y - P u d l a k . L o s s í n t o m a s h e m o r r á -

g i c o s e n e l S P D s o n v a r i a b l e s p e r o a m e n u d o l e v e s . L o s t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s

m á s c o m u n e s d e l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a s o n t r a s t o r n o s q u e i m p i d e n l a s e c r e ­

c i ó n n o r m a l d e l c o n t e n i d o d e g r a n u l o s . A l g u n a s d e l a s a n o r m a l i d a d e s s e h a n

a n a l i z a d o a n i v e l m o l e c u l a r , p e r o p r o b a b l e m e n t e s e d e b e n a m ú l t i p l e s a l t e r a ­

c i o n e s . P o r l o g e n e r a l se d e s c r i b e n c o m o defectos en la secreción. L o s s í n t o m a s

h e m o r r á g i c o s s u e l e n s e r d e c a r á c t e r l e v e .

0 TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Los s í n t o m a s h e m o r r á g i c o s o la p r e v e n c i ó n de la h e m o r r a g i a en pac ien tes c o n d i s func ión

g r a v e a m e n u d o r e q u i e r e n t rans fus iones de p laque tas . Se t i ene c u i d a d o en l imi tar e l

r i esgo de la a l o i n m u n i z a c i ó n l im i tando la e x p o s i c i ó n y u t i l i zando p laque tas d e s p r o v i s t a s

de leucoc i tos an tes de l a l m a c e n a m i e n t o para la t r ans fus ión . Los t ras to rnos p laque ta r i os

q u e se a c o m p a ñ a n de s í n t o m a s h e m o r r á g i c o s m á s l e v e s a m e n u d o r e s p o n d e n a la

d e s m o p r e s i n a [ 1 - d e s a m i n o - 8 - o - a r g i n i n a v a s o p r e s i n a ( D D A V P ) ] . L a D D A V P a u m e n t a las

c o n c e n t r a c i o n e s p lasmát icas de v W F y FVl l l ; no se sabe s i t a m b i é n t i ene un e fec to d i ­

rec to s o b r e la f unc ión p laque ta r i a . En part icular pa ra los s í n t o m a s de h e m o r r a g i a de las

m u c o s a s , se ut i l iza e l t r a t a m i e n t o ant i f ibr inol í t ico (ác ido a m i n o c a p r o i c o éps i l on o ác ido

t r a n e x á m i c o ) so lo o en c o m b i n a c i ó n con D D A V P o t r a t a m i e n t o c o n p laque tas .

Trastornos adqui r idos e n l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a . L a d i s f u n c i ó n p l a q u e t a r i a

a d q u i r i d a e n c o m ú n , p o r l o g e n e r a l s e d e b e a m e d i c a m e n t o s , a d m i n i s t r a d o s e n

f o r m a i n t e n c i o n a l , c o m o e n e l c a s o d e l t r a t a m i e n t o a n t i p l a q u e t a r i o o e n f o r m a

n o i n t e n c i o n a l , c o m o e n e l c a s o d e a l t a s d o s i s d e p e n i c i l i n a s . L a d i s f u n c i ó n

p l a q u e t a r i a a d q u i r i d a s e p r e s e n t a e n l a u r e m i a . E s p r o b a b l e m e n t e m u l t i f a c t o -

r i a l , p e r o e l e f e c t o r e s u l t a n t e e s l a a d h e s i ó n y a c t i v a c i ó n d e f e c t u o s a s . E l d e f e c t o

e n las p l a q u e t a s m e j o r a e n s u m a y o r p a r t e c o n l a d i á l i s i s , p e r o t a m b i é n m e j o r a

i n c r e m e n t a n d o e l h e m a t ó c r i t o a 2 7 a 3 2 % , c o n l a a d m i n i s t r a c i ó n d e D D A ­

V P ( 0 . 3 p g / k g ) o u t i l i z a n d o e s t r ó g e n o s c o n j u g a d o s . L a d i s f u n c i ó n p l a q u e t a r i a

t a m b i é n o c u r r e p o s t e r i o r a l a d e r i v a c i ó n c a r d i o p u l m o n a r d e b i d o a l e f e c t o d e l

c i r c u i t o a r t i f i c i a l s o b r e las p l a q u e t a s y l o s s í n t o m a s h e m o r r á g i c o s r e s p o n d e n

a l a t r a n s f u s i ó n d e p l a q u e t a s . L a d i s f u n c i ó n p l a q u e t a r i a q u e s e o b s e r v a c o n

l o s t r a s t o r n o s h e m a t o l ó g i c o s s u b y a c e n t e s p u e d e d e b e r s e a l a i n t e r f e r e n c i a n o

e s p e c í f i c a p o r l as p a r a p r o t e í n a s d e l a c i r c u l a c i ó n o d e f e c t o s i n t r í n s e c o s d e las

p l a q u e t a s e n l o s s í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s o m i e l o d i s p l á s i c o s .

ENFERMEDAD DE V O N W I L L E B R A N D L a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d e s e l t r a s t o r n o h e m o r r á g i c o h e r e d i t a r i o m á s

f r e c u e n t e . C á l c u l o s d e r i v a d o s d e d a t o s d e l a b o r a t o r i o s u g i e r e n u n a p r e v a l e n ­

c i a d e a p r o x i m a d a m e n t e 1%, p e r o d a t o s b a s a d o s e n i n d i v i d u o s s i n t o m á t i c o s

s u g i e r e n q u e e s m á s c e r c a n a a 0 . 1 % d e l a p o b l a c i ó n . E l f a c t o r d e v o n W i l l e ­

b r a n d d e s e m p e ñ a d o s f u n c i o n e s : 1 ) c o m o l a p r i n c i p a l m o l é c u l a d e a d h e s i ó n

q u e f i j a l a p l a q u e t a a l s u b e n d o t e l i o e x p u e s t o ; y 2 ) c o m o l a p r o t e í n a f i j a d o r a

p a r a e l f a c t o r V I I I , l o c u a l t r a e c o n s i g o u n a p r o l o n g a c i ó n i m p o r t a n t e d e l a v i d a

m e d i a d e l f a c t o r V I I I e n l a c i r c u l a c i ó n s a n g u í n e a . L a f u n c i ó n d e a d h e s i v i d a d

d e l a p l a q u e t a d e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d d e p e n d e e n g r a d o c r í t i c o d e l a

p r e s e n c i a d e g r a n d e s m u l t í m e r o s d e e s t e f a c t o r , n o así l a f i j a c i ó n d e l f a c t o r

V I I I . L a m a y o r í a d e l o s s í n t o m a s d e l a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d s o n

" p l a q u e t o i d e s " e x c e p t o e n l o s c a s o s m á s g r a v e s e n l o s q u e e l f a c t o r V I I I e s t á t a n

b a j o q u e o c a s i o n a s í n t o m a s s i m i l a r e s a l o s q u e s e e n c u e n t r a n e n l a d e f i c i e n c i a

d e l f a c t o r V I I I ( h e m o f i l i a A ) .

L a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d s e h a c l a s i f i c a d o e n t r e s t i p o s p r i n c i p a l e s y

c u a t r o s u b t i p o s d e l t i p o 2 ( c u a d r o 1 0 9 - 2 ) . C o n m u c h o e l t i p o m á s f r e c u e n t e d e

e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d e s e l t i p o 1 , c o n u n a d i s m i n u c i ó n p a r a l e l a e n l a

p r o t e í n a d e e s t e f a c t o r , e n l a f u n c i ó n d e e s t e f a c t o r y e n las c o n c e n t r a c i o n e s d e l

724

o o

C O

cu"

C U

O

O C O

f a c t o r V I I I , l o q u e c o n t r i b u y e p o r l o m e n o s a 8 0 % d e l o s c a s o s . L o s p a c i e n t e s

t i e n e n s o b r e t o d o s í n t o m a s d e h e m o r r a g i a s d e las m u c o s a s , a u n q u e t a m b i é n s e

o b s e r v a h e m o r r a g i a p o s o p e r a t o r i a . L o s s í n t o m a s h e m o r r á g i c o s s o n m u y r a r o s

e n l a l a c t a n c i a y p o r l o g e n e r a l s e m a n i f i e s t a n e n e t a p a s m á s a v a n z a d a s d e l a

i n f a n c i a y c o n s i s t e n e n e q u i m o s i s e x c e s i v a y e p i s t a x i s . P u e s t o q u e e s t o s s í n ­

t o m a s o c u r r e n c o m ú n m e n t e e n l a i n f a n c i a , s e p o n d r á e s p e c i a l a t e n c i ó n a l a s

e q u i m o s i s e n s i t i o s p o c o p r o b a b l e s d e s e r t r a u m a t i z a d o s o e n c a s o s d e e p i s t a x i s

p r o l o n g a d a q u e r e q u i e r e a t e n c i ó n m é d i c a o e n a m b a s s i t u a c i o n e s a l a v e z . L a

m e n o r r a g i a e s u n a m a n i f e s t a c i ó n c o m ú n d e l a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d .

L a h e m o r r a g i a m e n s t r u a l q u e p r o d u c e a n e m i a r e q u i e r e u n a e v a l u a c i ó n p a r a

d e t e r m i n a r s i e x i s t e e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d y , s i e s n e g a t i v a , t r a s t o r n o s

f u n c i o n a l e s d e las p l a q u e t a s . A m e n u d o , l a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d l e v e

t i p o . 1 s e m a n i f i e s t a i n i c i a l m e n t e d u r a n t e las e x t r a c c i o n e s d e n t a l e s , s o b r e t o d o

l a e x t r a c c i ó n d e l a m u e l a d e l j u i c i o o c o n l a a m i g d a l e c t o m í a .

N o t o d o s l o s p a c i e n t e s c o n b a j a s c o n c e n t r a c i o n e s d e l f a c t o r d e v o n W i l l e ­

b r a n d t i e n e n s í n t o m a s d e h e m o r r a g i a . E l q u e s a n g r e n o n o d e p e n d e r á d e l

e q u i l i b r i o h e m o s t á t i c o g l o b a l q u e h a y a n h e r e d a d o , a u n a d o a l a s i n f l u e n c i a s

a m b i e n t a l e s y e l t i p o d e p r o b l e m a s h e m o s t á t i c o s q u e e x p e r i m e n t a n . S i b i e n

l a h e r e n c i a e n l a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d e s a u t o s ó m i c a , m u c h o s f a c ­

t o r e s i n f l u y e n t a n t o e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e v W F c o m o e n l o s s í n t o m a s d e

h e m o r r a g i a . N o s e h a n d e f i n i d o t o d o s é s t o s p e r o i n c l u y e n t i p o s a n g u í n e o , e s ­

t a d o h o r m o n a l t i r o i d e o , r a z a , e s t r é s , e j e r c i c i o e i n f l u e n c i a s h o r m o n a l e s ( t a n t o

e n d ó g e n a s c o m o e x ó g e n a s ) . L o s p a c i e n t e s c o n s a n g r e t i p o O t i e n e n c o n c e n ­

t r a c i o n e s d e p r o t e í n a d e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d d e a l r e d e d o r d e l a m i t a d

q u e l o s p a c i e n t e s c o n t i p o s a n g u í n e o A B . D e h e c h o , e l i n t e r v a l o n o r m a l p a r a

l o s p a c i e n t e s c o n s a n g r e t i p o O s e s u p e r p o n e a l q u e s u e l e c o n s i d e r a r s e d i a g ­

n ó s t i c o p a r a l a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d . U n a c o n c e n t r a c i ó n l e v e m e n t e

r e d u c i d a d e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d ta l v e z s e c o n s i d e r e m á s c o m o u n f a c t o r

d e r i e s g o d e h e m o r r a g i a q u e c o m o u n a e n f e r m e d a d e f e c t i v a .

L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d t i p o 2 t i e n e n d e f e c t o s f u n ­

c i o n a l e s ; p o r c o n s i g u i e n t e , l a d e t e r m i n a c i ó n d e l a n t í g e n o d e v W F e s s i g n i f i c a ­

t i v a m e n t e m á s a l t a q u e e l a n á l i s i s d e l a f u n c i ó n . E n l o s t i p o s 2 A , 2 B y 2 M , e s t á

r e d u c i d a l a a c t i v i d a d d e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d , s e g ú n s e d e t e r m i n a p o r l a

a c t i v i d a d d e l c o f a c t o r d e r i s t o c e t i n a o l a u n i ó n a c o l á g e n o . E n l a e n f e r m e d a d d e

v o n W i l l e b r a n d t i p o 2 A , l a a l t e r a c i ó n e n l a f u n c i ó n s e d e b e a u n a u m e n t o e n l a

s u s c e p t i b i l i d a d a l d e s d o b l a m i e n t o p o r A D A M T S 1 3 , l o c u a l o r i g i n a u n a p é r d i ­

d a d e m u l t í m e r o s d e p e s o m o l e c u l a r i n t e r m e d i o y e l e v a d o (molecular weight,

M . W ) o a u n a m e n o r s e c r e c i ó n d e e s t o s m u l t í m e r o s p o r l a c é l u l a . L a e n f e r m e ­

d a d d e v o n W i l l e b r a n d t i p o 2 B s e d e b e a m u t a c i o n e s c o n g a n a n c i a d e f u n c i ó n

q u e o r i g i n a n u n a m a y o r f i j a c i ó n e s p o n t á n e a d e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d a las

p l a q u e t a s e n l a c i r c u l a c i ó n s a n g u í n e a , c o n l a d e p u r a c i ó n s u b s i g u i e n t e d e e s t e

c o m p l e j o p o r e l s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l . E l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d r e s u l ­

t a n t e e n e l p l a s m a d e l o s p a c i e n t e s c a r e c e d e l o s m u l t í m e r o s d e p e s o m o l e c u l a r

m á s a l t o y e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o s u e l e r e d u c i r s e e n g r a d o l e v e . L a e n f e r m e d a d

t i p o 2 M s e d e b e a u n g r u p o d e m u t a c i o n e s q u e o c a s i o n a n d i s f u n c i ó n d e l a

m o l é c u l a p e r o q u e n o a f e c t a n l a e s t r u c t u r a d e l m u l t í m e r o .

L a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d t i p o 2 N r e f l e j a m u t a c i o n e s e n e l f a c t o r d e

v o n W i l l e b r a n d q u e i m p i d e n l a f i j a c i ó n d e l f a c t o r V I I I . D a d o q u e e l f a c t o r

V I I I e s e s t a b i l i z a d o p o r l a f i j a c i ó n a l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d , e n l o s p a c i e n t e s

c o n e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d t i p o 2 N e l f a c t o r V I I I t i e n e u n a s e m i v i d a

m u y b r e v e y s u s c o n c e n t r a c i o n e s e s t á n m u y r e d u c i d a s . A e s t o e n o c a s i o n e s s e

le d e n o m i n a hemofilia autosómica. L a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d t i p o 3 o

e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d g r a v e , d e s c r i b e a p a c i e n t e s p r á c t i c a m e n t e s i n

a n t í g e n o d e f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d ( p o r l o g e n e r a l < 1 0 % ) . L o s e n f e r m o s

e x p e r i m e n t a n s í n t o m a s p o s o p e r a t o r i o s e n las m u c o s a s y e n l a s a r t i c u l a c i o n e s

a l i g u a l q u e o t r o s s í n t o m a s h e m o r r á g i c o s . A l g u n o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d

d e v o n W i l l e b r a n d t i p o 3 , e n p a r t i c u l a r l o s q u e t i e n e n i m p o r t a n t e s d e l e c i o n e s

d e l g e n d e v W F , c o r r e n e l r i e s g o d e f o r m a r a n t i c u e r p o s c o n t r a e l f a c t o r d e v o n

W i l l e b r a n d q u e s e a d m i n i s t r a m e d i a n t e i n f u s i ó n .

L a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d a d q u i r i d a e s u n t r a s t o r n o r a r o , q u e s e

o b s e r v a c o n m á s f r e c u e n c i a e n p a c i e n t e s c o n t r a s t o r n o s l i n f o p r o l i f e r a t i v o s

s u b y a c e n t e s , e n t r e l o s q u e s e i n c l u y e n g a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s d e i m p o r ­

t a n c i a i n d e t e r m i n a d a (monoclonal gammopathies of undetermined significan-

ce, M G U S ) , m i e l o m a m ú l t i p l e y m a c r o g l o b u l i n e m i a d e W a l d e n s t r ó m . S e o b ­

s e r v a c o n m á s f r e c u e n c i a e n c a s o d e M G U S y s e s o s p e c h a r á e n p a c i e n t e s c o n

s í n t o m a s r e c i e n t e s d e h e m o r r a g i a g r a v e d e l a m u c o s a , s o b r e t o d o i n d i v i d u o s

d e e d a d a v a n z a d a .

E l s í n d r o m e d e H e y d e ( e s t e n o s i s d e l a a o r t a c o n h e m o r r a g i a g a s t r o i n t e s t i ­

n a l ) s e a t r i b u y e a l a p r e s e n c i a d e a n g i o d i s p l a s i a e n e l s i s t e m a g a s t r o i n t e s t i n a l

d e p a c i e n t e s c o n e s t e n o s i s d e l a a o r t a . S i n e m b a r g o , l a f u e r z a d e c o r t e s o b r e l a

s a n g r e q u e p a s a a t r a v é s d e l a v á l v u l a a ó r t i c a e s t e n ó t i c a a l p a r e c e r p r o d u c e u n a

m o d i f i c a c i ó n e n e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d , p o r l o q u e l a v u e l v e s u s c e p t i b l e a

l a s p r o t e a s a s d e l s u e r o . E n c o n s e c u e n c i a , s e p i e r d e n l a s f o r m a s d e m u l t í m e r o s

d e g r a n t a m a ñ o , l o c u a l o c a s i o n a u n a e n f e r m e d a d d e v o n W i l l e b r a n d a d q u i r i ­

d a t i p o 2 , p e r o s e r e s t a b l e c e c u a n d o s e r e e m p l a z a l a v á l v u l a e s t e n ó t i c a .

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

La parte fundamental del tratamiento de la enfermedad de von Willebrand tipo 1 es

la administración de 1-desamino-8-o-arginina vasopresina (ODAVP o desmopresina),

que produce liberación del factor de von Willebrand y del factor VIII desde las reservas

endoteliales. Se puede administrar DOAVP por vía intravenosa o mediante una atomi­

zación intranasal (1.5 m g / m l ) . La actividad máxima cuando se administra por vía intra­

venosa es de aproximadamente 30 min, en tanto que es de 2 h cuando se administra

por vía intranasal. La dosis habitual es de 0.3 p g / k g por vía intravenosa o dos atomi­

zaciones (una en cada fosa nasal) en pacientes >50 kg (una atomización para los que

tienen <50 kg de peso). Es recomendable que los individuos con enfermedad de von

Willebrand sean sometidos a prueba terapéutica con DOAVP para valorar la respuesta

antes de utilizarla. En el caso de una respuesta adecuada (incremento en los valores de

dos a cuatro tantos) se puede utilizar en procedimientos con riesgo de hemorragia leve

a moderada. Dependiendo del procedimiento pueden requerirse dosis adicionales; por

lo general se administran cada 12 a 24 h. Las dosificaciones menos frecuentes pueden

ocasionar menos taquifilaxia, la cual ocurre cuando la síntesis no puede compensar las

reservas liberadas. El principal defecto secundario de la DDAVP es la hipopotasiemia de­

bida a una disminución en la depuración de agua libre. Esto ocurre con más frecuencia

en el paciente muy joven y en el muy anciano, pero se recomendará la restricción de

líquidos a todos los enfermos durante las 24 h subsiguientes a cada dosis.

Algunos pacientes con enfermedad de von Willebrand tipos 2A y 2M responden a

la DDAVP, de manera que puede utilizarse para procedimientos cruentos menores. En

los otros subtipos, para la enfermedad tipo 3 y para procedimientos cruentos mayores

que requieren periodos más prolongados de hemostasia normal, se puede restituir

el factor de von Willebrand. Se considera que los concentrados que contienen factor

de von Willebrand activado con virus son más seguros que el crioprecipitado como

producto de restitución. Humate-P es el único producto aprobado por la FDA para esta

indicación en Estados Unidos. Se han estudiado otros concentrados en la enfermedad

de von Willebrand y se dispone de un concentrado de factor de von Willebrand en

algunos países europeos.

El tratamiento antifibrinolítico, a base de ácido aminocaproico épsilon o ácido tra-

nexámico es un tratamiento importante, aunque sea solo o como complemento, para la

prevención o el tratamiento de la hemorragia de las mucosas. Estos fármacos son de gran

utilidad en la profilaxis de procedimientos dentales y se utiliza DDAVP en las extracciones

dentales y en amigdalectomía, menorragia y procedimientos prostáticos. Está contraindi­

cada en caso de hemorragia urinaria alta debido al riesgo de obstrucción ureteral.

TRASTORNOS DE LA PARED VASCULAR L a p a r e d v a s c u l a r e s u n a p a r t e i n t e g r a l d e l a h e m o s t a s i a y l a s e p a r a c i ó n d e u n a

f a s e l í q u i d a e s a r t i f i c i a l , e n p a r t i c u l a r e n t r a s t o r n o s c o m o p ú r p u r a t r o m b o c i t o ­

p é n i c a t r o m b ó t i c a o t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a q u e c l a r a m e n t e

t a m b i é n a f e c t a a l e n d o t e l i o . L a i n f l a m a c i ó n c i r c u n s c r i t a a l a p a r e d v a s c u l a r ,

c o m o l a v a s c u l i t i s o l o s t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e l t e j i d o c o n j u n t i v o s o n a n o r ­

m a l i d a d e s i n h e r e n t e s a l a p a r e d v a s c u l a r .

T R A S T O R N O S METABÓLICOS E I N F L A M A T O R I O S

L a s e n f e r m e d a d e s f e b r i l e s a g u d a s p u e d e n o c a s i o n a r l e s i ó n v a s c u l a r , l a c u a l

p u e d e d e b e r s e a l o s c o m p l e j o s i n m u n i t a r i o s q u e c o n t i e n e n a n t i g e n o s v í r i c o s

o a l o s v i r u s p r o p i a m e n t e d i c h o s . D e t e r m i n a d o s m i c r o o r g a n i s m o s p a t ó g e n o s ,

c o m o l a s r i c k t t e s i a s q u e p r o d u c e n r i c k t t e s i o s i s e x a n t e m á t i c a a m e r i c a n a , s e

r e p r o d u c e n e n las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s y l a s l e s i o n a n . P u e d e o c u r r i r p ú r p u r a

v a s c u l a r e n p a c i e n t e s c o n g a m m a p a t í a s p o l i c l o n a l e s p e r o e s m á s c o m ú n e n

a q u e l l o s c o n g a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s , e n t r e las q u e s e i n c l u y e n m a c r o -

g l o b u l i n e m i a d e W a l d e n s t r ó m , m i e l o m a m ú l t i p l e y c r i o g l o b u l i n e m i a . L o s

p a c i e n t e s c o n c r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a p r e s e n t a n u n e x a n t e m a m a c u l o p a p u l a r

m á s d i f u s o a c o n s e c u e n c i a d e l a l e s i ó n i n m u n i t a r i a d e l a p a r e d v a s c u l a r m e ­

d i a d a p o r c o m p l e j o s i n m u n i t a r i o s .

L o s p a c i e n t e s c o n e s c o r b u t o ( d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a C ) d e s a r r o l l a n e p i s o ­

d i o s d o l o r o s o s d e h e m o r r a g i a c u t á n e a p e r i f o l i c u l a r l o m i s m o q u e s í n t o m a s d e

h e m o r r a g i a m á s g e n e r a l e s . S e r e q u i e r e v i t a m i n a C p a r a l a s í n t e s i s d e h i d r o x i -

p r o l i n a , u n c o m p o n e n t e e s e n c i a l d e l c o l á g e n o . L o s p a c i e n t e s c o n e l s í n d r o m e

d e C u s h i n g o q u e e s t á n r e c i b i e n d o t r a t a m i e n t o c r ó n i c o c o n g l u c o c o r t i c o i d e s

p r e s e n t a n h e m o r r a g i a s c u t á n e a s y t e n d e n c i a a l a e q u i m o s i s d e b i d o a l a a t r o f i a

d e l t e j i d o c o n j u n t i v o d e s o p o r t e . S e o b s e r v a u n f e n ó m e n o s i m i l a r c o n e l e n v e ­

j e c i m i e n t o , e n e l c u a l , d e s p u é s d e t r a u m a t i s m o s m e n o r e s , l a s a n g r e s e d i f u n d e

s u p e r f i c i a l m e n t e b a j o la e p i d e r m i s . A e s t o s e l e h a d e n o m i n a d o púrpura senil

y e s m á s c o m ú n e n l a p i e l q u e p r e v i a m e n t e h a s i d o l e s i o n a d a p o r l a e x p o s i c i ó n

a l o s r a y o s s o l a r e s .

L a p ú r p u r a d e H e n o c h - S c h ó n l e i n o a n a f i l a c t o i d e , e s u n t i p o d e v a s c u l i -

t i s d i s t i n t i v a q u e c e d e e s p o n t á n e a m e n t e y q u e s e p r e s e n t a e n n i ñ o s y a d u l ­

t o s j ó v e n e s . L o s p a c i e n t e s t i e n e n u n a r e a c c i ó n i n f l a m a t o r i a a g u d a c o n I g A y

c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o e n c a p i l a r e s , t e j i d o s d e l m e s a n g i o y p e q u e ñ a s

a r t e r i o l a s , l o c u a l l l e v a a u n a u m e n t o e n l a p e r m e a b i l i d a d v a s c u l a r y h e m o r r a ­

g i a c i r c u n s c r i t a . E s t e s í n d r o m e s u e l e i r p r e c e d i d o d e u n a i n f e c c i ó n r e s p i r a t o ­

r i a a l t a , c o m ú n m e n t e c o n f a r i n g i t i s e s t r e p t o c ó c i c a o e s d e s e n c a d e n a d o p o r

a l e r g i a s a m e d i c a m e n t o s o a l i m e n t o s . L o s e n f e r m o s p r e s e n t a n u n e x a n t e m a

p u r p ú r i c o e n las s u p e r f i c i e s e x t e n s o r a s d e l o s b r a z o s y las p i e r n a s , q u e p o r l o

g e n e r a l s e a c o m p a ñ a n d e p o l i a r t r a l g i a s o a r t r i t i s , d o l o r a b d o m i n a l y h e m a t u r i a

p o r g l o m e r u l o n e f r i t i s f o c a l . T o d a s las p r u e b a s d e c o a g u l a c i ó n s o n n o r m a l e s ,

p e r o p u e d e n o c u r r i r a l t e r a c i o n e s r e n a l e s . L o s g l u c o c o r t i c o i d e s b r i n d a n a l i v i o

s i n t o m á t i c o p e r o n o a l t e r a n l a e v o l u c i ó n d e l a e n f e r m e d a d .

T R A S T O R N O S H E R E D I T A R I O S DE LA PARED VASCULAR

L o s p a c i e n t e s c o n t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e l a m a t r i z d e l t e j i d o c o n j u n t i v o ,

c o m o s í n d r o m e d e M a r f a n , s í n d r o m e d e E h l e r s - D a n l o s y s e u d o x a n t o m a e l á s ­

t i c o , a m e n u d o t i e n e n t e n d e n c i a a l a s e q u i m o s i s . L a s a n o r m a l i d a d e s v a s c u l a r e s

h e r e d i t a r i a s p u e d e n o c a s i o n a r u n a t e n d e n c i a a l a h e m o r r a g i a . E s t o s e o b s e r v a

n o t a b l e m e n t e e n l a t e l a n g i e c t a s i a h e m o r r á g i c a h e r e d i t a r i a {[hereditary hemo­

rrhagic telangiectasia, H H T ] o e n f e r m e d a d d e O s i e r - W e b e r - R e n d u ) , u n t r a s ­

t o r n o e n e l q u e l o s c a p i l a r e s t e l a n g i e c t á s i c o s a n o r m a l e s p r o d u c e n e p i s o d i o s

f r e c u e n t e s d e h e m o r r a g i a , p r i n c i p a l m e n t e p o r l a n a r i z y e l s i s t e m a g a s t r o i n t e s ­

t i n a l . T a m b i é n p u e d e n o c u r r i r m a l f o r m a c i o n e s a r t e r i o v e n o s a s (arteriovenous

malformation, A V M ) e n p u l m ó n , c e r e b r o e h í g a d o e n l a t e l a n g i e c t a s i a h e m o ­

r r á g i c a h e r e d i t a r i a . L a t e l a n g i e c t a s i a a m e n u d o s e v i s u a l i z a e n l a m u c o s a o r a l

y n a s a l . D o s g e n e s q u e i n t e r v i e n e n e n l a p a t o g e n i a s o n eng ( e n d o g l i n a ) e n e l

c r o m o s o m a 9 q 3 3 - 3 4 ( l a l l a m a d a t e l a n g i e c t a s i a h e m o r r á g i c a h e r e d i t a r i a t i p o

1 ) , q u e s e a c o m p a ñ a d e m a l f o r m a c i o n e s a r t e r i o v e n o s a s p u l m o n a r e s e n 4 0 %

d e l o s c a s o s ; y alkl ( c i n a s a 1 s e m e j a n t e a l r e c e p t o r d e a d i v i n a [activin-receptor

like kinase ¡]) e n e l c r o m o s o m a 1 2 q l 3 , q u e se a c o m p a ñ a d e m u c h o m e n o r

r i e s g o d e m a l f o r m a c i o n e s a r t e r i o v e n o s a s p u l m o n a r e s .

A G R A D E C I M I E N T O

Robert Handin, MD, colaboró en este capítulo de la edición anterior y en la

actual se incluyen algunos materiales de ese capítulo.

LECTURAS ADICIONALES AREPALLY G M , O R T E L T L : C l i n i c a l p r a c t i c e . H e p a r i n - i n d u c e d t h r o m b o c y t o ­

p e n i a . N E n g l J M e d 3 5 5 : 8 0 9 , 2 0 0 6

A R M S T R O N G E , K O N K L E B A : V o n W i l l e b r a n d D i s e a s e , i n Clinical Hemato­

logy, 1st e d , N S Y o u n g e t a l ( e d s ) . P h i l a d e l p h i a , M o s b y E l s e v i e r , 2 0 0 6 , p p

8 3 0 - 8 4 1

C I N E S D B , M C M I L L A N R : M a n a g e m e n t o f a d u l t i d i o p a t h i c t h r o m b o c y t o p e n i c

p u r p u r a . A n n u R e v M e d 5 6 : 4 2 5 , 2 0 0 5

G E O R G E I N : C l i n i c a l p r a c t i c e . T h r o m b o t i c t h r o m b o c y t o p e n i c p u r p u r a . N

E n g l J M e d 3 5 4 : 1 9 2 7 , 2 0 0 6

R A O A K e t a l : I n h e r i t e d d e f e c t s i n p l a t e l e t s i g n a l i n g m e c h a n i s m s . S e m i n

T h r o m b H e m o s t a s 3 0 : 5 2 5 , 2 0 0 4

SADLER J E : N e w c o n c e p t s i n v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e . A n n u R e v M e d 5 6 : 1 7 3 ,

2 0 0 5

W A R K E N T I N T E : H e p a r i n - i n d u c e d t h r o m b o c y t o p e n i a . D i s e a s e - A - M o n t h

5 1 : 1 4 1 , 2 0 0 5

1-1 A Trastornos de la coagulación I y Valder Arruda, Katherine A. High

CUADR0110-1

D u r a n t e s i g l o s s e h a n r e c o n o c i d o l a s d e f i c i e n c i a s e n l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u ­

l a c i ó n . L o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a s g e n é t i c a s d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a ­

c i ó n d e l p l a s m a m a n i f i e s t a n e p i s o d i o s d e h e m o r r a g i a r e c i d i v a n t e s d e p o r v i d a

e n a r t i c u l a c i o n e s , m ú s c u l o s y e s p a c i o s c e r r a d o s , y a s e a e n f o r m a e s p o n t á n e a

o d e s p u é s d e a l g u n a l e s i ó n . L a s d e f i c i e n c i a s d e f a c t o r e s

h e r e d i t a r i o s m á s c o m u n e s s o n las h e m o f i l i a s y las e n f e r ­

m e d a d e s l i g a d a s a X c a u s a d a s p o r d e f i c i e n c i a d e f a c t o r

( F ) V I I I ( h e m o f i l i a A ) o f a c t o r I X ( F I X , h e m o f i l i a B ) .

L o s t r a s t o r n o s h e m o r r á g i c o s c o n g é n i t o s r a r o s d e b i d o s a

d e f i c i e n c i a s d e o t r o s f a c t o r e s , c o m o F U ( p r o t r o m b i n a ) ,

F V , F V I I , F X , F X I , F X I I I y f i b r i n ó g e n o , p o r l o g e n e r a l s e

h e r e d a n e n f o r m a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a ( c u a d r o 1 1 0 - 1 ) .

L o s a v a n c e s e n l a c a r a c t e r i z a c i ó n d e las b a s e s m o l e c u l a ­

r e s d e l a s d e f i c i e n c i a s d e f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n h a n

c o n t r i b u i d o a u n a m e j o r c o m p r e n s i ó n d e l o s f e n o t i p o s

d e e n f e r m e d a d e s y p e r m i t e n e n f o q u e s t e r a p é u t i c o s d e

o b j e t i v o s m á s e s p e c í f i c o s g r a c i a s a l d e s a r r o l l o d e p e q u e ­

ñ a s m o l é c u l a s , p r o t e í n a s r e c o m b i n a n t e s o t r a t a m i e n t o s

b a s a d o s e n c é l u l a s y g e n e s .

L a s p r u e b a s d e l a h e m o s t a s i a q u e c o m ú n m e n t e s e

u t i l i z a n , p e r m i t e n l a d e t e c c i ó n s i s t e m á t i c a i n i c i a l d e l a

a c t i v i d a d d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n ( f i g . 1 1 0 - 1 )

y e l f e n o t i p o e n l a e n f e r m e d a d a m e n u d o s e c o r r e l a c i o ­

n a c o n e l g r a d o d e a c t i v i d a d c o a g u l a n t e . U n t i e m p o d e

p r o t r o m b i n a (prothrombin time, P T ) a n o r m a l c o m o d a t o

a i s l a d o s u g i e r e d e f i c i e n c i a d e f a c t o r V I I , e n t a n t o q u e u n

t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d o p r o l o n g a d o

(activated partial thromboplastin time, a P T T ) i n d i c a f r e ­c u e n t e m e n t e h e m o f i l i a o d e f i c i e n c i a d e F X I ( f i g . 1 1 0 - 1 ) .

L a p r o l o n g a c i ó n t a n t o d e l P T c o m o d e l a P T T s u g i e r e

d e f i c i e n c i a d e F V , F X , F U o a n o r m a l i d a d e s e n e l f i b r i n ó g e n o . L a a d i c i ó n d e l

f a c t o r f a l t a n t e a l p l a s m a d e l i n d i v i d u o e n d i v e r s a s d o s i s c o r r e g i r á l o s t i e m p o s

d e c o a g u l a c i ó n a n o r m a l e s ; e l r e s u l t a d o s e e x p r e s a c o m o p o r c e n t a j e d e l a a c t i ­

v i d a d o b s e r v a d a e n s u j e t o s n o r m a l e s .

L a s d e f i c i e n c i a s a d q u i r i d a s d e l a c o a g u l a c i ó n p l a s m á t i c a s o n m á s f r e c u e n t e s

q u e l o s t r a s t o r n o s c o n g é n i t o s ; l o s t r a s t o r n o s m á s c o m u n e s i n c l u y e n d i á t e s i s

h e m o r r á g i c a p o r e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s , c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i ­

n a d a (disseminated intravascular coagulation, D I C ) y d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a

K . E n e s t o s t r a s t o r n o s , l a c o a g u l a c i ó n s a n g u í n e a e s a l t e r a d a p o r l a d e f i c i e n c i a

d e m á s d e u n f a c t o r d e l a c o a g u l a c i ó n , l o s e p i s o d i o s d e h e m o r r a g i a s o n r e s u l -

CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS Y DE LABORATORIO DE TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA COAGULACIÓN

De f ic ienc ia P r e v a l e n c i a d e f a c t o r e s e n la A n o r m a l i d a d e s

d é l a p o b l a c i ó n d e l a b o r a t o r i o " S e m i v i d a c o a g u l a c i ó n H e r e n c i a g e n e r a l a P T T P T T T M H L T r a t a m i e n t o p lasmát ica

F i b r i n ó g e n o A R l e n I C O O C O O + + + 100 m g /

100 m i

C r i o p r e c i p i t a d o 2-4 d í a s

P r o t r o m b i n a A R 1 e n 2 0 0 0 0 0 0 + + 2 0 - 3 0 % F F P / P C C 3-4 d í a s

F a c t o r V A R 1 en 1 0 0 0 0 0 0 +/- +/- - 1 5 - 2 0 % F F P 36 h

F a c t o r VI I A R 1 e n 500 000 - + 1 5 - 2 0 % F F P / P C C 4 -6 h

F a c t o r VI I I L i g a d a a X 1 e n 5 000 + - 3 0 % C o n c e n t r a d o s

d e FVIII

8-12 h

F a c t o r I X L i g a d a a X 1 e n 30 000 + - 3 0 % C o n c e n t r a d o s

d e F I X

18-24 h

F a c t o r X A R 1 en 1 0 0 0 0 0 0 +/- +/- - 15 -20% F F P / P C C 4 0 - 6 0 h

F a c t o r X I A R 1 en 1 0 0 0 0 0 0 + - 1 5 - 2 0 % F F P 4 0 - 7 0 h

F a c t o r X I I A R N D + -b b 6 0 h

H K A R N D + - b b 150 h

P r e c a l i c r e í n a A R N D + - - b b 35 h

F a c t o r XI I I A R 1 e n 2 0 0 0 000 - - +/- 2 - 5 % C r i o p r e c i p i t a d o l l - 1 4 d i a s

0 Valores d e n t r o del intervalo n o r m a l (—) o p r o l o n g a d o (+). b No hay r iesgo de h e m o r r a g i a , no está ind icado el t ra tamiento . Abreviaturas: HK, c in inógeno de alto peso molecular (high-molecular weightkininogen); AR, autosómica recesiva; aPTT, t i e m p o de tromboplast ina parcial activado; PT, t i e m p o de protrombina; T T , t i empo de trombina; ND, no determinado; F F R

plasma congelado en fresco; PCC, concentrados de complejo de protrombina. MHL, concentraciones hemostáticas mínimas.

t a d o d e l a p e r t u r b a c i ó n d e l a h e m o s t a s i a p r i m a r i a ( p . e j . , i n t e r a c c i o n e s d e l a s

p l a q u e t a s c o n l a p a r e d v a s c u l a r ) y s e c u n d a r i a ( c o a g u l a c i ó n ) .

E l d e s a r r o l l o d e a n t i c u e r p o s c o n t r a p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s q u e i n t e r v i e n e n

e n l a c o a g u l a c i ó n , c l í n i c a m e n t e d e n o m i n a d o s inhibidores, e s u n p r o b l e m a r e ­

l a t i v a m e n t e r a r o q u e a f e c t a c o n m á s f r e c u e n c i a a l o s p a c i e n t e s c o n h e m o f i l i a A

o B , q u e t i e n e n d e f i c i e n c i a d e l F X I y q u e r e c i b e n d o s i s r e p e t i d a s d e l a p r o t e í n a

f a l t a n t e p a r a c o n t r o l a r l o s e p i s o d i o s h e m o r r á g i c o s . L o s i n h i b i d o r e s t a m b i é n

o c u r r e n e n s u j e t o s q u e n o t i e n e n u n a d e f i c i e n c i a g e n é t i c a d e f a c t o r e s d e l a

c o a g u l a c i ó n , p o r e j e m p l o , e n e l p o s p a r t o , c o m o u n a m a n i f e s t a c i ó n d e e n f e r ­

m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s o n e o p l á s i c a s s u b y a c e n t e s o e n f o r m a i d i o p á t i c a . S e

h a n c o m u n i c a d o c a s o s r a r o s d e i n h i b i d o r e s a l a t r o m b i n a o a l F V e n p a c i e n t e s

q u e r e c i b e n p r e p a r a d o s d e t r o m b i n a b o v i n a t ó p i c a c o m o u n h e m o s t á t i c o l o c a l

e n o p e r a c i o n e s c o m p l e j a s . E l d i a g n ó s t i c o d e i n h i b i d o r e s s e b a s a e n l a s m i s m a s

p r u e b a s q u e las u t i l i z a d a s p a r a d i a g n o s t i c a r d e f i c i e n c i a s h e r e d i t a r i a s d e f a c t o r

d e l a c o a g u l a c i ó n p l a s m á t i c a . S i n e m b a r g o , l a a d i c i ó n d e l a p r o t e í n a f a l t a n t e

a l p l a s m a d e u n s u j e t o c o n u n i n h i b i d o r n o c o r r i g e l a s p r u e b a s d e a P T T o P T

a n o r m a l e s . É s t a e s l a p r i n c i p a l d i f e r e n c i a d e l a b o r a t o r i o e n t r e las d e f i c i e n c i a s

y l o s i n h i b i d o r e s . S e r e q u i e r e n p r u e b a s a d i c i o n a l e s p a r a m e d i r l a e s p e c i f i c i d a d

d e l i n h i b i d o r y s u c o n c e n t r a c i ó n .

E l t r a t a m i e n t o d e e s t o s t r a s t o r n o s h e m o r r á g i c o s a m e n u d o r e q u i e r e r e e m ­

p l a z o d e l a p r o t e í n a d e f i c i e n t e p o r m e d i o d e p r o d u c t o s r e c o m b i n a n t e s o d e r i v a ­

d o s d e p l a s m a p u r i f i c a d o o p l a s m a c o n g e l a d o e n f r e s c o . P o r t a n t o , e s i n d i s p e n ­

s a b l e l l e g a r a u n d i a g n ó s t i c o a p r o p i a d o p a r a o p t i m i z a r l a a t e n c i ó n d e l p a c i e n t e

s i n l a e x p o s i c i ó n n e c e s a r i a a l o s r i e s g o s d e u n a e n f e r m e d a d h e m a t ó g e n a .

HEMOFILIA P A T O G E N I A Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

L a h e m o f i l i a e s u n a e n f e r m e d a d h e m o r r á g i c a r e c e s i v a l i g a d a a X p r o d u c i d a

p o r m u t a c i o n e s e n e l g e n F 8 ( h e m o f i l i a A o h e m o f i l i a c l á s i c a ) o e l g e n F 9

( h e m o f i l i a B ) . L a e n f e r m e d a d a f e c t a a u n o d e c a d a 1 0 0 0 0 v a r o n e s e n t o d o

e l m u n d o , e n t o d o s l o s g r u p o s é t n i c o s ; l a h e m o f i l i a A r e p r e s e n t a 8 0 % d e t o ­

d o s l o s c a s o s . L o s s u j e t o s m a s c u l i n o s s o n l o s a f e c t a d o s c l í n i c a m e n t e p o r q u e

las m u j e r e s , q u e s o n p o r t a d o r a s d e u n s o l o g e n m u t a d o , p o r l o g e n e r a l s o n

a s i n t o m á t i c a s . E n c e r c a d e 3 0 % d e l o s c a s o s n o s e p r e s e n t a u n a n t e c e d e n t e

f a m i l i a r d e l a e n f e r m e d a d . E n e l l o s , 8 0 % d e las m a d r e s s o n p o r t a d o r a s d e l

a l e l o m u t a d o de novo. S e h a n i d e n t i f i c a d o m á s d e 5 0 0 m u t a c i o n e s d i f e r e n t e s

e n l o s g e n e s F 8 o F9. U n a d e las m u t a c i o n e s d e l a h e m o f i l i a A m á s c o m u n e s

s e d e b e a u n a i n v e r s i ó n e n l a s e c u e n c i a d e l i n t r ó n 2 2 , q u e s e p r e s e n t a e n 4 0 %

d e l o s c a s o s d e h e m o f i l i a A g r a v e . L o s a v a n c e s e n e l d i a g n ó s t i c o m o l e c u l a r e n

l a a c t u a l i d a d p e r m i t e n i d e n t i f i c a r c o n p r e c i s i ó n las m u t a c i o n e s y r e s t a b l e c e r

u n d i a g n ó s t i c o p r e c i s o d e las m u j e r e s p o r t a d o r a s d e l g e n d e l a h e m o f i l i a e n l a s

f a m i l i a s a f e c t a d a s .

D e s d e e l p u n t o d e v i s t a c l í n i c o , l a h e m o f i l i a A y l a h e m o f i l i a B s o n i n d i s ­

t i n g u i b l e s . E l f e n o t i p o d e u n a e n f e r m e d a d s e c o r r e l a c i o n a c o n l a a c t i v i d a d

r e s i d u a l d e l F V I I I o e l F I X y s e c l a s i f i c a c o m o g r a v e ( < 1 % ) , m o d e r a d a ( 1 a

5 % ) o l e v e ( 6 a 3 0 % ) . E n l a s f o r m a s g r a v e y m o d e r a d a , l a e n f e r m e d a d s e c a r a c ­

t e r i z a p o r e p i s o d i o s h e m o r r á g i c o s d e las a r t i c u l a c i o n e s ( h e m a r t r o s i s ) , p a r t e s

b l a n d a s y m ú s c u l o s d e s p u é s d e u n t r a u m a t i s m o m e n o r o i n c l u s o e n f o r m a

e s p o n t á n e a . L o s p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d l e v e e x p e r i m e n t a n h e m o r r a g i a s

p o c o f r e c u e n t e s q u e p o r l o g e n e r a l s o n c o n s e c u t i v a s a t r a u m a t i s m o s . E n t r e

a q u e l l o s c o n a c t i v i d a d r e s i d u a l d e F V I I I o F I X d e m á s d e 2 5 % d e l o n o r m a l , l a

e n f e r m e d a d s e d e s c u b r e ú n i c a m e n t e p o r l a h e m o r r a g i a q u e s e p r e s e n t a p o s ­

t e r i o r a u n t r a u m a t i s m o i m p o r t a n t e o d u r a n t e las p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o q u e

p o r l o g e n e r a l s e r e a l i z a n a n t e s d e u n a i n t e r v e n c i ó n q u i r ú r g i c a . T í p i c a m e n t e ,

l a s p r u e b a s g l o b a l e s d e l a c o a g u l a c i ó n m u e s t r a n s ó l o u n a p r o l o n g a c i ó n a i s l a d a

d e l a n á l i s i s d e a P T T . L o s p a c i e n t e s c o n h e m o f i l i a t i e n e n t i e m p o s d e s a n g r a d o

y r e c u e n t o s p l a q u e t a r i o s n o r m a l e s . E l d i a g n ó s t i c o s e e s t a b l e c e d e s p u é s d e l a

d e t e r m i n a c i ó n e s p e c í f i c a d e l a a c t i v i d a d c o a g u l a n t e d e F V I I I o f a c t o r I X .

A t e m p r a n a e d a d , l a h e m o r r a g i a s e p r e s e n t a d e s p u é s d e l a c i r c u n c i s i ó n o

r a r a s v e c e s c o m o h e m o r r a g i a i n t r a c r a n e a l . E s m á s e v i d e n t e c u a n d o l o s n i ñ o s

c o m i e n z a n a c a m i n a r o a g a t e a r . E n l a f o r m a g r a v e , l a s m a n i f e s t a c i o n e s h e m o -

r r á g i c a s m á s c o m u n e s s o n l a s h e m a r t r o s i s r e c i d i v a n t e s , q u e p u e d e n a f e c t a r a

t o d a l a a r t i c u l a c i ó n p e r o q u e a f e c t a n p r i n c i p a l m e n t e a r o d i l l a s , c o d o s , t o b i l l o s ,

h o m b r o s y c a d e r a s . L a s h e m a r t r o s i s a g u d a s s o n d o l o r o s a s , l o s s i g n o s c l í n i c o s

c o n s i s t e n e n e d e m a l o c a l y e r i t e m a . P a r a e v i t a r e l d o l o r , e l p a c i e n t e a d o p t a u n a

p o s i c i ó n f i j a , l o q u e t a r d e o t e m p r a n o d e s e n c a d e n a c o n t r a c t u r a s m u s c u l a r e s .

L o s n i ñ o s m u y p e q u e ñ o s n o p u e d e n c o m u n i c a r s e v e r b a l m e n t e n i m u e s t r a n

i r r i t a b i l i d a d n i f a l t a d e m o v i m i e n t o d e l a a r t i c u l a c i ó n a f e c t a d a . L a s h e m a r ­

t r o s i s c r ó n i c a s s o n d e b i l i t a n t e s y s e p r e s e n t a e n g r o s a m i e n t o d e l a s i n o v i a y

s i n o v i t i s e n r e s p u e s t a a l a s a n g r e i n t r a a r t i c u l a r . D e s p u é s q u e s e h a l e s i o n a d o

u n a a r t i c u l a c i ó n , l o s e p i s o d i o s d e h e m o r r a g i a r e c i d i v a n t e o r i g i n a n l a " a r t i c u ­

l a c i ó n b l a n c o " c l í n i c a m e n t e r e c o n o c i d a , q u e l u e g o e s t a b l e c e u n c i c l o v i c i o s o

d e h e m o r r a g i a , l a c u a l p r o d u c e u n a d e f o r m i d a d a r t i c u l a r p r o g r e s i v a q u e e n l o s

c a s o s c r í t i c o s r e q u i e r e t r a t a m i e n t o q u i r ú r g i c o c o m o ú n i c a o p c i ó n t e r a p é u t i c a .

L o s h e m a t o m a s h a c i a e l m ú s c u l o d e las p a r t e s d i s t a l e s d e l a s e x t r e m i d a d e s

o r i g i n a n c o m p r e s i ó n e x t e r n a d e a r t e r i a s , v e n a s o n e r v i o s , l o q u e e v o l u c i o n a a

u n s í n d r o m e c o m p a r t i m e n t a l .

L a h e m o r r a g i a h a c i a e l e s p a c i o o r o f a r í n g e o , s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l o r e -

t r o p e r i t o n e o e s p o t e n c i a l m e n t e l e t a l y r e q u i e r e t r a t a m i e n t o i n m e d i a t o . L a s h e ­

m o r r a g i a s r e t r o p e r i t o n e a l e s p u e d e n a c u m u l a r g r a n d e s c a n t i d a d e s d e s a n g r e

j u n t o c o n l a f o r m a c i ó n d e t u m o r a c i o n e s c o n c a l c i f i c a c i ó n y r e a c c i ó n d e t e j i d o

i n f l a m a t o r i o ( s í n d r o m e d e s e u d o t u m o r ) ; t a m b i é n p u e d e n l e s i o n a r e l n e r v i o

f e m o r a l . L o s s e u d o t u m o r e s t a m b i é n s e f o r m a n e n l o s h u e s o s , s o b r e t o d o l o s

h u e s o s l a r g o s d e l a s e x t r e m i d a d e s i n f e r i o r e s . L a h e m a t u r i a e s f r e c u e n t e e n

p a c i e n t e s c o n h e m o f i l i a , a u n c u a n d o n o h a y a t r a s t o r n o s g e n i t o u r i n a r i o s . A

m e n u d o c e d e e s p o n t á n e a m e n t e y n o r e q u i e r e u n t r a t a m i e n t o e s p e c í f i c o .

3 HEMOFILIA Sin tralamiento, los pacientes con hemofilia grave tienen una esperanza de vida limi­

tada. Los avances en la industria fraccionaria de la sangre durante la Segunda Guerra

Mundial dieron lugar a la posibilidad de utilizar el plasma para tratar la hemofilia, pero

los volúmenes requeridos para lograr la elevación incluso moderada de las concentra­

ciones de factor en la circulación limita la utilidad de la infusión de plasma como un

método para el tratamiento de la enfermedad. El descubrimiento en el decenio de

1960 de que la fracción de crioprecipitado del plasma era enriquecida con factor VIII,

además de la purificación final de FVIII y FIX del plasma, llevó al advenimiento del

tratamiento de infusión en el hogar con concentrados de factor en el decenio de 1970.

La disponibilidad de concentrados de factor originó una mejoría espectacular en la

esperanza y en la calidad de vida para las personas con hemofilia grave. Sin embargo,

la contaminación de los suministros de sangre por el virus de la hepatitis y ulterior­

mente por el V IH, dio lugar a la transmisión de estas infecciones hematógenas en los

pacientes hemofílicos,- las complicaciones de infección por VIH y hepatitis C son en

la actualidad las principales causas de defunción en adultos estadounidenses con he­

mofilia grave. La introducción de los pasos de inactivación vírica en la preparación de

productos derivados de plasma a mediados del decenio de 1980 redujo considera­

blemente el riesgo de VIH y hepatitis, los riesgos se redujeron más por medio de la

producción satisfactoria de FVIII recombinante y la producción satisfactoria de proteínas

de FVIII y FIX recombinantes, ambas aprobadas en el decenio de 1990. Es raro que los

pacientes hemofílicos nacidos después de 1985 hayan contraído hepatitis o VIH y en

estos individuos, la esperanza de vida es de 65 años.

El tratamiento restitutivo de factor en la hemofilia puede administrarse después de

un episodio hemorrágico o de una manera profiláctica. La profilaxis primaria se define

como un método para mantener el factor de la coagulación faltante en concentraciones

de aproximadamente 1% o más con regularidad a fin de evitar hemorragias, sobre todo

el inicio de hemartrosis. Los niños hemofílicos que reciben infusiones periódicas de FVIII

(tres días/semana) o FIX (dos días/semana) pueden llegar a la pubertad sin presentar anormalidades articulares detectables. Aunque es muy recomendable, este esquema se lleva a cabo en menos de 30% de los pacientes debido a su costo elevado, dificultades para tener acceso a venas periféricas en pacientes jóvenes y los potenciales riesgos infecciosos y trombóticos de los catéteres insertados a largo plazo en venas centrales.

Las consideraciones generales en relación al tratamiento de las hemorragias en la hemofilia incluyen: 1) la necesidad de iniciar el tratamiento lo más pronto posible de­bido a que los síntomas suelen preceder a datos objetivos de hemorragia; debido a l3 eficacia superior de l3 intervención lerapéutica inicial, síntomas típicos de hemorragia hacia la articulación en un pacienle fiable, cefalea o accidentes automovilísticos o de otro tipo, requieren la restitución rápida sin más estudios de laboratorio, y 2) la necesi­dad de evitar fármacos que dificulten la función plaquetaria como ácido acetitsalicílico o fármacos que contienen ácido acetilsalicílíco,- para controlar el dolor, son preferibles fármacos como el ibuprofén o el propoxifén.

El factor VIII y el factor IX se dosifican en unidades. Una unidad (U) es por definición la cantidad de factor VIII (100 n g / m l ) o FIX (5 p g / m l ) en 1 mi de plasma normal. Una unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal aumenta la concentración plasmática de FVIII en 2%. Se puede calcular la dosis necesaria para aumentar las presentaciones de FVIII al 100% en un paciente con hemofilia grave de 70 kg (<1%) utilizando la fórmula sencilla que se presenta adelante. Por consiguiente, 3 500 U de FVIII aumen­tarán la concentración en la circulación a 100 por ciento.

Dosis de FVIII (Ul) = concentraciones de FVIII elegidas como objetivo

- concentraciones iniciales de FVIII x peso corporal (kg) x 0.5 U/kg

Las dosis para el reemplazo de FIX son diferentes a las de FVIII, en virtud de que la recuperación de FIX respecto a la infusión suele ser de sólo 50% el valor previsto. Por tanto, la fórmula para el reemplazo de FIX es:

Dosis de FIX (Ul) = concentraciones de FIX elegidas como objetivo

- concentraciones inicíales de FIX x peso corporal (kg) x 1.0 U/kg

Debido a la semívida de 8 a 12 h del FVIII se requieren inyecciones dos veces por día para mantener las concentraciones terapéuticas, en tanto que la semivida del FIX es más prolongada, aproximadamente 24 h, de manera que basta con una inyección una vez al día. En situaciones específicas, como después de intervenciones quirúrgicas, es conveniente la infusión continua de factor en virtud de su seguridad para lograr con­centraciones persistentes de factor a un costo total más bajo.

El crioprecipitado es enriquecido con proteína de factor VIII (cada bolsa contiene en promedio 80 Ul de FVIII) y se utilizó comúnmente para el tratamiento de la hemofilia A desde hace decenios; todavía se utiliza en algunos países en vías de desarrollo, pero debido al riesgo de enfermedades hematógenas, este producto debe evitarse en pacientes hemofílicos cuando se dispone de concentrados de factor.

Las hemorragias leves como las hemartrosis no complicadas por los hematomas superficiales requieren tratamiento inicial con concentraciones de factor de 30 a 50%. Las dosis adicionales para mantener concentraciones de 15 a 25% durante dos o tres días están indicadas en las hemartrosis graves, sobre todo cuando estos episodios afectan a la "articulación blanco". Los hematomas de gran tamaño o las hemorragias hacia los músculos profundos requieren concentraciones de factor de 50% o incluso más altas cuando no mejoran los síntomas clínicos y puede requerirse la restitución del factor durante una semana o más. Para controlar hemorragias importantes, incluidas las que afectan los espacios orofaríngeos, el sistema nervioso central y el retroperitoneo, se requieren concentraciones de proteína persistentes de 50 a 100% durante siete a 10 días. El remplazo profiláctico para intervenciones quirúrgicas tiene por objeto lograr concentraciones de factor normales (100%) durante un periodo de siete a 10 días; el remplazo puede entonces reducirse gradualmente dependiendo de la magnitud de las heridas quirúrgicas. Los procedimientos de cirugía bucal conllevan lesión considerable de tejidos, que por lo general requieren remplazo de factor durante uno a tres días junto con la administración de agentes antifibrinolíticos orales.

T R A T A M I E N T O SIN T R A N S F U S I Ó N EN LA HEMOFILIA. DDAVP ( 1 -d e s a m i n o - 8 - D - a r g i n i n a v a s o p r e s i n a ) . La DDAVP es un análogo sintético de la vasopresina que produce un aumento transitorio en el factor VIII y en el factor de von Willebrand (von Willebrand factor, vWF) , pero no en el factor IX, a través de un mecanismo que implica la liberación por las células endoteliales. A los pacientes con hemofilia A moderada o leve se les pondrá a prueba para determinar si responden a la DDAVP antes de una aplicación terapéutica. Es de esperar que la DDAVP en dosis de 0.3 p g / k g de peso corporal administrada por medio de infusión durante un periodo de 20 min aumente las concentraciones de FVIII en dos a tres tantos respecto del valor inicial, alcanzando un máximo entre los 30 y los 60 min después de la infusión. La DDAVP no mejora las concentraciones de FVIII en pacientes con hemofilia A grave ya que no hay reservas para liberar. Las dosis repetidas de DDAVP producen taquifilaxia debido a que el mecanismo es un aumento en la liberación más que en la síntesis de novo de FVIII y vWF. Más de tres dosis consecutivas resultan ineficaces y si es necesario el tratamiento adicional, se requiere el reemplazo de FVIII para lograr la hemostasia.

Fármacos ant i f ibr inol í t icos . La hemorragia en las encías, en el aparato digestivo y durante los procedimientos de cirugía bucal requieren el empleo de fármacos anti­fibrinolíticos orales como el ácido aminocaproico épsilon (e-aminocaproic acid, EACA) o ácido tranexámico para controlar la hemostasia local. La duración del tratamiento dependiendo de la indicación clínica es de una semana o más. El ácido tranexámico se administra a dosis de 25 m g / k g tres a cuatro veces al día. El tratamiento con EACA requiere una dosis de carga de 200 m g / k g (máximo de 10 g) seguida de 100 m g / k g (máximo de 30 g /d ía cada 6 h). Estos fármacos no están indicados para controlar la hematuria debido al riesgo de formación de un cuadro obstructivo en la luz de las estructuras del aparato genitourinario.

C O M P L I C A C I O N E S . Fo rmac ión de inhib idor . La formación de aloanti-cuerpos a FVIII o FIX en la actualidad representa la principal complicación del trata­miento de la hemofilia. Se estima que la prevalencia de inhibidores al FVIII es de 5 a 10% de todos los casos y de casi 20% en los pacientes con hemofilia A grave. Los inhibidores de FIX se detectan sólo en 3 a 5% de todos los pacientes con hemofilia B. El grupo con riesgo elevado para formar inhibidores incluye deficiencia grave (>80% de todos los casos de inhibidores), antecedente familiar de inhibidores, descendencia afri­cana, mutaciones en el gen de FVIII o FIX que producen delecíón de grandes regiones de codificación o redisposiciones burdas de genes. Los inhibidores suelen presentarse en las primeras etapas de la vida, con una mediana a los dos años de edad y después de 10 días acumulados de exposición.

Se sospecha el diagnóstico clínico de inhibidor cuando los pacientes no responden a restitución de factor en dosis terapéuticas. Los inhibidores aumentan tanto la morbilidad como la mortalidad en la hemofilia. Dado que la detección oportuna de un inhibidor es decisiva para una corrección satisfactoria de la hemorragia o para erradicar el anticuer­po, la mayor parte de los centros de hemofilia llevan a cabo la detección sistemática anual de los inhibidores. La prueba de laboratorio que se requiere para confirmar la presentación de un inhibidor es un aPTT mezclado con plasma normal. En la mayoría de los pacientes hemofílicos, una mezcla de 1:1 con plasma normal corrige por completo el aPTT. En los pacientes con inhibidor, el aPTT en una mezcla de 1:1 está anormalmente prolongado, debido a que el inhibidor neutraliza la actividad de coagulación del factor VIII del plasma normal. El análisis de Bethesda utiliza un principio similar y define la especificidad del inhibidor y su concentración. Los resultados se expresan en unidades Bethesda (UB), en la cual 1 UB es la cantidad de anticuerpo que neutraliza 50% del FVIII o FIX presente en el plasma normal después de 2 h de incubación a una temperatura de 37°C. Desde el punto de vista clínico, los pacientes con inhibidor se clasifican como reactivos bajos o reactivos altos, lo cual representa lineamientos para el tratamien­to óptimo. El tratamiento de los pacientes con inhibidor tiene dos metas: el control de los episodios hemorrágicos agudos y la erradicación del inhibidor. Para el control de los episodios de hemorragia, los reactivos bajos, aquellos con concentraciones <5 UB, res­ponden bien a las dosis elevadas de FVIII humano o porcino (50 a 100 U/kg) con un incremento mínimo o nulo en las concentraciones de inhibidor. Sin embargo, los pacientes con respuesta alta, aquellos con una concentración de inhibidor inicial >10 UB o una respuesta anamnésica en el título de anticuerpo a >10 UB incluso si el título es bajo al principio, no responden a los concentrados de FVIII o FIX. El control de los episodios hemorrágicos en pacientes con alta respuesta se logra utilizando concentrados enriquecidos con protrombina, FVII, FIX, FX [concentrados de complejo de protrombina (prothrombin comp/ex concéntrales, PCC) o PCC activado (aPCC)] y con más frecuencia por medio de factor VII activado recombinante (FVIIa) (fig. 110-1). Las tasas de éxito terapéutico han sido más altas para el FVIIa que para los PCC o el aPCC. Para la erradica­ción del anticuerpo inhibitorio, la inmunosupresión no es eficaz. La estrategia más eficaz es la inducción de la tolerancia inmunitaria (immune tolerance induction, ITI) basada en la infusión diaria de la proteína faltante hasta que el inhibidor desaparece, requirién-dose típicamente periodos más prolongados que un año, con tasas de éxito del 60%. Se han obtenido resultados promisorios añadiendo anticuerpo monoclonal antí-CD20 (rituximab) como un complemento a la erradicación de las grandes concentraciones de anticuerpo en pacientes sometidos a inducción de la tolerancia inmunitaria.

Enfe rmedades infecciosas. La infección por el virus de la hepatitis C (hepatitis C virus, HCV) es la principal causa de morbilidad y la segunda causa principal de mortalidad en pacientes hemofílicos expuestos a concentrados de factor de la coagulación más viejos. La gran mayoría de los pacientes jóvenes tratados con productos derivados de plasma desde 1970 hasta 1985 se infectaron con HCV. Se ha estimado que más de 80% de los enfermos mayores de 20 años de edad son positivos para anticuerpo HCV a partir de 2006. Los trastornos concomitantes como la hepatopatía subyacente en pacientes hemofílicos son evidentes cuando estos individuos requieren procedimientos cruentos; puede requerirse corregir las deficiencias tanto genéticas como adquiridas (secundarias a hepatopatía). La infección por VIH también arrasó con la población de pacientes tratados con concentrados derivados de plasma hace dos decenios. La infección concomitante de HCV y VIH, presente en casi 50% de los pacientes hemofílicos, es un factor agravante para la evolución de la he­patopatía. La respuesta al tratamiento antivírico HCV en la hemofilia se restringe a menos de 30% de los pacientes e incluso es más deficiente en aquellos con infección simultánea por HCV y VIH. La hepatopatía en etapa terminal que requiere trasplante orgánico puede ser curativa tanto para la enfermedad hepática como para la hemofilia.

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o o

L O O l "

cu o o

L O

DEFICIENCIA DE FACTOR XI

E l f a c t o r X I e s u n c i m ó g e n o d e u n a p r o t e a s a d e s e r i n a a c t i v a ( F X I a ) e n l a v í a

i n t r í n s e c a d e l a c o a g u l a c i ó n s a n g u í n e a q u e a c t i v a a l F I X ( f i g . 1 1 0 - 1 ) . H a y d o s

v í a s p a r a l a f o r m a c i ó n d e F X I a . E n u n a n á l i s i s b a s a d o e n e l a P T T , l a p r o t e a s a e s

e l r e s u l t a d o d e l a a c t i v a c i ó n p o r e l F X I I a j u n t o c o n u n c i n i n ó g e n o d e a l t o p e s o

m o l e c u l a r y c a l i c r e í n a . L a t r o m b i n a a l p a r e c e r e s e l a c t i v a d o r f u n c i o n a l d e l

F X I . L a g e n e r a c i ó n d e t r o m b i n a p o r l a v í a d e l f a c t o r h í s t i c o / f a c t o r V l l a a c t i v a

a F X I e n l a s u p e r f i c i e d e l a p l a q u e t a , l o c u a l c o n t r i b u y e a l a g e n e r a c i ó n a d i c i o ­

n a l d e t r o m b i n a d e s p u é s q u e s e h a f o r m a d o e l c o á g u l o y p o r t a n t o a u m e n t a l a

r e s i s t e n c i a a l a f i b r i n ó l i s i s a t r a v é s d e u n i n h i b i d o r f i b r i n o l í t i c o a c t i v a d o p o r

t r o m b i n a (thrombin-activatedfibrinolytic inhibitor, T A F I ) .

L a d e f i c i e n c i a d e f a c t o r X I e s u n t r a s t o r n o h e m o r r á g i c o r a r o q u e s e p r e s e n t a

e n l a p o b l a c i ó n g e n e r a l c o n u n a f r e c u e n c i a d e u n o e n u n m i l l ó n . S i n e m b a r g o ,

l a e n f e r m e d a d t i e n e g r a n p r e v a l e n c i a e n t r e l a p o b l a c i ó n d e j u d í o s a s q u e n a z í e s

e i r a q u í e s , a l c a n z a n d o u n a f r e c u e n c i a d e 6 % c o m o h e t e r o c i g u i w s y d e 0.1 a

0 . 3 % c o m o h o m o c i g o t o s . S e h a n c o m u n i c a d o m á s d e 6 5 m u t a c i o n e s e n e l g e n

d e FXI, e n t a n t o q u e s e e n c o n t r a r o n d o s a t r e s m u t a c i o n e s e n t r e p o b l a c i o n e s

j u d í a s a f e c t a d a s .

L a s c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s d e a c t i v i d a d c o a g u l a n t e d e l F X I f l u c t ú a n e n ­

t r e 7 0 y 150 U / 1 0 0 m i . E n p a c i e n t e s h e t e r o c i g o t o s c o n d e f i c i e n c i a m o d e r a d a ,

e l F X I f l u c t ú a e n t r e 2 0 y 7 0 U / 1 0 0 m i , e n t a n t o q u e e n p a c i e n t e s h o m o c i ­

g o t o s o h e t e r o c i g o t o s d o b l e s , l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e F X I s o n < 1 a 2 0 U / 1 0 0

m i . L o s p a c i e n t e s c o n c o n c e n t r a c i o n e s d e F X I < 1 0 % d e l o n o r m a l t i e n e n u n

r i e s g o e l e v a d o d e h e m o r r a g i a , p e r o e l f e n o t i p o d e l a e n f e r m e d a d n o s i e m p r e

s e c o r r e l a c i o n a c o n l a a c t i v i d a d c o a g u l a n t e r e s i d u a l d e l F X I . U n a n t e c e d e n t e

f a m i l i a r i n d i c a r i e s g o d e h e m o r r a g i a e n e l p r o b a n d o . C l í n i c a m e n t e , e s c o m ú n

l a p r e s e n t a c i ó n d e h e m o r r a g i a s m u c o c u t á n e a s c o m o e q u i m o s i s , h e m o r r a g i a

d e las e n c í a s , e p i s t a x i s , h e m a t u r i a y m e n o r r a g i a , s o b r e t o d o d e s p u é s d e t r a u ­

m a t i s m o s . E s t e f e n o t i p o h e m o r r á g i c o s u g i e r e q u e l o s t e j i d o s r i c o s e n a c t i v i d a d

f i b r i n o l í t i c a s o n m á s s u s c e p t i b l e s a l a d e f i c i e n c i a d e F X I . L a h e m o r r a g i a p o s -

o p e r a t o r i a e s c o m ú n p e r o n o s i e m p r e s e p r e s e n t a , i n c l u s o e n p a c i e n t e s c o n

c o n c e n t r a c i o n e s m u y b a j a s d e f a c t o r X I .

Deficiencia combinada d e F V y FVI I I . L o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a

d e F V y F V I I I m u e s t r a n u n a a c t i v i d a d d e c o a g u l a c i ó n r e s i d u a l d e a p r o x i m a ­

d a m e n t e 5 % d e c a d a f a c t o r . E s i n t e r e s a n t e q u e e l f e n o t i p o d e l a e n f e r m e d a d

s e a u n a t e n d e n c i a h e m o r r á g i c a l e v e , a m e n u d o d e s p u é s d e u n t r a u m a t i s m o .

S e h a i d e n t i f i c a d o u n a m u t a c i ó n f u n d a m e n t a l e n e l g e n d e l c o m p a r t i m i e n t o

i n t e r m e d i o d e r e t í c u l o e n d o p l á s m i c o / G o l g i (endoplasmic reticulum/Golgi in­

termediate compartment, E R G I C - 5 3 ) , u n a p r o t e í n a fijadora d e m a ñ o s a s i t u a d a

e n e l a p a r a t o d e G o l g i q u e f u n c i o n a c o m o a c o m p a ñ a n t e t a n t o p a r a F V c o m o

p a r a F V I I I . E n o t r a s f a m i l i a s s e h a n d e f i n i d o m u t a c i o n e s e n e l g e n p a r a l a

d e f i c i e n c i a d e f a c t o r d e la c o a g u l a c i ó n m ú l t i p l e 2 (multiple coagulation factor

deficiency 2, M C F D 2 ) ; e s t e g e n c o d i f i c a u n a p r o t e í n a q u e f o r m a u n c o m p l e j o

d e p e n d i e n t e d e C a 2 + e n c o m p l e j o c o n E R G I C - 5 3 y p r o p o r c i o n a a c t i v i d a d d e

c o f a c t o r e n l a m o v i l i z a c i ó n i n t r a c e l u l a r t a n t o d e F V c o m o d e F V I I I .

Deficiencias múl t ip les de factores de la coagulac ión d e p e n d i e n t e de la v i t a m i n a K . D o s e n z i m a s q u e i n t e r v i e n e n e n e l m e t a b o l i s m o d e l a v i t a m i n a K s e h a n

r e l a c i o n a d o c o n l a s d e f i c i e n c i a s c o m b i n a d a s d e t o d a s l a s p r o t e í n a s d e p e n d i e n ­

t es d e v i t a m i n a K , i n c l u i d a s l a s p r o t e í n a s p r o c o a g u l a n t e s p r o t r o m b i n a , V I I ,

I X y X , y l o s a n t i c o a g u l a n t e s p r o t e í n a C y p r o t e í n a S . L a v i t a m i n a K e s u n a

v i t a m i n a l i p o s o l u b l e q u e e s c o f a c t o r p a r a l a c a r b o x i l a c i ó n d e l c a r b o n o g a m m a

d e l o s r e s i d u o s d e á c i d o g l u t á m i c o e n l o s f a c t o r e s d e p e n d i e n t e s d e v i t a m i n a K ,

u n p a s o d e c i s i v o p a r a l a f i j a c i ó n d e c a l c i o y f o s f o l í p i d o d e e s t a s p r o t e í n a s ( f i g .

1 1 0 - 2 ) . L a s e n z i m a s g l u t a m i l c a r b o x i l a s a g a m m a y r e d u c t a s a d e e p ó x i d o s o n

d e c i s i v a s p a r a e l m e t a b o l i s m o y l a r e g e n e r a c i ó n d e l a v i t a m i n a K . L a s m u t a ­

c i o n e s e n l o s g e n e s q u e c o d i f i c a n l a s í n t e s i s d e c a r b o x i l a s a g a m m a ( G G C X ) o

c o m p l e j o 1 d e r e d u c t a s a d e e p ó x i d o y v i t a m i n a K (vitamin K epoxide reductase

complex 1, V K O R C 1 ) p r o d u c e n e n z i m a s d e f e c t u o s a s y p o r t a n t o f a c t o r e s d e ­

p e n d i e n t e s d e v i t a m i n a K c o n u n a a c t i v i d a d r e d u c i d a , q u e v a r í a d e s d e 1 h a s t a

3 0 % d e l o n o r m a l . E l f e n o t i p o d e l a e n f e r m e d a d s e c a r a c t e r i z a p o r e p i s o d i o s

h e m o r r á g i c o s l e v e s a g r a v e s q u e s e p r e s e n t a n d e s d e e l n a c i m i e n t o . A l g u n o s

p a c i e n t e s r e s p o n d e n a las d o s i s e l e v a d a s d e v i t a m i n a K . E n l a h e m o r r a g i a g r a ­

v e e s n e c e s a r i o e l t r a t a m i e n t o r e s t i t u t i v o c o n F F P o P C C p a r a l o g r a r e l c o n t r o l

c o m p l e t o d e l a h e m o s t a s i a .

[ | DEFICIENCIA DE FACTOR XI

El tratamiento de la deficiencia de FXI se basa en la aplicación de plasma fresco congelado (fresh-frozen plasma, FFP) a dosis de 15 a 20 m l / kg para mantener concentraciones mínimas que fluctúen entre 10 y 20%. Dado que el FXI t iene una semivida de 40 a 70 h se puede administrar tratamiento restitutivo en días alter­nados. El empleo de antifibrinolíticos es eficaz para controlar las hemorragias, con la excepción de la hematuria o la hemorragia intravesical. La aparición de inhibidor del FXI se observó en 10% de pacientes con deficiencia grave de FXI que recibieron tratamiento restitutivo.

OTROS TRASTORNOS HEMORRÁGICOS RAROS

E n c o n j u n t o l o s t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e b i d o s a d e f i c i e n c i a s e n l o s f a c t o r e s

d e l a c o a g u l a c i ó n d i f e r e n t e s a F V I I I , F I X y F X I ( c u a d r o 1 1 0 - 1 ) r e p r e s e n t a n

u n g r u p o d e e n f e r m e d a d e s h e m o r r á g i c a s r a r a s . L o s s í n t o m a s d e h e m o r r a g i a

e n e s t o s p a c i e n t e s v a r í a n d e s d e a s i n t o m á t i c o s ( d i s f i b r i n o g e n e m i a o d e f i c i e n ­

c i a d e F V I I ) h a s t a p o t e n c i a l m e n t e f a t a l e s ( d e f i c i e n c i a d e F X o F X I I I ) . N o h a y

m a n i f e s t a c i ó n c l í n i c a p a t o g n o m ó n i c a q u e i n d i q u e u n a e n f e r m e d a d e s p e c í f i c a ,

p e r o e n g e n e r a l , e n c o n t r a s t e c o n l a h e m o f i l i a , l a h e m a r t r o s i s e s u n a c o m p l i c a ­

c i ó n r a r a y l a h e m o r r a g i a e n l a m u c o s a o d e s p u é s d e l p i n z a m i e n t o d e l c o r d ó n

u m b i l i c a l e s c o m ú n . L o s i n d i v i d u o s h e t e r o c i g o t o s p a r a las d e f i c i e n c i a s e n l a

c o a g u l a c i ó n p l a s m á t i c a a m e n u d o n o p r e s e n t a n s í n t o m a s . L a v a l o r a c i ó n d e

l a b o r a t o r i o d e l f a c t o r d e f i c i e n t e e s p e c í f i c o d e s p u é s d e l a d e t e c c i ó n s i s t e m á t i c a

c o n p r u e b a s d e c o a g u l a c i ó n g e n e r a l e s ( c u a d r o 1 1 0 - 1 ) p e r m i t i r á d o c u m e n t a r

e l d i a g n ó s t i c o .

E l t r a t a m i e n t o r e s t i t u t i v o u t i l i z a n d o p l a s m a c o n g e l a d o e n f r e s c o ( F F P ) o

P C C ( q u e c o n t i e n e p r o t r o m b i n a , F V I I , F I X y F X ) p r o p o r c i o n a h e m o s t a s i a

a d e c u a d a e n r e s p u e s t a a l a s h e m o r r a g i a s o c o m o t r a t a m i e n t o p r o f i l á c t i c o . E l

e m p l e o d e P C C h a b r á d e v i g i l a r s e c u i d a d o s a m e n t e y e v i t a r s e e n p a c i e n t e s c o n

h e p a t o p a t í a s u b y a c e n t e o e n a q u e l l o s c o n r i e s g o e l e v a d o d e t r o m b o s i s a c a u s a

d e l r i e s g o d e c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a .

DEFICIENCIAS MÚLTIPLES DE LA COAGULACIÓN DE O R I G E N F A M I L I A R D i v e r s o s t r a s t o r n o s h e m o r r á g i c o s s e c a r a c t e r i z a n p o r l a d e f i c i e n c i a h e r e d i ­

t a r i a d e m á s d e u n f a c t o r d e l a c o a g u l a c i ó n p l a s m á t i c a . H a s t a e l m o m e n t o

s e h a n c a r a c t e r i z a d o l o s d e f e c t o s g e n é t i c o s e n d o s d e e s t a s e n f e r m e d a d e s y

a c l a r a n n u e v o s a s p e c t o s d e l a r e g u l a c i ó n d e l a h e m o s t a s i a p o r g e n e s q u e c o d i ­

f i c a n p r o t e í n a s q u e n o p a r t i c i p a n e n l a c o a g u l a c i ó n s a n g u í n e a .

COAGULACIÓN I N T R A V A S C U L A R D ISEMINADA L a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a ( D I C ) e s u n s í n d r o m e c l i n i c o p a t o -

l ó g i c o c a r a c t e r i z a d o p o r l a f o r m a c i ó n g e n e r a l i z a d a d e f i b r i n a i n t r a v a s c u l a r e n

r e s p u e s t a a u n a a c t i v i d a d e x c e s i v a d e l a p r o t e a s a s a n g u í n e a q u e s u p e r a l o s m e ­

c a n i s m o s a n t i c o a g u l a n t e s n a t u r a l e s . L a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a

s e p r e s e n t a e n d i v e r s o s t r a s t o r n o s ( c u a d r o 1 1 0 - 2 ) . L a s c a u s a s m á s c o m u n e s

s o n s e p s i s b a c t e r i a n a , t r a s t o r n o s m a l i g n o s c o m o t u m o r e s s ó l i d o s o l e u c e m i a

p r o m i e l o c í t i c a a g u d a (acutepromyelocytic leukemia, A P L ) y c a u s a s o b s t é t r i c a s .

L a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a s e d i a g n o s t i c a e n c a s i l a m i t a d d e l a s

m u j e r e s e m b a r a z a d a s c o n d e s p r e n d i m i e n t o p r e m a t u r o d e l a p l a c e n t a o c o n

e m b o l i a d e l l í q u i d o a m n i ó t i c o . E l t r a u m a t i s m o , s o b r e t o d o c e r e b r a l , t a m b i é n

o c a s i o n a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a . L a e x p o s i c i ó n d e l a s a n g r e

a f o s f o l í p i d o s d e r i v a d o s d e t e j i d o l e s i o n a d o , h e m o l i s i s y d a ñ o e n d o t e l i a l s o n

f a c t o r e s q u e c o n t r i b u y e n a l d e s a r r o l l o d e e s t e t r a s t o r n o e n e s a s c i r c u n s t a n ­

c i a s . L a p ú r p u r a f u l m i n a n t e e s u n a f o r m a g r a v e d e c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r

d i s e m i n a d a d e b i d a a t r o m b o s i s d e z o n a s e x t e n s a s d e l a p i e l ; a f e c t a p r e d o m i ­

n a n t e m e n t e a n i ñ o s p e q u e ñ o s d e s p u é s d e i n f e c c i o n e s v í r i c a s o b a c t e r i a n a s ,

e n p a r t i c u l a r a q u e l l o s c o n u n a h i p e r c o a g u l a b i l i d a d h e r e d i t a r i a o a d q u i r i d a a

FIGURA 110-2. El c i c l o d e la v i t a m i n a K. La v i t a m i n a K e s u n c o f a c t o r p a r a la

f o r m a c i ó n d e r e s i d u o s d e á c i d o c a r b o x i g l u t á m i c o g a m m a e n las p r o t e í n a s d e

l a c o a g u l a c i ó n . L a g l u t a m i l c a r b o x i l a s a g a m m a d e p e n d i e n t e d e l a v i t a m i n a K , l a e n ­

z i m a q u e c a t a l i z a l a e p o x i d o r r e d u c t a s a d e v i t a m i n a K , r e g e n e r a u n a m e n o r c a n t i ­

d a d d e v i t a m i n a K . L a w a r f a r i n a b l o q u e a l a a c c i ó n d e l a r e d u c t a s a e i n h i b e e n f o r m a

c o m p e t i t i v a los e f e c t o s d e l a v i t a m i n a K .

CUADR0110-2 CAUSAS CLÍNICAS COMUNES DE COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

S e p s i s B a c t e r i a n a

E s t a f i l o c o c o s , e s t r e p t o c o c o s ,

n e u m o c o c o s , m e n i n g o c o c o s ,

b a c i l o s g r a m n e g a t i v o s

V í r i c a

M i c ó t i c a

Pa ras i t a r i a

P o r r i c k e t t s i a s

T r a u m a t i s m o y l e s i o n e s de t e j i d o s L e s i ó n c e r e b r a l ( b a l a )

Q u e m a d u r a s e x t e n s a s

E m b o l i a g r a s a

R a b d o m i ó l i s i s

T r a s t o r n o s v a s c u l a r e s H e m a n g i o m a s g i g a n t e s

( s í n d r o m e d e K a s a b a c h - M e r r i t )

A n e u r i s m a s d e g r a n d e s v a s o s

( p . ej. , a o r t a )

C o m p l i c a c i o n e s o b s t é t r i c a s D e s p r e n d i m i e n t o p r e m a t u r o d e

la p l a c e n t a

E m b o l i a d e l í q u i d o a m n i ó t i c o

S í n d r o m e d e m u e r t e fe ta l

A b o r t o s é p t i c o

C á n c e r A d e n o c a r c i n o m a ( p r ó s t a t a ,

p á n c r e a s , e t c . )

N e o p l a s i a s m a l i g n a s

h e m a t o l ó g i c a s ( l e u c e m i a

p r o m i e l o c í t i c a a g u d a )

T r a s t o r n o s i n m u n i t a r i o s R e a c c i ó n a g u d a a t r a n s f u s i ó n

h e m o l í t i c a

R e c h a z o d e t r a s p l a n t e d e ó r g a n o

o de t e j i d o

E n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a

h o s p e d a d o r

F á r m a c o s A g e n t e s f i b r i n o l í t í c o s

A p r o t i n i n a

W a r f a r i n a ( s o b r e t o d o e n n e o n a t o s

c o n d e f i c i e n c i a d e p r o t e í n a C )

C o n c e n t r a d o s d e c o m p l e j o d e

p r o t r o m b i n a

D r o g a s r e c r e a t i v a s ( a n f e t a m i n a s )

E n v e n e n a m i e n t o S e r p i e n t e s

I n s e c t o s

E n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a f u l m i n a n t e

C i r r o s i s

E s t e a t o s i s h e p á t i c a d e l e m b a r a z o

D i v e r s a s C h o q u e

S í n d r o m e d e d i f i c u l t a d r e s p i r a t o r i a

T r a n s f u s i ó n m a s i v a

c o n s e c u e n c i a d e d e f i c i e n c i a s d e l o s c o m p o n e n t e s d e l a v í a d e l a p r o t e í n a C . L o s

n e o n a t o s h o m o c i g o t o s p a r a d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a C t a m b i é n p r e s e n t a n u n

a l t o r i e s g o d e p ú r p u r a f u l m i n a n t e , c o n o s i n t r o m b o s i s d e g r a n d e s v a s o s .

E l m e c a n i s m o c e n t r a l d e l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a e s l a g e ­

n e r a c i ó n i n c o n t r o l a d a d e t r o m b i n a p o r l a e x p o s i c i ó n d e l a s a n g r e a l a s c o n ­

c e n t r a c i o n e s p a t o l ó g i c a s d e f a c t o r d e l o s t e j i d o s ( f i g . 1 1 0 - 3 ) . L a s u p r e s i ó n s i ­

m u l t á n e a d e l m e c a n i s m o a n t i c o a g u l a n t e f i s i o l ó g i c o y l a f i b r i n ó l i s i s a n o r m a l

a c e l e r a n m á s e l p r o c e s o . E n c o n j u n t o , e s t a s a n o r m a l i d a d e s c o n t r i b u y e n a l d e ­

p ó s i t o g e n e r a l d e f i b r i n a e n v a s o s d e c a l i b r e s p e q u e ñ o y m e d i a n o . L a d u r a c i ó n

y l a i n t e n s i d a d d e l d e p ó s i t o d e f i b r i n a a l t e r a n e l r i e g o s a n g u í n e o d e m u c h o s

ó r g a n o s , s o b r e t o d o p u l m ó n , r i ñ o n e s , h í g a d o y c e r e b r o , c o n l a f a l l a o r g á n i c a

c o n s e c u t i v a . L a a c t i v a c i ó n r e s i s t e n t e d e l a c o a g u l a c i ó n o r i g i n a u n c o n s u m o d e

l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n y las p l a q u e t a s , l o q u e a s u v e z l l e v a a l a h e m o r r a -

H e m o r r a g i a d i f u s a | -

FIGURA 110-3. F i s i o p a t o l o g i a d e l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a ( D I C ) . Las i n t e r a c c i o n e s e n t r e las v í a s d e l a c o a g u l a c i ó n y f i b r i n o l í t i c a s p r o d u c e n

h e m o r r a g i a y t r o m b o s i s e n l a m i c r o c i r c u l a c i ó n d e p a c i e n t e s c o n c o a g u l a c i ó n i n ­

t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a .

g i a p e r i f é r i c a . E s t o s e a g r a v a m á s p o r l a h i p e r f i b r i n ó l i s i s s e c u n d a r i a . E s t u d i o s

r e a l i z a d o s e n a n i m a l e s d e m u e s t r a n q u e e l s i s t e m a f i b r i n o l í t i c o d e h e c h o e s

s u p r i m i d o a l m o m e n t o d e l a a c t i v a c i ó n m á x i m a d e l a c o a g u l a c i ó n . E s i n t e r e ­

s a n t e q u e e n p a c i e n t e s c o n A P L , a m e n u d o o c u r r e u n e s t a d o h i p e r f i b r i n o l í t i c o

g r a v e a d e m á s d e l a a c t i v a c i ó n d e l a c o a g u l a c i ó n . L a l i b e r a c i ó n d e v a r i a s a t o ­

c i n a s p r o i n f l a m a t o r i a s , c o m o i n t e r l e u c i n a 6 y f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l a l f a ,

d e s e m p e ñ a n f u n c i o n e s c e n t r a l e s r e g u l a n d o l o s e f e c t o s d e l a c o a g u l a c i ó n e n

l a D I C y l o s s í n t o m a s q u e a c o m p a ñ a n a l s í n d r o m e d e r e s p u e s t a i n f l a m a t o r i a

g e n e r a l .

L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s d e l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a

e s t á n r e l a c i o n a d a s c o n l a m a g n i t u d d e l d e s e q u i l i b r i o e n l a h e m o s t a s i a , c o n

l a s e n f e r m e d a d e s s u b y a c e n t e s o c o n a m b o s p r o b l e m a s a l a v e z . L o s d a t o s m á s

c o m u n e s s o n h e m o r r a g i a q u e f l u c t ú a d e s d e l a e x u d a c i ó n e n s i t i o s d e v e n o p u n -

c i ó n , p e t e q u i a s y e q u i m o s i s h a s t a l a h e m o r r a g i a g r a v e d e l a p a r a t o d i g e s t i v o o

d e l p u l m ó n o 4 » i c i a e l s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l . E n l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s ­

c u l a r d i s e m i n a d a c r ó n i c a , l o s s í n t o m a s d e h e m o r r a g i a s o n d e f i n i d o s y r e s ­

t r i n g i d o s a l a p i e l o a l a s m u c o s a s . L a h i p e r c o a g u l a b i l i d a d d e l a c o a g u l a c i ó n

i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a s e m a n i f i e s t a c o m o l a o c l u s i ó n d e l o s v a s o s e n l a

m i c r o c i r c u l a c i ó n y l a f a l l a d e ó r g a n o s r e s u l t a n t e . T a m b i é n p u e d e p r e s e n t a r s e

t r o m b o s i s d e g r a n d e s v a s o s y e m b o l i a c e r e b r a l . S o n c o m u n e s l a s c o m p l i c a c i o ­

n e s h e m o d i n á m i c a s y e l c h o q u e e n l o s p a c i e n t e s c o n c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r

d i s e m i n a d a . L a m o r t a l i d a d f l u c t ú a e n t r e 3 0 y m á s d e 8 0 % l o q u e d e p e n d e d e

l a c a u s a f u n d a m e n t a l , l a g r a v e d a d d e l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a

y l a e d a d d e l p a c i e n t e .

E l d i a g n ó s t i c o d e l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a c l í n i c a m e n t e i m ­

p o r t a n t e s e b a s a e n l a p r e s e n t a c i ó n d e a n o r m a l i d a d e s c l í n i c a s o d e l a b o r a t o r i o

d e l a c o a g u l a c i ó n o l a t r o m b o c i t o p e n i a . E l d i a g n ó s t i c o d e c o a g u l a c i ó n i n t r a ­

v a s c u l a r d i s e m i n a d a p o r l a b o r a t o r i o s e r á m o t i v o p a r a i n i c i a r u n a b ú s q u e d a

d e l a e n f e r m e d a d f u n d a m e n t a l s i e s q u e n o e s y a e v i d e n t e . N i n g ú n a n á l i s i s

ú n i c o p e r m i t e e s t a b l e c e r e l d i a g n ó s t i c o d e c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i ­

n a d a . L o s a n á l i s i s d e l a b o r a t o r i o d e b e n i n c l u i r p r u e b a s d e c o a g u l a c i ó n [ a P T T ,

P T , t i e m p o d e t r o m b i n a (thrombin time, T T ) ] y m a r c a d o r e s d e p r o d u c t o s d e

l a d e g r a d a c i ó n d e l a fibrina (fibrin degradation products, F D P ) , a d e m á s d e l o s

r e c u e n t o s p l a q u e t a r i o s y e r i t r o c í t i c o s y d e l a n á l i s i s d e l f r o t i s s a n g u í n e o . E s t o s

a n á l i s i s d e b e n r e p e t i r s e e n u n p e r i o d o d e 6 a 8 h e n v i r t u d d e q u e u n a a n o r m a ­

l i d a d a l p r i n c i p i o l e v e p u e d e m o d i f i c a r s e c o n s i d e r a b l e m e n t e e n p a c i e n t e s c o n

c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a .

L o s d a t o s c o m u n e s i n c l u y e n l a p r o l o n g a c i ó n d e l P T o d e l a P T T o d e a m b o s

a l a v e z ; r e c u e n t o s p l a q u e t a r i o s < 1 0 0 0 0 0 / m m 3 o u n a d e c l i n a c i ó n r á p i d a e n e l

n ú m e r o d e p l a q u e t a s ; l a p r e s e n t a c i ó n d e e s q u i s t o c i t o s ( e r i t r o c i t o s f r a g m e n ­

t a d o s ) e n e l f r o t i s s a n g u í n e o y l a e l e v a c i ó n e n las c o n c e n t r a c i o n e s d e F D P . L a

p r u e b a m á s s e n s i b l e p a r a l a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a e s l a c o n ­

c e n t r a c i ó n d e F D P . L a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a e s u n d i a g n ó s t i ­

c o i m p r o b a b l e c u a n d o s o n n o r m a l e s l o s v a l o r e s d e F D P . L a p r u e b a d e l d í m e r o

D e s m á s e s p e c í f i c a p a r a d e t e c t a r p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i ó n d e l a f i b r i n a ( p e r o

n o f i b r i n ó g e n o ) e i n d i c a q u e l a p l a s m i n a h a d i g e r i d o l a f i b r i n a d e e n l a c e c r u ­

z a d o . D a d o q u e e l f i b r i n ó g e n o t i e n e u n a s e m i v i d a p r o l o n g a d a , l a s c o n c e n t r a ­

c i o n e s p l a s m á t i c a s d i s m i n u y e n e n l a e t a p a a g u d a , ú n i c a m e n t e e n c a s o s g r a v e s

d e c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a . L a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e ­

m i n a d a a v a n z a d a t a m b i é n s e a c o m p a ñ a d e c o n c e n t r a c i o n e s d e a c t i v i d a d d e

a n t i t r o m b i n a I I I o d e p l a s m i n ó g e n o < 6 0 % d e l o n o r m a l .

DIC crónica. L a c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r c o m p e n s a d a l e v e p u e d e p r e s e n t a r s e

e n a l g u n a s s i t u a c i o n e s c l í n i c a s , p o r e j e m p l o , h e m a n g i o m a g i g a n t e , c a r c i n o m a

m e t a s t á s i c o o e l s í n d r o m e d e m u e r t e f e t a l . L a s c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s d e

F D P o d e d í m e r o s D e s t á n e l e v a d a s , l o s v a l o r e s d e a P T T , P T y f i b r i n ó g e n o s e

e n c u e n t r a n d e n t r o d e l i n t e r v a l o n o r m a l o e l e v a d o . L a t r o m b o c i t o p e n i a l e v e o

l o s r e c u e n t o s p l a q u e t a r i o s n o r m a l e s t a m b i é n s o n d a t o s c o m u n e s . A m e n u d o

s e d e t e c t a f r a g m e n t a c i ó n d e e r i t r o c i t o s p e r o e n u n m e n o r g r a d o q u e e n l a

c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a a g u d a .

Diagnóst ico d i fe renc ia l . E l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l e n t r e l a D I C y l a h e p a t o p a -

t í a g r a v e e s p r o b l e m á t i c o y r e q u i e r e d e t e r m i n a c i o n e s s e r i a d a s d e las v a r i a b l e s

d e l a b o r a t o r i o e n l a D I C . L o s p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t í a g r a v e c o r r e n r i e s g o d e

s a n g r a r y m a n i f i e s t a n d a t o s d e l a b o r a t o r i o q u e i n c l u y e n t r o m b o c i t o p e n i a ( d e ­

b i d o a l s e c u e s t r o d e p l a q u e t a s , h i p e r t e n s i ó n p o r t a l o h i p e r e s p l e n i s m o ) , d i s m i ­

n u c i ó n e n l a s í n t e s i s d e f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n y a n t i c o a g u l a n t e s n a t u r a l e s ,

a l i g u a l q u e a u m e n t o e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e F D P a c o n s e c u e n c i a d e l f u n ­

c i o n a m i e n t o h e p á t i c o r e d u c i d o . S i n e m b a r g o , e n c o n t r a s t e c o n l a D I C , e s t a s

v a r i a b l e s d e l a b o r a t o r i o e n l a h e p a t o p a t í a n o s e m o d i f i c a n c o n r a p i d e z . O t r o s

d a t o s d i f e r e n c i a l e s i m p o r t a n t e s s o n l a p r e s e n t a c i ó n d e h i p e r t e n s i ó n p o r t a l u

o t r o s d a t o s c l í n i c o s o d e l a b o r a t o r i o r e s p e c t o a l a h e p a t o p a t í a s u b y a c e n t e .

L o s t r a s t o r n o s m i c r o a n g i o p á t i c o s c o m o l a p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a

t r o m b ó t i c a s e m a n i f i e s t a n p o r u n a e n f e r m e d a d d e i n i c i o c l í n i c o a g u d o q u e

730 s e a c o m p a ñ a d e t r o m b o c i t o p e n i a , f r a g m e n t a c i ó n d e e r i t r o c i t o s y f a l l a o r g á ­

n i c a m ú l t i p l e . S i n e m b a r g o , n o h a y c o n s u m o d e f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n o

h i p e r f i b r i n ó l i s i s .

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

La morbilidad y la mortalidad inherentes a la DIC están relacionadas principalmente

con la enfermedad subyacente más que con las complicaciones de la DIC. Por tanto,

el control o la eliminación de la causa fundamental será la preocupación principal.

Los pacientes con DIC grave requieren control de las variables hemodinámicas, apoyo

respiratorio y en ocasiones procedimientos quirúrgicos cruentos. Los intentos por tra­

tar la DIC sin un tratamiento concomitante de la enfermedad causal probablemente

fracasarán.

T R A T A M I E N T O DE LOS S Í N T O M A S H E M O R R Á G I C O S . El control de la

hemorragia en los pacientes con DIC y trombocitopenia intensa (recuentos plaqueta-

rios <10 000 a 20 000 /mm 3 ) y bajas concentraciones de factores de la coagulación

requerirán tratamiento restitutivo. El PT (>1.5 x normal) constituye un buen indicador

de la gravedad del consumo de factores de la coagulación. El reemplazo con FFP está

indicado (1 U de FFP aumenta la mayoría de los factores de la coagulación en 3% en

un adulto sin DIC). Las bajas concentraciones de fibrinógeno (<100 mg/100 mi) o

la hiperfibrinólisis intensa requerirán infusión de crioprecipitado (fracción plasmática

enriquecida con fibrinógeno, FVIII y vWF) . La restitución de 10 U de crioprecipitado por

cada 2 a 3 U de FFP basta para corregir la hemostasia. El esquema de transfusión debe

ajustarse conforme a la evolución clínica y de laboratorio del paciente. Los concentra­

dos de plaquetas a una dosis de 1 a 2 U/10 kg de peso corporal son suficientes en la

mayoría de los pacientes con DIC que tienen trombocitopenia grave.

Los concentrados de factores de la coagulación no se recomiendan para controlar

la hemorragia en la DIC debido a la eficacia limitada que brinda la restitución de fac­

tores individuales (concentrados de factor VIII o IX) y el riesgo elevado de productos

que contienen huellas de proteasas sanguíneas activadas (PCC) lo cual agrava más la

enfermedad.

o

C D

3 o_ O

C O

R E E M P L A Z O DE LOS I N H I B I D O R E S DE LA C O A G U L A C I Ó N O LA

FIBRINÓLISIS. Los fármacos para controlar la coagulación como la heparina, los

concentrados de antitrombina III (ATIII) o los fármacos antifibrinolíticos se han intenta­

do en el tratamiento de la DIC. Las dosis bajas de heparina en infusión continua (5 a

10 U/kg por hora) son eficaces en pacientes con DIC leve asociada a un tumor sólido o

APL o en trombosis reconocida. La heparina también está indicada para tratar la púrpura

fulminante, durante la resección quirúrgica de hemangiomas gigantes y durante la

extracción de un feto muerto. En la coagulación intravascular diseminada aguda es pro­

bable que la heparina agrave la hemorragia. Hasta la fecha, el empleo de la heparina

en pacientes con DIC graves no tiene beneficio demostrado en la supervivencia.

El empleo de fármacos antifibrinolíticos, EACA o ácido tranexámico para prevenir la

degradación de fibrina por la plasmína, produce los episodios de hemorragia en pacien­

tes con DIC e hiperfibrinólisis confirmada. Sin embargo, estos fármacos aumentan el

riesgo de trombosis y está indicado el empleo concomitante de heparina. Los pacientes

con APL o aquellos con DIC crónica asociada a hemangiomas gigantes son algunos de

los que se benefician con este tratamiento.

El empleo de concentrados de proteína C para tratar la púrpura fulminante asociada

a deficiencia de proteína C adquirida o meningococemía ha resultado eficaz. Los re­

sultados para reemplazar ATIII en los estudios de fases iniciales son promisorios pero

requieren más estudios.

DEFICIENCIA DE V I T A M I N A K

L a s p r o t e í n a s d e p e n d i e n t e s d e l a v i t a m i n a K r e p r e s e n t a n u n g r u p o h e t e r o g é ­

n e o q u e i n c l u y e p r o t e í n a s d e l f a c t o r d e l a c o a g u l a c i ó n y t a m b i é n p r o t e í n a s q u e

s e e n c u e n t r a n e n h u e s o , p u l m ó n , r i ñ o n y p l a c e n t a . L a v i t a m i n a K m e d i a l a

m o d i f i c a c i ó n p o s t r a d u c c i o n a l d e r e s i d u o s d e g l u t a m a t o a c a r b o x i l g l u t a m a t o

g a m m a , u n p a s o d e c i s i v o p a r a l a a c t i v i d a d d e las p r o t e í n a s d e p e n d i e n t e s d e v i ­

t a m i n a K e n l a f i j a c i ó n d e l c a l c i o y e l e n s a m b l e a p r o p i a d o a las m e m b r a n a s d e

f o s f o l í p i d o ( f i g . 1 1 0 - 2 ) . L a d e f i c i e n c i a h e r e d i t a r i a d e l a a c t i v i d a d f u n c i o n a l

d e l a e n z i m a q u e i n t e r v i e n e e n e l m e t a b o l i s m o d e l a v i t a m i n a K , n o t a b l e m e n t e

l a G G C X o l a V K O R - 1 ( v é a s e a n t e s e n e s t e c a p í t u l o ) , o r i g i n a t r a s t o r n o s h e m o ­

r r á g i c o s . L a c a n t i d a d d e v i t a m i n a K e n l a d i e t a a m e n u d o l i m i t a l a r e a c c i ó n

d e c a r b o x i l a c i ó n y p o r t a n t o e s i n d i s p e n s a b l e e l r e c i c l a m i e n t o d e l a v i t a m i n a

K p a r a m a n t e n e r l a s c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s d e p r o t e í n a s d e p e n d i e n t e s d e

v i t a m i n a K . E n l o s a d u l t o s , l a i n g e s t a a l i m e n t a r i a e s c a s a , p o r s í s o l a r a r a s v e ­

c e s c a u s a u n a d e f i c i e n c i a g r a v e d e l a v i t a m i n a K p e r o p u e d e v o l v e r s e c o m ú n

c o n e l e m p l e o d e a n t i b i ó t i c o s d e a m p l i o e s p e c t r o . L a s e n f e r m e d a d e s o l a s i n ­

t e r v e n c i o n e s q u i r ú r g i c a s q u e a f e c t a n l a c a p a c i d a d d e l a p a r a t o d i g e s t i v o p a r a

a b s o r b e r v i t a m i n a K , y a s e a a t r a v é s d e a l t e r a c i o n e s a n a t ó m i c a s o m o d i f i c a n d o

e l c o n t e n i d o d e g r a s a d e las s a l e s b i l i a r e s y l o s c o n d u c t o s p a n c r e á t i c o s e n l a

p a r t e p r o x i m a l d e l i n t e s t i n o d e l g a d o , p u e d e o c a s i o n a r u n a r e d u c c i ó n i m p o r ­

t a n t e e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e v i t a m i n a K . L a s h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s c o m o

l a c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a t a m b i é n p r o d u c e n a g o t a m i e n t o d e l a s r e s e r v a s d e

v i t a m i n a K . L a d e f i c i e n c i a n e o n a t a l d e v i t a m i n a K y l a e n f e r m e d a d h e m o ­

r r á g i c a r e s u l t a n t e d e l r e c i é n n a c i d o s e h a n e l i m i n a d o c a s i p o r c o m p l e t o p o r

m e d i o d e l a a d m i n i s t r a c i ó n s i s t e m á t i c a d e v i t a m i n a K a t o d o s l o s n e o n a t o s .

L a p r o l o n g a c i ó n d e l o s v a l o r e s d e P T e s e l d a t o m á s c o m ú n e i n c i p i e n t e e n l o s

p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a K d e b i d a a r e d u c c i ó n e n l a s c o n c e n t r a ­

c i o n e s d e p r o t r o m b i n a , F V I I , F I X y F X . E l F V I I t i e n e l a s e m i v i d a m á s b r e v e

e n t r e e s t o s f a c t o r e s , l o s c u a l e s p u e d e n p r o l o n g a r e l P T a n t e s q u e o c u r r a n c a m ­

b i o s e n e l a P T T . L a a d m i n i s t r a c i ó n p a r e n t e r a l d e v i t a m i n a K a u n a d o s i s t o t a l

d e 1 0 m g b a s t a p a r a r e s t a b l e c e r las c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s d e f a c t o r d e l a

c o a g u l a c i ó n a l c a b o d e 8 a 1 0 h . C u a n d o e x i s t e u n a h e m o r r a g i a p e r s i s t e n t e o

l a n e c e s i d a d d e u n a c o r r e c c i ó n i n m e d i a t a a n t e s d e u n p r o c e d i m i e n t o c r u e n t o ,

s e r e q u i e r e r e e m p l a z o c o n F F P o P C C . S e e v i t a r á P C C e n l o s p a c i e n t e s c o n

t r a s t o r n o s h e p á t i c o s s u b y a c e n t e s g r a v e s a c o n s e c u e n c i a d e l r i e s g o e l e v a d o d e

t r o m b o s i s . L a r e v e r s i ó n d e l t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e e x c e s i v o c o n w a r f a r i ­

n a o f á r m a c o s s e m e j a n t e s a l a w a r f a r i n a p u e d e l o g r a r s e p o r m e d i o d e d o s i s

m í n i m a s d e v i t a m i n a K ( 1 m g p o r v í a o r a l o p o r m e d i o d e i n y e c c i ó n i n t r a ­

v e n o s a ) e n l o s p a c i e n t e s a s i n t o m á t i c o s . E s t a e s t r a t e g i a d i s m i n u y e e l r i e s g o d e

h e m o r r a g i a y a l a v e z m a n t i e n e l a a n t i c o a g u l a c i ó n t e r a p é u t i c a p a r a u n e s t a d o

p r o t r o m b ó t i c o s u b y a c e n t e .

T R A S T O R N O S DE LA COAGULACIÓN RELACIONADOS

CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA

E l h í g a d o e s f u n d a m e n t a l p a r a l a h e m o s t a s i a e n v i r t u d d e q u e e s e l s i t i o d o n d e

s e s i n t e t i z a y s e d e p u r a l a m a y o r p a r t e d e las p r o t e í n a s p r o c o a g u l a n t e s y a n ­

t i c o a g u l a n t e s n a t u r a l e s y l o s c o m p o n e n t e s e s e n c i a l e s d e l s i s t e m a f i b r i n o l í t i c o .

L a i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a c o n l l e v a u n r i e s g o e l e v a d o d e h e m o r r a g i a d e b i d o a l a

s í n t e s i s d e f i c i e n t e d e f a c t o r e s p r o c o a g u l a n t e s y u n a u m e n t o e n l a f i b r i n ó l i s i s .

L a t r o m b o c i t o p e n i a e s c o m ú n e n p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t í a y p u e d e d e b e r ­

s e a e s p l e n o m e g a l i a c o n g e s t i v a ( h i p e r e s p l e n i s m o ) o u n a l o n g e v i d a d r e d u c i d a

d e l a p l a q u e t a m e d i a d a p o r f a c t o r e s i n m u n i t a r i o s ( c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a ) .

A d e m á s , d i v e r s a s a n o r m a l i d a d e s a n a t ó m i c a s c o n s e c u t i v a s a h e p a t o p a t í a s s u b ­

y a c e n t e s t a v o r e c e n m á s l a p r e s e n t a c i ó n d e h e m o r r a g i a ( c u a d r o 1 1 0 - 3 ) . L a d i s -

f i b r i n o g e n e m i a e s u n d a t o r e l a t i v a m e n t e c o m ú n e n p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t í a

d e b i d o a las a l t e r a c i o n e s e n l a p o l i m e r i z a c i ó n d e f i b r i n a . L a a p a r i c i ó n d e D I C

c o n c o m i t a n t e a h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s n o e s r a r a y p u e d e f a v o r e c e r e l r i e s g o d e

h e m o r r a g i a . E s i n d i s p e n s a b l e l a v a l o r a c i ó n d e l a b o r a t o r i o p a r a u n a e s t r a t e g i a

t e r a p é u t i c a ó p t i m a , y a s e a p a r a c o n t r o l a r l a h e m o r r a g i a p e r s i s t e n t e o p r e p a r a r

a l o s p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t í a p a r a p r o c e d i m i e n t o s c r u e n t o s . E s t í p i c o q u e

e s t o s p a c i e n t e s p r e s e n t e n p r o l o n g a c i ó n d e l P T , a P T T y T T , l o c u a l d e p e n d e

d e l g r a d o d e l e s i ó n h e p á t i c a , t r o m b o c i t o p e n i a e i n c r e m e n t o n o r m a l o l e v e e n

l a F D P . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f i b r i n ó g e n o e s t á n d i s m i n u i d a s ú n i c a m e n t e

e n l a h e p a t i t i s f u l m i n a n t e , l a c i r r o s i s d e s c o m p e n s a d a o l a h e p a t o p a t í a a v a n z a d a

~ TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN Y LA HEMOSTASIA

EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS

H e m o r r a g i a

H i p e r t e n s i ó n p o r t a l

V a r i c e s e s o f á g i c a s

T r o m b o c i t o p e n i a

E s p l e n o m e g a l i a

D I C c r ó n i c a o a g u d a

D i s m i n u c i ó n e n l a s í n t e s i s d e f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n

I n s u f i c i e n c i a h e p a t o c í t i c a

D e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a K

F i b r i n ó l i s i s g e n e r a l

D I C

D i s f i b r i n o g e n e m i a

T r o m b o s i s

D i s m i n u c i ó n e n l a s í n t e s i s d e i n h i b i d o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n : p r o t e í n a C ,

p r o t e í n a S , a n t i t r o m b i n a

I n s u f i c i e n c i a h e p a t o c í t i c a

D e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a K ( p r o t e í n a C , p r o t e í n a S )

I n c a p a c i d a d p a r a d e s p e j a r p r o t e í n a s d e l a c o a g u l a c i ó n a c t i v a d a s ( D I C )

D i s f i b r i n o g e n e m i a

Y a t r ó g e n a : t r a n s f u s i ó n d e c o n c e n t r a d o s c o m p l e j o s d e p r o t r o m b i n a

A g e n t e s a n t i f i b r i n o l í t i c o s : á c i d o a m i n o c a p r o i c o é p s i l o n ( E A C A ) , á c i d o

t r a n e x á m i c o

Nota: D IC, coagu lac ión intravascular d iseminada.

CUADRO 110-3

o e n c a s o d e D I C . L a p r e s e n t a c i ó n d e T T p r o l o n g a d o , f i b r i n ó g e n o n o r m a l y

c o n c e n t r a c i o n e s d e F D P n o r m a l e s s u g i e r e n d i s f i b r i n o g e n e m i a . L a s c o n c e n ­

t r a c i o n e s d e F V I I I a m e n u d o s o n n o r m a l e s o e s t á n e l e v a d a s e n p a c i e n t e s c o n

i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a y las c o n c e n t r a c i o n e s r e d u c i d a s s u g i e r e n D I C s u p e r ­

p u e s t a . D a d o q u e e l F V s o l a m e n t e s e s i n t e t i z a e n e l h e p a t o c i t o y n o e s u n a

p r o t e í n a d e p e n d i e n t e d e l a v i t a m i n a K , l a s c o n c e n t r a c i o n e s r e d u c i d a s d e F V

s o n u n i n d i c a d o r d e i n s u f i c i e n c i a h e p a t o c í t i c a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s

d e F V y b a j a s d e F V I I s u g i e r e n d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a K . L a s c o n c e n t r a c i o n e s

d e v i t a m i n a K e s t á n r e d u c i d a s e n p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a d e b i d o a

a l t e r a c i o n e s e n e l a l m a c e n a m i e n t o e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d h e p a t o c í t i c a ,

c a m b i o s e n l o s á c i d o s b i l i a r e s o c o l e s t a s i s q u e p u e d e r e d u c i r l a a b s o r c i ó n d e

v i t a m i n a K . E s c o n v e n i e n t e e l r e e m p l a z o d e v i t a m i n a K ( 1 0 m g a d m i n i s t r a d o s

p o r m e d i o d e i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a l e n t a ) p a r a m e j o r a r l a h e m o s t a s i a .

E l t r a t a m i e n t o c o n F F P e s l a f o r m a m á s e f i c a z d e c o r r e g i r l a h e m o s t a s i a e n

p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . L a i n f u s i ó n d e F F P ( 5 a 1 0 m l / k g ; c a d a

b o l s a c o n t i e n e a p r o x i m a d a m e n t e 2 0 0 m i ) b a s t a p a r a a s e g u r a r 1 0 a 2 0 % d e

las c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n p e r o s i n c o ­

r r e c c i ó n d e l P T o d e l a P T T . A u n c o n d o s i s d e F F P e l e v a d a s ( 2 0 m l / k g ) n o s e

c o r r i g e n l o s p u n t o s d e c o a g u l a c i ó n e n t o d o s l o s p a c i e n t e s . L a v i g i l a n c i a d e

l o s s í n t o m a s c l í n i c o s y l o s p u n t o s d e c o a g u l a c i ó n d e t e r m i n a r á n s i s e r e q u i e ­

r e n d o s i s r e p e t i d a s 8 a 1 2 h d e s p u é s d e l a p r i m e r a i n f u s i ó n . L o s c o n c e n t r a d o s

d e p l a q u e t a s e s t á n i n d i c a d o s c u a n d o l o s r e c u e n t o s p l a q u e t a r i o s s o n < 1 0 0 0 0

a 2 0 0 0 0 / m m 3 p a r a c o n t r o l a r u n a h e m o r r a g i a p e r s i s t e n t e o i n m e d i a t a m e n t e

a n t e s d e u n p r o c e d i m i e n t o c r u e n t o c u a n d o l o s r e c u e n t o s < 5 0 0 0 0 / m m 3 . E l

c r i o p r e c i p i t a d o e s t á i n d i c a d o ú n i c a m e n t e c u a n d o las c o n c e n t r a c i o n e s d e f i ­

b r i n ó g e n o s o n < 1 0 0 m g / m l ; l a d o s i s e s d e s e i s b o l s a s p a r a u n p a c i e n t e d e 7 0

k g d e p e s o / d í a . C o m o s e m e n c i o n ó c o n a n t e r i o r i d a d , l a i n f u s i ó n d e P C C e n

i n d i v i d u o s c o n i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a d e b e e v i t a r s e d e b i d o a l r i e s g o e l e v a d o d e

c o m p l i c a c i o n e s t r o m b ó t i c a s . N o e s t á b i e n d e f i n i d a l a s e g u r i d a d d e l o s a g e n t e s

a n t i f i b r i n o l í t i c o s p a r a c o n t r o l a r l a h e m o r r a g i a e n p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a

h e p á t i c a y d e b e e v i t a r s e .

INH IB IDORES DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN A D Q U I R I D O S U n inhibidor adquirido es u n a e n f e r m e d a d m e d i a d a p o r f a c t o r e s i n m u n i t a r i o s

y q u e s e c a r a c t e r i z a p o r l a p r e s e n c i a d e u n a n t i c u e r p o c o n t r a u n f a c t o r d e l a

c o a g u l a c i ó n e s p e c í f i c a . E l F V I I I e s e l o b j e t i v o m á s c o m ú n d e l a f o r m a c i ó n d e

a n t i c u e r p o s , p e r o t a m b i é n s e h a n c o m u n i c a d o i n h i b i d o r e s p a r a p r o t r o m b i ­

n a , F V , F I X , F X y F X I . L a e n f e r m e d a d o c u r r e s o b r e t o d o e n a d u l t o s d e e d a d

a v a n z a d a ( m e d i a n a d e e d a d d e 6 0 a ñ o s ) p e r o e n o c a s i o n e s e n m u j e r e s e m b a ­

r a z a d a s o p u é r p e r a s q u e n o t i e n e n u n a n t e c e d e n t e d e h e m o r r a g i a . E n 5 0 % d e

l o s p a c i e n t e s c o n i n h i b i d o r e s , n o s e i d e n t i f i c a u n a e n f e r m e d a d f u n d a m e n t a l a l

m o m e n t o d e l d i a g n ó s t i c o . E n l a m i t a d r e s t a n t e , l as c a u s a s s o n e n f e r m e d a d e s

a u t o i n m u n i t a r i a s , n e o p l a s i a s m a l i g n a s ( l i n f o m a s , c á n c e r p r o s t á t i c o ) , e n f e r ­

m e d a d e s d e r m a t o l ó g i c a s y e m b a r a z o . A v e c e s h a y u n a n t e c e d e n t e d e a l g u n a

c i r u g í a a b i e r t a e n l a c u a l s e u t i l i z ó t r o m b i n a t ó p i c a , s o b r e t o d o p r e p a r a d o s q u e

c o n t i e n e n F V b o v i n o . L o s e p i s o d i o s d e h e m o r r a g i a o c u r r e n c o m ú n m e n t e h a ­

c i a l o s t e j i d o s b l a n d o s y e n l o s s i s t e m a s g a s t r o i n t e s t i n a l o u r i n a r i o y e n l a p i e l .

E n c o n t r a s t e c o n l a h e m o f i l i a , e s r a r a l a h e m a r t r o s i s . L a s h e m o r r a g i a s r e t r o p e -

r i t o n e a l e s y o t r a s h e m o r r a g i a s p o t e n c i a l m e n t e f a t a l e s p u e d e n p r e s e n t a r s e e n

f o r m a s ú b i t a . L a m o r t a l i d a d g l o b a l e n p a c i e n t e s n o t r a t a d o s f l u c t ú a e n t r e 8 y

2 2 % y l a m a y o r í a d e l a s d e f u n c i o n e s o c u r r e n e n las p r i m e r a s s e m a n a s d e s p u é s

d e l a p r e s e n t a c i ó n . E l d i a g n ó s t i c o s e b a s a e n e l a P T T p r o l o n g a d o c o n P T y T T

n o r m a l e s . E l a P T T p e r m a n e c e p r o l o n g a d o d e s p u é s d e l a m e z c l a d e l p l a s m a

d e p r u e b a c o n c a n t i d a d e s i g u a l e s d e p l a s m a n o r m a l a c u m u l a d o d u r a n t e 2 h a

u n a t e m p e r a t u r a d e 3 7 ° C . E l a n á l i s i s d e B e t h e s d a e n e l q u e s e u t i l i z a p l a s m a

d e f i c i e n t e e n F V I I I q u e s e l l e v a a c a b o p a r a d e t e c t a r i n h i b i d o r e n p a c i e n t e s h e -

m o f í l i c o s , c o n f i r m a r á e l d i a g n ó s t i c o . L a h e m o r r a g i a g r a v e s e t r a t a p o r m e d i o

d e d o s i s e l e v a d a s d e F V I I I h u m a n o o p o r c i n o , P C C / P C C a o F V I I a r e c o m -

b i n a n t e . S e h a c o m u n i c a d o l a e f i c a c i a d e l a g a m m a g l o b u l i n a i n t r a v e n o s a e n

d o s i s e l e v a d a s y a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i - C D 2 0 ( r i t u x i m a b ) e n p a c i e n t e s

c o n a u t o a n t i c u e r p o s a F V I I I . E n c o n t r a s t e c o n l a h e m o f i l i a , l o s i n h i b i d o r e s e n

l o s p a c i e n t e s n o h e m o f í l i c o s a v e c e s r e s p o n d e n a l a p r e d n i s o n a s o l a o a s o c i a d a

a l t r a t a m i e n t o c i t o t ó x i c o ( p . e j . , c i c l o f o s f a m i d a ) .

L a d e t e c c i ó n d e a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o p u e d e r e l a c i o n a r s e c o n d i v e r s a s

e n f e r m e d a d e s t r o m b ó t i c a s v e n o s a s o a r t e r i a l e s . S i n e m b a r g o , l a h e m o r r a g i a

t a m b i é n s e h a n o t i f i c a d o e n p a c i e n t e s c o n a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o ; s e d e b e a l a

p r e s e n t a c i ó n d e a n t i c u e r p o s a l a p r o t r o m b i n a , l o q u e o r i g i n a h i p o p r o t r o m -

b i n e m i a . L o s d o s t r a s t o r n o s m u e s t r a n u n P T T p r o l o n g a d o q u e n o s e c o r r i g e

c o n l a m e z c l a . P a r a d i s t i n g u i r a l o s i n h i b i d o r e s a d q u i r i d o s d e l o s a n t i c o a g u ­

l a n t e s l ú p i c o s , l a p r u e b a d e l v e n e n o d e v í b o r a d e R u s s e l l d i l u i d o y l a p r u e b a

d e f o s f o l í p i d o s d e f a s e h e x a g o n a l s o n n e g a t i v a s e n p a c i e n t e s c o n u n i n h i b i d o r

a d q u i r i d o y p o s i t i v a s e n e n f e r m o s c o n a n t i c o a g u l a n t e s l ú p i c o s . A s i m i s m o , e l

a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o i n t e r f i e r e e n l a a c t i v i d a d c o a g u l a n t e d e m u c h o s f a c t o r e s

( F V I I I , F I X , F X I I , F X I ) , e n t a n t o q u e l o s i n h i b i d o r e s a d q u i r i d o s s o n e s p e c í f i ­

c o s d e u n s o l o f a c t o r .

LECTURAS ADICIONALES CALDWELL S H e t a l : C o a g u l a t i o n d i s o r d e r s a n d h e m o s t a s i s i n l i v e r d i s e a s e :

P a t h o p h y s i o l o g y a n d c r i t i c a l a s s e s s m e n t o f c u r r e n t m a n a g e m e n t . H e p a t o -

l o g y 4 4 : 1 0 3 9 , 2 0 0 6

HOYER LW: H e m o p h i l i a A . N E n g l J M e d 3 3 0 : 3 9 , 1994

KEY N S , NÉGRIER C : C o a g u l a t i o n f a c t o r c o n c e n t r a t e s : P a s t , p r e s e n t , a n d f u t u ­

r e . L a n c e t 3 7 0 : 4 3 9 , 2 0 0 7

LEVI M , OPAL S M : C o a g u l a t i o n a b n o r m a l i t i e s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s . C r i t i c a l

C a r e 1 0 : 2 2 2 , 2 0 0 6

M A N N U C C I P M , e t a l : R e c e s s i v e l y i n h e r i t e d c o a g u l a t i o n d i s o r d e r s . B l o o d

1 0 4 : 1 2 4 3 , 2 0 0 4

STAFFORD D W : T h e v i t a m i n K c y c l e . ] T h r o m b H a e m o s t 3 : 1 8 7 3 , 2 0 0 5

1Trombosis venosa F.R. Rosendaal, H.R. Biiller

L a t r o m b o s i s v e n o s a e s r e s u l t a d o d e l a f o r m a c i ó n d e u n c o á g u l o o b s t r u c t i ­

v o e n las v e n a s . O c u r r e p r i n c i p a l m e n t e e n las v e n a s p r o f u n d a s d e l a p i e r n a

( t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a [deep vein thrombosis, D V T ] ) , d e s d e d o n d e a l g u ­

n a s f r a c c i o n e s d e l c o á g u l o a m e n u d o e m b o l i z a n h a c i a l o s p u l m o n e s ( e m b o l i a

p u l m o n a r [pulmonary embolism, P E ] ) . M e n o s d e 5 % d e t o d a s l a s t r o m b o ­

s i s v e n o s a s s e p r e s e n t a n e n o t r o s s i t i o s ( v é a s e m á s a d e l a n t e e n e s t e c a p í t u ­

l o " T r o m b o s i s e n s i t i o s r a r o s " y " T r o m b o f l e b i t i s s u p e r f i c i a l " ) . L a t r o m b o s i s

v e n o s a e s c o m ú n y a m e n u d o s e p r e s e n t a e n f o r m a e s p o n t á n e a , p e r o s u e l e

a c o m p a ñ a r a t r a s t o r n o s m é d i c o s y q u i r ú r g i c o s , t a n t o e x t r a h o s p i t a l a r i o s c o m o

i n t r a h o s p i t a l a r i o s .

L o s s í n t o m a s d e t r o m b o s i s v e n o s a n o s o n e s p e c í f i c o s y p o r t a n t o e s d i f í c i l e l

d i a g n ó s t i c o c l í n i c o y r e q u i e r e e s t u d i o s o b j e t i v o s c o n i m á g e n e s . L a s p r i n c i p a l e s

c o m p l i c a c i o n e s d e l a t r o m b o s i s i n c l u y e n u n s í n d r o m e p o s t r o m b ó t i c o i n v a l i ­

d a n t e y l a m u e r t e c o n s e c u t i v a a e m b o l i a p u l m o n a r f a t a l . E l t r a t a m i e n t o c o n

a n t i c o a g u l a n t e s d e b e s e r r á p i d o y a d e c u a d o .

S e c o n o c e n m u c h o s f a c t o r e s d e r i e s g o p a r a l a t r o m b o s i s , t o d o s l o s c u a l e s

e s t á n r e l a c i o n a d o s c o n l a i n m o v i l i z a c i ó n o c o n l a h i p e r c o a g u l a b i l i d a d . A u n ­

q u e n o e s d e u t i l i d a d v a l o r a r l o s f a c t o r e s d e r i e s g o d e s p u é s q u e h a o c u r r i d o

l a t r o m b o s i s , v a r i o s f a c t o r e s d e r i e s g o a d q u i r i d o s s o n t a n i m p o r t a n t e s q u e r e ­

q u i e r e n t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e p r o f i l á c t i c o , t a n t o e n p a c i e n t e s q u e t i e n e n

u n a n t e c e d e n t e d e t r o m b o s i s c o m o e n a q u e l l o s q u e n o l o t i e n e n . S e d i s p o n e d e

d i r e c t r i c e s d e t a l l a d a s p a r a l a p r e v e n c i ó n p r i m a r i a .

L a t r o m b o s i s v e n o s a t i e n d e a e x p e r i m e n t a r r e c i d i v a s . L o s f a c t o r e s d e r i e s g o

p a r a u n a p r i m e r a t r o m b o s i s v e n o s a n o s o n l o s m i s m o s q u e p a r a l a t r o m b o s i s

v e n o s a r e c i d i v a n t e y e n g r a n p a r t e s e d e s c o n o c e n . L o s i n d i v i d u o s d e f a m i l i a s

c o n t r o m b o f i l i a h e r e d i t a r i a t i e n d e n a p r e s e n t a r t r o m b o s i s a e d a d j o v e n y a

m a n i f e s t a r r e c i d i v a s f r e c u e n t e s .

E P I D E M I O L O G Í A L a f r e c u e n c i a d e u n a p r i m e r a t r o m b o s i s v e n o s a e s d e u n o a t r e s p o r

1 0 0 0 p e r s o n a s p o r a ñ o . A l r e d e d o r d e 6 6 % s e m a n i f i e s t a n c o m o

D V T d e l a p i e r n a y 3 3 % c o m o P E . H a s t a l a m i t a d d e l o s p a c i e n t e s

c o n P E n o t i e n e n s i g n o s d e D V T . D e 1 a 1 0 % d e l a s t r o m b o s i s v e n o s a s r e ­

s u l t a n l e t a l e s y las d e f u n c i o n e s o c u r r e n s o b r e t o d o , p e r o n o e x c l u s i v a m e n t e ,

e n a n c i a n o s o e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s g r a v e s s u b y a c e n t e s , s o b r e t o d o

c á n c e r . L a i n c i d e n c i a d e t r o m b o s i s v e n o s a t i e n e r e l a c i ó n e x p o n e n c i a l c o n l a

e d a d , d o n d e s e a p l i c a u n a r e g l a d e 10: e n l o s n i ñ o s l a i n c i d e n c i a e s d e u n o p o r

100 0 0 0 p o r a ñ o ; e n l o s a d u l t o s j ó v e n e s d e u n o e n 1 0 0 0 0 p o r a ñ o ; e n i n d i v i ­

d u o s d e e d a d m e d i a n a , u n o p o r 1 0 0 0 p o r a ñ o ; e n l o s a n c i a n o s l a i n c i d e n c i a e s

d e 1 % p o r a ñ o , h a s t a c a s i 1 0 % p o r a ñ o e n l o s m u y a n c i a n o s . L a t a s a d e r e c i d i v a

d e l a t r o m b o s i s v e n o s a e s d e 3 a 1 0 % p o r a ñ o .

732

o L O

a/

C D

3 C u

o _ o

L O c u "

M i M H H H i i B I F A C T O R E S D E R I E S G O P A R A T R O M B O S I S V E N O S A

A d q u i r i d o s H e r e d i t a r i o s M i x t o s / d e s c o n o c i d o s

C i r u g í a o r t o p é d i c a

N e u r o c i r u g í a

C i r u g í a a b d o m i n a l m a y o r

T r a u m a t i s m o i m p o r t a n t e

C a t é t e r e s v e n o s o s c e n t r a l e s

C á n c e r

S í n d r o m e a n t i f o s f o l í p i d o

P u e r p e r i o

R e p o s o e n c a m a p r o l o n g a d o

E m b a r a z o

O b e s i d a d

A p a r a t o d e y e s o

A n t i c o n c e p t i v o s o r a l e s

H o r m o n o t e r a p i a r e s t i t u t i v a

T r a s t o r n o s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

P o l i c i t e m i a v e r a

V i a j e s a l a r g a s d i s t a n c i a s

E d a d

D e f i c i e n c i a d e a n t i t r o m b i n a

D e f i c i e n c i a d e p r o t e í n a C

D e f i c i e n c i a d e p r o t e í n a S

F a c t o r V d e L e i d e n ( F V L )

P r o t r o m b i n a 2 0 2 1 0 A

G r u p o s a n g u í n e o n o O

D i s f i b r i n o g e n e m i a

F a c t o r X I I I 3 4 v a l

A l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f a c t o r V I I I

A l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f a c t o r I X

A l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f a c t o r X I

A l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f i b r i n ó g e n o

A l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e T A F I

Bajas c o n c e n t r a c i o n e s d e T F P I

Res i s tenc ia d e A P C e n a u s e n c i a d e F V L

H i p e r h o m o c i s t e i n e m i a

A l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e PCI ( P A I - 3 )

Nota: T A F I , inh ib idor de la fibrinólisis act ivable de t r o m b i n a ; TFPI , inh ib idor de la vía del factor de los tej idos; PCI, inh ib idor de la prote ina C (protein C inhibitor); PAI-3, inh ib idor de l ac t ivador de l p l a s m i n ó g e n o 3 (plasminogen activator inhibitor-3); A P C , pro te ína C act ivada (activatedprotein C).

E T I O L O G Í A

L a s c a u s a s d e l a t r o m b o s i s p u e d e n d i v i d i r s e e n l a s r e l a c i o n a d a s c o n l a i n m o v i l i ­

z a c i ó n , q u e p o r l o g e n e r a l s o n a d q u i r i d a s y l a s q u e a c o m p a ñ a n a l a h i p e r c o a g u -

l a b i l i d a d , q u e p u e d e n s e r g e n é t i c a s o a d q u i r i d a s ( c u a d r o 1 1 1 - 1 ) . L a t r o m b o s i s

v e n o s a e s u n a e n f e r m e d a d q u e o b e d e c e a m ú l t i p l e s c a u s a s y q u e o c u r r e c u a n d o

s e p r e s e n t a n c o n m u c h a f r e c u e n c i a v a r i o s f a c t o r e s d e r i e s g o e n u n a c o m b i ­

n a c i ó n p a r t i c u l a r . A

f o l í p i d o , p u e r p e r i o , r e p o s o e n c a m a p r o l o n g a d o y n e o ­

p l a s i a s m a l i g n a s s i n m e t á s t a s i s . E l e m b a r a z o , u s o d e a n ­

t i c o n c e p t i v o s o r a l e s , h o r m o n o t e r a p i a r e s t i t u t i v a , o b e s i d a d

y v i a j e s a l a r g a d i s t a n c i a s o n f a c t o r e s d e r i e s g o l e v e s , q u e

i n c r e m e n t a n e l r i e s g o e n d o s a c i n c o t a n t o s .

L a s d e f i c i e n c i a s h o m o c i g ó t i c a s d e p r o t e í n a C o p r o ­

t e í n a S p u e d e n o c a s i o n a r p ú r p u r a f u l m i n a n t e p o t e n c i a l -

m e n t e f a t a l j u s t o d e s p u é s d e l n a c i m i e n t o , e n t a n t o q u e l a

d e f i c i e n c i a h o m o c i g ó t i c a d e a n t i t r o m b i n a n o e s c o m p a ­

t i b l e c o n l a v i d a . É s t a s s o n e x c e s i v a m e n t e r a r a s , e x c e p t o

e n p o b l a c i o n e s c o n u n a a l t a f r e c u e n c i a d e c o n s a n g u i ­

n i d a d . L a d e f i c i e n c i a h e t e r o c i g ó t i c a d e a n t i t r o m b i n a y

h o m o c i g ó t i c a d e l f a c t o r V d e L e i d e n s o n l o s f a c t o r e s d e

r i e s g o g e n é t i c o s m á s i m p o r t a n t e s , a u m e n t a n d o e l r i e s g o

d e t r o m b o s i s 2 0 a 5 0 t a n t o s . L a s d e f i c i e n c i a s h e t e r o c i -

g ó t i c a s d e p r o t e í n a C y p r o t e í n a S c o n t r i b u y e n e n g r a d o

m o d e r a d o a l r i e s g o , c o n u n r i e s g o r e l a t i v o d e 10. O t r o s

f a c t o r e s g e n é t i c o s q u e s e r e l a c i o n a n c o n t r o m b o s i s v e ­

n o s a s o n l e v e s y a u m e n t a n e l r i e s g o d o s a c i n c o t a n t o s

( c o m o e n e l c a s o d e l f a c t o r V d e L e i d e n , p r o t r o m b i n a

2 0 2 1 0 A y g r u p o s s a n g u í n e o s n o O ) o b t i e n e n e f e c t o s i n ­

s i g n i f i c a n t e s s o b r e e l r i e s g o q u e s ó l o r e v i s t e n i n t e r é s a c a ­

d é m i c o ( M T H F R 6 7 7 T , f a c t o r V H R 2 , F X I I I v a l 3 4 l e u ,

P A I - 1 4 G / 5 G ) .

T a m b i é n r e p r e s e n t a n r i e s g o s l e v e s l a s a n o r m a l i d a d e s e n e l s i s t e m a d e c o a ­

g u l a c i ó n c u y o o r i g e n n o s e h a d e t e r m i n a d o , p o r e j e m p l o , l a s c o n c e n t r a c i o n e s

e l e v a d a s d e f a c t o r e s p r o c o a g u l a n t e s ( f i b r i n ó g e n o I I , f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d ,

V I I I , I X , X y X I ) y f a c t o r e s a n t i f i b r i n o l í t i c o s ( i n h i b i d o r d e l a f i b r i n ó l i s i s a c t i ­

v a b l e d e t r o m b i n a [thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, T A F I ] ) y b a j a s

m e n u d o , l o s f a c t o r e s

d e r i e s g o a l a r g o p l a z o ,

p o r e j e m p l o , d e f e c t o s

g e n é t i c o s , s e a c o m p a ­

ñ a n d e f a c t o r e s a d ­

q u i r i d o s a c o r t o p l a z o

( f i g . 1 1 1 - 1 ) . S i b i e n

m u c h o s f a c t o r e s s i m ­

p l e m e n t e s e a ñ a d e n a l

r i e s g o , c o n t r i b u y e n d o

a l " p o t e n c i a l d e t r o m ­

b o s i s " d e u n i n d i v i ­

d u o , a l g u n o s f a c t o r e s

i n t e r a c c i o n a n e n f o r ­

m a s i n é r g i c a , e s d e ­

c i r c u a n d o l a c o m ­

b i n a c i ó n a ñ a d e m á s

a l r i e s g o q u e l a s u m a

d e l a s c o n t r i b u c i o n e s

d i f e r e n t e s d e l o s f a c ­

t o r e s d e r i e s g o ( p . e j . ,

f a c t o r V d e L e i d e n y

u s o d e a n t i c o n c e p t i v o s

o r a l e s ) .

E x i s t e n a l g u n o s f a c ­

t o r e s d e r i e s g o a d q u i ­

r i d o s q u e s o n m u y

i m p o r t a n t e s y o c a s i o ­

n a n t r o m b o s i s e n d i s ­

t i n t o s p o r c e n t a j e s , l o

c u a l i m p l i c a u n r i e s g o

r e l a t i v o > 5 0 . É s t o s s o n

i n t e r v e n c i o n e s o r t o ­

p é d i c a s , n e u r o q u i r ú r -

g i c a s y a b d o m i n a l e s

m a y o r e s ; t r a u m a t i s m o

i m p o r t a n t e c o n m ú l t i ­

p l e s f r a c t u r a s , c a t é t e r e s

v e n o s o s c e n t r a l e s ; as í

c o m o c á n c e r m e t a s t á -

s i c o , e n p a r t i c u l a r

a d e n o c a r c i n o m a s . L o s

f a c t o r e s d e r i e s g o m o ­

d e r a d o s s o n s í n d r o m e

d e a n t i c u e r p o a n t i f o s -

F I G U R A 111-1 . M o d e l o s d e r i e s g o d e t r o m b o s i s . E n c a d a c u a d r o , l a f i g u r a m u e s t r a e l p o t e n c i a l d e t r o m b o s i s ( n e g r o ) d e c a d a f a c t o r d e r i e s g o

p r e s e n t e d u r a n t e la v i d a de un i n d i v i d u o y e l p o t e n c i a l de t r o m b o s i s r e s u l t a n t e (rojo). (Reproducida con autorización de FR Rosendaal: Venous

thrombosis: A multicausal disease. Lancet 353:1167,1999.)

c o n c e n t r a c i o n e s d e f a c t o r e s a n t i c o a g u l a n t e s ( i n h i b i d o r d e l a v í a d e l f a c t o r h í s -

t i c o [tissue factor pathway inhibitor, T F P I ] ) ( c u a d r o 1 1 1 - 1 ) .

t o d o c u a n d o s e p r e s e n t a u n f o r a m e n o v a l p e r m e a b l e ( a p o p l e j í a p a r a d ó j i c a ) . S i

b i e n l a s a n o r m a l i d a d e s l o c a l e s s u e l e n s e r i m p o r t a n t e s , u n e s t a d o p r o c o a g u ­

l a n t e d e b i d o a c á n c e r o a a n o r m a l i d a d e s h e r e d i t a r i a s a u m e n t a l a f r e c u e n c i a

d e t r o m b o s i s e n s i t i o s r a r o s . E n t o d o s e s t o s c a s o s , e l d i a g n ó s t i c o s e b a s a e n

l o s e s t u d i o s p o r i m á g e n e s y e l t r a t a m i e n t o c o n s i s t e e n a n t i c o a g u l a n t e s d e u n

m o d o s i m i l a r a l q u e s e a p l i c a e n l a s f o r m a s m á s c o m u n e s d e t r o m b o s i s , as í

c o m o e l t r a t a m i e n t o d e las c a u s a s l o c a l e s y l a s c o n s e c u e n c i a s .

T R O M B O F L E B I T I S SUPERFICIAL U n c o r d ó n r o j o d o l o r o s o e s u n s i g n o c l a r o d e t r o m b o f l e b i t i s s u p e r f i c i a l . É s t e

e s e l ú n i c o t i p o d e t r o m b o s i s v e n o s a q u e d e m a n e r a c o n f i a b l e p u e d e d i a g n o s t i ­

c a r s e s i n e s t u d i o s p o r i m á g e n e s . S i b i e n l a i n v e s t i g a c i ó n e s l i m i t a d a , l as c a u s a s

d e t r o m b o f l e b i t i s s u p e r f i c i a l a l p a r e c e r s o n s i m i l a r e s a l a s d e o t r a s f o r m a s d e

t r o m b o s i s v e n o s a y o c u r r e e x t e n s i ó n h a c i a l a v e n a p r o f u n d a . L a s o p c i o n e s

d e t r a t a m i e n t o s o n d e b a t i b l e s y v a r í a n d e s d e l o s a n t i c o a g u l a n t e s h a s t a u n m é ­

t o d o d e v i g i l a n c i a e x p e c t a n t e .

DATOS GLOBALES L a t r o m b o s i s v e n o s a o c u r r e e n t o d o s l o s g r u p o s é t n i c o s y p o s i b l e ­

m e n t e t i e n e u n a f r e c u e n c i a u n p o c o m á s a l t a e n a f r i c a n o s q u e e n

b l a n c o s y a s i á t i c o s . S i b i e n l o s f a c t o r e s d e r i e s g o a d q u i r i d o s e n g r a n

p a r t e s o n i d é n t i c o s e n l o s g r u p o s é t n i c o s , l o s d o s f a c t o r e s d e r i e s g o g e n é t i c o s

m á s c o m u n e s ( f a c t o r V d e L e i d e n y p r o t r o m b i n a 2 0 2 1 0 A ) s e e n c u e n t r a n ú n i ­

c a m e n t e e n b l a n c o s . É s t a s s o n m u t a c i o n e s d e g a n a n c i a d e f u n c i ó n s i n g u l a r e s

c o n u n a t a s a d e m u t a c i ó n m u y b a j a ( e s d e c i r , o c u r r e n s ó l o u n a v e z ) . L a s m u ­

t a c i o n e s c o n p é r d i d a d e l a f u n c i ó n q u e l l e v a n a d e f i c i e n c i a s d e a n t i t r o m b i n a ,

p r o t e í n a C y p r o t e í n a S n o d i f i e r e n m u c h o e n t r e l o s g r u p o s é t n i c o s . D e b i d o a

l o s e f e c t o s d e f u n d a d o r , l as p r e v a l e n c i a s d e f a c t o r V d e L e i d e n y p r o t r o m b i n a

2 0 2 1 0 A v a r í a n b a s t a n t e e n s u b g r u p o s é t n i c o s , e s d e c i r , e n d i v e r s a s p o b l a c i o ­

n e s e u r o p e a s l a p r e v a l e n c i a d e l f a c t o r V d e L e i d e n v a r í a e n t r e 1 % ( I t a l i a ) y 1 5 %

( s u r d e S u e c i a ) . L o s f a c t o r e s d e r i e s g o a d q u i r i d o s p u e d e n v a r i a r p o r c i r c u n s ­

t a n c i a s l o c a l e s , p o r e j e m p l o , l a h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a d e b i d a a d i f e r e n c i a s e n

l a d i e t a , l o s f a c t o r e s d e l a r e p r o d u c c i ó n c o n s e c u t i v o s a l n ú m e r o d e e m b a r a z o s

y e l e m p l e o d e a n t i c o n c e p t i v o s o r a l e s . L a l i t e r a t u r a r e s p e c t o a a f r i c a n o s y a s i á ­

t i c o s e s e s c a s a .

DIAGNÓSTICO L a v e r d a d e r a p r e v a l e n c i a d e l a t r o m b o s i s e n p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a n s o s p e ­

c h a c l í n i c a d e t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a d e l a p i e r n a o e m b o l i a p u l m o n a r

e s d e 1 5 a 2 5 % , a p r o x i m a d a m e n t e . P o r t a n t o , e l e s t u d i o d i a g n ó s t i c o p a r a e s t a s

e n f e r m e d a d e s t i e n e d o s o b j e t i v o s : 1 ) d e s c a r t a r l a e n f e r m e d a d c o n r a p i d e z y s e ­

g u r i d a d e n e l m a y o r n ú m e r o p o s i b l e d e p a c i e n t e s , d e p r e f e r e n c i a c o n m é t o d o s

i n c r u e n t o s , f á c i l e s d e u t i l i z a r y r e n t a b l e s y 2 ) c o n f i r m a r s i e x i s t e u n a t r o m b o s i s

e n l o s p a c i e n t e s r e s t a n t e s c o n u n a t é c n i c a r a d i o g r á f i c a e x a c t a . E l p r o p ó s i t o d e l

p r i m e r p a s o e s e v i t a r t a n t o las p r u e b a s d i a g n ó s t i c a s i n n e c e s a r i a s c o m o e l t r a ­

t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e . S i b i e n e l e s t u d i o d i a g n ó s t i c o d e l a t r o m b o s i s v e n o s a

p r o f u n d a y e l d e l a e m b o l i a p u l m o n a r t i e n e n m u c h o e n c o m ú n , s e a n a l i z a r á n

p o r s e p a r a d o .

Trombosis d e v e n a s p r o f u n d a s . L o s s i g n o s y s í n t o m a s d e l a t r o m b o s i s v e n o s a

p r o f u n d a c o m o e d e m a , d o l o r , e r i t e m a , d i l a t a c i ó n v e n o s a s u p e r f i c i a l y s i g n o

d e H o m a n ( d o l o r e n l a p a n t o r r i l l a o r e t r o p o p l í t e o c o n l a d o r s i f l e x i ó n d e l t o ­

b i l l o ) n o s o n e s p e c í f i c o s y e n c o n s e c u e n c i a s o n i n s u f i c i e n t e s p a r a d e s c a r t a r l a

e n f e r m e d a d . E l " e s t u d i o d e r e f e r e n c i a " t í p i c o e s l a f l e b o g r a f í a c o n m e d i o d e

c o n t r a s t e . S i b i e n e s m u y e x a c t o , e s t e m é t o d o r e q u i e r e r e c u r s o s r a d i o g r á f i c o s

y e x p e r i e n c i a y e s c r u e n t o y e n o c a s i o n e s i n c ó m o d o p a r a e l p a c i e n t e . L a e c o -

g r a f í a , s i n c o m p r e s i b i l i d a d d e l a v e n a c o m o e l ú n i c o c r i t e r i o , e n g r a n p a r t e h a

r e e m p l a z a d o a l a f l e b o g r a f í a c o n m e d i o d e c o n t r a s t e . E l e s t u d i o e s t á l i m i t a d o a

l a v e n a f e m o r a l e n l a i n g l e y a l a v e n a p o p l í t e a e n l a f o s a p o p l í t e a . E s t e m é t o d o

t i e n e u n a s e n s i b i l i d a d y u n a e s p e c i f i c i d a d m u y a l t a ( 9 5 a 1 0 0 % ) e n p a c i e n t e s

s i n t o m á t i c o s p a r a l a D V T p r o x i m a l . E n l a D V T a i s l a d a d e l a s v e n a s d e l a p a n ­

t o r r i l l a e l m é t o d o e s m e n o s p r e c i s o . E s t a ú l t i m a c a r a c t e r í s t i c a d e l a e c o g r a f í a

c o n c o m p r e s i ó n e x p l i c a l a n e c e s i d a d d e r e p e t i r e l e s t u d i o d e s p u é s d e m á s o

m e n o s u n a s e m a n a e n l o s p a c i e n t e s c o n u n a p r u e b a i n i c i a l n o r m a l a f i n d e

d e t e c t a r l a e x t e n s i ó n d e l o s t r o m b o s e n l a p a n t o r r i l l a . S i n e m b a r g o , e l p r i m e r

o b j e t i v o d e l e s t u d i o d i a g n ó s t i c o e s d e s c a r t a r t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a c o n

r a p i d e z y s e g u r i d a d . P a r a e s t e p r o p ó s i t o , l a c o m b i n a c i ó n d e l a v a l o r a c i ó n d e

l a p r o b a b i l i d a d c l í n i c a y l a d e t e r m i n a c i ó n d e l a c o n c e n t r a c i ó n s a n g u í n e a

d e d í m e r o D h a n r e s u l t a d o m u y ú t i l e s . L a p r o b a b i l i d a d c l í n i c a s e v a l o r a m e j o r

p o r m e d i o d e l a r e g l a q u e s e m u e s t r a e n e l c u a d r o 1 1 1 - 2 , l o q u e p e r m i t e l a c l a ­

s i f i c a c i ó n d e l a t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a c o m o p r o b a b l e o i m p r o b a b l e . E l d í ­

m e r o D e s u n p r o d u c t o d e d e g r a d a c i ó n d e l a f i b r i n a d e e n l a c e c r u z a d o y p o r t a n t o

PRONÓSTICO

L o s p a c i e n t e s q u e h a n t e n i d o u n a t r o m b o s i s v e n o s a t i e n e n u n a l t o r i e s g o ( 3 a

1 0 % p o r a ñ o ) d e s u f r i r o t r a . H a s t a 5 0 % d e l a s r e c i d i v a s d e s p u é s d e u n a p r i m e ­

r a t r o m b o s i s e n u n a p i e r n a o c u r r e n e n l a o t r a , l o q u e i n d i c a q u e l o s c a m b i o s

g e n e r a l e s m á s q u e l a l e s i ó n l o c a l r e s i d u a l s e a c o m p a ñ a n d e r e c i d i v a d e l a t r o m ­

b o s i s . N o o b s t a n t e , p o c o s d e l o s f a c t o r e s d e r i e s g o d o c u m e n t a d o s i n h e r e n t e s

a u n e s t a d o d e h i p e r c o a g u l a b i l i d a d ( p . e j . , f a c t o r V d e L e i d e n , p r o t r o m b i n a

2 0 2 1 0 A y e l e v a c i ó n e n l a c o n c e n t r a c i ó n d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n V I I I ,

I X y X I ) s e a c o m p a ñ a n d e u n a r e c i d i v a . I n c l u s o las a n o r m a l i d a d e s p r o t r o m -

b ó t i c a s m á s i m p o r t a n t e s ( d e f i c i e n c i a s d e a n t i t r o m b i n a , p r o t e í n a C y p r o t e í n a

S ) a u m e n t a n e l r i e s g o d e t r o m b o s i s r e c i d i v a n t e e n 5 0 % c u a n d o m u c h o . L o s

ú n i c o s d o s f a c t o r e s d e r i e s g o c l a r o s p a r a l a r e c i d i v a s o n g é n e r o s e x u a l m a s c u ­

l i n o ( q u e i n c r e m e n t a e l r i e s g o t r e s a c u a t r o t a n t o s ) y l a a u s e n c i a d e u n f a c t o r

d e s e n c a d e n a n t e c l a r o e n e l p r i m e r e p i s o d i o ( d u p l i c a n d o e l r i e s g o d e r e c i d i v a ) ;

e n o t r a s p a l a b r a s , e s p o c o p r o b a b l e q u e h a y a r e c i d i v a d e u n a p r i m e r a t r o m b o ­

s i s d e s p u é s d e u n a c i r u g í a o d e l a a p l i c a c i ó n d e u n y e s o .

A l g u n o s f a c t o r e s d e r i e s g o a d q u i r i d o s , c o m o i n t e r v e n c i o n e s q u i r ú r g i c a s ,

i n m o v i l i z a c i ó n y c á n c e r , a u m e n t a n e l r i e s g o d e t r o m b o s i s r e c i d i v a n t e , y a q u e

i n c r e m e n t a n e l r i e s g o d e l p r i m e r e p i s o d i o .

P R E V E N C I Ó N L o s d e f e c t o s p r o t r o m b ó t i c o s o u n a n t e c e d e n t e d e t r o m b o s i s , p o r l o g e n e r a l n o

l l e v a n a p l a n e s p r e v e n t i v o s d i f e r e n t e s , c o n l a e x c e p c i ó n d e l p e r i o d o p o s p a r t o ,

d o n d e p a r e c e e s t a r i n d i c a d o e l t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e , s o b r e t o d o p a r a l a

d e f i c i e n c i a d e a n t i t r o m b i n a . A s i m i s m o , l a d e c i s i ó n p a r a a p l i c a r t r a t a m i e n t o

a n t i c o a g u l a n t e a l a r g o p l a z o o d e p o r v i d a , e s d e c i r , m á s a l l á d e l p e r i o d o d e

m a y o r r i e s g o , d e p e n d e d e l a p r e s e n t a c i ó n c l í n i c a m á s q u e d e las a n o r m a l i d a ­

d e s p r o t r o m b ó t i c a s . A n t e s d e p r e s c r i b i r e l t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e a l a r g o

p l a z o , l o s c l í n i c o s t e n d r á n p r e s e n t e e l r i e s g o a n u a l a c u m u l a d o d e h e m o r r a g i a

g r a v e q u e e s d e 1 a 2 p o r c i e n t o .

L o s p a c i e n t e s c o n u n a n t e c e d e n t e d e t r o m b o s i s n o d e b e n u t i l i z a r f á r m a c o s

q u e c o n t i e n e n e s t r ó g e n o s , e s d e c i r , e s t á c o n t r a i n d i c a d a l a h o r m o n o t e r a p i a y

p a r a l a a n t i c o n c e p c i ó n s o n p r e f e r i b l e s l o s m é t o d o s m e c á n i c o s .

Pruebas d e t r o m b o f i l i a . L a s p r u e b a s p a r a d e t e c t a r a n o r m a l i d a d e s p r o t r o m ­

b ó t i c a s f u e r a d e l c o n t e x t o d e u n a t r o m b o f i l i a f a m i l i a r f l o r i d a n o s o n d e u t i l i ­

d a d . U n a p r u e b a p o s i t i v a n o a y u d a a l d i a g n ó s t i c o d e t r o m b o s i s n i p r e d i c e e l

r i e s g o d e t r o m b o s i s r e c i d i v a n t e n i , p o r t a n t o , a f e c t a a l o s m é t o d o s d e p r e v e n ­

c i ó n a l a r g o p l a z o .

T R O M B O F I L I A H E R E D I T A R I A L o s i n d i v i d u o s q u e p e r t e n e c e n a f a m i l i a s c o n u n a t e n d e n c i a h e r e d i t a r i a a l a

t r o m b o s i s v e n o s a , p o r l o g e n e r a l t i e n e n u n a t e n d e n c i a t r o m b ó t i c a m á s g r a v e

q u e a q u e l l o s q u e n o p r o v i e n e n d e e s t a s f a m i l i a s . A u n c u a n d o e l d e f e c t o g e n é ­

t i c o s e a e l m i s m o e n l o s d o s g r u p o s , l o s q u e t i e n e n t r o m b o f i l i a h e r e d i t a r i a d e

f a m i l i a s a f e c t a d a s t i e n e n s u p r i m e r e p i s o d i o d e t r o m b o s i s a u n a c o r t a e d a d

( 2 0 a 3 5 a ñ o s ) , p o c o s n o p r e s e n t a n t r o m b o s i s e n s u v i d a y m u c h o s t i e n e n e n ­

f e r m e d a d r e c i d i v a n t e . L o s p r i m e r o s e s t u d i o s s o b r e e l r i e s g o t r o m b ó t i c o a s o ­

c i a d o a d e f e c t o s p r o t r o m b ó t i c o s s e b a s a r o n e n e s t a s f a m i l i a s y s o b r e s t i m a b a n

l o s r i e s g o s d e t o d o s l o s p a c i e n t e s c o n d e f e c t o s t r o m b o f í l i c o s . E n g e n e r a l , l o s

i n d i v i d u o s d e e s t a s f a m i l i a s n o n e c e s i t a n t r a t a r s e d e m a n e r a d i f e r e n t e a o t r o s ,

e x c e p t o 1 ) n o s o n r e c o m e n d a b l e s l o s a n t i c o n c e p t i v o s o r a l e s q u e c o n t i e n e n

e s t r ó g e n o s y 2 ) s e c o n s i d e r a r á l a p r o f i l a x i a a n t i c o a g u l a n t e d e s p u é s d e l p a r t o

e n m u j e r e s c o n d e f e c t o s p r o t r o m b ó t i c o s . E l t r a t a m i e n t o a l a r g o p l a z o s e c o n ­

s i d e r a d e s p u é s d e u n p r i m e r e p i s o d i o d e t r o m b o s i s , p e r o s ó l o e n f a m i l i a s c o n

r i e s g o e l e v a d o , s o b r e t o d o e n a q u e l l o s c o n d e f i c i e n c i a d e a n t i t r o m b i n a .

TROMBOSIS EN SITIOS R A R O S U n o e n c a d a 2 5 c a s o s d e t r o m b o s i s v e n o s a s e p r e s e n t a e n e l b r a z o , e n t a n t o q u e

o t r o s s i t i o s i n c l u s o m á s r a r o s s o n e l c e r e b r o ( t r o m b o s i s d e v e n a c e r e b r a l ) , e l

a p a r a t o d i g e s t i v o ( t r o m b o s i s d e v e n a m e s e n t é r i c a ) y e l h í g a d o ( t r o m b o s i s d e l a

v e n a p o r t a y t r o m b o s i s d e l a v e n a h e p á t i c a , t a m b i é n c o n o c i d a c o m o síndrome

de Budd-Chiari). L a t r o m b o s i s d e l b r a z o c a s i s i e m p r e se r e l a c i o n a c o n c a t é t e ­

r e s v e n o s o s c e n t r a l e s . E l d e t e r i o r o d e l a f u n c i ó n h e p á t i c a y d e l a h i p e r t e n s i ó n

p o r t a l s e ñ a l a n l a t r o m b o s i s e n l a s v e n a s h e p á t i c a s o p o r t a l e s , d e f e c t o s n e u -

r o l ó g i c o s e n l a t r o m b o s i s d e l a v e n a c e r e b r a l y m a n i f e s t a c i o n e s a b d o m i n a l e s

g r a v e s e n l a t r o m b o s i s v e n o s a m e s e n t é r i c a . E n c a s o s r a r o s , l a t r o m b o s i s v e ­

n o s a p r o f u n d a s e a c o m p a ñ a d e e n f e r m e d a d v a s c u l a r c e r e b r a l e m b ó l i c a , s o b r e

734 CUADRO 111-2 REGLA PARA LAS DECISIONES CLÍNICAS EN EL DIAGNÓSTICO DE TROMBOSIS

r—i O O

l O cu"

c u

o o to cu"

R e g l a d e d e c i s i ó n a n t e l a s o s p e c h a c l í n i c a d e t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a ( D V T ) Puntos

Cáncer act ivo (paciente que recibe t ra tamiento por cáncer en 1 los 6 meses previos o que en la actual idad está rec ib iendo t ra tamiento paliativo)

Parálisis, paresia o inmovi l izac ión de las ex t remidades inferiores 1 c o n y e s o rec iente

Recién conf inado a la cama durante >3 días o cirugía mayor en las 1 12 semanas previas que requirió anestesia general o regional

Dolor circunscrito en la distribución del sistema venoso pro fundo 1 Edema de toda la pierna 1 Edema de la pantorri l la por lo m e n o s 3 cm mayor q u e en 1

el lado as intomát ico ( m e d i d o a 10 cm por deba jo de la tuberos idad de la tibia)

Edema compres ib le con f inado a la pierna s intomát ica 1 Venas superficiales colaterales (no varicosas) 1 T rombos is de vena pro funda p rev iamente d o c u m e n t a d a 1 Diagnóst ico al ternat ivo por l o m e n o s c o n la misma -2

probabi l idad que t rombosis de vena p ro funda

Calif icación <2: D V T improbab le >2: D V T probable

R e g l a d e d e c i s i ó n a n t e l a s o s p e c h a c l í n i c a d e e m b o l i a p u l m o n a r ( P E ) Puntos

Signos clínicos y síntomas de t rombosis venosa pro funda 3 (edema m í n i m o y do lor en la pierna c o n la palpación de las venas pro fundas)

Diagnóst ico alternativo menos probable que embol ia pu lmonar 3 Frecuencia cardiaca >100/min 1.5 Inmovi l izac ión (>3 días) o in te rvenc ión quirúrgica en las 1.5

4 semanas previas Embol ia pu lmonar previa o t rombosis venosa p ro funda 1.5 Hemopt is is 1 Cáncer (con administ rac ión de t ratamiento, t ra tado en los 1

ú l t imos 6 meses o paliativo)

Calif icación <4: PE improbab le >4: PE probab le

e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d í m e r o D p o r d e b a j o d e u n d e t e r m i n a d o u m b r a l s e

c o n s i d e r a q u e i n d i c a n u n a f a l t a d e t r o m b o s i s . L a e l e v a c i ó n d e l a c o n c e n t r a c i ó n

d e l d í m e r o D e n l o s p a c i e n t e s d e m á s d e 7 0 a ñ o s d e e d a d q u e n o t i e n e n t r o m ­

b o s i s h a c e q u e e l e s t u d i o s e a m e n o s ú t i l e n e s t e g r u p o d e p a c i e n t e s .

E s s e g u r o n o r e v i s a r m á s e s t u d i o s d i a g n ó s t i c o s n i a p l i c a r t r a t a m i e n t o a n t i ­

c o a g u l a n t e e n l o s p a c i e n t e s c o n u n a i m p r o b a b i l i d a d c l í n i c a y u n a c o n c e n t r a ­

c i ó n d e d í m e r o D n o r m a l , l o c u a l c o n s t i t u y e 3 0 a 5 0 % d e t o d o s l o s p a c i e n t e s

r e m i t i d o s . L o s p a c i e n t e s r e s t a n t e s d e b e n s o m e t e r s e a e c o g r a f í a c o m p r e s i v a

( r e p e t i d a ) . U n m é t o d o a l t e r n a t i v o e s l l e v a r a c a b o u n e s t u d i o p o r i m á g e n e s e n

t o d a l a p i e r n a e l d í a e n q u e s e r e m i t e a l p a c i e n t e . L a v e n t a j a d e e s t e m é t o d o e s

q u e e l i m i n a l a n e c e s i d a d d e r e p e t i r u n a p r u e b a ( y p u e d e i n c l u s o e v i t a r l a v a l o ­

r a c i ó n d e l a p r o b a b i l i d a d y e l e s t u d i o d e d í m e r o D ) . L a p r i n c i p a l d e s v e n t a j a e s

l a d e t e c c i ó n y e l p r o b a b l e t r a t a m i e n t o d e u n n ú m e r o s u s t a n c i a l d e t r o m b o s i s

d e l a p a n t o r r i l l a a i s l a d a q u e p o d r í a h a b e r e x p e r i m e n t a d o l i s i s e s p o n t á n e a .

Embol ia pu lmonar . L o s s i g n o s y s í n t o m a s d e e m b o l i a p u l m o n a r c o m o d i s ­

n e a , d o l o r t o r á c i c o p l e u r í t i c o , t o s y h e m o p t i s i s n o s o n e s p e c í f i c o s y a l i g u a l

q u e l a t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a , n o l o s u f i c i e n t e m e n t e p r e c i s o s p a r a c o n f i r ­

m a r e l d i a g n ó s t i c o d e e m b o l i a p u l m o n a r . L a p r u e b a d e r e f e r e n c i a t í p i c a e s l a

a n g i o g r a f í a p u l m o n a r , q u e e s u n m é t o d o c r u e n t o y q u e r e q u i e r e e x p e r i e n c i a .

E s p o r e l l o q u e h a n e v o l u c i o n a d o d o s e s t r a t e g i a s ( c o m p l e m e n t a r i a s ) m u y s i ­

m i l a r e s a l o s a d e l a n t o s e n e l d i a g n ó s t i c o d e l a t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a .

L a p r i m e r a e s l a c o m b i n a c i ó n d e l a v a l o r a c i ó n d e l a p r o b a b i l i d a d c l í n i c a y l a

d e t e r m i n a c i ó n d e l a c o n c e n t r a c i ó n s a n g u í n e a d e d í m e r o D y l a s e g u n d a e s e l

a d v e n i m i e n t o d e l a t o m o g r a f í a c o m p u t a d o r i z a d a (computed tomography, C T ) e s p i r a l d e l t ó r a x . L a p r o b a b i l i d a d c l í n i c a p u e d e c l a s i f i c a r s e e n f o r m a a g u d a

u t i l i z a n d o l a r e g l a i d e a d a p a r a l a e m b o l i a p u l m o n a r s o s p e c h a d a ( c u a d r o 111-

2 ) . E n l o s p a c i e n t e s c o n u n a i m p r o b a b i l i d a d s e r e a l i z a u n e s t u d i o d e d í m e r o

D y s i e s n o r m a l , s e p u e d e d e s c a r t a r c o n s e g u r i d a d l a e n f e r m e d a d y n o e s t á

i n d i c a d o e l t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e . D e p e n d i e n d o d e l t i p o d e r e m i s i ó n d e

l o s p a c i e n t e s , e s t a c o m b i n a c i ó n d e s c a r t a e m b o l i a p u l m o n a r e n 3 0 a 6 0 % d e l o s

p a c i e n t e s r e f e r i d o s . L o s p a c i e n t e s c o n u n a p r o b a b i l i d a d c l í n i c a o q u e p r e s e n ­

t a n u n a c o n c e n t r a c i ó n a n o r m a l d e l d í m e r o D ( i m p r o b a b i l i d a d d e l d i a g n ó s t i ­

c o ) n e c e s i t a n s o m e t e r s e a u n e s t u d i o p o r i m á g e n e s .

E n l a a c t u a l i d a d , e l m é t o d o m á s a t r a c t i v o e s l a t o m o g r a f í a c o m p u t a d o r i z a ­

d a ( C T ) e s p i r a l d e c o r t e s m ú l t i p l e s d e l t ó r a x . E s t a t é c n i c a p e r m i t e d e t e c t a r c o n

p r e c i s i ó n l a e m b o l i a p u l m o n a r y s i e s n o r m a l , s e h a d e m o s t r a d o q u e t a m b i é n

d e s c a r t a c o n s e g u r i d a d l a p r e s e n c i a d e é m b o l o s . O t r a v e n t a j a e s l a p o s i b i l i d a d

d e d e t e c t a r u n a e n f e r m e d a d a l t e r n a t i v a e n e l t ó r a x y e n p a c i e n t e s e n q u i e n e s

s e e x c l u y e e m b o l i a p u l m o n a r , l o q u e p u e d e p r o p o r c i o n a r u n a e x p l i c a c i ó n d e

l o s s í n t o m a s q u e s e p r e s e n t a n . L o s m é t o d o s d i a g n ó s t i c o s a l t e r n a t i v o s e n e l

e s t u d i o d e u n a s o s p e c h a d e e m b o l i a p u l m o n a r s o n l a g a m m a g r a f í a d e p e r f u ­

s i ó n - v e n t i l a c i ó n , l a e c o g r a f í a d e l a s p i e r n a s y l a a n g i o g r a f í a p u l m o n a r . S i b i e n

u n a g a m m a g r a f í a d e l a p e r c u s i ó n n o r m a l d e s c a r t a a d e c u a d a m e n t e e m b o l i a

p u l m o n a r y u n a g a m m a g r a f í a d e p e r f u s i ó n - v e n t i l a c i ó n d e g r a n p r o b a b i l i d a d

c o n f i r m a e l d i a g n ó s t i c o d e P E , l a s p r i n c i p a l e s d e s v e n t a j a s s o n l a a l t a p r o p o r ­

c i ó n d e r e s u l t a d o s n o d i a g n ó s t i c o s ( a l r e d e d o r d e 5 0 % ) y p o r t a n t o l a n e c e s i d a d

d e e s t u d i o s a d i c i o n a l e s ( c o s t o s o s ) , p o r l o g e n e r a l c o n a n g i o g r a f í a p u l m o n a r .

E s l i m i t a d a l a u t i l i d a d d e l a e c o g r a f í a c o m p r e s i v a d e las p i e r n a s a n t e s d e l a

a n g i o g r a f í a o l a C T e s p i r a l , y a q u e s ó l o u n a p e q u e ñ a f r a c c i ó n d e l o s p a c i e n t e s

t i e n e r e s u l t a d o s a n o r m a l e s y c o m p l i c a n m á s e l e s t u d i o .

TROMBOSIS DE VENAS PROFUNDAS Y EMBOLIA PULMONAR

Los objetivos del tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa profunda y en la embolia pulmonar son minimizar la magnitud local de la enfermedad en la fase aguda y reducir el riesgo de recidiva de la enfermedad en los meses a años consecutivos al episodio inicial. Además, en la DVT, el tratamiento disminuye el riesgo de que se presente síndrome postrombótico (edema, dermatitis por estasis, ulceración, claudicación venosa); en la embolia pulmonar, el tratamiento reduce el riesgo de hipertensión pulmonar.

Se dispone de una gama de opciones terapéuticas. En un extremo está indicado un método a la expectativa sin tratamiento cuando hay una afección mínima sin una tendencia a extenderse o a recidivar (como es el caso, p. ej., en los trombos pequeños de la pantorrilla). En el otro extremo se encuentra la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar que es masiva, con afección importante de la perfusión pulmonar o con gangrena inminente de la pierna. En estas circunstancias, el tratamiento radical con trombolíticos o incluso la intervención quirúrgica pueden requerirse. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar requieren tratamiento en la parte media del espectro, que consiste en el empleo de anticoagu­lantes, por lo general heparina de bajo peso molecular (low-molecular-weight heparin, LMWH) y un antagonista de la vitamina K (vitamin Kantagonist, VKA) como la warfa­rina. Si bien los tratamientos de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar tienen mucho en común, se analizarán por separado.

T R O M B O S I S VENOSA P R O F U N D A . El tratamiento habitual de la trombosis venosa profunda consiste en un esquema inicial de LMWH, que se administra una o dos veces al día por medio de inyección subcutánea (SC) a una dosis de 100 U/kg, seguidos de un antagonista de la vitamina K. La heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa (IV) es una alternativa a la heparina de bajo peso molecular pero cada vez se utiliza menos. La heparina de bajo peso molecular no requiere vigilancia de laboratorio y se administra a una dosis fija, por lo general adaptada al peso corporal (categorías). Una alternativa para el tratamiento inicial con heparina de bajo peso molecular es el pentasacárido sintético de acción breve fondaparinux, que puede ad­ministrarse como una inyección subcutánea una vez al día de 2.5 mg, sin vigilancia de laboratorio. El tratamiento con heparina de bajo peso molecular o fondaparinux debe iniciarse tan pronto como se confirma el diagnóstico o durante el estudio diagnóstico sí la sospecha clínica es elevada. El antagonista de la vitamina K (warfarina) se puede iniciar sin riesgo al mismo día y se ajusta la dosis de acuerdo con el índice internacional normalizado (International normalized ratio, INR) con un objetivo de 2.5 (intervalo de dos a tres). Se continuará el tratamiento con heparina de bajo peso molecular durante por lo menos cinco días y se podrá suspender si el INR es mayor de 2 en dos deter­minaciones consecutivas a un intervalo de por lo menos 24 h. En el cuadro 111-3 se resumen las recomendaciones para la duración del tratamiento con antagonista de la vitamina K para el primer episodio de trombosis venosa profunda. Para una primera trombosis venosa profunda consecutiva a un factor de riesgo transitorio (reversible), como después de una cirugía, posterior a la inmovilización o asociado al uso de un anti­conceptivo oral, se recomienda que el tratamiento con un antagonista de la vitamina K dure tres meses. En los pacientes con un primer episodio de trombosis venosa profunda idiopática, la recomendación es tratar durante seis a 12 meses. En la actualidad, los datos son insuficientes para tratar a los pacientes con un primer episodio de trombosis venosa profunda y una anormalidad trombofílica documentada de manera diferente a los que tienen una trombosis idiopática. De ahí que la recomendación sea también ad­ministrar un antagonista de la vitamina K durante seis a 12 meses. Se recomienda una duración de 12 meses en los pacientes con un primer episodio de trombosis venosa profunda que tienen anticuerpos antiíosfolípido documentados por dos o más anorma­lidades trombofílicas. La decisión para continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K después de seis a 12 meses requiere sopesar los riesgos de recidiva y hemorragia y habrá de tomar en cuenta las preferencias del paciente. No existen reco­mendaciones rotundas sobre la duración del tratamiento durante un segundo episodio

CUADR0111-3 TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K EN LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA (DVT) Y LA EMBOLIA PULMONAR (PE)

D u r a c i ó n ,

C a t e g o r í a s d e p a c i e n t e s m e s e s C o m e n t a r i o s

P r i m e r e p i s o d i o d e D V T o P E 3 L a r e c o m e n d a c i ó n s e a p l i c a a l a t r o m b o s i s

c o n s e c u t i v o a u n f a c t o r d e r i e s g o d e v e n a p r o x i m a l y d e l a p a n t o r r i l l a

t r a n s i t o r i o ( r e v e r s i b l e )

P r i m e r e p i s o d i o d e D V T o P E i d i o p á t i c a s 6-12 P u e d e c o n s i d e r a r s e c o n t i n u a r e l

t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e d e s p u é s

d e 6 -12 m e s e s

P r i m e r e p i s o d i o d e D V T o P E c o n 6 -12 P u e d e c o n s i d e r a r s e c o n t i n u a r e l

u n a a n o r m a l i d a d t r o m b o f í l i c a t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e d e s p u é s d o c u m e n t a d a d e 6 -12 m e s e s

P r i m e r e p i s o d i o d e D V T o P E c p n 12 P u e d e c o n s i d e r a r s e c o n t i n u a r e l

a n t i f o s f o l í p i d o d o c u m e n t a d o o d o s o t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e d e s p u é s m á s a n o r m a l i d a d e s t r o m b o f í l i c a s d e 1 2 m e s e s

de trombosis venosa profunda, pero por lo general se administra durante un mínimo de 12 meses y a menudo se continúa el tratamiento por más tiempo. De nuevo, para esta decisión es necesario sopesar el riesgo y el beneficio.

La intensidad preferida para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K en la trombosis venosa profunda es mantener el INR entre dos y tres. Las intensidades mayores no son más eficaces, en tanto que las menores son menos eficaces con un riesgo de hemorragia similar. Si bien los antagonistas de la vitamina K en general se utilizan para el tratamiento a largo plazo, se prefiere la heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombosis venosa profunda y cáncer concomitante. El tratamiento conlleva un menor riesgo de trombosis recidivante que el antagonista de la vitamina K y un riesgo de hemorragia similar.

Es controversial la utilidad del tratamiento trombolítico y también la resección qui­rúrgica del trombo en el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda. Las reco­mendaciones actuales estriban en evitar su uso con la sola excepción de los pacientes que tienen una trombosis venosa profunda ileofemoral reciente y masiva con riesgo de gangrena de la extremidad.

Los pacientes con trombosis venosa profunda tienen riesgo de presentar el síndrome p.ostrombótico durante el primer año después del episodio inicial. Este síndrome puede fluctuar desde leve, con algo de edema y dolor al final del día, hasta grave con edema masivo y ulceración de la piel. Las medias de compresión elástica hasta la rodilla con una presión a nivel del tobillo de 30 a 40 mmHg adaptadas en las primeras semanas después de la trombosis inicial y usadas durante dos años reducen el riesgo del síndro­me postrombótico en aproximadamente 50 por ciento.

Como resultado de la introducción de las heparinas de bajo peso molecular para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda, la mayoría de los pacientes con este problema pueden tratarse en el hogar por completo o después de una breve hospitalización. La LMWH puede inyectársela el propio paciente, algún familiar o alguna de las enfermeras a domicilio.

EMBOLIA P U L M O N A R . El tratamiento inicial con LMWH seguido de un antago­nista de la vitamina K en pacientes con embolia pulmonar es idéntico al de los pacien­

tes con trombosis venosa profunda. La intensidad y la duración del tratamiento con antagonistas de la vitamina K tampoco es diferente (cuadro 111-3). Una alternativa a la LMWH es la he­parina no fraccionada, que todavía suele utilizarse. La principal desventaja de la heparina no fraccionada es la necesidad de una infusión intravenosa continua y la vigilancia de laboratorio frecuente así como los ajustes en la dosis. En cambio, se puede administrar heparina de bajo peso molecular en dosis constan­tes ajustadas únicamente para el peso corporal. Otra alternativa del tratamiento inicial con LMWH es el fondaparinux, que se puede administrar como una inyección subcutánea de 2.5 mg una vez al día, sin vigilancia de laboratorio.

El tratamiento con heparina de bajo peso molecular o fonda­parinux seguido de un antagonista de la vitamina K está indica­do en los pacientes con embolia pulmonar que se encuentran hemodinámicamente estables, que son la gran mayoría. Sin embargo, en los enfermos con embolia pulmonar que tienen inestabilidad hemodinámica (por lo general definida como una

presión arterial sistólica <90 a 100 mmHg) , se considerará un esquema de tratamiento trombolítico. Cuando no existen contraindicaciones para la trombólisis (como cirugía reciente o una diátesis hemorrágica), este tratamiento reduce el riesgo de embolia pulmonar recidivante a corto plazo o de defunción en 50% aproximadamente, en comparación con la heparina. Si bien se ha utilizado la estreptocinasa y la urocinasa en pacientes con embolia pulmonar, el esquema más ampliamente aplicado es el activador del plasminógeno hístico recombinante [tissue plasminogen activator, r(tPA)] (bolo intravenoso de 10 mg, seguido de 90 mg en 2 h).

Un aspecto controversial es cuál es el mejor tratamiento de los pacientes con embo­lia pulmonar que se encuentran hemodinámicamente estables pero con datos ecocar-diográficos de disfunción del ventrículo derecho (que por lo general se define como un movimiento paradójico del tabique interventricular y dilatación del ventrículo derecho y alteración de la función sistólica). Aunque estos pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad en comparación con aquellos que no presentan disfunción del ventrículo derecho, no se ha esclarecido si resulta benéfico un tratamiento más intensivo (con agentes trombolíticos o extracción de trombo por medio de catéter) en lo referente a mortalidad, embolia pulmonar recidivante y hemorragia importante.

Otro aspecto controversial es la interrupción de la vena cava, en general con filtros de la cava. Hoy se recomienda considerar un filtro, de preferencia extraíble, sólo en pacientes en quienes está contraindicado el tratamiento anticoagulante y en aquellos con embolia pulmonar recidivante pese a tratamiento adecuado.

LECTURAS ADICIONALES

P R A N D O N I P : L i n k s b e t w e e n a r t e r i a l a n d v e n o u s d i s e a s e . J I n t e r n M e d 2 6 2 : 3 4 1 ,

2 0 0 7

ROSENDAAL FR: V e n o u s t h r o m b o s i s , a m u l t i c a u s a l d i s e a s e . L a n c e t 3 5 3 : 1 1 6 7 ,

1999

T h e S e v e n t h A C C P C o n f e r e n c e o n A n t i t h r o m b o t i c a n d T h r o m b o l y t i c T h e r a ­

p y . C h e s t 1 2 6 ( 3 S u p p l ) : 1 6 7 S , 2 0 0 4

H Antiagregantes plaquetarios, I L anticoagulantes y fibrinolíticos

Jeffrey I. Weitz

L a s t r o m b o s i s a r t e r i a l e s y v e n o s a s s o n c a u s a s i m p o r t a n t e s d e m o r b i l i d a d y

m o r t a l i d a d . L a t r o m b o s i s a r t e r i a l e s l a c a u s a m á s f r e c u e n t e d e i n f a r t o a g u d o

d e l m i o c a r d i o , a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l i s q u é m i c o y g a n g r e n a d e l a s e x t r e ­

m i d a d e s , e n t a n t o q u e l a t r o m b o s i s v e n o s a p r o f u n d a d e s e n c a d e n a e m b o l i a

p u l m o n a r (pulmonary embolism, P E ) q u e p u e d e s e r l e t a l y s í n d r o m e p o s f l e -

b í t i c o . L a m a y o r p a r t e d e l o s t r o m b o s a r t e r i a l e s s e s u p e r p o n e n a p l a c a s a t e -

r o e s c l e r ó t i c a s r o t a s e n v i r t u d d e q u e l a f r a c t u r a d e l a p l a c a e x p o n e m a t e r i a l

t r o m b ó g e n o e n e l c e n t r o d e l a p l a c a a l a s a n g r e . E s t e m a t e r i a l d e s e n c a d e n a l a

a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a y l a f o r m a c i ó n d e f i b r i n a , l o q u e o r i g i n a u n t r o m b o r i c o

e n p l a q u e t a s q u e o b s t r u y e l a i r r i g a c i ó n d e m a n e r a t e m p o r a l o p e r m a n e n t e . E n

c o n t r a s t e c o n l o s t r o m b o s a r t e r i a l e s , l o s t r o m b o s v e n o s o s r a r a v e z s e f o r m a n

e n s i t i o s d e r o t u r a v a s c u l a r e v i d e n t e . A u n q u e p u e d e n a p a r e c e r d e s p u é s d e u n

t r a u m a t i s m o q u i r ú r g i c o e n l a s v e n a s o s e r c o n s e c u t i v o s a u n c a t é t e r v e n o s o a

p e r m a n e n c i a , l o s t r o m b o s v e n o s o s p o r l o g e n e r a l s e o r i g i n a n e n las c ú s p i d e s

d e l a s v á l v u l a s d e l a s v e n a s p r o f u n d a s d e l a p a n t o r r i l l a o e n l o s s e n o s v e n o s o s

m u s c u l a r e s , d e s d e d o n d e s o n d e s e n c a d e n a d o s p o r l a e s t a s i s . L a l e n t i t u d d e

l a c i r c u l a c i ó n e n e s t a s v e n a s r e d u c e e l a p o r t e d e o x í g e n o a las c ú s p i d e s

d e las v a l v a s a v a s c u l a r e s . L a s c é l u l a s e n d o t e l i a l e s q u e r e v i s t e n a e s t a s c ú s p i d e s

v a l v u l a r e s s e a c t i v a n y e x p r e s a n m o l é c u l a s d e a d h e s i ó n e n s u s u p e r f i c i e . L o s

l e u c o c i t o s p o r t a d o r e s d e f a c t o r e s h í s t i c o s y las m i c r o p a r t í c u l a s s e a d h i e r e n a

e s t a s c é l u l a s a c t i v a d a s y d e s e n c a d e n a n l a c o a g u l a c i ó n . L a f o r m a c i ó n l o c a l d e

t r o m b o s e s e x a c e r b a d a p o r u n m e n o r a c l a r a m i e n t o d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u ­

l a c i ó n a c t i v a d o s a c o n s e c u e n c i a d e u n a c i r c u l a c i ó n l e n t a . C u a n d o l o s t r o m b o s

s e e x t i e n d e n h a c i a l a s v e n a s m á s p r o x i m a l e s d e l a p i e r n a , l o s f r a g m e n t o s d e l

t r o m b o s o n d e s a l o j a d o s , s e t r a s l a d a n a l o s p u l m o n e s y p r o d u c e n u n a e m b o l i a

p u l m o n a r .

L o s t r o m b o s a r t e r i a l e s y v e n o s o s c o n s t a n d e p l a q u e t a s y f i b r i n a , p e r o s u s

p r o p o r c i o n e s v a r í a n . L o s t r o m b o s a r t e r i a l e s s o n r i c o s e n p l a q u e t a s e n v i r t u d

d e l i n t e n s o e f e c t o d e c o r t e d e n t r o d e l a s a r t e r i a s l e s i o n a d a s . E n c a m b i o l o s

t r o m b o s v e n o s o s , q u e s e f o r m a n e n s i t i o s d o n d e e l e f e c t o d e c o r t e e s p o c o

i n t e n s o , c o n t i e n e n r e l a t i v a m e n t e p o c a s p l a q u e t a s y c o n s t a n p o r l o r e g u l a r

d e f i b r i n a s y e r i t r o c i t o s a t r a p a d o s . A c a u s a d e l p r e d o m i n i o d e p l a q u e t a s , l o s

t r o m b o s a r t e r i a l e s t i e n e n u n a s p e c t o b l a n q u e c i n o , e n t a n t o q u e l o s t r o m b o s

v e n o s o s s o n d e c o l o r r o j o y r e f l e j a n l a c a n t i d a d d e e r i t r o c i t o s a t r a p a d o s .

L o s a n t i t r o m b ó t i c o s s e u t i l i z a n p a r a p r e v e n i r y c o r r e g i r l a t r o m b o s i s . E s t o s

f á r m a c o s e s t á n d i r i g i d o s e s p e c í f i c a m e n t e a l o s c o m p o n e n t e s d e l o s t r o m b o s

e i n c l u y e n : 1 ) f á r m a c o s a n t i p l a q u e t a r i o s , 2 ) a n t i c o a g u l a n t e s y 3 ) f á r m a c o s f i ­

b r i n o l í t i c o s ( f i g . 1 1 2 - 1 ) . C o n e l p r e d o m i n i o d e las p l a q u e t a s e n l o s t r o m b o s

736

O

O i û c u "

cu o O

I O

a r t e r i a l e s , l a s e s t r a t e g i a s p a r a i n h i b i r o t r a t a r l a t r o m b o s i s a r t e r i a l s e e n f o c a n

p r i n c i p a l m e n t e a l o s f á r m a c o s a n t i p l a q u e t a r i o s , a u n q u e e n c o n d i c i o n e s a g u ­

d a s , a m e n u d o i n c l u y e n f á r m a c o s a n t i c o a g u l a n t e s y f i b r i n o l í t i c o s . L o s a n t i c o a ­

g u l a n t e s r e p r e s e n t a n l a p a r t e f u n d a m e n t a l d e l a p r e v e n c i ó n e n e l t r a t a m i e n ­

t o d e l a t r o m b o e m b o l i a v e n o s a e n v i r t u d d e q u e l a f i b r i n a e s e l c o m p o n e n t e

p r e d o m i n a n t e d e l o s t r o m b o s v e n o s o s . L o s a n t i p l a q u e t a r i o s s o n m e n o s e f i ­

c a c e s q u e l o s a n t i c o a g u l a n t e s e n e s t a s c i r c u n s t a n c i a s p o r e l e s c a s o c o n t e n i d o

d e p l a q u e t a s e n l o s t r o m b o s v e n o s o s . E l t r a t a m i e n t o f i b r i n o l í t i c o s e u t i l i z a e n

a l g u n o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o e m b o l i a v e n o s a . P o r e j e m p l o , l o s p a c i e n t e s c o n

e m b o l i a p u l m o n a r m a s i v a o s u b m a s i v a m e j o r a n c o n e l t r a t a m i e n t o f i b r i n o ­

l í t i c o c o r r i e n t e o d i r i g i d o p o r m e d i o d e u n c a t é t e r . E s t e ú l t i m o t a m b i é n s e

u t i l i z a c o m o u n a u x i l i a r d e l o s a n t i c o a g u l a n t e s p a r a t r a t a r a l o s p a c i e n t e s c o n

t r o m b o s i s d i f u s a d e l a v e n a i l i o f e m o r a l .

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS U T I L I D A D DE LAS PLAQUETAS EN LA T R O M B O S I S A R T E R I A L

E n l a v a s c u l a t u r a s a n a , l a s p l a q u e t a s d e l a c i r c u l a c i ó n s e m a n t i e n e n i n a c t i v a s

g r a c i a s a l ó x i d o n í t r i c o (nitric oxide, N O ) y la p r o s t a c i c l i n a q u e s o n l i b e r a d o s

p o r las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s q u e r e v i s t e n a l o s v a s o s s a n g u í n e o s . A d e m á s , l as

c é l u l a s e n d o t e l i a l e s t a m b i é n e x p r e s a n d i f o s f a t a s a d e a d e n o s i n a (adenosine di-

phosphatase, A D P a s a ) e n s u s u p e r f i c i e , q u e d e g r a d a a l d i f o s f a t o d e a d e n o s i n a

(adenosine diphosphate, A D P ) l i b e r a d o p o r l as p l a q u e t a s a c t i v a d a s . C u a n d o la

p a r e d v a s c u l a r e s l e s i o n a d a , l a l i b e r a c i ó n d e e s t a s s u s t a n c i a s s e a l t e r a y s e e x ­

p o n e l a m a t r i z s u b e n d o t e l i a l . L a s p l a q u e t a s s e a d h i e r e n a l a c o l á g e n a e x p u e s t a ,

a l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d (von Willebrand factor, v W F ) y a l a fibronectina a

t r a v é s d e u n a a 2 P j , g l u c o p r o t e í n a ( G P ) I b - I X y r e c e p t o r e s a 5 $ v r e s p e c t i v a ­

m e n t e , q u e s e e x p r e s a n e n l a s u p e r f i c i e p l a q u e t a r i a . L a s p l a q u e t a s a d h e r e n t e s

e x p e r i m e n t a n u n c a m b i o e n s u f o r m a , s e c r e t a n A D P d e g r a n u l o s d e n s o s y s i n ­

t e t i z a n y l i b e r a n t r o m b o x a n o A 2 . E l A D P y e l t r o m b o x a n o A 2 l i b e r a d o s , q u e

s o n a g o n i s t a s p l a q u e t a r i o s , a c t i v a n a las p l a q u e t a s d e l a m b i e n t e y l a s e n f i l a n

h a c i a e l s i t i o d e l a l e s i ó n v a s c u l a r ( f i g . 112-2).

L a l a c e r a c i ó n d e l a p a r e d v a s c u l a r t a m b i é n e x p o n e c é l u l a s q u e e x p r e s a n

f a c t o r h í s t i c o a l a s a n g r e . E l f a c t o r h í s t i c o s u s c i t a l a c o a g u l a c i ó n . L a s p l a q u e ­

t a s a c t i v a d a s f o r t a l e c e n l a c o a g u l a c i ó n a l e n l a z a r f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n y

f a v o r e c e r e l e n s a m b l e d e c o m p l e j o s d e a c t i v a c i ó n q u e r e f u e r z a n l a g e n e r a c i ó n

d e t r o m b i n a . A d e m á s d e c o n v e r t i r f i b r i n ó g e n o e n f i b r i n a , l a t r o m b i n a t a m b i é n

s i r v e d e p o t e n t e a g o n i s t a p l a q u e t a r i o y r e c l u t a m á s p l a q u e t a s h a c i a e l s i t i o d e

l a l e s i ó n v a s c u l a r .

C u a n d o las p l a q u e t a s s o n a c t i v a d a s , l o s r e c e p t o r e s G P I I b / I I I a , q u e s o n l o s

m á s a b u n d a n t e s e n l a s u p e r f i c i e d e l a p l a q u e t a , e x p e r i m e n t a n u n c a m b i o e n

s u c o n f o r m a c i ó n q u e l es p e r m i t e f i j a r f i b r i n ó g e n o . L a s m o l é c u l a s d e f i b r i n ó ­

g e n o d i v a l e n t e s c o n e c t a n y r e ú n e n p l a q u e t a s a d y a c e n t e s p a r a f o r m a r a g r e g a ­

d o s p l a q u e t a r i o s . L a s t i r a s d e f i b r i n a , g e n e r a d a s p o r a c c i ó n d e l a t r o m b i n a ,

s e e n t r e m e z c l a n c o n e s t o s a g r e g a d o s y l o s i n t e g r a n p a r a f o r m a r u n a m a l l a d e

p l a q u e t a s y f ibr ina.

L o s a n t i a g r e g a n t e s p l a q u e t a r i o s e s t á n d i r i g i d o s a d i v e r s o s p a s o s e n e s t e p r o ­

c e s o . L o s f á r m a c o s m á s u t i l i z a d o s s o n á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o , t i e n o p i r i d i n a ( c l o -

p i d o g r e l y t i c l o p i d i n a ) , d i p i r i d a m o l y a n t a g o n i s t a s d e g l u c o p r o t e í n a I l b / I I I a .

Á C I D O ACETILSALICÍLICO E l a n t i a g r e g a n t e p l a q u e t a r i o q u e m á s s e u t i l i z a e n t o d o e l m u n d o e s e l á c i ­

d o a c e t i l s a l i c í l i c o . E s u n a n t i p l a q u e t a r i o e c o n ó m i c o y e f i c a z q u e s i r v e d e b a s e

p a r a l a m a y o r p a r t e d e las e s t r a t e g i a s a n t i p l a q u e t a r i a s .

MECANISMO D E ACCIÓN. E l e f e c t o a n t i t r o m b ó t i c o d e l á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o c o n ­

s i s t e e n l a a c e t i l a c i ó n i r r e v e r s i b l e e i n h i b i c i ó n d e l a c i c l o o x i g e n a s a p l a q u e t a r i a

( C O X ) - l ( f i g . 112 - 3 ) , e n z i m a c r u c i a l p a r a l a b i o s í n t e s i s d e t r o m b o x a n o A 2 .

A d o s i s e l e v a d a s ( a p r o x i m a d a m e n t e 1 g / d í a ) , e l á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o t a m b i é n

i n h i b e a l a C O X - 2 , u n a i s o f o r m a d e l a C O X i n d u c i b l e q u e s e e n c u e n t r a e n

l a s c é l u l a s e n d o t e l i a l e s e i n f l a m a t o r i a s . E n las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s , l a C O X - 2

i n c i t a l a s í n t e s i s d e p r o s t a c i c l i n a , u n v a s o d i l a t a d o r p o t e n t e e i n h i b i d o r d e l a

a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a .

FIGURA 112-2. F u n c i ó n c o o r d i n a d a d e p l a q u e t a s d e l s i s t e m a d e c o a g u l a c i ó n e n l a t r o m b o g é n e s i s . L a l e s i ó n v a s c u l a r s i m u l t á n e a m e n t e d e t o n a l a a c t i v a c i ó n y

a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a s y l a a c t i v a c i ó n d e l s i s t e m a d e c o a g u l a c i ó n . L a a c t i v a c i ó n p l a ­

q u e t a r i a e s i n i c i a d a p o r l a e x p o s i c i ó n d e l c o l á g e n o s u b e n d o t e l i a l y e l f a c t o r d e v o n

W i l l e b r a n d ( v W F ) a l c u a l s e a d h i e r e n las p l a q u e t a s . Las p l a q u e t a s a d h e r i d a s s e a c t i ­

v a n y l i b e r a n A D P y t r o m b o x a n o A 2 , a g o n i s t a s d e p l a q u e t a s q u e a c t i v a n las p l a q u e ­

tas d e l a m b i e n t e y las a l i s t a n h a c i a e l s i t i o d e l e s i ó n . C u a n d o s e a c t i v a n las p l a ­

q u e t a s , l a g l u c o p r o t e í n a I lb / I I Ia e n s u s u p e r f i c i e e x p e r i m e n t a u n c a m b i o d e c o n f i ­

g u r a c i ó n q u e les p e r m i t e l igar f i b r i n ó g e n o y m e d i a r l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a . L a

c o a g u l a c i ó n e s d e s e n c a d e n a d a p o r e l f a c t o r h í s t i c o e x p u e s t o e n e l s i t i o d e l e s i ó n .

E l f a c t o r h í s t i c o d e s e n c a d e n a l a g e n e r a c i ó n d e t r o m b i n a . C o m o a g o n i s t a p o t e n t e

d e las p l a q u e t a s , l a t r o m b i n a a m p l i f i c a e l a l i s t a m i e n t o d e las p l a q u e t a s h a c i a e l s i t i o d e

l a l e s i ó n . L a t r o m b i n a t a m b i é n c o n v i e r t e f i b r i n ó g e n o e n f i b r i n a , y l os f i l a m e n t o s

d e f i b r i n a e n t r e l a z a n l u e g o los a g r e g a d o s d e p l a q u e t a s y los u n e n p a r a f o r m a r u n

t r o m b o d e p l a q u e t a / f i b r i n a .

FIGURA 112-3. S i t i o d e a c c i ó n d e los f á r m a c o s a n t i p l a q u e t a r i o s . E l á c i d o a c e ­t i l sa l i c í l i co i n h i b e l a s í n t e s i s d e t r o m b o x a n o A 2 ( T X A 2 ) a l a c e t i l a r e n f o r m a i r r e v e r ­

s i b l e c i c l o o x i g e n a s a 1 ( C O X - 1 ) . L a l i b e r a c i ó n r e d u c i d a d e T X A 2 a t e n ú a l a a c t i v a c i ó n

d e las p l a q u e t a s y s u a l i s t a m i e n t o e n e l s i t i o d e l e s i ó n v a s c u l a r . L a t i c l o p i d i n a y e l

c l o p i d o g r e l b l o q u e a n i r r e v e r s i b l e m e n t e P 2 Y 1 2 , u n r e c e p t o r d e A D P f u n d a m e n t a l

e n l a s u p e r f i c i e d e l a p l a q u e t a . P o r t a n t o , e s t o s f á r m a c o s t a m b i é n a t e n ú a n e l a l is­

t a m i e n t o d e las p l a q u e t a s . A b c i x i m a b , e p t i f i b a t i d a y t i r o f i b á n i n h i b e n l a v í a f i n a l

c o m ú n d e l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a a l b l o q u e a r e l e n l a c e d e f i b r i n ó g e n o a l a g l u ­

c o p r o t e í n a a c t i v a d a ( G P ) I lb / I I Ia .

L o s i n h i b i d o r e s d e C O X - 2 f u e r o n i d e a d o s p a r a b l o q u e a r l a p r o d u c c i ó n d e

p r o s t a g l a n d i n a s i n f l a m a t o r i a s s i n m o d i f i c a r l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a . L o s d i v e r ­

s o s i n h i b i d o r e s d e C O X - 2 d i f i e r e n e n c u a n t o a s u s e l e c t i v i d a d p a r a C O X - 2 c o n

r e l a c i ó n a C O X - 1 . A l b l o q u e a r l a s í n t e s i s d e p r o s t a c i c l i n a s i n i n h i b i r a l m i s m o

t i e m p o l a p r o d u c c i ó n d e t r o m b o x a n o A 2 , l o s i n h i b i d o r e s m u y s e l e c t i v o s d e

C O X - 2 a u m e n t a n e l r i e s g o d e p r o d u c i r c o m p l i c a c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s . P o r

c o n s i g u i e n t e , e l t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o c o n r o f e c o x i b a u m e n t a e n t r e t r e s y

c i n c o v e c e s m á s e l r i e s g o d e p r o v o c a r u n i n f a r t o d e l m i o c a r d i o (myocardial

infarction, M I ) , p o r l o q u e se r e t i r ó e s t e f á r m a c o d e l c o m e r c i o .

INDICACIONES. E l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s e u t i l i z a a m p l i a m e n t e p a r a l a p r e v e n ­

c i ó n s e c u n d a r i a d e las c o m p l i c a c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s e n l o s p a c i e n t e s c o n

a r t e r i o p a t í a c o r o n a r i a , a l t e r a c i o n e s v a s c u l a r e s c e r e b r a l e s o v a s c u l o p a t í a s p e ­

r i f é r i c a s . S i s e c o m p a r a c o n u n p l a c e b o , e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o r e d u c e 2 5 %

m á s e l r i e s g o d e d e f u n c i ó n p o r c a u s a s c a r d i o v a s c u l a r e s , i n f a r t o d e l m i o c a r d i o

0 a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l . E l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o t a m b i é n s e u t i l i z a p a r a

l a p r e v e n c i ó n p r i m a r i a e n l o s p a c i e n t e s c u y o r i e s g o a n u a l e s t i m a d o d e i n f a r t o

d e l m i o c a r d i o e s > 1 % , u n p u n t o d o n d e s u s v e n t a j a s p o s i b l e m e n t e s u p e r a n s u s

r i e s g o s . E s t o i n c l u y e a p a c i e n t e s m a y o r e s d e 4 0 a ñ o s d e e d a d c o n d o s o m á s

f a c t o r e s d e r i e s g o s i g n i f i c a t i v o s p a r a e n f e r m e d a d e s c a r d i o v a s c u l a r e s o a q u e ­

l l o s m a y o r e s d e 5 0 a ñ o s c o n u n o o m á s d e e s t o s f a c t o r e s d e r i e s g o . E l á c i d o

a c e t i l s a l i c i l i c o e s t a n e f i c a z e n v a r o n e s c o m o e n m u j e r e s . E n l o s v a r o n e s , e l á c i ­

d o a c e t i l s a l i c i l i c o r e d u c e p r i n c i p a l m e n t e e l r i e s g o d e i n f a r t o d e l m i o c a r d i o , e n

t a n t o q u e e n las m u j e r e s d i s m i n u y e e l r i e s g o d e a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l .

DOSIS. E l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s u e l e a d m i n i s t r a r s e e n d o s i s d e 7 5 a 3 2 5 m g

d i a r i o s e n u n a s o l a t o m a . L a s d o s i s m a y o r e s n o s o n m á s e f i c a c e s y l o s r e s u l t a ­

d o s d e v a r i o s e s t u d i o s s u g i e r e n q u e l a e f i c a c i a d i s m i n u y e c o n f o r m e a u m e n t a

l a d o s i s . P u e s t o q u e l o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s d e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o d e p e n d e n

d e l a d o s i s , s e r e c o m i e n d a u t i l i z a r e n t r e 7 5 y 100 m g d i a r i o s d e á c i d o a c e t i l ­

s a l i c i l i c o p a r a l a m a y o r p a r t e d e las i n d i c a c i o n e s . C u a n d o e s n e c e s a r i o i n h i b i r

r á p i d a m e n t e las p l a q u e t a s , s e a d m i n i s t r a u n a d o s i s i n i c i a l m í n i m a d e á c i d o

a c e t i l s a l i c i l i c o d e 160 m i l i g r a m o s .

EFECTOS SECUNDARIOS. L o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s m á s c o m u n e s s e o b s e r v a n e n

e l a p a r a t o d i g e s t i v o y v a r í a n d e s d e d i s p e p s i a h a s t a g a s t r i t i s e r o s i v a o ú l c e r a s

p é p t i c a s c o n h e m o r r a g i a y p e r f o r a c i ó n . E s t o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s s o n d i r e c ­

t a m e n t e p r o p o r c i o n a l e s a l a d o s i s . E l u s o d e á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o c o n r e c u b r i ­

m i e n t o e n t é r i c o o a m o r t i g u a d o e n l u g a r d e l a p r e s e n t a c i ó n s i m p l e n o e l i m i n a

e l r i e s g o d e p a d e c e r e f e c t o s s e c u n d a r i o s d e l a p a r a t o d i g e s t i v o . E l r i e s g o g l o ­

b a l d e p a d e c e r u n a h e m o r r a g i a a b u n d a n t e c o n e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o e s d e

1 a 3 % p o r a ñ o . E l r i e s g o h e m o r r á g i c o a u m e n t a c u a n d o s e a d m i n i s t r a á c i d o

a c e t i l s a l i c i l i c o c o n a n t i c o a g u l a n t e s c o m o w a r f a r i n a . C u a n d o s e a d m i n i s t r a u n

t r a t a m i e n t o d o b l e l a d o s i s d e á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s e r e d u c e ( 7 5 a 100 m g / d í a ) .

L a e r r a d i c a c i ó n d e l a i n f e c c i ó n p o r Helicobacter pylori y l a a d m i n i s t r a c i ó n d e

i n h i b i d o r e s d e l a b o m b a d e p r o t o n e s r e d u c e e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a d i g e s t i v a

p o r á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o e n l o s p a c i e n t e s c o n ú l c e r a p é p t i c a .

N o s e d e b e a d m i n i s t r a r á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o a l o s p a c i e n t e s c o n a n t e c e d e n ­

t e d e a l e r g i a a e s t e f á r m a c o c a r a c t e r i z a d a p o r b r o n c o e s p a s m o . E s t e p r o b l e m a

o c u r r e a p r o x i m a d a m e n t e e n 0 . 3 % d e l a p o b l a c i ó n g e n e r a l p e r o e s m á s c o m ú n

e n a q u e l l o s c o n u r t i c a r i a c r ó n i c a o a s m a , s o b r e t o d o e n i n d i v i d u o s c o n p ó l i p o s

n a s a l e s o r i n i t i s c r ó n i c a . L a s o b r e d o s i s d e á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o e s h e p a t o t ó x i c a

y n e f r o t ó x i c a .

RESISTENCIA AL ÁCIDO ACETILSALICILICO. La r e s i s t e n c i a c l í n i c a a l á c i d o a c e t i l s a ­

l i c i l i c o s e d e f i n e c o m o l a i m p o s i b i l i d a d d e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o d e p r o t e g e r a

l o s p a c i e n t e s c o n t r a l a s c o m p l i c a c i o n e s v a s c u l a r e s i s q u é m i c a s . E s t a n o e s u n a

d e f i n i c i ó n ú t i l u n a v e z q u e o c u r r e e l e p i s o d i o . T a m p o c o e s r e a l i s t a e s p e r a r q u e

e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o , q u e s ó l o b l o q u e a l a a c t i v a c i ó n p l a q u e t a r i a d e s e n c a d e ­

n a d a p o r t r o m b o x a n o A 2 , p r e v e n g a t o d a s las c o m p l i c a c i o n e s v a s c u l a r e s .

L a r e s i s t e n c i a a l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o t a m b i é n s e h a d e s c r i t o d e s d e e l p u n ­

t o d e v i s t a b i o q u í m i c o c o m o l a i m p o s i b i l i d a d d e l f á r m a c o p a r a p r o d u c i r s u s

e f e c t o s i n h i b i t o r i o s e s p e r a d o s e n las p r u e b a s d e l a f u n c i ó n p l a q u e t a r i a , c o m o

l a s í n t e s i s d e t r o m b o x a n o A 2 o l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a p r o v o c a d a p o r á c i d o

a r a q u i d ó n i c o . S i n e m b a r g o , l as p r u e b a s d e l f u n c i o n a m i e n t o p l a q u e t a r i o q u e s e

u t i l i z a n p a r a e l d i a g n ó s t i c o d e l a r e s i s t e n c i a b i o q u í m i c a a l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i ­

c o n o s e h a n e s t a n d a r i z a d o . A d e m á s , n o s e h a d e m o s t r a d o q u e e s t a s p r u e b a s

i d e n t i f i q u e n a l o s p a c i e n t e s c o n r i e s g o d e p a d e c e r c o m p l i c a c i o n e s v a s c u l a r e s

r e c i d i v a n t e s . P o r o t r a p a r t e , l a r e s i s t e n c i a n o s e i n v i e r t e a d m i n i s t r a n d o d o s i s

m á s e l e v a d a s d e á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o o a d i c i o n a n d o o t r o s a n t i p l a q u e t a r i o s .

P o r c o n s i g u i e n t e , l as p r u e b a s p a r a l a r e s i s t e n c i a a l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s i g u e n

s i e n d o u n a h e r r a m i e n t a d e i n v e s t i g a c i ó n .

T I E N O P I R I D I N A S L a s t i e n o p i r i d i n a s s o n t i c l o p i d i n a y c l o p i d o g r e l , f á r m a c o s d i r i g i d o s e s p e c í f i c a ­

m e n t e c o n t r a P 2 Y , 2 , r e c e p t o r d e l A D P q u e e s f u n d a m e n t a l e n l a s p l a q u e t a s .

MECANISMO D E ACCIÓN. L a s t i e n o p i r i d i n a s s o n f á r m a c o s s i m i l a r e s d e s d e e l

p u n t o d e v i s t a e s t r u c t u r a l q u e i n h i b e n d e m a n e r a s e l e c t i v a l a a g r e g a c i ó n p l a ­

q u e t a r i a p r o v o c a d a p o r e l A D P a l b l o q u e a r e n f o r m a i r r e v e r s i b l e a P 2 Y 1 2 ( f i g .

1 1 2 - 3 ) . L a t i c l o p i d i n a y e l c l o p i d o g r e l s o n p r o f á r m a c o s q u e d e b e n s e r m e t a -

b o l i z a d o s p o r e l s i s t e m a h e p á t i c o d e e n z i m a s d e l c i t o c r o m o P 4 5 0 (cytochrome

P450, C Y P ) p a r a a d q u i r i r a c t i v i d a d . P o r l o t a n t o , c u a n d o s e a d m i n i s t r a n l a s

d o s i s h a b i t u a l e s , e m p i e z a n a a c t u a r v a r i o s d í a s d e s p u é s .

INDICACIONES. A l i g u a l q u e e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o , l a t i c l o p i d i n a e s m á s e f i c a z

q u e e l p l a c e b o p a r a r e d u c i r e l r i e s g o d e d e f u n c i ó n p o r c a u s a s c a r d i o v a s c u l a ­

r e s , i n f a r t o d e l m i o c a r d i o y a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l e n l o s p a c i e n t e s c o n

a t e r o e s c l e r o s i s . P u e s t o q u e s u a c c i ó n e s d e i n i c i o t a r d í o , n o e s r e c o m e n d a b l e

a d m i n i s t r a r t i c l o p i d i n a e n l o s p a c i e n t e s c o n I M a g u d o . L a t i c l o p i d i n a s e u t i l i z ó

e n f o r m a s i s t e m á t i c a c o m o t r a t a m i e n t o c o m p l e m e n t a r i o d e l á c i d o a c e t i l s a l i ­

c i l i c o d e s p u é s d e c o l o c a r e n d o p r ó t e s i s c o r o n a r i a s y c o m o s u s t i t u t o d e l á c i d o

a c e t i l s a l i c i l i c o e n l o s p a c i e n t e s q u e n o t o l e r a n e s t e f á r m a c o . E l c l o p i d o g r e l e s

m á s p o t e n t e q u e l a t i c l o p i d i n a y p o s e e m e j o r e s c a r a c t e r í s t i c a s d e s e g u r i d a d , d e

m a n e r a q u e l a h a r e e m p l a z a d o p o r c o m p l e t o .

S i s e c o m p a r a c o n e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o e n p a c i e n t e s c o n a c c i d e n t e v a s ­

c u l a r c e r e b r a l i s q u é m i c o r e c i e n t e , i n f a r t o d e l m i o c a r d i o o a r t e r i o p a t í a p e r i f é ­

r i c a , e l c l o p i d o g r e l r e d u c e 8 . 7 % e l r i e s g o d e d e f u n c i ó n p o r c a u s a s c a r d i o v a s ­

c u l a r e s , i n f a r t o d e l m i o c a r d i o y a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l . P o r l o t a n t o , e l

c l o p i d o g r e l e s m á s e f i c a z q u e e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o p e r o e s m á s c o s t o s o . E n

a l g u n o s p a c i e n t e s e l c l o p i d o g r e l y e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s e c o m b i n a n p a r a

r e f o r z a r s u p o t e n c i a l p a r a b l o q u e a r las v í a s c o m p l e m e n t a r i a s d e l a a c t i v a c i ó n

d e las p l a q u e t a s . P o r e j e m p l o , s e r e c o m i e n d a c o m b i n a r á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o

c o n c l o p i d o g r e l p o r l o m e n o s d u r a n t e c u a t r o s e m a n a s d e s p u é s d e c o l o c a r u n a

e n d o p r ó t e s i s m e t á l i c a e n u n a a r t e r i a c o r o n a r i a y d u r a n t e m á s t i e m p o e n l o s

p a c i e n t e s c o n u n a e n d o p r ó t e s i s q u e l i b e r a f á r m a c o s . L a t r o m b o s i s t a r d í a e n l a

e n d o p r ó t e s i s q u e l i b e r a f á r m a c o s h a l l e v a d o a a l g u n o s e x p e r t o s a r e c o m e n d a r

l a c o m b i n a c i ó n d e c l o p i d o g r e l c o n á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o a l a r g o p l a z o p a r a e s t a

i n d i c a c i ó n .

L a c o m b i n a c i ó n d e c l o p i d o g r e l c o n á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o t a m b i é n e s e f i c a z

e n l o s p a c i e n t e s c o n a n g i n a d e p e c h o i n e s t a b l e . P o r e n d e , e n 1 2 5 6 2 d e e s t o s

p a c i e n t e s e l r i e s g o d e d e f u n c i ó n p o r c a u s a s c a r d i o v a s c u l a r e s , i n f a r t o d e l m i o ­

c a r d i o o a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l f u e d e 9 . 3 % e n l o s q u e r e c i b i e r o n a l a z a r l a

c o m b i n a c i ó n d e c l o p i d o g r e l c o n á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o y d e 1 1 . 4 % e n l o s q u e r e ­

c i b i e r o n ú n i c a m e n t e á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o . E s t a r e d u c c i ó n d e 2 0 % e n e l r i e s g o

r e l a t i v o c o n e l t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o t i e n e g r a n i m p o r t a n c i a e s t a d í s t i c a . S i n

e m b a r g o , e l h e c h o d e c o m b i n a r c l o p i d o g r e l c o n á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o a u m e n t a

e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a a c a s i 2 % p o r a ñ o . E s t e r i e s g o p e r s i s t e a u n c u a n d o l a

d o s i s d i a r i a d e á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s e a < 1 0 0 m g . P o r l o t a n t o , l a c o m b i n a c i ó n

d e c l o p i d o g r e l c o n á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o s ó l o s e u t i l i z a c u a n d o e x i s t e u n b e ­

n e f i c i o e v i d e n t e . P o r e j e m p l o , e s t a c o m b i n a c i ó n n o h a r e s u l t a d o m e j o r q u e e l

c l o p i d o g r e l a i s l a d o e n l o s p a c i e n t e s c o n a c c i d e n t e s v a s c u l a r e s c e r e b r a l e s i s q u é ­

m i c o s a g u d o s o q u e e l á c i d o a c e t i l s a l i c i l i c o a i s l a d o p a r a l a p r e v e n c i ó n p r i m a r i a

e n l o s p a c i e n t e s c o n r i e s g o d e p a d e c e r c o m p l i c a c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s .

0 0 5 / 5 . L a t i c l o p i d i n a s e a d m i n i s t r a d o s v e c e s a l d í a a u n a d o s i s d e 2 5 0 m g . E l

c l o p i d o g r e l e s m á s p o t e n t e y s e a d m i n i s t r a u n a v e z a l d í a a u n a d o s i s d e 7 5 m g .

C u a n d o c o n v i e n e b l o q u e a r r á p i d a m e n t e a l r e c e p t o r a A D P s e a d m i n i s t r a u n a

d o s i s d e c a r g a d e c l o p i d o g r e l . P o r e j e m p l o , l o s p a c i e n t e s c o n u n a e n d o p r ó t e s i s

c o r o n a r i a a m e n u d o r e c i b e n u n a d o s i s d e c a r g a d e 3 0 0 m g q u e i n h i b e l a a g r e ­

g a c i ó n p l a q u e t a r i a i n d u c i d a p o r e l A D P e n 6 h . L a s d o s i s d e c a r g a d e 6 0 0 o 9 0 0

m g p r o d u c e n u n e f e c t o i n c l u s o m á s r á p i d o .

EFECTOS SECUNDARIOS. L o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s m á s c o m u n e s d e l a t i c l o p i d i ­

n a s e o b s e r v a n e n e l a p a r a t o d i g e s t i v o . L o s m á s i m p o r t a n t e s s o n l o s e f e c t o s

s e c u n d a r i o s h e m a t o l ó g i c o s , q u e c o m p r e n d e n n e u t r o p e n i a , t r o m b o c i t o p e n i a

y p ú r p u r a t r o m b o c i t o p é n i c a t r o m b ó t i c a . E s t o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s p o r l o g e ­

n e r a l a p a r e c e n e n l o s p r i m e r o s m e s e s d e h a b e r i n i c i a d o e l t r a t a m i e n t o . P o r

t a n t o , l a b i o m e t r i a h e m á t i c a s e d e b e v i g i l a r e s t r e c h a m e n t e a l p r i n c i p i o d e l t r a ­

t a m i e n t o c o n t i c l o p i d i n a . L o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s d i g e s t i v o s y h e m a t o l ó g i c o s

s o n r a r o s c o n e l c l o p i d o g r e l .

RESISTENCIA A LA TIENOPIRIDINA. E l p o t e n c i a l de las t i e n o p i r i d i n a s p a r a i n h i ­

b i r l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a p r o v o c a d a p o r e l A D P v a r í a c o n s i d e r a b l e m e n t e

e n t r e l a s p e r s o n a s . E s t a v a r i a b i l i d a d r e f l e j a , a l m e n o s e n p a r t e , p o l i m o r f i s ­

m o s g e n é t i c o s e n l a s i s o e n z i m a s d e l s i s t e m a C Y P q u e i n t e r v i e n e e n l a a c t i ­

v a c i ó n m e t a b ò l i c a d e l o s f á r m a c o s . P o r e j e m p l o , l o s i n d i v i d u o s c o n e l a l e l o

CYP2C19*2 r e s p o n d e n m e n o s a l c l o p i d o g r e l , a s í c o m o a q u e l l o s c o n m e n o r

a c t i v i d a d d e l a i s o e n z i m a C Y P 3 A 4 . E s t o s d a t o s p l a n t e a n l a p o s i b i l i d a d d e q u e

a l c o n o c e r l a s c a r a c t e r í s t i c a s f a r m a c o g e n ó m i c a s s e r á p o s i b l e i d e n t i f i c a r a l o s

p a c i e n t e s q u e s o n r e s i s t e n t e s a l c l o p i d o g r e l . L o s a p a r a t o s p o r t á t i l e s q u e e v a ­

l ú a n e l g r a d o d e i n h i b i c i ó n d e las p l a q u e t a s t a m b i é n a y u d a r á n a i d e n t i f i c a r a

e s t o s p a c i e n t e s . S i n e m b a r g o , e n l a a c t u a l i d a d s e d e s c o n o c e s i l o s p a c i e n t e s c o n

738

o o 10 o /

cu o o

i d

d a t o s b i o q u í m i c o s d e r e s i s t e n c i a a l c l o p i d o g r e l t i e n e n u n

d e s e n l a c e m e n o s s a t i s f a c t o r i o y s i l a a d m i n i s t r a c i ó n d e

d o s i s m a y o r e s d e c l o p i d o g r e l e n e s t o s c a s o s s u p e r a e s t e

p r o b l e m a .

D I P I R I D A M O L E l d i p i r i d a m o l e s u n a n t i a g r e g a n t e p l a q u e t a r i o r e l a t i v a ­

m e n t e d é b i l p o r s í m i s m o , p e r o e x i s t e u n a p r e s e n t a c i ó n

d e l i b e r a c i ó n p r o l o n g a d a a b a s e d e d i p i r i d a m o l y u n a

d o s i s r e d u c i d a d e á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o c o n o c i d o c o m o

Aggrenox q u e s e u t i l i z a p a r a p r e v e n i r l o s a c c i d e n t e s v a s ­

c u l a r e s c e r e b r a l e s e n l o s p a c i e n t e s c o n e p i s o d i o s d e i s ­

q u e m i a t r a n s i t o r i a .

V MECANISMO DE ACCIÓN. A l i n h i b i r a la f o s f o d i e s t e r a s a ,

e l d i p i r i d a m o l b l o q u e a l a d e g r a d a c i ó n d e m o n o f o s f a t o

c í c l i c o d e a d e n o s i n a (cyclic-adenosine monophosphate,

c A M P ) . L a m a y o r c o n c e n t r a c i ó n d e c A M P r e d u c e e l

c a l c i o i n t r a c e l u l a r e i n h i b e l a a c t i v a c i ó n p l a q u e t a r i a . E l

d i p i r i d a m o l t a m b i é n b l o q u e a l a a b s o r c i ó n d e a d e n o s i n a s

p o r las p l a q u e t a s y o t r a s c é l u l a s . E l r e s u l t a d o e s u n a m a ­

y o r c o n c e n t r a c i ó n l o c a l d e c A M P p u e s t o q u e e l r e c e p t o r

d e l a a d e n o s i n a A 2 e n l a p l a q u e t a s e u n e a l a a d e n i l a t o c i -

c l a s a ( f i g . 1 1 2 - 4 ) .

DOSIS. E l A g g r e n o x s e a d m i n i s t r a d o s v e c e s a l d í a .

C a d a c á p s u l a c o n t i e n e 2 0 0 m g d e d i p i r i d a m o l d e l i b e r a ­

c i ó n p r o l o n g a d a y 2 5 m g d e á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o .

I n h i b i c i ó n de l a a c t i v a c i ó n y l a

a g r e g a c i ó n

FIGURA 112 -4 . M e c a n i s m o d e a c c i ó n d e l d i p i r i d a m o l . E l d i p i r i d a m o l i n c r e m e n t a las c o n c e n t r a c i o ­

n e s d e A M P c í c l i c o e n las p l a q u e t a s a l 1 ) b l o q u e a r l a r e c a p t a c i ó n d e a d e n o s i n a y 2 ) i n h i b i r l a d e g r a d a ­

c i ó n d e A M P c í c l i c o g o b e r n a d a p o r f o s f o d i e s t e r a s a . A l f a v o r e c e r l a c a p t a c i ó n d e c a l c i o , e l A M P c í c l i c o

r e d u c e las c o n c e n t r a c i o n e s i n t r a c e l u l a r e s d e c a l c i o . E s t o , a s u v e z , i n h i b e l a a c t i v a c i ó n y a g r e g a c i ó n d e

las p l a q u e t a s .

EFECTOS SECUNDARIOS. D a d o q u e e l d i p i r i d a m o l t i e n e e f e c t o s v a s o d i l a t a d o r e s

s e d e b e u t i l i z a r c o n p r e c a u c i ó n e n l o s p a c i e n t e s c o n a r t e r i o p a t í a c o r o n a r i a .

T a m b i é n p r o v o c a m o l e s t i a s d i g e s t i v a s , c e f a l e a , e n r o j e c i m i e n t o , m a r e o s e h i ­

p o t e n s i ó n . E s t o s s í n t o m a s s u e l e n d e s a p a r e c e r c o n e l u s o p e r s i s t e n t e d e l f á r ­

m a c o .

INDICACIONES. L a c o m b i n a c i ó n d e d i p i r i d a m o l c o n á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o s e

c o m p a r ó c o n a m b o s f á r m a c o s p o r s e p a r a d o o c o n p l a c e b o e n p a c i e n t e s c o n

u n a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l i s q u é m i c o o u n a i s q u e m i a t r a n s i t o r i a . L a c o m ­

b i n a c i ó n r e d u j o 2 2 . 1 % m á s e l r i e s g o d e a p o p l e j í a q u e e l á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o y

2 4 . 4 % m á s q u e e l d i p i r i d a m o l . E n o t r o e s t u d i o s e c o m p a r ó l a c o m b i n a c i ó n d e

d i p i r i d a m o l y á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o c o n e s t e ú l t i m o p o r s e p a r a d o e n l a p r e v e n ­

c i ó n s e c u n d a r i a d e p a c i e n t e s c o n a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l i s q u é m i c o . T r e c e

p o r c i e n t o d e l o s p a c i e n t e s q u e r e c i b i e r o n t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o y 1 6 % d e l o s

q u e s e t r a t a r o n ú n i c a m e n t e c o n á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o m u r i e r o n p o r c a u s a s v a s ­

c u l a r e s , a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l o i n f a r t o d e l m i o c a r d i o . C o n b a s e e n e s t o s

r e s u l t a d o s , a m e n u d o s e u t i l i z a A g g r e n o x p a r a l a p r e v e n c i ó n d e l o s a c c i d e n t e s

v a s c u l a r e s c e r e b r a l e s . S i n e m b a r g o , e n v i s t a d e s u s e f e c t o s v a s o d i l a t a d o r e s y l a

f a l t a d e d a t o s a p o y a n d o e l e m p l e o d e d i p i r i d a m o l e n l o s p a c i e n t e s c o n a r t e r i o ­

p a t í a c o r o n a r i a s i n t o m á t i c a , n o s e r e c o m i e n d a u t i l i z a r A g g r e n o x p a r a p r e v e n i r

a c c i d e n t e s v a s c u l a r e s c e r e b r a l e s e n e s t o s p a c i e n t e s .

e l f a c t o r v W F o a m b o s a l a v e z c o n e c t a n p l a q u e t a s a d y a c e n t e s p a r a d e s e n c a d e ­

n a r l a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a .

S i b i e n a b c i x i m a b , e p t i f i b a t i d a y t i r o f i b á n s e d i r i g e n e s p e c í f i c a m e n t e c o n t r a

e l r e c e p t o r G P I I b / I I I a , d i f i e r e n d e s d e e l p u n t o d e v i s t a e s t r u c t u r a l y f a r m a ­

c o l ó g i c o ( c u a d r o 1 1 2 - 1 ) . E l a b c i x i m a b e s u n f r a g m e n t o F a b d e l a n t i c u e r p o

m o n o c l o n a l d e m u r i n o h u m a n i z a d o d i r i g i d o c o n t r a l a f o r m a a c t i v a d e G P I I b /

I l l a . A b c i x i m a b s e u n e a l r e c e p t o r a c t i v a d o c o n g r a n a f i n i d a d y b l o q u e a l a f i ­

j a c i ó n d e m o l é c u l a s a d h e r e n t e s . A d i f e r e n c i a d e l a b c i x i m a b , l a e p t i f i b a t i d a y e l

t i r o f i b á n s o n p e q u e ñ a s m o l é c u l a s s i n t é t i c a s . L a e p t i f i b a t i d a e s u n h e p t a p é p t i -

d o c í c l i c o q u e f i j a G P I I b / I I I a g r a c i a s a q u e i n c o r p o r a e l m o t i v o K G D , e n t a n t o

q u e e l t i r o f i b á n e s u n d e r i v a d o n o p e p t í d i c o d e l a t i r o s i n a q u e a c t ú a c o m o

m i m é t i c o d e l R G D . E l a b c i x i m a b t i e n e u n a s e m i v i d a p r o l o n g a d a y s e p u e d e

d e t e c t a r e n l a s u p e r f i c i e d e las p l a q u e t a s h a s t a p o r d o s s e m a n a s . L a e p t i f i b a t i d a

y e l t i r o f i b á n t i e n e n s e m i v i d a s m á s b r e v e s .

A d e m á s d e d i r i g i r s e e s p e c í f i c a m e n t e h a c i a e l r e c e p t o r G P I I b / I I I a , a b c i x i ­

m a b t a m b i é n i n h i b e a l o s r e c e p t o r e s í n t i m a m e n t e r e l a c i o n a d o s C t v P 3 , q u e

se u n e a l a v i t r o n e c t i n a y c t M P 2 , u n a i n t e g r i n a l e u c o c í t i c a . E n c o n t r a s t e , l a

e p t i f i b a t i d a y e l t i r o f i b á n s o n e s p e c í f i c o s p a r a G P I I b / I I I a . L a i n h i b i c i ó n d e

a v P 3 y ccMP 2 c o n f i e r e a l a b c i x i m a b p r o p i e d a d e s a n t i i n f l a m a t o r i a s , a n t i p r o -

l i f e r a t i v a s o d e a m b o s t i p o s a l a v e z , q u e v a n m á s a l l á d e l a i n h i b i c i ó n d e l a

p l a q u e t a .

CUADR0112-1

A N T A G O N I S T A S DE LOS RECEPTORES G P I I B / I I I A C o m o g r u p o f a r m a c o t e r a p é u t i c o , l o s a n t a g o n i s t a s p a r e n t e r a l e s d e l o s r e c e p t o ­

r e s d e G P I I b / I I I a t i e n e n u n a f u n c i ó n e s t a b l e c i d a e n l o s p a c i e n t e s c o n s í n d r o ­

m e c o r o n a r i o a g u d o . L o s t r e s f á r m a c o s d e e s t e t i p o s o n a b c i x i m a b , e p t i f i b a t i d a

y t i r o f i b á n .

MECANISMO D E ACCIÓN. U n m i e m b r o d e l a f a m i l i a d e l a i n t e g r i n a d e r e c e p t o ­

r e s d e a d h e r e n c i a , l a G P I I b / I I I a , y a c e e n l a s u p e r f i c i e d e l a s p l a q u e t a s y m e -

g a c a r i o c i t o s . C a d a p l a q u e t a p o s e e a l r e d e d o r d e 8 0 0 0 0

r é p l i c a s , d e m a n e r a q u e é s t o s s o n l o s m á s a b u n d a n t e s . L a

G P I I b / I I I a , q u e c o n s t a e n u n h e t e r o d í m e r o s i n e n l a c e s

c o v a l e n t e s , e s i n a c t i v a e n las p l a q u e t a s q u e s e e n c u e n t r a n

e n e s t a d o d e r e p o s o . C u a n d o las p l a q u e t a s s o n a c t i v a ­

d a s , l a s v í a s d e t r a n s d u c c i ó n d e s e ñ a l h a c i a e l i n t e r i o r y

e x t e r i o r a c t i v a n l a c o n f i g u r a c i ó n d e l r e c e p t o r . U n a v e z

a c t i v a d a , l a G P I I b / I I I a s e u n e a las m o l é c u l a s a d h e r e n t e s

c o m o f i b r i n ó g e n o y , c u a n d o e x i s t e n f u e r z a s c o r t a n t e s ,

v W F . E s t a u n i ó n e s m e d i a d a p o r l a s e c u e n c i a A r g - G l y -

A s p ( R G D ) d e las c a d e n a s a l f a d e f i b r i n ó g e n o y v W F , a l

i g u a l q u e p o r l a s e c u e n c i a L y s - G l y - A s p ( K G D ) s i t u a d a

e n e l d o m i n i o d e l d o d e c a p é p t i d o s i n g u l a r e n las c a d e n a s

g a m m a d e l f i b r i n ó g e n o . U n a v e z f i j a d o s , e l f i b r i n ó g e n o ,

DOSIS. L o s a n t a g o n i s t a s d e l o s r e c e p t o r e s G P I I b / I I I a s e a d m i n i s t r a n e n f o r ­

m a d e b o l o i n t r a v e n o s o s e g u i d o d e u n a v e n o c l i s i s . P u e s t o q u e s e e l i m i n a n p o r

v í a r e n a l , e n l o s p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l e s n e c e s a r i o r e d u c i r l a d o s i s

d e e p t i f i b a t i d a y t i r o f i b á n .

EFECTOS SECUNDARIOS. A d e m á s d e h e m o r r a g i a , l a t r o m b o c i t o p e n i a e s l a c o m ­

p l i c a c i ó n m á s i m p o r t a n t e . L a t r o m b o c i t o p e n i a e s m e d i a d a p o r f a c t o r e s i n m u ­

n i t a r i o s y g e n e r a d a p o r a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a n e o a n t í g e n o s e n e l r e c e p -

CARACTERlSTICAS DE LOS ANTAGONISTAS GPIIb/I I Ia

C a r a c t e r í s t i c a s A b c i x i m a b E p t i f i b a t i d a T i r o f i b á n

D e s c r i p c i ó n

E s p e c í f i c o d e G P I I b / I I I a

S e m i v i d a p l a s m á t i c a

S e m i v i d a u n i d a a la

p l a q u e t a

D e p u r a c i ó n r e n a l

F r a g m e n t o F a b d e a n t i c u e r p o

m o n o c l o n a l d e r a t ó n h u m a n i z a d o

N o

B r e v e ( m i n u t o s )

L a r g a (d ías )

N o

H e p t a p é p t i d o

q u e c o n t i e n e

K G D c í c l i c o

Sí

L a r g a (2.5 h )

C o r t a ( s )

Sí

M i m é t i c o n o

p e p t í d i c o

d e R G D

Si-

L a r g a (2.0 h )

C o r t a ( s )

Sí

Nota: KGD, L y s - G l y - A s p ; RGD, A r g - G l y - A s p .

tor GPIIb/IIIa que son expuestos cuando ocurre la unión con el antagonista.

En el caso del abciximab, la t rombocitopenia tiene una frecuencia hasta de 5%

de los pacientes. Es grave aproximadamente en 1% de estos individuos y su

frecuencia es menor con los otros dos antagonistas ( 1 % de los pacientes).

INDICACIONES. Se utilizan abciximab y eptifibatida en los pacientes sometidos

a intervenciones coronarias percutáneas, en particular aquellos con infarto

agudo del miocardio. El tirofibán se utiliza en los pacientes con riesgo elevado

y angina de pecho inestable. También se puede utilizar eptifibatida para esta

indicación.

A N T I P L A Q U E T A R I O S NUEVOS Se están investigando las t ienopiridinas, que supr imen de manera más pre­

visible la agregación plaquetaria desencadenada por ADR Asimismo, se han

elaborado antagonistas reversibles de la P 2 Y , 2 de acción directa. Estos fárma­

cos se adminis t ran por vía oral o parenteral y su acción comienza rápidamente

gracias a que no son profármacos. Por último, los inhibidores

del receptor activado de la proteasa t ipo 1 (protease activated

receptor-l, PAR-1), el principal receptor de la t rombina a las

plaquetas con actividad por vía oral, se está analizando en es­

tudios clínicos.

son tan largas que realizan esta función conectora. En consecuencia, por de­

finición, la hepar ina posee el mi smo potencial para fomentar la inhibición de

la t rombina y el factor Xa a través de la ant i t rombina y se le asigna un cociente

de antifactor Xa a antifactor Ha ( trombina) de 1:1.

La hepar ina provoca la liberación del inhibidor de la vía del factor hístico

(tissue factor pathway inhibitor, TFPI) del endotelio. Un inhibidor del factor

Vlla un ido al factor hístico supedi tado al factor Xa, el TFPI, contribuye a la

actividad anti trombótica de la heparina. Las cadenas de heparina más largas

inducen la liberación de más cadenas de TFPI que de cadenas cortas.

FARMACOLOGÍA. La heparina se debe adminis t rar por vía parenteral. Por lo

general se administra por vía subcutánea (SC) o po r venoclisis (IV). Cuando

se utiliza con fines terapéuticos se prefiere la vía intravenosa. Si se administra

heparina por vía subcutánea para el t ra tamiento de la trombosis, la dosis debe

ser tal que supere la biodisponibilidad limitada inherente a su método de ad­

ministración.

ANTICOAGULANTES Existen anticoagulantes parenterales y orales. Los anticoa­

gulantes parenterales disponibles en la actualidad incluyen

heparina, heparina de bajo peso molecular (low-molecular-

weight heparin, L M W H ) y fondaparinux, un pentasacárido

sintético. Los únicos anticoagulantes orales disponibles son

los antagonistas de la vi tamina K, de los cuales la warfarina

es el fármaco que se utiliza con más frecuencia en Norte­

américa.

A N T I C O A G U L A N T E S PARENTERALES Hepar ina . La heparina es un polisacárido sulfatado y se aisla

de tejidos de mamífero ricos en mastocitos. La mayor parte de

la heparina comercial se deriva de mucosa intestinal de por­

cino y es un pol ímero de ácido D -glucurónico y residuos de

N-acet i l-D-glucosamina alternados.

H e p a r i n a n o

f r a c c i o n a d a

A n t i t r o m b i n a

MECANISMO DE ACCIÓN. La heparina es un anticoagulante

que activa a la ant i t rombina (anteriormente conocida como

anti t rombina III) y que acelera la rapidez con la cual la anti­

t rombina inhibe las enzimas de la coagulación, en particular

la t rombina y el factor Xa. La ant i t rombina, el cofactor plas­

mático obligatorio para la heparina, es un miembro de la su-

perfamilia del inhibidor de la proteasa de serina (serpina). La

ant i t rombina que se sintetiza en el hígado y que circula en el

plasma a una concentración de 2.6 ± 0.4 uAf hace las veces de

un sustrato suicida para sus enzimas destinatarias.

Para activar la ant i t rombina, la heparina se une a la serpina

por medio de una secuencia de pentasacárido singular que se

encuentra en 3 3 % de las cadenas de heparina comercial (fig.

112-5). El resto de las cadenas de heparina que carecen de

esta secuencia de pentasacárido tienen escasa o nula activi­

dad anticoagulante. Una vez unida a la anti trombina, la hepa­

rina desencadena un cambio en la configuración del asa del

centro reactivo de la ant i t rombina que la vuelve más accesible

a sus proteasas destinatarias. Este cambio en la configuración

aumenta la rapidez con la cual la ant i t rombina inhibe al factor

Xa por lo menos dos veces, pero tiene un mín imo efecto sobre

la rapidez de la inhibición de la t rombina por la ant i t rombina.

Para catalizar la inhibición de la t rombina, la heparina sirve

de templete que se une a la ant i t rombina y t rombina simultá­

neamente. La formación de este complejo ternario, lleva a la

enzima muy cerca del inhibidor, favoreciendo de esta manera

la formación de un complejo de t rombina-ant i t rombina co­

valente que es estable.

Solamente las cadenas de heparina que contienen penta­

sacárido y que constan de por lo menos 18 U de sacáridos

(lo que corresponde a un peso molecular de 5 400) tienen la

longitud suficiente para unir t rombina y anti t rombina. Con

un peso molecular medio de 15 000 y un intervalo de 5 000

a 30 000, casi todas las cadenas de heparina no fraccionadas

F I G U R A 1 1 2 - 5 . M e c a n i s m o d e a c c i ó n d e l a h e p a r i n a , h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

( L M W H ) y e l f o n d a p a r i n u x , u n p e n t a s a c á r i d o s i n t é t i c o . A . L a h e p a r i n a s e u n e a l a a n t i t r o m b i n a

a t r a v é s d e s u s e c u e n c i a d e p e n t a s a c á r i d o . E s t o d e s e n c a d e n a u n c a m b i o e n e l a s a c e n t r a l r e a c t i v a d e

l a a n t i t r o m b i n a q u e a c e l e r a s u i n t e r a c c i ó n c o n e l f a c t o r X a . Para p o t e n c i a r l a i n h i b i c i ó n d e l a t r o m b i ­

n a , l a h e p a r i n a d e b e f i j a rse s i m u l t á n e a m e n t e a l a a n t i t r o m b i n a y a l a t r o m b i n a . S ó l o las c a d e n a s de

h e p a r i n a q u e c o n s t a n d e p o r l o m e n o s 1 8 U d e s a c á r i d o s , q u e c o r r e s p o n d e a u n p e s o m o l e c u l a r

d e 5 400, t i e n e n s u f i c i e n t e l o n g i t u d p a r a l l e v a r a c a b o e s t a f u n c i ó n d e p u e n t e . C o n u n p e s o m o ­

l e c u l a r m e d i o d e 1 5 000, t o d a s las c a d e n a s d e h e p a r i n a s o n l o s u f i c i e n t e m e n t e l a r g a s p a r a h a c e r e s t o .

B . L a L M W H t i e n e m a y o r c a p a c i d a d p a r a p o t e n c i a r l a i n h i b i c i ó n d e l f a c t o r X a m e d i a n t e l a a n t i t r o m b i ­

n a q u e m e d i a n t e l a t r o m b i n a e n v i r t u d d e q u e , c o n u n p e s o m o l e c u l a r m e d i o d e 4 500 a 5 000, c u a n ­

d o m e n o s l a m i t a d d e las c a d e n a s d e L M W H s o n d e m a s i a d o c o r t a s p a r a c o n e c t a r a n t i t r o m b i n a c o n

t r o m b i n a . C . E l p e n t a s a c á r i d o s ó l o a c e l e r a l a i n h i b i c i ó n d e l f a c t o r X a , p o r l a a n t i t r o m b i n a e n v i r t u d d e

q u e e l p e n t a s a c á r i d o e s d e m a s i a d o c o r t o p a r a c o n e c t a r a n t i t r o m b i n a c o n t r o m b i n a .

740

o o

t o Cu"

CU

O

O C O

E n l a c i r c u l a c i ó n , l a h e p a r i n a s e u n e a l e n d o t e l i o y las p r o t e í n a s p l a s m á t i ­

c a s e x c e p t o l a a n t i t r o m b i n a . L a u n i ó n d e l a h e p a r i n a y las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s

e x p l i c a s u e l i m i n a c i ó n s u p e d i t a d a a l a d o s i s . A d o s i s b a j a s , l a s e m i v i d a d e l a

h e p a r i n a e s b r e v e p e r o s e u n e c o n r a p i d e z a l e n d o t e l i o . A d o s i s m á s a l t a s , l a s e ­

m i v i d a e s m á s p r o l o n g a d a p u e s t o q u e l a h e p a r i n a s e e l i m i n a c o n m á s l e n t i t u d

u n a v e z q u e s e s a t u r a e l e n d o t e l i o . L a e l i m i n a c i ó n e s p r i n c i p a l m e n t e e x t r a r r e -

n a l ; l a h e p a r i n a s e u n e a l o s m a c r ó f a g o s , l o s c u a l e s f a g o c i t a n y d e s p o l i m e r i z a n

las c a d e n a s l a g a s d e h e p a r i n a y s e c r e t a n d e n u e v o c a d e n a s m á s c o r t a s h a c i a l a

c i r c u l a c i ó n . P o r s u m e c a n i s m o d e e l i m i n a c i ó n s u p e d i t a d a a l a d o s i s , l a s e m i v i ­

d a p l a s m á t i c a d e l a h e p a r i n a f l u c t ú a e n t r e 3 0 y 6 0 m i n c o n u n a d o s i s d e c a r g a

i n t r a v e n o s a d e 2 5 y 100 U / k g , r e s p e c t i v a m e n t e .

U n a v e z q u e l a h e p a r i n a e n t r a e n l a c i r c u l a c i ó n , s e u n e a o t r a s p r o t e í n a s

p l a s m á t i c a s e x c e p t o a l a a n t i t r o m b i n a , f e n ó m e n o q u e r e d u c e s u a c t i v i d a d a n ­

t i c o a g u l a n t e . A l g u n a s d e las p r o t e í n a s f i j a d o r a s d e h e p a r i n a q u e s e e n c u e n t r a n

e n e l p l a s m a r e a c c i o n a n d u r a n t e l a f a s e a g u d a y s u c o n c e n t r a c i ó n s e e l e v a e n

t o d o s l o s e n f e r m o s . O t r a s , c o m o l o s m u l t í m e r o s d e a l t o p e s o m o l e c u l a r d e l

v W F s o n l i b e r a d a s p o r l a s p l a q u e t a s o c é l u l a s e n d o t e l i a l e s a c t i v a d a s . L a s p l a ­

q u e t a s a c t i v a d a s t a m b i é n l i b e r a n f a c t o r p l a q u e t a r i o 4 (platelet factor 4, P F 4 ) ,

p r o t e í n a m u y c a t i ó n i c a q u e s e u n e a l a h e p a r i n a c o n g r a n a f i n i d a d . L a g r a n

c a n t i d a d d e P F 4 q u e r o d e a a l o s t r o m b o s a r t e r i a l e s r i c o s e n p l a q u e t a s n e u t r a ­

l i z a l a a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e d e l a h e p a r i n a . E s t e f e n ó m e n o a t e n ú a e l p o t e n ­

c i a l d e l a h e p a r i n a p a r a s u p r i m i r e l c r e c i m i e n t o d e l t r o m b o .

D a d o q u e l a c o n c e n t r a c i ó n d e p r o t e í n a s f i j a d o r a s d e h e p a r i n a e n e l p l a s m a

v a r í a d e u n a p e r s o n a a o t r a , l a r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e a u n a d o s i s f i j a o a j u s ­

t a d a s e g ú n e l p e s o d e h e p a r i n a e s i m p r e v i s i b l e . E n c o n s e c u e n c i a , e s i n d i s p e n ­

s a b l e v i g i l a r l a c o a g u l a c i ó n p a r a g a r a n t i z a r u n a r e s p u e s t a t e r a p é u t i c a . E s t o e s

e s p e c i a l m e n t e i m p o r t a n t e c u a n d o s e a d m i n i s t r a h e p a r i n a c o m o t r a t a m i e n t o

d e u n a t r o m b o s i s d o c u m e n t a d a p u e s t o q u e l a r e s p u e s t a s u b t e r a p é u t i c a a l a n ­

t i c o a g u l a n t e a u m e n t a e l r i e s g o d e u n a t r o m b o s i s r e c i d i v a n t e , e n t a n t o q u e l a

a n t i c o a g u l a c i ó n e x c e s i v a a u m e n t a e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a .

VIGILANCIA DEL EFECTO ANTICOAGULANTE. E l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a s e v i ­

g i l a u t i l i z a n d o e l t i e m p o p a r c i a l d e t r o m b o p l a s t i n a a c t i v a d a (activated par-

tial thromboplastin time, a P T T ) o l a c o n c e n t r a c i ó n d e a n t i f a c t o r X a . S i b i e n e l

a P T T e s e l e s t u d i o q u e m á s s e u t i l i z a p a r a e s t e f i n , s u a n á l i s i s c o n l l e v a p r o b l e ­

m a s . L a s e n s i b i l i d a d d e l o s r e a c t i v o s d e l a P T T a l a h e p a r i n a v a r í a y e l t i p o d e

c o a g u l ó m e t r o q u e s e u t i l i z a p a r a e l e s t u d i o p u e d e i n f l u i r e n l o s r e s u l t a d o s . E n

c o n s e c u e n c i a , l o s l a b o r a t o r i o s d e b e n e s t a b l e c e r u n i n t e r v a l o t e r a p é u t i c o d e l

a P T T c o n c a d a c o m b i n a c i ó n d e r e a c t i v o - c o a g u l ó m e t r o a l m e d i r e l a P T T y l a

c o n c e n t r a c i ó n d e a n t i f a c t o r X a e n m u e s t r a s d e p l a s m a o b t e n i d a s d e p a c i e n t e s

t r a t a d o s c o n h e p a r i n a . P a r a l a m a y o r p a r t e d e l o s r e a c t i v o s d e l a P T T y c o a g u -

l ó m e t r o s u t i l i z a d o s e n l a a c t u a l i d a d , l a c o n c e n t r a c i ó n t e r a p é u t i c a d e h e p a r i n a

s e l o g r a p r o l o n g a n d o e l a P T T e n t r e d o s y t r e s t a n t o s .

L a c o n c e n t r a c i ó n d e a n t i f a c t o r X a t a m b i é n s e u t i l i z a p a r a v i g i l a r e l t r a t a ­

m i e n t o c o n h e p a r i n a . C o n e s t a p r u e b a , l a c o n c e n t r a c i ó n t e r a p é u t i c a d e h e ­

p a r i n a f l u c t ú a e n t r e 0.3 y 0.7 U / m l . S i b i e n e s t e e s t u d i o e s t á d i f u n d i é n d o s e

c a d a v e z m á s , a ú n n o s e h a n e s t a n d a r i z a d o l o s a n á l i s i s d e a n t i f a c t o r X a y l o s

r e s u l t a d o s v a r í a n e n t r e l o s l a b o r a t o r i o s .

H a s t a 2 5 % d e l o s p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n h e p a r i n a y q u e t i e n e n t r o m b o e m b o -

l i a v e n o s a r e q u i e r e n m á s q u e 3 5 0 0 0 U / d í a p a r a a l c a n z a r u n a P T T t e r a p é u t i c o .

E s t o s p a c i e n t e s s e c o n s i d e r a n r e s i s t e n t e s a l a h e p a r i n a . E s ú t i l d e t e r m i n a r las

c o n c e n t r a c i o n e s d e a n t i f a c t o r X a e n p a c i e n t e s r e s i s t e n t e s a l a h e p a r i n a p u e s ­

t o q u e m u c h o s t e n d r á n u n a c o n c e n t r a c i ó n t e r a p é u t i c a d e l a n t i f a c t o r X a p e s e a

u n a P T T s u b t e r a p é u t i c o . E s t a d i s o c i a c i ó n e n l o s r e s u l t a d o s d e l a n á l i s i s s e d e b e

a l a e l e v a c i ó n e n las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s d e f i b r i n ó g e n o y f a c t o r V I I I ,

l o s c u a l e s s o n p r o t e í n a s d e f a s e a g u d a , a b r e v i a n e l a P T T p e r o n o t i e n e n e f e c t o

s o b r e l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a n t i f a c t o r X a . E l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a e n l o s

p a c i e n t e s c o n e s t e t r a s t o r n o s e v i g i l a m e j o r u t i l i z a n d o l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a n ­

t i f a c t o r X a e n v e z d e l a P T T . L o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a c o n g é n i t a o a d q u i r i d a

d e a n t i t r o m b i n a y a q u e l l o s c o n e l e v a c i ó n e n las c o n c e n t r a c i o n e s d e p r o t e í n a s f i ­

j a d o r a s d e h e p a r i n a t a m b i é n r e q u i e r e n d o s i s e l e v a d a s d e h e p a r i n a p a r a a l c a n z a r

u n a P T T t e r a p é u t i c o o u n a c o n c e n t r a c i ó n d e a n t i f a c t o r X a . S i e x i s t e u n a b u e n a

c o r r e l a c i ó n e n t r e e l a P T T y las c o n c e n t r a c i o n e s d e a n t i f a c t o r X a , s e p u e d e u t i l i ­

z a r c u a l q u i e r a d e las d o s p r u e b a s p a r a v i g i l a r e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a .

DOSIFICACIÓN. P a r a l a p r o f i l a x i s , s u e l e a d m i n i s t r a r s e h e p a r i n a e n d o s i s f i j a s

d e 5 0 0 0 U S C d o s o t r e s v e c e s a l d í a . C o n e s t a s d o s i s b a j a s e s i n n e c e s a r i a l a

v i g i l a n c i a d e l a c o a g u l a c i ó n . E n c a m b i o , l a v i g i l a n c i a e s e s e n c i a l c u a n d o s e a d ­

m i n i s t r a e l f á r m a c o e n d o s i s t e r a p é u t i c a s . S e u t i l i z a n l o s n o m o g r a m a s p a r a h e ­

p a r i n a d e d o s i s f i j a o b a s a d o s e n e l p e s o d e l p a c i e n t e p a r a e s t a n d a r i z a r l a d o s i s

d e h e p a r i n a y a b r e v i a r e l t i e m p o q u e s e r e q u i e r e p a r a a l c a n z a r u n a r e s p u e s t a

t e r a p é u t i c a a l a n t i c o a g u l a n t e . S e h a n v a l i d a d o p o r l o m e n o s d o s n o m o g r a m a s

d e l a h e p a r i n a e n p a c i e n t e s c o n t r o m b o e m b o l i a v e n o s a y r e d u c e n e l t i e m p o

q u e s e r e q u i e r e p a r a a l c a n z a r u n a P T T t e r a p é u t i c o . T a m b i é n s e h a n v a l o r a d o

n o m o g r a m a s d e l a h e p a r i n a a j u s t a d o s a l p e s o e n p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e c o ­

r o n a r i o a g u d o . D e s p u é s d e u n b o l o i n t r a v e n o s o d e h e p a r i n a d e 5 0 0 0 U o 7 0

U / k g , s u e l e a d m i n i s t r a r s e u n a v e n o c l i s i s c o n h e p a r i n a a d o s i s d e 1 2 a 1 5 U / k g

p o r h o r a . E n c a m b i o , l o s n o m o g r a m a s d e h e p a r i n a a j u s t a d o s a l p e s o e n p a ­

c i e n t e s c o n t r o m b o e m b o l i a v e n o s a , u t i l i z a n u n a c a r g a i n i c i a l d e 5 0 0 0 U u 8 0

U / k g , s e g u i d a s d e u n g o t e o c o n t i n u o d e 1 8 U / k g p o r h o r a . P o r c o n s i g u i e n t e ,

l o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o e m b o l i a v e n o s a a l p a r e c e r r e q u i e r e n d o s i s m á s a l t a s

d e h e p a r i n a p a r a l o g r a r u n a P T T t e r a p é u t i c o q u e l o s p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e

c o r o n a r i o a g u d o . E s t o r e f l e j a d i f e r e n c i a s e n l a c a r g a d e t r o m b o . L a h e p a r i n a

s e u n e a l a f i b r i n a y e l c o n t e n i d o d e f i b r i n a e n t r o m b o s d e v e n a s p r o f u n d o s

e x t e n s o s e s m a y o r q u e e l d e p e q u e ñ o s t r o m b o s c o r o n a r i o s .

LIMITACIONES. L a h e p a r i n a t i e n e l i m i t a c i o n e s f a r m a c o c i n é t i c a s y b i o f í s i c a s

( c u a d r o 112-2) . L a s l i m i t a c i o n e s f a r m a c o c i n é t i c a s r e f l e j a n l a p r o p e n s i ó n d e l a

h e p a r i n a a u n i r s e d e u n a m a n e r a i n d e p e n d i e n t e d e l p e n t a s a c á r i d o a c é l u l a s y

p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s . L a u n i ó n d e l a h e p a r i n a a l a s c é l u l a s e n d o t e l i a l e s e x p l i c a

s u e l i m i n a c i ó n d e p e n d i e n t e d e l a d o s i s , m i e n t r a s q u e l a u n i ó n a l a s p r o t e í n a s

p l a s m á t i c a s p r o d u c e u n a r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e v a r i a b l e y p u e d e d e s e n c a ­

d e n a r r e s i s t e n c i a a l a h e p a r i n a .

L a s l i m i t a c i o n e s b i o f í s i c a s d e l a h e p a r i n a r e f l e j a n l a i m p o s i b i l i d a d d e l c o m ­

p l e j o h e p a r i n a - a n t i t r o m b i n a p a r a : 1 ) i n h i b i r a l f a c t o r X a c u a n d o s e i n c o r p o r a

e n e l c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a s a , e l c o m p l e j o q u e c o n v i e r t e l a p r o t r o m b i n a e n

t r o m b i n a , y 2 ) i n h i b i r a l a t r o m b i n a u n i d a a l a f i b r i n a . E n c o n s e c u e n c i a , e l f a c ­

t o r X a u n i d o a las p l a q u e t a s a c t i v a d a s d e n t r o d e l o s t r o m b o s r i c o s e n p l a q u e t a s

p u e d e g e n e r a r t r o m b i n a , a u n c u a n d o e n p r e s e n c i a d e h e p a r i n a . U n a v e z q u e

e s t a t r o m b i n a s e u n e a l a f i b r i n a , t a m b i é n e s p r o t e g i d a d e l a i n h i b i c i ó n p o r e l

c o m p l e j o h e p a r i n a - a n t i t r o m b i n a . L a t r o m b i n a r e l a c i o n a d a c o n c o á g u l o s p u e ­

d e e n t o n c e s d e s e n c a d e n a r e l c r e c i m i e n t o d e l t r o m b o a l a c t i v a r l o c a l m e n t e l a s

p l a q u e t a s y a m p l i f i c a r s u p r o p i a g e n e r a c i ó n a t r a v é s d e l a a c t i v a c i ó n r e a l i m e n -

t a r i a d e f a c t o r e s V , V I I I y X I . S e c o m p l i c a m á s e l p r o b l e m a p o r l a p o s i b i l i d a d

d e q u e s e n e u t r a l i c e l a h e p a r i n a a c o n s e c u e n c i a d e las a l t a s c o n c e n t r a c i o n e s d e

P F 4 l i b e r a d o p o r las p l a q u e t a s a c t i v a d a s e n e l t r o m b o r i c o e n p l a q u e t a s .

EFECTOS SECUNDARIOS. E l e f e c t o s e c u n d a r i o m á s c o m ú n d e l a h e p a r i n a e s l a

h e m o r r a g i a . O t r a s c o m p l i c a c i o n e s i n c l u y e n t r o m b o c i t o p e n i a , o s t e o p o r o s i s y

e l e v a c i ó n e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e t r a n s a m i n a s a s .

Hemorragia. E l r i e s g o d e h e m o r r a g i a d e s e n c a d e n a d a p o r l a h e p a r i n a a u m e n t a

c o n f o r m e s o n m á s e l e v a d a s las d o s i s d e h e p a r i n a . L a a d m i n i s t r a c i ó n c o n c o m i ­

t a n t e d e f á r m a c o s q u e a f e c t a n l a h e m o s t a s i a , c o m o l o s f á r m a c o s a n t i p l a q u e t a r i o s

o f i b r i n o l í t i c o s , i n c r e m e n t a e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a , l o m i s m o q u e l o s p r o c e d i ­

m i e n t o s q u i r ú r g i c o s r e c i e n t e s o e l t r a u m a t i s m o . L o s p a c i e n t e s c o n h e m o r r a g i a

i m p o r t a n t e t r a t a d o s c o n h e p a r i n a p u e d e n r e c i b i r s u l f a t o d e p r o t a m i n a p a r a n e u ­

t r a l i z a r l a h e p a r i n a . E l s u l f a t o d e p r o t a m i n a , u n a m e z c l a d e p o l i p é p t i d o s b á s i c o s

a i s l a d o s d e l s e m e n d e s a l m ó n , s e u n e a l a h e p a r i n a c o n g r a n a f i n i d a d y e n t o n c e s

s e d e p u r a n l o s c o m p l e j o s d e p r o t a m i n a - h e p a r i n a r e s u l t a n t e s . T í p i c a m e n t e , 1 m g

d e s u l f a t o d e p r o t a m i n a n e u t r a l i z a 100 U d e h e p a r i n a . E l s u l f a t o d e p r o t a m i n a

s e a d m i n i s t r a p o r v í a i n t r a v e n o s a . P u e d e n p r e s e n t a r s e r e a c c i o n e s a n a f i l a c t o i d e s

a s u l f a t o d e p r o t a m i n a , y s e r e c o m i e n d a l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o m e d i a n t e

i n f u s i ó n i n t r a v e n o s a l e n t a p a r a d i s m i n u i r e l r i e s g o .

Trombocitopenia. L a h e p a r i n a p u e d e c a u s a r t r o m b o c i t o p e n i a . L a t r o m b o ­

c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a (heparin-induced thrombocytopenia,

H I T ) e s u n p r o c e s o m e d i a d o p o r a n t i c u e r p o q u e e s d e s e n c a d e n a d o p o r

a n t i c u e r p o s d e t e c t a d o s c o n t r a n e o a n t í g e n o s e n P F 4 q u e q u e d a n e x p u e s t o s

c u a n d o l a h e p a r i n a s e u n e a e s t a p r o t e í n a . E s t o s a n t i c u e r p o s , q u e p o r l o g e ­

n e r a l s o n d e i s o t i p o I g G , s e u n e n s i m u l t á n e a m e n t e a l c o m p l e j o d e h e p a r i n a -

P F 4 y a l o s r e c e p t o r e s d e F e p l a q u e t a r i o s . T a l f i j a c i ó n a c t i v a a l a s p l a q u e t a s

y g e n e r a m i c r o p a r t í c u l a s p l a q u e t a r i a s . L a s m i c r o p a r t í c u l a s e n l a c i r c u l a c i ó n

s o n p r o t r o m b ó t i c a s e n v i r t u d d e q u e e x p r e s a n f o s f o l í p i d o s a n i ó n i c o s e n s u

CUADRO 112-2 LIMITACIONES FARMACOCINÉTICAS Y BIOFÍSICAS DE LA HEPARINA

L i m i t a c i o n e s M e c a n i s m o

D e f i c i e n t e b i o d i s p o n i b i l i d a d a

d o s i s ba jas

D e p u r a c i ó n d e p e n d i e n t e d e l a d o s i s

R e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e v a r i a b l e

M e n o r a c t i v i d a d e n l a c e r c a n í a d e

t r o m b o s r i c o s e n p l a q u e t a s

A c t i v i d a d l i m i t a d a c o n t r a f a c t o r

X a i n c o r p o r a d a e n e l c o m p l e j o

d e p r o t r o m b i n a s a y t r o m b i n a

u n i d a a la f ibrina

S e u n e a p r o t e í n a s e n s i t ios d e d e p ó s i t o

s u b c u t á n e o

S e u n e a m a c r ó f a g o s

S e u n e a p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s c u y a s

c o n c e n t r a c i o n e s v a r í a n d e u n

p a c i e n t e a o t r o

N e u t r a l i z a d a p o r f a c t o r p l a q u e t a r i o 4

l i b e r a d o p o r las p l a q u e t a s a c t i v a d a s

M e n o r c a p a c i d a d d e c o m p l e j o h e p a r i n a -

a n t i t r o m b i n a p a r a i n h i b i r a l f a c t o r X a

u n i d o a las p l a q u e t a s a c t i v a d a s y a la

t r o m b i n a u n i d a a la f i b r ina

s u p e r f i c i e y p u e d e n u n i r s e a l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n y f a v o r e c e r l a g e ­

n e r a c i ó n d e t r o m b i n a .

L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s d e l a H I T s e i l u s t r a n e n e l c u a d r o 1 1 2 - 3 . T í p i ­

c a m e n t e , l a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a o c u r r e c i n c o a 1 4 d í a s

d e s p u é s d e c o m e n z a r e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a , p e r o p u e d e m a n i f e s t a r s e

a n t e s s i e l p a c i e n t e h a r e c i b i d o h e p a r i n a e n l o s ú l t i m o s t r e s m e s e s . E s r a r o q u e

e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o d e s c i e n d a a m e n o s d e 100 0 0 0 / p l e n p a c i e n t e s c o n

t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a e i n c l u s o u n a r e d u c c i ó n d e 5 0 %

e n e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o r e s p e c t o d e l v a l o r p r e v i o a l t r a t a m i e n t o d e s p e r t a r á

l a s o s p e c h a d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a e n q u i e n e s r e c i b e n

e s t e f á r m a c o . L a H I T e s m á s c o m ú n e n l o s p a c i e n t e s q u i r ú r g i c o s q u e e n l o s

p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s m é d i c a s y , a l i g u a l q u e m u c h o s t r a s t o r n o s a u t o i n -

m u n i t a r i o s , o c u r r e c o n m á s f r e c u e n c i a e n m u j e r e s q u e e n v a r o n e s .

L a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a p u e d e a c o m p a ñ a r s e d e

t r o m b o s i s , a r t e r i a l o v e n o s a . L a ú l t i m a , q u e s e m a n i f i e s t a c o m o t r o m b o s i s v e ­

n o s a p r o f u n d a (deep venous thrombosis, D V T ) o e m b o l i a p u l m o n a r , o a m b o s

p r o b l e m a s a l a v e z , e s m á s c o m ú n q u e l a t r o m b o s i s a r t e r i a l . É s t a s e m a n i f i e s t a

c o m o u n a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l i s q u é m i c o o u n M I a g u d o . R a r a s v e c e s ,

l o s t r o m b o s r i c o s e n p l a q u e t a s e n l a p o r c i ó n d i s t a l d e l a a o r t a o e n l a s a r t e r i a s

i l i a c a s p u e d e n o c a s i o n a r i s q u e m i a c r í t i c a d e las e x t r e m i d a d e s .

E l d i a g n ó s t i c o d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a s e e s t a b l e c e

u t i l i z a n d o a n á l i s i s i n m u n o s o r b e n t e s p a r a d e t e c t a r a n t i c u e r p o s c o n t r a c o m ­

p l e j o s d e h e p a r i n a - P F 4 o c o n a n á l i s i s d e a c t i v a c i ó n d e l a s p l a q u e t a s . L o s i n -

m u n o a n á l i s i s e n z i m á t i c o s s o n s e n s i b l e s p e r o s o n p o s i t i v o s a u n c u a n d o n o

h a y a d a t o s c l í n i c o s d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a . E l e s t u ­

d i o d i a g n ó s t i c o m á s e s p e c í f i c o e s e l a n á l i s i s d e l i b e r a c i ó n d e s e r o t o n i n a . E s t e

e s t u d i o s e l l e v ó a c a b o c u a n t i f i c a n d o l a l i b e r a c i ó n d e s e r o t o n i n a c u a n d o l a s

p l a q u e t a s d e p u r a d a s c a r g a d a s c o n s e r o t o n i n a m a r c a d a s o n e x p u e s t a s a l s u e r o

d e l p a c i e n t e i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e l a h e p a r i n a . S i e l

s u e r o d e l p a c i e n t e c o n t i e n e a n t i c u e r p o d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a

h e p a r i n a , e l a ñ a d i r h e p a r i n a d e s e n c a d e n a l a a c t i v a c i ó n d e las p l a q u e t a s y

l a l i b e r a c i ó n d e s e r o t o n i n a .

E n e l c u a d r o 1 1 2 - 4 s e p r e s e n t a e l t r a t a m i e n t o d e l a H I T . S e i n t e r r u m p i r á

l a h e p a r i n a e n p a c i e n t e s c o n H I T s o s p e c h a d a o d o c u m e n t a d a , y s e a d m i n i s ­

t r a r á u n a n t i c o a g u l a n t e a l t e r n a t i v o p a r a p r e v e n i r o t r a t a r l a t r o m b o s i s . L o s

f á r m a c o s m á s a m e n u d o u t i l i z a d o s p a r a e s t a i n d i c a c i ó n s o n l o s i n h i b i d o r e s

d e l a t r o m b i n a d i r e c t a a d m i n i s t r a d o s p o r v í a p a r e n t e r a l , c o m o l a l e p i r u d i n a ,

e l a r g a t r o b á n o l a b i v a l i r u d i n a , o l o s i n h i b i d o r e s d e l f a c t o r X a , c o m o e l f o n d a ­

p a r i n u x o e l d a n a p a r o i d e .

L o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a , s o b r e t o d o

a q u e l l o s c o n t r o m b o s i s c o n c o m i t a n t e , a m e n u d o t i e n e n d a t o s d e u n i n c r e m e n ­

t o e n l a g e n e r a c i ó n d e t r o m b i n a q u e p u e d e d e s e n c a d e n a r e l c o n s u m o d e p r o t e í ­

n a C . S i e s t o s e n f e r m o s r e c i b e n w a r f a r i n a s i n u n a n t i c o a g u l a n t e p a r e n t e r a l c o n ­

c o m i t a n t e p a r a i n h i b i r l a t r o m b i n a o l a g e n e r a c i ó n d e t r o m b i n a , l a r e d u c c i ó n

a d i c i o n a l e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e p r o t e í n a C i n d u c i d a s p o r e l a n t a g o n i s t a d e

l a v i t a m i n a K p u e d e d e s e n c a d e n a r n e c r o s i s c u t á n e a . P a r a e v i t a r e s t e p r o b l e m a ,

a l o s p a c i e n t e s c o n H I T s e l es t r a t a r á m e d i a n t e u n i n h i b i d o r d e l a t r o m b i n a

d i r e c t a o f o n d a p a r i n u x h a s t a q u e e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o s e n o r m a l i c e . E n e s t e

m o m e n t o s e i n t r o d u c e e l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a e n d o s i s b a j a s , y s e p o d r á

s u s p e n d e r e l i n h i b i d o r d e l a t r o m b i n a c u a n d o l a r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e a l a

w a r f a r i n a h a y a t e n i d o u n e f e c t o t e r a p é u t i c o d u r a n t e p o r l o m e n o s d o s d í a s .

Osteoporosis. E l t r a t a m i e n t o c o n d o s i s t e r a p é u t i c a s d e h e p a r i n a d u r a n t e m á s

d e u n m e s p u e d e o c a s i o n a r u n a r e d u c c i ó n e n l a d e n s i d a d ó s e a . S e h a c o m u n i ­

c a d o e s t a c o m p l i c a c i ó n h a s t a e n 3 0 % d e l o s p a c i e n t e s q u e r e c i b e n t r a t a m i e n t o

c o n h e p a r i n a a l a r g o p l a z o , y l as f r a c t u r a s v e r t e b r a l e s s i n t o m á t i c a s s e p r e s e n ­

t a n e n 2 a 3 % d e e s t o s i n d i v i d u o s .

L a h e p a r i n a p r o d u c e o s t e ó l i s i s a l r e d u c i r l a f o r m a c i ó n d e h u e s o y a u m e n t a r

l a r e s o r c i ó n d e l m i s m o . P o r c o n s i g u i e n t e , l a h e p a r i n a a f e c t a l a a c t i v i d a d t a n t o

d e o s t e o b l a s t o s c o m o d e o s t e o c l a s t o s .

C U A D R O 112-4 TRATAMIENTO DE LA TROMBOCITOPENIA PROVOCADA

POR HEPARINA

C U A D R O 112-3 CARACTERÍSTICAS DE LA TROMBOCITOPENIA PROVOCADA

POR LA HEPARINA

C a r a c t e r í s t i c a D e t a l l e s

T r o m b o c i t o p e n i a

C r o n o l o g í a

T i p o d e h e p a r i n a

T i p o d e p a c i e n t e s

T r o m b o s i s

R e c u e n t o p l a q u e t a r i o < 100 0 0 0 / p l o u n a d i s m i n u c i ó n

e n e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o ¿ 5 0 %

E l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o d e s c i e n d e 5-10 d í a s d e s p u é s

d e c o m e n z a r c o n h e p a r i n a

M á s c o m ú n c o n l a h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a q u e c o n l a

h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

M á s c o m ú n e n p a c i e n t e s q u i r ú r g i c o s q u e c o n

e n f e r m e d a d e s m é d i c a s ; m á s f r e c u e n t e e n m u j e r e s

q u e e n v a r o n e s

S e s u s p e n d e t o d a h e p a r i n a

S e a d m i n i s t r a u n a n t i c o a g u l a n t e a l t e r n a t i v o , c o m o l e p i r u d i n a , a r g a t r o b á n ,

b i v a l i r u d i n a , d a n a p a r o i d e o f o n d a p a r i n u x

N o s e a d m i n i s t r a n t r a n s f u s i o n e s p l a q u e t a r i a s

N o s e a d m i n i s t r a w a r f a r i n a h a s t a q u e e l r e c u e n t o p l a q u e t a r i o v u e l v a a s u s

c o n c e n t r a c i o n e s in i c ia les ; s i s e a d m i n i s t r a w a r f a r i n a s e a p l i c a v i t a m i n a K

p a r a n o r m a l i z a r e l I N R

S e v a l o r a l a p o s i b i l i d a d d e t r o m b o s i s , s o b r e t o d o t r o m b o s i s d e v e n a s p r o f u n d a s

Elevación en las concentraciones de transaminasas. L a s d o s i s t e r a p é u t i c a s de

h e p a r i n a a m e n u d o p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n m o d e r a d a e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s

s é r i c a s d e l a s t r a n s a m i n a s a s h e p á t i c a s , s i n u n i n c r e m e n t o c o n c o m i t a n t e e n

l a c o n c e n t r a c i ó n d e b i l i r r u b i n a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e t r a n s a m i n a s a r á p i d a ­

m e n t e s e n o r m a l i z a n c u a n d o s e r e t i r a e l f á r m a c o . S e d e s c o n o c e e l m e c a n i s m o

d e e s t e f e n ó m e n o .

Hepar ina d e bajo peso molecular . L a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r , q u e

c o n s i s t e e n f r a g m e n t o s d e h e p a r i n a m á s p e q u e ñ o s , s e p r e p a r a a p a r t i r d e h e ­

p a r i n a n o f r a c c i o n a d a m e d i a n t e d e s p o l i m e r i z a c i ó n e n z i m á t i c a o q u í m i c a c o n ­

t r o l a d a . L a m e d i a d e l p e s o m o l e c u l a r d e e s t a h e p a r i n a e s 5 0 0 0 , u n t e r c i o d e l a

m e d i a d e l p e s o m o l e c u l a r d e l a h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a . L a h e p a r i n a d e b a j o

p e s o m o l e c u l a r o f r e c e a l g u n a s v e n t a j a s r e s p e c t o d e l a h e p a r i n a ( c u a d r o 1 1 2 - 5 )

y h a r e e m p l a z a d o a l a h e p a r i n a p a r a l a m a y o r í a d e l a s i n d i c a c i o n e s .

MECANISMO D E ACCIÓN. A l i g u a l q u e l a h e p a r i n a , l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o ­

l e c u l a r e j e r c e s u a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e a c t i v a n d o a l a a n t i t r o m b i n a . C o n u n

p e s o m o l e c u l a r m e d i o d e 5 0 0 0 , q u e c o r r e s p o n d e a u n a s 1 7 U d e s a c á r i d o , p o r

l o m e n o s l a m i t a d d e las c a d e n a s d e L M W H q u e c o n t i e n e n p e n t a s a c á r i d o s s o n

d e m a s i a d o c o r t a s p a r a u n i r t r o m b i n a a a n t i t r o m b i n a ( f i g . 1 1 2 - 5 ) . S i n e m b a r ­

g o , e s t a s c a d e n a s c o n s e r v a n l a c a p a c i d a d p a r a a c e l e r a r l a i n h i b i c i ó n d e l f a c t o r

X a p o r l a a n t i t r o m b i n a e n v i r t u d d e q u e e s t a a c t i v i d a d e n g r a n p a r t e e s r e s u l ­

t a d o d e l o s c a m b i o s e n l a c o n f i g u r a c i ó n e n l a a n t i t r o m b i n a d e s e n c a d e n a d a p o r

l a u n i ó n a p e n t a s a c á r i d o . E n c o n s e c u e n c i a , l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

c a t a l i z a l a i n h i b i c i ó n d e l f a c t o r X a p o r l a a n t i t r o m b i n a m á s q u e i n h i b i c i ó n d e

l a t r o m b i n a . D e p e n d i e n d o d e s u s d i s t r i b u c i o n e s d e p e s o m o l e c u l a r ú n i c a s , l o s

p r e p a r a d o s d e h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r t i e n e n c o c i e n t e s d e a n t i f a c t o r

X a a a n t i f a c t o r H a q u e f l u c t ú a n e n t r e 2:1 y 4 : 1 .

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. A u n q u e s e a d m i n i s t r a p o r l o g e n e r a l v í a

s u b c u t á n e a , l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r t a m b i é n s e a d m i n i s t r a p o r

v í a i n t r a v e n o s a c u a n d o s e r e q u i e r e u n a r á p i d a r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e . L a

h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r t i e n e v e n t a j a s f a r m a c o c i n é t i c a s r e s p e c t o d e

l a h e p a r i n a . E s t a s v e n t a j a s r e f l e j a n e l h e c h o d e q u e l a s c a d e n a s d e h e p a r i n a

m á s c o r t a s s e u n e n c o n m e n o s a v i d e z a l a s c é l u l a s e n d o t e l i a l e s , l o s m a c r ó f a g o s

y las p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s f i j a d o r a s d e h e p a r i n a . L a d i s m i n u c i ó n e n l a u n i ó n

a las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s y l o s m a c r ó f a g o s e l i m i n a e l m e c a n i s m o r á p i d o , d e ­

p e n d i e n t e d e d o s i s i n s a t u r a b l e s d e l a c l a r a m i e n t o q u e e s u n a c a r a c t e r í s t i c a d e

h e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a . E n c a m b i o , e l a c l a r a m i e n t o d e l a h e p a r i n a d e b a j o

p e s o m o l e c u l a r e s i n d e p e n d i e n t e d e l a d o s i s y s u s e m i v i d a p l a s m á t i c a e s m á s

p r o l o n g a d a . C o n b a s e e n l a d e t e r m i n a c i ó n d e las c o n c e n t r a c i o n e s d e a n t i f a c ­

t o r X a , l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r t i e n e u n a s e m i v i d a p l a s m á t i c a d e

c a s i 4 h . E s d e p u r a d a c a s i e x c l u s i v a m e n t e p o r l o s r í ñ o n e s , y s e p u e d e a c u m u l a r

e n l o s p a c i e n t e s q u e p a d e c e n i n s u f i c i e n c i a r e n a l .

L a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r m u e s t r a u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d d e c a s i

9 0 % d e s p u é s d e l a i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a . D a d o q u e s e u n e c o n m e n o s a v i d e z

a l a s p r o t e í n a s f i j a d o r a s d e h e p a r i n a e n e l p l a s m a d e l a h e p a r i n a m i s m a , l a h e -

WMMim VENTAJAS DE LA L M W H 0 RESPECTO DE LA HEPARINA

V e n t a j a C o n s e c u e n c i a

M e j o r b i o d i s p o n i b i l i d a d y

s e m i v i d a m á s p r o l o n g a d a

d e s p u é s d e l a i n y e c c i ó n

s u b c u t á n e a

D e p u r a c i ó n i n d e p e n d i e n t e d e

la d o s i s

R e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e

p r e v i s i b l e

M e n o r r i e s g o d e t r o m b o c i t o p e n i a

p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a

M e n o r r i e s g o d e o s t e o p o r o s i s

T r o m b o s i s v e n o s a m á s c o m ú n q u e l a t r o m b o s i s a r t e r i a l 0 L M W H , hepar ina d e bajo peso molecular.

S e p u e d e a d m i n i s t r a r p o r v í a s u b c u t á n e a

u n a o d o s v e c e s a l d í a t a n t o p a r a l a

p r o f i l a x i s c o m o p a r a e l t r a t a m i e n t o

D o s i f i c a c i ó n s i m p l i f i c a d a

E s i n n e c e s a r i a l a v i g i l a n c i a d e l a c o a g u ­

l a c i ó n e n l a m a y o r í a d e los p a c i e n t e s

E s m á s s e g u r o q u e l a h e p a r i n a p a r a l a

a d m i n i s t r a c i ó n a c o r t o o a l a r g o p l a z o

M á s s e g u r o q u e l a h e p a r i n a p a r a l a

a d m i n i s t r a c i ó n p r o l o n g a d a

p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r p r o d u c e u n a r e s p u e s t a a l a d o s i s m á s p r e v i s i b l e

y e s r a r a l a r e s i s t e n c i a a l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r . C o n u n a s e m i v i d a

m á s p r o l o n g a d a y u n a r e s p u e s t a a a n t i c o a g u l a n t e m á s p r e v i s i b l e , s e p u e d e a d ­

m i n i s t r a r L M W H p o r v í a s u b c u t á n e a u n a o d o s v e c e s a l d í a s i n v i g i l a n c i a d e l a

c o a g u l a c i ó n , a u n c u a n d o e l f á r m a c o s e a d m i n i s t r e e n d o s i s d e t r a t a m i e n t o . E s ­

t a s p r o p i e d a d e s h a c e n q u e l a L M W H s e a m á s c ó m o d a q u e l a h e p a r i n a n o f r a c ­

c i o n a d a . A p r o v e c h a n d o e s t a c a r a c t e r í s t i c a , l o s e s t u d i o s r e a l i z a d o s e n p a c i e n t e s

c o n t r o m b o e m b o l i a v e n o s a h a n d e m o s t r a d o q u e e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i -

n a s d e b a j o p e s o m o l e c u l a r e n e l h o g a r t i e n e l a m i s m a e f i c a c i a y s e g u r i d a d

q u e e l t r a t a m i e n t o i n t r a h o s p i t a l a r i o c o n i n f u s i o n e s i n t r a v e n o s a s c o n t i n u a s d e

h e p a r i n a . E l t r a t a m i e n t o a m b u l a t o r i o c o n h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

s i m p l i f i c a l a a t e n c i ó n , r e d u c e l o s c o s t o s d e a t e n c i ó n s a n i t a r i a e i n c r e m e n t a l a

s a t i s f a c c i ó n d e l p a c i e n t e .

VIGILANCIA. E n l a m a y o r í a d e l o s p a c i e n t e s , l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e ­

c u l a r n o r e q u i e r e v i g i l a n c i a d e l a c o a g u l a c i ó n . S i é s t a e s n e c e s a r i a , s e d e t e r ­

m i n a r á n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a n t i f a c t o r X a d e b i d o a q u e l a m a y o r í a d e l o s

p r e p a r a d o s d e h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r e j e r c e n p o c o e f e c t o s o b r e e l

a P T T . L a s c o n c e n t r a c i o n e s t e r a p é u t i c a s d e a n t i f a c t o r X a c o n l a h e p a r i n a d e

b a j o p e s o m o l e c u l a r o s c i l a n e n t r e 0 .5 y 1.2 U / m l c u a n d o s e d e t e r m i n a n 3 a 4 h

d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o . S i s e a d m i n i s t r a l a L M W H e n d o s i s

p r o f i l á c t i c a s , s o n c o n v e n i e n t e s c o n c e n t r a c i o n e s m á x i m a s d e a n t i f a c t o r X a d e

0 .2 a 0 .5 U / m i l i l i t r o .

L a s i n d i c a c i o n e s p a r a l a v i g i l a n c i a d e l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

s o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l y o b e s i d a d . E s a c o n s e j a b l e l a v i g i l a n c i a d e l f á r m a c o e n

p a c i e n t e s c o n u n a c l a r a m i e n t o d e c r e a t i n i n a < 5 0 m l / m i n , p a r a g a r a n t i z a r q u e

n o s e a c u m u l e e l f á r m a c o . A u n q u e l a d o s i s d e L M W H a j u s t a d a a l p e s o a l p a r e ­

c e r p r o d u c e c o n c e n t r a c i o n e s t e r a p é u t i c a s d e a n t i f a c t o r X a q u e t i e n e s o b r e p e s o ,

é s t e e s p o r q u e n o s e h a v a l o r a d o a m p l i a m e n t e e n l o s p a c i e n t e s c o n o b e s i d a d

m ó r b i d a . A s i m i s m o , e s r e c o m e n d a b l e v i g i l a r l a a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e d e l a

h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r d u r a n t e e l e m b a r a z o e n v i r t u d d e q u e p u e ­

d e n c a m b i a r l o s r e q u e r i m i e n t o s d e l a d o s i s s o b r e t o d o e n e l t e r c e r t r i m e s t r e .

T a m b i é n s e c o n s i d e r a r á l a v i g i l a n c i a e n c i r c u n s t a n c i a s d e r i e s g o a l t o , c o m o e n

p a c i e n t e s c o n v á l v u l a s c a r d i a c a s m e c á n i c a s q u e r e c i b e n h e p a r i n a d e b a j o p e s o

m o l e c u l a r p a r a l a p r e v e n c i ó n d e l a t r o m b o s i s v a l v u l a r , y c u a n d o s e u t i l i z a h e ­

p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r e n d o s i s d e t r a t a m i e n t o e n l a c t a n t e s o n i ñ o s .

0 0 5 / 5 . L a s d o s i s d e L M W H r e c o m e n d a d a s p a r a l a p r o f i l a x i s y e l t r a t a m i e n t o

v a r í a n d e p e n d i e n d o d e l p r e p a r a d o d e h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r . P a r a

l a p r o f i l a x i s , s u e l e n u t i l i z a r s e d o s i s s u b c u t á n e a s d e 4 0 0 0 a 5 0 0 0 U u n a v e z a l

d í a , e n t a n t o q u e s e a d m i n i s t r a n d o s i s d e 2 5 0 0 a 3 0 0 0 U c u a n d o s e a d m i n i s t r a

e l f á r m a c o d o s v e c e s a l d í a . E n e l t r a t a m i e n t o d e l a t r o m b o e m b o l i a v e n o s a s e

a p l i c a u n a d o s i s d e 150 a 2 0 0 U / k g s i s e a d m i n i s t r a e l f á r m a c o u n a v e z a l d í a .

S i s e u t i l i z a e l e s q u e m a d e d o s v e c e s a l d í a s e a p l i c a u n a d o s i s d e 100 U / k g .

E n l o s p a c i e n t e s c o n a n g i n a d e p e c h o i n e s t a b l e s e a d m i n i s t r a L M W H p o r v í a

s u b c u t á n e a d o s v e c e s a l d í a a u n a d o s i s d e 100 a 120 U / k i l o g r a m o .

EFECTOS SECUNDARIOS. L a p r i n c i p a l c o m p l i c a c i ó n d e l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o

m o l e c u l a r e s l a h e m o r r a g i a . L o s m e t a a n á l i s i s s u g i e r e n q u e e l r i e s g o d e h e m o ­

r r a g i a i m p o r t a n t e e s m e n o r c o n l a s L M W H q u e c o n l a h e p a r i n a n o f r a c c i o ­

n a d a . L a t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a y l a o s t e o p o r o s i s s o n

m e n o s c o m u n e s c o n l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r q u e c o n l a h e p a r i n a

n o f r a c c i o n a d a .

Hemorragia. A l i g u a l q u e e n l a s i t u a c i ó n c o n l a h e p a r i n a , l a h e m o r r a g i a c o n

L M W H e s m á s c o m ú n e n p a c i e n t e s q u e r e c i b e n t r a t a m i e n t o c o n c o m i t a n t e

c o n f á r m a c o s a n t i a g r e g a n t e s p l a q u e t a r i o s o f i b r i n o l í t i c o s . O p e r a c i o n e s r e c i e n ­

t e s , t r a u m a t i s m o s o d e f e c t o s h e m o s t á t i c o s s u b y a c e n t e s t a m b i é n i n c r e m e n t a n

e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a c o n l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r .

S i b i e n s e p u e d e u t i l i z a r e l s u l f a t o d e p r o t a m i n a c o m o u n a n t í d o t o d e l a

L M W H , e l s u l f a t o d e p r o t a m i n a n e u t r a l i z a p a r c i a l m e n t e l a a c t i v i d a d a n t i c o a ­

g u l a n t e d e l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r e n v i r t u d d e q u e s ó l o s e u n e a

las c a d e n a s m á s l a r g a s d e l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r . D a d o q u e l a s

c a d e n a s m á s l a r g a s s o n l a s q u e i n t e r v i e n e n e n l a c a t á l i s i s d e l a i n h i b i c i ó n d e l a

t r o m b i n a p o r l a a n t i t r o m b i n a , e l s u l f a t o d e p r o t a m i n a r e v i e r t e p o r c o m p l e t o

l a a c t i v i d a d a n t i f a c t o r H a d e l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r . E n c a m b i o , e l

s u l f a t o d e p r o t a m i n a s ó l o r e v i e r t e p a r c i a l m e n t e l a a c t i v i d a d a n t i f a c t o r X a d e l a

L M W H d e b i d o a q u e las c a d e n a s m á s c o r t a s q u e c o n t i e n e n p e n t a s a c á r i d o s d e

l a L M W H n o s e u n e n a l s u l f a t o d e p r o t a m i n a . E n c o n s e c u e n c i a , l o s p a c i e n t e s

c o n e l e v a d o r i e s g o d e h e m o r r a g i a s e t r a t a n c o n m á s s e g u r i d a d m e d i a n t e h e ­

p a r i n a n o f r a c c i o n a d a p o r v í a i n t r a v e n o s a c o n t i n u a q u e c o n h e p a r i n a d e b a j o

p e s o m o l e c u l a r p o r v í a s u b c u t á n e a .

Trombocitopenia. E l r i e s g o d e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a e s

c a s i c i n c o t a n t o s m e n o r q u e c o n l a L M W H q u e c o n l a h e p a r i n a . L a L M W H

s e u n e c o n m e n o s a v i d e z a l a s p l a q u e t a s y p r o d u c e m e n o s l i b e r a c i ó n d e P F 4 .

A s í m i s m o , d a d o q u e t i e n e u n a m e n o r a f i n i d a d p o r P F 4 q u e l a h e p a r i n a , l a

h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r t i e n e m e n o s p r o b a b i l i d a d e s d e d e s e n c a d e n a r

c a m b i o s e n l a c o n f i g u r a c i ó n d e P F 4 q u e d e t o n e n l a f o r m a c i ó n d e a n t i c u e r p o s

d e t r o m b o c i t o p e n i a d e s e n c a d e n a d a p o r l a h e p a r i n a .

N o d e b e u t i l i z a r s e h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r p a r a t r a t a r a p a c i e n t e s

c o n H I T e n v i r t u d d e q u e l a m a y o r p a r t e d e l o s a n t i c u e r p o s d e H I T m u e s t r a n

r e a c t i v i d a d c r u z a d a c o n L M W H . E s t a r e a c t i v i d a d c r u z a d a in vitro n o es s i m ­

p l e m e n t e u n f e n ó m e n o d e l a b o r a t o r i o e n v i r t u d d e q u e h a y i n f o r m e s d e c a s o s

d e t r o m b o s i s e n l o s q u e p a c i e n t e s c o n H I T s e t r a t a n m e d i a n t e h e p a r i n a d e

b a j o p e s o m o l e c u l a r .

Osteoporosis. E l r i e s g o d e o s t e o p o r o s i s e s m e n o r c o n l a L M W H a l a r g o p l a z o

q u e c o n l a h e p a r i n a . P o r t a n t o , p a r a e l t r a t a m i e n t o p r o l o n g a d o , l a L M W H e s

u n a m e j o r o p c i ó n q u e l a h e p a r i n a d e b i d o a l m e n o r r i e s g o d e o s t e o p o r o s i s y

t r o m b o c i t o p e n i a i n d u c i d a p o r h e p a r i n a .

Fondaparinux. E l f o n d a p a r i n u x es u n a n á l o g o s i n t é t i c o d e l a s e c u e n c i a d e

p e n t a s a c á r i d o s d e f i j a c i ó n a l a a n t i t r o m b i n a q u e d i f i e r e d e l a h e p a r i n a d e b a j o

p e s o m o l e c u l a r e n v a r i o s a s p e c t o s ( c u a d r o 1 1 2 - 6 ) . E l f o n d a p a r i n u x e s t á a u t o ­

r i z a d o p a r a l a t r o m b o p r o f i l a x i s e n p a c i e n t e s d e c i r u g í a g e n e r a l y o r t o p é d i c o s

c o n r i e s g o e l e v a d o y c o m o u n a a l t e r n a t i v a a l a h e p a r i n a o a l a h e p a r i n a d e b a j o

p e s o m o l e c u l a r p a r a e l t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e p a c i e n t e s c o n t r o m b o e m b o l i a

v e n o s a e s t a b l e c i d a . E s p r o b a b l e q u e e l f o n d a p a r i n u x t a m b i é n s e a u t o r i c e p a r a

e l t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e c o r o n a r i o a g u d o .

MECANISMO D E ACCIÓN. U n a n á l o g o s i n t é t i c o d e l a s e c u e n c i a d e p e n t a s a c á r i -

d o f i j a d o r a d e a n t i t r o m b i n a q u e s e e n c u e n t r a e n l a h e p a r i n a y e n l a h e p a r i n a

d e b a j o p e s o m o l e c u l a r , e l f o n d a p a r i n u x t i e n e u n p e s o m o l e c u l a r d e 1 7 2 8 .

S e u n e ú n i c a m e n t e a l a a n t i t r o m b i n a ( f i g . 1 1 2 - 5 ) y e s d e m a s i a d o c o r t o p a r a

u n i r t r o m b i n a a l a a n t i t r o m b i n a . E n c o n s e c u e n c i a , e l f o n d a p a r i n u x c a t a l i z a

l a i n h i b i c i ó n d e l f a c t o r X a p o r l a a n t i t r o m b i n a y n o a u m e n t a l a v e l o c i d a d d e

i n h i b i c i ó n d e l a t r o m b i n a .

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. E l f o n d a p a r i n u x m u e s t r a u n a b i o d i s p o n i -

b i l i d a d c o m p l e t a t r a s l a i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a . A l n o u n i r s e a c é l u l a s e n d o t e ­

l i a l e s o p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s , e l a c l a r a m i e n t o d e f o n d a p a r i n u x e s i n d e p e n ­

d i e n t e d e l a d o s i s y s u s e m i v i d a p l a s m á t i c a e s d e 1 7 h . E l f á r m a c o s e a d m i n i s t r a

p o r v í a s u b c u t á n e a u n a v e z a l d í a . D a d o q u e e l f o n d a p a r i n u x e s d e p u r a d o s i n

c a m b i o a t r a v é s d e l o s r í ñ o n e s , e s t á c o n t r a i n d i c a d o e n l o s p a c i e n t e s c o n u n a

d e p u r a c i ó n d e c r e a t i n i n a < 3 0 m l / m i n y h a b r á d e u t i l i z a r s e c o n p r e c a u c i ó n e n

l a s p e r s o n a s c o n u n a d e p u r a c i ó n d e c r e a t i n i n a < 5 0 m l / m i n u t o .

E l f o n d a p a r i n u x p r o d u c e u n a r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e p r e v i s i b l e t r a s l a

a p l i c a c i ó n e n d o s i s f i j a s y a q u e n o s e u n e a l a s p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s . S e a d ­

m i n i s t r a a u n a d o s i s d e 2 .5 m g u n a v e z a l d í a p a r a p r e v e n i r l a t r o m b o e m b o l i a

v e n o s a . E n e l t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e l a t r o m b o e m b o l i a v e n o s a e s t a b l e c i d a s e

a d m i n i s t r a f o n d a p a r i n u x a u n a d o s i s d e 7 .5 m g u n a v e z a l d í a . S e p u e d e r e ­

d u c i r a 5 m g u n a v e z a l d í a e n q u i e n e s p e s a n m e n o s d e 5 0 k g y s e a u m e n t a a

1 0 m g e n l a s p e r s o n a s d e m á s d e 100 k g . C u a n d o s e a d m i n i s t r a e n e s t a s d o s i s ,

f o n d a p a r i n u x t i e n e l a m i s m a e f i c a c i a q u e l a h e p a r i n a o q u e l a h e p a r i n a d e b a j o

p e s o m o l e c u l a r p a r a t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e l o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s v e n o s a

p r o f u n d a o e m b o l i a p u l m o n a r y p r o d u c e t a s a s d e h e m o r r a g i a s i m i l a r e s .

E l f o n d a p a r i n u x s e u t i l i z a a u n a d o s i s d e 2.5 m g u n a v e z a l d í a e n p a c i e n t e s

c o n s í n d r o m e c o r o n a r i o a g u d o . C u a n d o s e c o m p a r ó e s t a d o s i s p r o f i l á c t i c a d e

f o n d a p a r i n u x c o n d o s i s t e r a p é u t i c a s d e e n o x a p a r i n a e n p a c i e n t e s c o n s í n d r o ­

m e c o r o n a r i o a g u d o s i n e l e v a c i ó n d e l s e g m e n t o S T , n o s e o b s e r v ó d i f e r e n c i a

e n l a f r e c u e n c i a d e d e f u n c i o n e s p o r c a u s a s c a r d i o v a s c u l a r e s , i n f a r t o d e l m i o ­

c a r d i o o a p o p l e j í a a l o s n u e v e d í a s . S i n e m b a r g o , l a r a p i d e z d e l a h e m o r r a g i a

i m p o r t a n t e f u e 5 0 % m e n o r c o n f o n d a p a r i n u x q u e c o n e n o x a p a r i n a , u n a d i f e ­

r e n c i a q u e p r o b a b l e m e n t e r e f l e j a e l h e c h o d e q u e l a d o s i s d e f o n d a p a r i n u x f u e

m á s b a j a q u e l a d e l a e n o x a p a r i n a . E n l o s p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e c o r o n a r i o

HIMililiHMM COMPARACIÓN DE LMWH f l Y FONDAPARINUX

C a r a c t e r í s t i c a s L M W H F o n d a p a r i n u x

N ú m e r o d e u n i d a d e s d e s a c á r i d o s 15-17 5

I n h i b i c i ó n d e l a ca tá l i s is d e l f a c t o r X a Sí Sí

I n h i b i c i ó n d e l a ca tá l i s is d e t r o m b i n a Sí N o

B i o d i s p o n i b i l i d a d d e s p u é s d e l a 9 0 100

a d m i n i s t r a c i ó n s u b c u t á n e a ( % )

S e m i v i d a p l a s m á t i c a ( h ) 4 17 E x c r e c i ó n r e n a l Sí Sí

I n d u c e a l a l i b e r a c i ó n d e l i n h i b i d o r d e a Sí N o

v í a d e l f a c t o r h í s t i c o

N e u t r a l i z a d o p o r s u l f a t o d e p r o t a m i n a P a r c i a l m e n t e N o

0 L M W H , hepar ina de ba jo p e s o molecular .

a g u d o q u e r e q u i e r e n i n t e r v e n c i o n e s c o r o n a r i a s p e r c u t á n e a s h a y e l r i e s g o d e

t r o m b o s i s d e l c a t é t e r c o n e l f o n d a p a r i n u x , a m e n o s q u e s e a d m i n i s t r e h e p a r i ­

n a c o m p l e m e n t a r i a .

EFECTOS SECUNDARIOS. F o n d a p a r i n u x n o p r o d u c e t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o ­

c a d a p o r l a h e p a r i n a e n v i r t u d d e q u e n o s e u n e a P F 4 . E n c o n t r a s t e c o n l a

h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r , e l f o n d a p a r i n u x n o m a n i f i e s t a r e a c t i v i d a d

c r u z a d a c o n l o s a n t i c u e r p o s d e H I T . E n c o n s e c u e n c i a , a l p a r e c e r e s e f i c a z p a r a

t r a t a r a l o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a , s i b i e n s e

c a r e c e d e e n s a y o s c l í n i c o s a g r a n e s c a l a q u e r e s p a l d e n s u u s o .

E l p r i n c i p a l e f e c t o s e c u n d a r i o d e l f o n d a p a r i n u x e s l a h e m o r r a g i a . N o s e

c u e n t a c o n u n a n t í d o t o p a r a f o n d a p a r i n u x . E l s u l f a t o d e p r o t a m i n a n o t i e n e

a l g ú n e f e c t o s o b r e l a a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e d e f o n d a p a r i n u x d e b i d o a q u e

n o s e u n e a l f á r m a c o . E l f a c t o r V I I a c t i v a d o r e c o m b i n a n t e i n v i e r t e l o s e f e c t o s

a n t i c o a g u l a n t e s d e f o n d a p a r i n u x e n v o l u n t a r i o s , p e r o s e d e s c o n o c e s i e s t e f á r ­

m a c o c o n t r o l a r á l a h e m o r r a g i a p r o v o c a d a p o r f o n d a p a r i n u x .

Inh ib idores p a r e n t e r a l s d e l a t r o m b i n a d i rec ta . L a h e p a r i n a y l a h e p a r i n a d e

b a j o p e s o m o l e c u l a r s o n i n h i b i d o r e s i n d i r e c t o s d e l a t r o m b i n a d e b i d o a q u e

s u a c t i v i d a d e s m e d i a d a p o r l a a n t i t r o m b i n a . E n c a m b i o , l o s i n h i b i d o r e s d i r e c ­

t o s d e l a t r o m b i n a n o r e q u i e r e n d e u n c o f a c t o r e n e l p l a s m a ; m á s b i e n , e s t o s

f á r m a c o s s e u n e n d i r e c t a m e n t e a l a t r o m b i n a y b l o q u e a n s u i n t e r a c c i ó n c o n

s u s s u s t r a t o s . E n t r e l o s i n h i b i d o r e s d i r e c t o s d e l a t r o m b i n a a u t o r i z a d o s p a r a

a d m i n i s t r a c i ó n p a r e n t e r a l s e e n c u e n t r a n l e p i r u d i n a , a r g a t r o b á n y b i v a l i r u d i n a

( c u a d r o 1 1 2 - 7 ) . L a l e p i r u d i n a y e l a r g a t r o b á n e s t á n a u t o r i z a d o s p a r a t r a t a r a

p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a , e n t a n t o q u e l a b i v a ­

l i r u d i n a l o e s t á c o m o u n a a l t e r n a t i v a a l a h e p a r i n a e n p a c i e n t e s s o m e t i d o s a

i n t e r v e n c i ó n c o r o n a r i a p e r c u t á n e a , i n c l u i d o s a q u e l l o s c o n t r o m b o c i t o p e n i a

p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a .

LEPIRUDINA. U n a f o r m a r e c o m b i n a n t e d e l a h i r u d i n a , l a l e p i r u d i n a , e s u n

i n h i b i d o r d i r e c t o y b i v a l e n t e d e l a t r o m b i n a q u e i n t e r a c c i o n a c o n e l s i t i o a c ­

t i v o y c o n e l e x o s i t i o 1 , e l s i t i o d e u n i ó n a s u s t r a t o , e n l a t r o m b i n a . P a r a l a

a n t i c o a g u l a c i ó n r á p i d a s e a d m i n i s t r a l e p i r u d i n a m e d i a n t e i n f u s i ó n i n t r a v e n o ­

s a c o n t i n u a d a , p e r o e l f á r m a c o p u e d e a d m i n i s t r a r s e p o r v í a s u b c u t á n e a p a r a

l a t r o m b o p r o f i l a x i s . L a l e p i r u d i n a t i e n e u n a s e m i v i d a p l a s m á t i c a d e 6 0 m i n

d e s p u é s d e l a i n f u s i ó n I V y e s d e s p e j a d a p o r l o s r í ñ o n e s . E n c o n s e c u e n c i a , l a

l e p i r u d i n a s e a c u m u l a e n p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l . U n a p r o p o r c i ó n

e l e v a d a d e p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n l e p i r u d i n a p r e s e n t a n a n t i c u e r p o s c o n t r a e l

f á r m a c o . S i b i e n e s t o s a n t i c u e r p o s r a r a s v e c e s o c a s i o n a n p r o b l e m a s , e n u n p e ­

q u e ñ o s u b g r u p o d e p a c i e n t e s p u e d e n r e t a r d a r e l a c l a r a m i e n t o d e l e p i r u d i n a

y a u m e n t a r s u a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e . E n a l g u n o s d e e s t o s p a c i e n t e s s e h a n

c o m u n i c a d o c a s o s d e h e m o r r a g i a i m p o r t a n t e .

L a l e p i r u d i n a s u e l e v i g i l a r s e u t i l i z a n d o e l a P T T , y l a d o s i s s e a j u s t a p a r a

m a n t e n e r u n a P T T q u e e s 1.5 a 2.5 t a n t o s m a y o r q u e e l t e s t i g o . E l a P T T e s

u n a p r u e b a i d e a l p a r a v i g i l a r e l t r a t a m i e n t o c o n l e p i r u d i n a e n v i r t u d d e q u e e l

t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n e x p e r i m e n t a u n a m e s e t a a c o n c e n t r a c i o n e s d e f á r m a ­

c o s m á s e l e v a d o s . S i b i e n e l t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n d e h e p a r i n a c o n s t i t u y e u n

m e j o r í n d i c e d e l a d o s i s d e l e p i r u d i n a q u e e l a P T T , a ú n n o s e h a e s t a n d a r i z a d o

e l t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n d e h e p a r i n a .

ARGATROBÁN. E l a r g a t r o b á n e s u n i n h i b i d o r u n i v a l e n t e d i r i g i d o e s p e c í f i ­

c a m e n t e a l s i t i o a c t i v o d e l a t r o m b i n a y e s m e t a b o l i z a d o p o r e l h í g a d o . E n

c o n s e c u e n c i a , e s t e f á r m a c o d e b i ó u t i l i z a r s e c o n p r e c a u c i ó n e n p a c i e n t e s c o n

i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . E l a r g a t r o b á n n o e s d e p u r a d o a t r a v é s d e l o s r í ñ o n e s ,

d e m a n e r a q u e e s t e f á r m a c o e s m á s s e g u r o q u e l a l e p i r u d i n a e n p a c i e n t e s c o n

t r o m b o c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r h e p a r i n a q u e t i e n e n i n s u f i c i e n c i a r e n a l .

E l a r g a t r o b á n s e a d m i n i s t r a m e d i a n t e i n f u s i ó n i n t r a v e n o s a c o n t i n u a y t i e n e

u n a s e m i v i d a p l a s m á t i c a d e a p r o x i m a d a m e n t e 4 5 m i n . S e u t i l i z a e l a P T T p a r a

v i g i l a r s u e f e c t o a n t i c o a g u l a n t e , y l a d o s i s s e a j u s t a p a r a a l c a n z a r u n a P T T

1.5 a t r e s t a n t o s e l v a l o r d e r e f e r e n c i a , p e r o s i n s o b r e p a s a r 100 s . E l a r g a t r o b á n

t a m b i é n p r o l o n g a e l í n d i c e i n t e r n a c i o n a l n o r m a l i z a d o (international norma­

lized ratio, I N R ) , u n a c a r a c t e r í s t i c a q u e p u e d e c o m p l i c a r l a t r a n s i c i ó n d e l o s

p a c i e n t e s a l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a . E s t e p r o b l e m a s e s u p e r a u t i l i z a n d o l a s

c o n c e n t r a c i o n e s d e l f a c t o r X p a r a v i g i l a r l a w a r f a r i n a e n v e z d e l í n d i c e i n t e r ­

n a c i o n a l n o r m a l i z a d o . C o m o a l t e r n a t i v a s e p u e d e i n t e r r u m p i r e l a r g a t r o b á n

d u r a n t e 2 a 3 h a n t e s de d e t e r m i n a r t a l í n d i c e .

BIVALIRUDINA. U n a n á l o g o s i n t é t i c o d e 2 0 a m i n o á c i d o s d e l a h i r u d i n a , l a b i ­

v a l i r u d i n a , e s u n i n h i b i d o r d i v a l e n t e d e l a t r o m b i n a . P o r c o n s i g u i e n t e , l a p o r ­

c i ó n N - t e r m i n a l d e l a b i v a l i r u d i n a i n t e r a c c i o n a c o n e l s i t i o a c t i v o d e l a t r o m ­

b i n a e n t a n t o q u e s u c o l a C - t e r m i n a l s e u n e a l e x o s i t i o 1 , e l d o m i n i o d e u n i ó n

a l s u s t r a t o e n l a t r o m b i n a . L a b i v a l i r u d i n a t i e n e u n a s e m i v i d a p l a s m á t i c a d e

2 5 m i n , l a s e m i v i d a m á s b r e v e d e t o d o s l o s i n h i b i d o r e s d i r e c t o s d e l a t r o m -

C U A D R O 112-7 COMPARACIÓN DE LAS PROPIEDADES DE LA HIRUDINA, LA BIVALIRUDINA Y EL ARGATROBÁN

H i r u d i n a B i v a l i r u d i n a A r g a t r o b á n

M a s a m o l e c u l a r

S i t io (s ) d e i n t e r a c c i ó n c o n

l a t r o m b i n a

D e p u r a c i ó n r e n a l

M e t a b o l i s m o h e p á t i c o

7 0 0 0

S i t io a c t i v o y

e x o s i t i o 1

Sí

N o

1 9 8 0

S i t i o a c t i v o y

e x o s i t i o 1

N o N o

N o Sí

5 2 7

S i t io a c t i v o

S e m i v i d a p l a s m á t i c a ( m i n ) 6 0 25 45

b i n a p a r a u s o p a r e n t e r a l . L a b i v a l i r u d i n a e s d e g r a d a d a p o r las p e p t i d a s a s y

p a r c i a l m e n t e e x c r e t a d a a t r a v é s d e l o s r í ñ o n e s . C u a n d o s e a d m i n i s t r a e n d o s i s

e l e v a d a s e n e l l a b o r a t o r i o d e l c a t e t e r i s m o c a r d i a c o , l a a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e

d e l a b i v a l i r u d i n a s e v i g i l a u t i l i z a n d o e l t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n a c t i v a d o . A

d o s i s m á s b a j a s , s u a c t i v i d a d s e v a l o r a e m p l e a n d o e l t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a

p a r c i a l a c t i v a d a .

E s t u d i o s e n l o s q u e s e c o m p a r a l a b i v a l i r u d i n a c o n l a h e p a r i n a s u g i e r e n q u e

l a b i v a l i r u d i n a p r o d u c e m e n o s h e m o r r a g i a . E s t a c a r a c t e r í s t i c a m á s s u s e m i ­

v i d a b r e v e h a c e n d e l a b i v a l i r u d i n a u n a a l t e r n a t i v a a t r a c t i v a a l a h e p a r i n a e n

p a c i e n t e s s o m e t i d o s a i n t e r v e n c i o n e s c o r o n a r i a s p e r c u t á n e a s . L a b i v a l i r u d i n a

t a m b i é n s e h a u t i l i z a d o c o n r e s u l t a d o s s a t i s f a c t o r i o s e n p a c i e n t e s c o n t r o m b o ­

c i t o p e n i a p r o v o c a d a p o r l a h e p a r i n a q u e r e q u i e r e n i n t e r v e n c i o n e s c o r o n a r i a s

p e r c u t á n e a s .

A N T I C O A G U L A N T E S ORALES E l p r o c e d i m i e n t o a c t u a l d e t r a t a m i e n t o c o n a n t i c o a g u l a n t e o r a l d a t a d e h a c e

c a s i 6 0 a ñ o s a l t i e m p o e n q u e s e d e s c u b r i e r o n l o s a n t a g o n i s t a s d e l a v i t a m i n a

K c o m o r e s u l t a d o d e i n v e s t i g a c i o n e s s o b r e l a c a u s a d e l a e n f e r m e d a d h e m o -

r r á g i c a e n e l g a n a d o . E s t e t r a s t o r n o , c a r a c t e r i z a d o p o r u n a d i s m i n u c i ó n e n l a s

c o n c e n t r a c i o n e s d e p r o t r o m b i n a , s e d e b e a l a i n g e s t i ó n d e h e n o q u e c o n t e n í a

t r é b o l d u l c e e c h a d o a p e r d e r . L a h i d r o x i c u m a r i n a , q u e s e a i s l ó d e l o s c o n t a m i ­

n a n t e s b a c t e r i a n o s e n e l h e n o , i n t e r f i e r e e n e l m e t a b o l i s m o d e l a v i t a m i n a K y

d e e s t a f o r m a p r o d u c e u n s í n d r o m e s i m i l a r a l d e l a d e f i c i e n c i a d e v i t a m i n a K .

W a r f a r i n a . U n a n t a g o n i s t a d e l a v i t a m i n a K h i d r o s o l u b l e a l p r i n c i p i o d e s a ­

r r o l l a d o c o m o u n r a t i c i d a , l a w a r f a r i n a , e s e l d e r i v a d o d e l a c u m a r i n a q u e m á s

s e p r e s c r i b e e n N o r t e a m é r i c a . A l i g u a l q u e t r e s a n t a g o n i s t a s d e l a v i t a m i n a K ,

l a w a r f a r i n a i n t e r v i e n e e n l a s í n t e s i s d e p r o t e í n a s d e l a c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n ­

t e d e l a v i t a m i n a K , q u e i n c l u y e n p r o t r o m b i n a ( f a c t o r I I ) y f a c t o r e s V I I , I X y

X . L a s í n t e s i s d e p r o t e í n a s a n t i c o a g u l a n t e s d e p e n d i e n t e s d e l a v i t a m i n a K , l a s

p r o t e í n a s C y S , t a m b i é n e s r e d u c i d a p o r l o s a n t a g o n i s t a s d e l a v i t a m i n a K .

MECANISMO DE ACCIÓN. T o d o s l o s f a c t o r e s d e la c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n t e s d e

v i t a m i n a K p o s e e n r e s i d u o s d e á c i d o g l u t á m i c o e n s u s t é r m i n o s N . U n a m o ­

d i f i c a c i ó n p o s t r a d u c c i o n a l a ñ a d e u n g r u p o c a r b o x i l o a l c a r b o n o g a m m a d e

e s t o s r e s i d u o s p a r a g e n e r a r á c i d o c a r b o x i g l u t á m i c o g a m m a . E s t a m o d i f i c a c i ó n

e s e s e n c i a l p a r a l a e x p r e s i ó n d e l a a c t i v i d a d d e e s t o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n

p o r c u a n t o p e r m i t e l a u n i ó n c a l c i o d e p e n d i e n t e a l a s s u p e r f i c i e s d e f o s f o l í p i -

d o d e c a r g a n e g a t i v a . E l p r o c e s o d e c a r b o x i l a c i ó n g a m m a e s c a t a l i z a d o p o r l a

c a r b o x i l a s a d e p e n d i e n t e d e v i t a m i n a K . E n c o n s e c u e n c i a , l a v i t a m i n a K d e

l a d i e t a s e r e d u c e a h i d r o q u i n o n a d e v i t a m i n a K p o r l a r e d u c t a s a d e l a v i t a m i ­

n a K ( f i g . 1 1 2 - 6 ) . L a h i d r o q u i n o n a d e l a v i t a m i n a K h a c e l a s v e c e s d e c o f a c t o r

p a r a l a e n z i m a c a r b o x i l a s a , q u e e n p r e s e n c i a d e d i ó x i d o d e c a r b o n o r e m p l a z a

a l h i d r ó g e n o e n e l c a r b o n o g a m m a d e l o s r e s i d u o s d e á c i d o g l u t á m i c o c o n u n

g r u p o c a r b o x i l o . D u r a n t e e s t e p r o c e s o , l a h i d r o q u i n o n a d e l a v i t a m i n a K e s

o x i d a d a a e p ó x i d o d e v i t a m i n a K , q u e l u e g o s e r e d u c e a v i t a m i n a K m e d i a n t e

l a r e d u c t a s a d e e p ó x i d o d e v i t a m i n a K .

L a w a r f a r i n a i n h i b e a la r e d u c t a s a d e e p ó x i d o d e v i t a m i n a K (vitamin K

epoxide reducíase, V K O R ) , b l o q u e a n d o as í e l p r o c e s o d e c a r b o x i l a c i ó n g a m ­

m a . E s t o o r i g i n a l a s í n t e s i s d e p r o t e í n a s d e l a c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n t e s d e

l a v i t a m i n a K q u e s ó l o s o n p a r c i a l m e n t e c a r b o x i l a d a s g a m m a . L a w a r f a r i n a

t i e n e l a a c c i ó n d e u n a n t i c o a g u l a n t e e n v i r t u d d e q u e e s t a s p r o t e í n a s e n p a r t e

c a r b o x i l a d a s g a m m a t i e n e n u n a a c t i v i d a d b i o l ó g i c a r e d u c i d a o n u l a . E l i n i c i o

d e l a a c c i ó n d e l a w a r f a r i n a s e r e t a r d a h a s t a q u e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n

s o n s i n t e t i z a d o s d e n u e v o c o n a c t i v i d a d r e d u c i d a , r e e m p l a z a n g r a d u a l m e n t e

s u s c o n t r a p a r t e s p o r c o m p l e t o a c t i v a s .

E l p r o c e s o a n t i t r o m b ó t i c o d e l a w a r f a r i n a d e p e n d e d e u n a r e d u c c i ó n e n l a s

c o n c e n t r a c i o n e s f u n c i o n a l e s d e f a c t o r X y p r o t r o m b i n a , f a c t o r e s d e l a c o a g u ­

l a c i ó n q u e t i e n e n s e m i v i d a s d e 2 4 y 7 2 h , r e s p e c t i v a m e n t e . D e b i d o a l r e t a r d o

p a r a l o g r a r u n e f e c t o a n t i t r o m b ó t i c o , e l t r a t a m i e n t o i n i c i a l c o n w a r f a r i n a e s

r e s p a l d a d o p o r l a a d m i n i s t r a c i ó n c o n c o m i t a n t e d e u n a n t i c o a g u l a n t e p a r e n ­

t e r a l d e a c c i ó n r á p i d a , c o m o l a h e p a r i n a , l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

o e l f o n d a p a r i n u x , e n p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s d o c u m e n t a d a o c o n a l t o r i e s g o

d e t r o m b o s i s .

744

o o

t o cv"

CD

o o 10

E p o x i d o r r e d u c t a s a d e v i t a m i n a K

FIGURA 112-6. M e c a n i s m o d e a c c i ó n d e la w a r f a r i n a . A l b l o q u e a r la e p o x i d o -

r e d u c t a s a d e l a v i t a m i n a K , l a w a r f a r i n a i n h i b e l a c a r b o x i l a c i ó n g a m m a d e p e n d i e n ­

t e d e l a v i t a m i n a K d e los f a c t o r e s II, V I I , I X y X . L a v i t a m i n a K d e los a l i m e n t o s e s r e d u ­

c i d a a h i d r o q u i n o n a d e l a v i t a m i n a K ( v i t a m i n a K H 2 ) p o r l a r e d u c t a s a d e v i t a m i n a K .

L a v i t a m i n a K H 2 s i r v e d e c o f a c t o r p a r a u n a c a r b o x i l a s a d e p e n d i e n t e d e

v i t a m i n a K q u e c a t a l i z a e l p r o c e s o d e c a r b o x i l a c i ó n g a m m a , c o n v i r t i e n d o d e e s t a

m a n e r a los p r o c i m ó g e n o s e n c i m ó g e n o s c a p a c e s d e f i j a r c a l c i o e i n t e r a c c i o n a r c o n

las s u p e r f i c i e s d e f o s f o l í p i d o s a n i ó n i c a s . D u r a n t e e s t e p r o c e s o , l a v i t a m i n a K H 2 e s

o x i d a d a a e p ó x i d o d e v i t a m i n a K , q u e l u e g o s e r e d u c e a v i t a m i n a K p o r l a e p o x i d o -

r e d u c t a s a d e l a v i t a m i n a K .

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. L a w a r f a r i n a e s u n a m e z c l a r a c é m i c a d e

i s ó m e r o s R y S . L a w a r f a r i n a e s a b s o r b i d a c o n r a p i d e z y c a s i p o r c o m p l e t o e n

e l t u b o d i g e s t i v o . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e w a r f a r i n a e n l a s a n g r e a l c a n z a n u n

m á x i m o a l r e d e d o r d e l o s 9 0 m i n d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o .

L a w a r f a r i n a r a c é m i c a t i e n e u n a s e m i v i d a p l a s m á t i c a d e 3 6 a 4 2 h , y m á s d e

9 7 % d e l a w a r f a r i n a e n l a c i r c u l a c i ó n e s t á u n i d a a l a a l b ú m i n a . S o l a m e n t e l a

f r a c c i ó n p e q u e ñ a d e l a w a r f a r i n a l i b r e t i e n e a c t i v i d a d b i o l ó g i c a .

L a w a r f a r i n a s e a c u m u l a e n e l h í g a d o d o n d e l o s d o s i s ó m e r o s s o n m e t a b o l i -

z a d o s a t r a v é s d e v í a s d i f e r e n t e s . E l m e t a b o l i s m o o x i d a t i v o d e l S - i s ó m e r o m á s

a c t i v o e s e f e c t u a d o p o r l a i s o e n z i m a C Y P 2 C 9 . D o s v a r i a n t e s r e l a t i v a m e n t e

c o m u n e s , l a CYP2C9*2 y l a CYP2C9*3, t i e n e n u n a a c t i v i d a d r e d u c i d a . L o s p a ­

c i e n t e s c o n e s t a s v a r i a n t e s r e q u i e r e n d o s i s d e m a n t e n i m i e n t o d e l a w a r f a r i n a

m á s b a j a s . L o s p o l i m o r f i s m o s e n V K O R C 1 t a m b i é n i n f l u y e n e n l a r e s p u e s t a

a n t i c o a g u l a n t e a l a w a r f a r i n a . E s t o s d a t o s h a n l l e v a d o a l a r e c o m e n d a c i ó n d e

q u e l o s p a c i e n t e s q u e c o m i e n z a n c o n w a r f a r i n a d e b e r á n s o m e t e r s e a p r u e b a s

d e e s t o s p o l i m o r f i s m o s y q u e e s t a i n f o r m a c i ó n h a b r á d e i n c o r p o r a r s e e n l o s

a l g o r i t m o s d e l a d o s i f i c a c i ó n d e l a w a r f a r i n a .

A d e m á s d e l o s f a c t o r e s g e n é t i c o s , e l e f e c t o a n t i c o a g u l a n t e d e l a w a r f a r i n a

e s t á s u j e t o a l a i n f l u e n c i a d e d i e t a , f á r m a c o s y d i v e r s o s e s t a d o s p a t o l ó g i c o s .

L a s f l u c t u a c i o n e s e n l a i n g e s t a a l i m e n t a r i a d e v i t a m i n a K a f e c t a n l a a c t i v i ­

d a d d e l a w a r f a r i n a . U n a a m p l i a g a m a d e f á r m a c o s m o d i f i c a n l a a b s o r c i ó n ,

e l a c l a r a m i e n t o o e l m e t a b o l i s m o d e l a w a r f a r i n a . D a d a l a v a r i a b i l i d a d e n l a

r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e a l a w a r f a r i n a , e s i n d i s p e n s a b l e l a v i g i l a n c i a d e

l a c o a g u l a c i ó n p a r a g a r a n t i z a r q u e s e o b t e n g a u n a r e s p u e s t a t e r a p é u t i c a .

VIGILANCIA. E l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a m u y a m e n u d o s e v i g i l a u t i l i z a n d o

e l t i e m p o d e p r o t r o m b i n a , u n a n á l i s i s q u e e s s e n s i b l e a l a s r e d u c c i o n e s e n l a s

c o n c e n t r a c i o n e s d e p r o t r o m b i n a , f a c t o r V I I y f a c t o r X . E l e s t u d i o s e l l e v a a

c a b o a ñ a d i e n d o t r o m b o p l a s t i n a , u n r e a c t i v o q u e c o n t i e n e f a c t o r h í s t i c o , f o s -

f o l í p i d o y c a l c i o , a p l a s m a s c i t r a t a d o s y d e t e r m i n a r e l t i e m p o n e c e s a r i o p a r a l a

f o r m a c i ó n d e l c o á g u l o . L a s t r o m b o p l a s t i n a s t i e n e n u n a s e n s i b i l i d a d v a r i a b l e

a l a s r e d u c c i o n e s e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n d e p e n ­

d i e n t e s d e l a v i t a m i n a K . P o r c o n s i g u i e n t e , t r o m b o p l a s t i n a s m e n o s s e n s i b l e s

d e s e n c a d e n a r á n l a a d m i n i s t r a c i ó n d e d o s i s m á s a l t a s d e w a r f a r i n a p a r a l o g r a r

u n t i e m p o d e p r o t r o m b i n a e s t a b l e c i d o c o m o o b j e t i v o . E s t o e s p r o b l e m á t i c o

e n v i r t u d d e q u e l a s d o s i s m á s a l t a s d e w a r f a r i n a i n c r e m e n t a n e l r i e s g o d e

h e m o r r a g i a .

E l I N R f u e i d e a d o p a r a s o s l a y a r m u c h o s d e l o s p r o b l e m a s r e l a c i o n a d o s c o n

e l t i e m p o d e p r o t r o m b i n a . P a r a c a l c u l a r e l I N R s e d i v i d e e l t i e m p o d e p r o ­

t r o m b i n a d e l p a c i e n t e e n t r e l a m e d i a d e l t i e m p o d e p r o t r o m b i n a n o r m a l y

e s t e í n d i c e e s m u l t i p l i c a d o l u e g o p o r e l í n d i c e i n t e r n a c i o n a l d e s e n s i b i l i d a d

(international sensitivity index, I S I ) , u n í n d i c e d e l a s e n s i b i l i d a d d e l a t r o m ­

b o p l a s t i n a u t i l i z a d a p a r a d e t e r m i n a r t i e m p o d e p r o t r o m b i n a e n r e l a c i ó n c o n

las r e d u c c i o n e s e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n d e ­

p e n d i e n t e s d e l a v i t a m i n a K . L a s t r o m b o p l a s t i n a s m u y s e n s i b l e s t i e n e n u n I S I

d e 1.0. L a m a y o r í a d e las t r o m b o p l a s t i n a s a c t u a l e s t i e n e n v a l o r e s d e I S I q u e

f l u c t ú a n e n t r e 1.0 y 1.4.

S i b i e n e l I N R h a a y u d a d o a e s t a n d a r i z a r e l p r o c e d i m i e n t o d e a n t i c o a g u ­

l a n t e s , p e r s i s t e n p r o b l e m a s . L a p r e c i s i ó n d e l a d e t e r m i n a c i ó n d e l I N R v a r í a

d e p e n d i e n d o d e c o m b i n a c i o n e s d e r e a c t i v o s - c o a g u l ó m e t r o s . E s t o l l e v a a l a

v a r i a b i l i d a d e n l o s r e s u l t a d o s d e l I N R . O t r a c o m p l i c a c i ó n d e l a d e t e r m i n a ­

c i ó n d e l I N R e s l a n o t i f i c a c i ó n n o f i a b l e d e l I S I p o r l o s l a b o r a t o r i o s f a b r i c a n t e s

d e t r o m b o p l a s t i n a . A s i m i s m o , t o d o l a b o r a t o r i o d e b e e s t a b l e c e r u n a m e d i a d e

t i e m p o d e p r o t r o m b i n a n o r m a l c o n c a d a n u e v o l o t e d e r e a c t i v o d e t r o m b o ­

p l a s t i n a . P a r a l o g r a r e s t o s e d e b e d e t e r m i n a r e l t i e m p o d e p r o t r o m b i n a e n

m u e s t r a s d e p l a s m a f r e s c o d e p o r l o m e n o s 2 0 v o l u n t a r i o s s a n o s u t i l i z a n d o e l

m i s m o c o a g u l ó m e t r o q u e s e e m p l e a p a r a l a s m u e s t r a s e n p a c i e n t e s .

P a r a l a m a y o r í a d e las i n d i c a c i o n e s , l a w a r f a r i n a s e a d m i n i s t r a e n d o s i s q u e

p r o d u c e n u n I N R d i a n a d e 2 .0 a 3.0. U n a e x c e p c i ó n s o n l o s p a c i e n t e s c o n

v á l v u l a s c a r d i a c a s m e c á n i c a s , e n q u i e n e s s e r e c o m i e n d a u n I N R d i a n a d e 2 .5

a 3 .5 . E s t u d i o s r e a l i z a d o s e n p a c i e n t e s c o n f i b r i l a c i ó n a u r i c u l a r d e m u e s t r a n

u n m a y o r r i e s g o d e a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l c a r d i o e m b ó l i c o c u a n d o e l I N R

d e s c i e n d e a < 1.7 y u n i n c r e m e n t o e n l a p r e s e n t a c i ó n d e h e m o r r a g i a c o n v a l o ­

r e s d e I N R > 4 . 5 . E s t o s d a t o s r e s a l t a n l a i m p o r t a n c i a d e l h e c h o d e q u e l o s a n t a ­

g o n i s t a s d e l a v i t a m i n a K t i e n e n u n a v e n t a n a t e r a p é u t i c a e s t r e c h a . A p o y a n d o

e s t e c o n c e p t o , u n e s t u d i o r e a l i z a d o e n p a c i e n t e s q u e r e c i b i e r o n t r a t a m i e n t o

c o n w a r f a r i n a a l a r g o p l a z o p o r t r o m b o e m b o l i a v e n o s a n o p r o v o c a d a , d e m o s ­

t r ó u n a m a y o r t a s a d e t r o m b o e m b o l i a v e n o s a r e c i d i v a n t e c o n u n I N R d i a n a d e

1.5 a 1.9 e n c o m p a r a c i ó n c o n u n I N R d i a n a d e 2.0 a 3.0.

DOSIS. L a w a r f a r i n a s u e l e i n i c i a r s e a u n a d o s i s d e 5 a 1 0 m g . D e s p u é s , s e a j u s ­

t a l a d o s i s p a r a l o g r a r e l I N R e s t a b l e c i d o c o m o o b j e t i v o . D e b i d o a s u i n i c i o d e

a c c i ó n t a r d í o , l o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s d o c u m e n t a d a o a q u e l l o s c o n u n a l t o

r i e s g o d e t r o m b o s i s r e c i b e n t r a t a m i e n t o c o n c o m i t a n t e c o n u n a n t i c o a g u l a n t e

p a r e n t e r a l d e a c c i ó n r á p i d a , c o m o h e p a r i n a , h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r

o f o n d a p a r i n u x . L a p r o l o n g a c i ó n i n i c i a l d e l I N R r e f l e j a l a r e d u c c i ó n e n l a s

c o n c e n t r a c i o n e s f u n c i o n a l e s d e l f a c t o r V I L E n c o n s e c u e n c i a , e l t r a t a m i e n t o

c o n c o m i t a n t e c o n e l a n t i c o a g u l a n t e p a r e n t e r a l h a b r á d e c o n t i n u a r s e h a s t a q u e

e l I N R h a y a t e n i d o u n e f e c t o t e r a p é u t i c o d u r a n t e p o r l o m e n o s d o s d í a s c o n ­

s e c u t i v o s . S e r e c o m i e n d a u n e s q u e m a m í n i m o d e c i n c o d í a s d e t r a t a m i e n t o

a n t i c o a g u l a n t e p a r e n t e r a l p a r a g a r a n t i z a r q u e s e h a y a n r e d u c i d o las c o n c e n ­

t r a c i o n e s d e p r o t r o m b i n a h a c i a e l i n t e r v a l o t e r a p é u t i c o c o n l a w a r f a r i n a .

D a d o q u e l a w a r f a r i n a t i e n e u n a v e n t a n a t e r a p é u t i c a e s t r e c h a , e s i n d i s p e n ­

s a b l e l a v i g i l a n c i a f r e c u e n t e d e l a c o a g u l a c i ó n p a r a a s e g u r a r s e d e o b t e n e r u n a

r e s p u e s t a a n t i c o a g u l a n t e t e r a p é u t i c a . A u n e n l o s p a c i e n t e s c o n r e q u e r i m i e n t o s

e s t a b l e s e n s u d o s i s d e w a r f a r i n a s e d e t e r m i n a r á e l I N R c a d a d o s a t r e s s e m a ­

n a s . S e r e q u i e r e u n a v i g i l a n c i a m á s f r e c u e n t e c u a n d o s e i n t r o d u c e n n u e v o s

m e d i c a m e n t o s e n v i r t u d q u e c o n m u c h o s f á r m a c o s i n t e n s i f i c a n o r e d u c e n l o s

e f e c t o s a n t i c o a g u l a n t e s d e l a w a r f a r i n a .

EFECTOS SECUNDARIOS. A l i g u a l q u e t o d o s l o s a n t i c o a g u l a n t e s , e l p r i n c i p a l

e f e c t o s e c u n d a r i o d e l a w a r f a r i n a e s l a h e m o r r a g i a . U n a c o m p l i c a c i ó n r a r a

e s l a n e c r o s i s d e l a p i e l . L a w a r f a r i n a a t r a v i e s a l a p l a c e n t a y s u e l e o c a s i o n a r

a n o r m a l i d a d e s f e t a l e s . E n c o n s e c u e n c i a , n o s e u t i l i z a r á l a w a r f a r i n a d u r a n t e

e l e m b a r a z o .

Hemoírogia. P o r l o m e n o s l a m i t a d d e las c o m p l i c a c i o n e s h e m o r r á g i c a s c o n

w a r f a r i n a s e p r e s e n t a n c u a n d o e l I N R s o b r e p a s a e l i n t e r v a l o t e r a p é u t i c o . L a s

c o m p l i c a c i o n e s h e m o r r á g i c a s s o n l e v e s , c o m o e p i s t a x i s o h e m a t u r i a o m á s

g r a v e s , c o m o h e m o r r a g i a r e t r o p e r i t o n e a l o g a s t r o i n t e s t i n a l . T a m b i é n s e p r e ­

s e n t a h e m o r r a g i a i n t r a c r a n e a l p o t e n c i a l m e n t e f a t a l .

P a r a m i n i m i z a r e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a , e l I N R s e m a n t e n d r á e n e l i n t e r v a ­

l o t e r a p é u t i c o . E n l o s p a c i e n t e s a s i n t o m á t i c o s c u y o I N R f l u c t ú a e n t r e 3.5 y 4 . 5 ,

n o s e a d m i n i s t r a r á w a r f a r i n a h a s t a q u e e l I N R v u e l v a a l i n t e r v a l o t e r a p é u t i c o .

S i e l I N R t i e n e c i f r a s > 4 . 5 s e p u e d e l o g r a r u n I N R t e r a p é u t i c o c o n m á s r a p i ­

d e z m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e d o s i s b a j a s d e v i t a m i n a K s u b l i n g u a l . U n a

d o s i s d e v i t a m i n a K d e 1 m g p o r l o g e n e r a l e s a d e c u a d a e n l o s p a c i e n t e s c o n

u n I N R d e e n t r e 4 . 9 y n u e v e , e n t a n t o q u e s e p u e d e n u t i l i z a r 2 a 3 m g e n l o s

p a c i e n t e s c o n u n I N R d e m á s d e n u e v e . S e p u e d e n a d m i n i s t r a r d o s i s m á s a l t a s

d e v i t a m i n a K y s e r e q u i e r e u n a r e v e r s i ó n m á s r á p i d a d e l I N R o s i e l I N R e s

e x c e s i v a m e n t e e l e v a d o .

L o s p a c i e n t e s c o n h e m o r r a g i a i m p o r t a n t e n e c e s i t a n u n t r a t a m i e n t o m á s i n ­

t e n s i v o . E s t o s p a c i e n t e s r e c i b i r á n 1 0 m g d e v i t a m i n a K m e d i a n t e u n a i n f u s i ó n

i n t r a v e n o s a l e n t a . S e a d m i n i s t r a r á v i t a m i n a K a d i c i o n a l h a s t a q u e e l I N R t e n ­

g a u n i n t e r v a l o n o r m a l . E l t r a t a m i e n t o c o n v i t a m i n a K s e c o m p l e m e n t a r á c o n

p l a s m a f r e s c o c o n g e l a d o c o m o f u e n t e d e p r o t e í n a s d e l a c o a g u l a c i ó n d e p e n ­

d i e n t e s d e v i t a m i n a K . E n las h e m o r r a g i a s p o t e n c i a l m e n t e l e t a l e s , o c u a n d o

l o s p a c i e n t e s n o p u e d e n t o l e r a r l a c a r g a d e v o l u m e n , s e p u e d e u t i l i z a r f a c t o r

V l l a r e c o m b i n a n t e o c o n c e n t r a d o s c o m p l e j o s d e p r o t r o m b i n a .

L o s p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n w a r f a r i n a q u e e x p e r i m e n t a n h e m o r r a g i a c u a n d o

s u I N R e s d e u n i n t e r v a l o t e r a p é u t i c o r e q u i e r e n e s t u d i o r e s p e c t o a l a c a u s a d e

l a h e m o r r a g i a . L o s q u e p r e s e n t a n h e m o r r a g i a g a s t r o i n t e s t i n a l a m e n u d o t i e ­

n e n u n a ú l c e r a p é p t i c a s u b y a c e n t e o u n t u m o r . A s i m i s m o , l o s e s t u d i o s s o b r e

h e m a t u r i a y h e m o r r a g i a u t e r i n a e n p a c i e n t e s c o n u n I N R t e r a p é u t i c o p u e d e n

d e s c u b r i r u n t u m o r d e l a p a r a t o g e n i t o u r i n a r i o .

Necrosis cutánea. L a n e c r o s i s c u t á n e a e s u n a c o m p l i c a c i ó n r a r a d e la w a r f a r i ­

n a y s e p r e s e n t a d o s a c i n c o d í a s d e s p u é s d e i n i c i a r e l t r a t a m i e n t o . S e f o r m a n

l e s i o n e s e r i t e m a t o s a s b i e n d e l i m i t a d a s e n m u s l o s , n a l g a s , m a m a s o d e d o s d e

l o s p i e s . P o r l o r e g u l a r e l c e n t r o d e l a l e s i ó n s e v u e l v e p r o g r e s i v a m e n t e n e c r ó -

t i c o . E l e x a m e n d e las b i o p s i a s c u t á n e a s o b t e n i d a s d e l b o r d e d e e s t a s l e s i o n e s

r e v e l a t r o m b o s e n l a m i c r o v a s c u l a t u r a .

L a n e c r o s i s c u t á n e a d e s e n c a d e n a d a p o r l a w a r f a r i n a s e o b s e r v a e n p a c i e n t e s

c o n d e f i c i e n c i a s c o n g é n i t a s o a d q u i r i d a s d e p r o t e í n a C o p r o t e í n a S . E l i n i c i o

d e l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a e n e s t o s p a c i e n t e s p r o d u c e u n d e s p l o m e r á p i d o

e n las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s d e p r o t e í n a s C y S , e l i m i n a n d o d e e s t a m a ­

n e r a e s t a i m p o r t a n t e v í a a n t i c o a g u l a n t e a n t e s q u e l a w a r f a r i n a e j e r z a u n e f e c t o

a n t i t r o m b ó t i c o a t r a v é s d e l a r e d u c c i ó n e n las c o n c e n t r a c i o n e s f u n c i o n a l e s d e l

f a c t o r X y p r o t r o m b i n a . E l e s t a d o p r o c o a g u l a n t e s u b s i g u i e n t e d e s e n c a d e n a

t r o m b o s i s . N o s e h a e s c l a r e c i d o p o r q u é l a t r o m b o s i s e s t á c i r c u n s c r i t a a l a

m i c r o v a s c u l a t u r a d e l o s t e j i d o s a d i p o s o s .

E l t r a t a m i e n t o i m p l i c a s u s p e n d e r l a w a r f a r i n a y r e v e r t i r l a v i t a m i n a K s i e s

n e c e s a r i o . U n a n t i c o a g u l a n t e a l t e r n a t i v o , c o m o l a h e p a r i n a o l a h e p a r i n a d e

b a j o p e s o m o l e c u l a r , h a b r á d e a d m i n i s t r a r s e a p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s . L o s

c o n c e n t r a d o s d e p r o t e í n a C o l a p r o t e í n a C a c t i v a d a r e c o m b i n a n t e p u e d e n a d ­

m i n i s t r a r s e a p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e p r o t e í n a C p a r a a c e l e r a r l a c i c a t r i z a ­

c i ó n d e l a s l e s i o n e s c u t á n e a s ; e l p l a s m a f r e s c o c o n g e l a d o e s d e u t i l i d a d e n p a ­

c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e p r o t e í n a S . E n o c a s i o n e s , l a a p l i c a c i ó n d e i n j e r t o e n

l a p i e l e s n e c e s a r i a c u a n d o h a y u n a p é r d i d a c o n s i d e r a b l e d e t e j i d o c u t á n e o .

D e b i d o a l a p o s i b i l i d a d d e n e c r o s i s c u t á n e a , l o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e

p r o t e í n a C o p r o t e í n a S c o m p r o b a d a s r e q u i e r e n t r a t a m i e n t o s i m u l t á n e o c o n

u n a n t i c o a g u l a n t e p a r e n t e r a l a l i n i c i a r e l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a . S e i n i c i a

l a w a r f a r i n a a d o s i s b a j a s e n e s t o s c a s o s , y s e s u s p e n d e r á e l a n t i c o a g u l a n t e

p a r e n t e r a l h a s t a q u e e l I N R s e a t e r a p é u t i c o d u r a n t e p o r l o m e n o s d o s a t r e s

d í a s c o n s e c u t i v o s .

Embarazo. L a w a r f a r i n a a t r a v i e s a la p l a c e n t a y p u e d e o c a s i o n a r a n o r m a l i d a ­

d e s f e t a l e s o h e m o r r a g i a . L a s a n o r m a l i d a d e s f e t a l e s c o n s i s t e n e n u n a e m b r i o -

p a t í a c a r a c t e r í s t i c a , l a c u a l c o n s i s t e e n h i p o p l a s i a n a s a l o e p í f i s i s p u n t e a d a s . E l

r i e s g o d e e m b r i o p a t í a e s m á s a l t o c u a n d o s e a d m i n i s t r a w a r f a r i n a d u r a n t e e l

p r i m e r s e m e s t r e d e l e m b a r a z o . T a m b i é n s e p r e s e n t a n a n o r m a l i d a d e s d e l s i s t e ­

m a n e r v i o s o c e n t r a l c o n l a e x p o s i c i ó n a las c u m a r i n a s e n c u a l q u i e r m o m e n t o

d u r a n t e e l e m b a r a z o . P o r ú l t i m o , l a a d m i n i s t r a c i ó n d e w a r f a r i n a a l a m a d r e

p r o d u c e u n e f e c t o a n t i c o a g u l a n t e e n e l f e t o q u e p u e d e o c a s i o n a r h e m o r r a g i a .

E s t o e s d e p a r t i c u l a r i n t e r é s e n e l p a r t o c u a n d o e l t r a u m a t i s m o c r a n e a l d u r a n ­

t e e l p a s o a t r a v é s d e l c a n a l d e l p a r t o o r i g i n a h e m o r r a g i a i n t r a c r a n e a l . D e b i d o

a e s t o s p o s i b l e s p r o b l e m a s , l a w a r f a r i n a e s t á c o n t r a i n d i c a d a e n e l e m b a r a z o ,

s o b r e t o d o d u r a n t e e l p r i m e r o y e l t e r c e r t r i m e s t r e s . E n c a m b i o , d e s p u é s d e a d ­

m i n i s t r a r h e p a r i n a , h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r o f o n d a p a r i n u x d u r a n t e

e l e m b a r a z o p a r a l a p r e v e n c i ó n o e l t r a t a m i e n t o d e l a t r o m b o s i s .

L a w a r f a r i n a n o p a s a h a c i a l a l e c h e m a t e r n a . E n c o n s e c u e n c i a s e p u e d e a d ­

m i n i s t r a r c o n s e g u r i d a d a las m a d r e s e n f a s e d e l a c t a c i ó n .

Problemas especiales. L o s p a c i e n t e s c o n u n a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o o a q u e ­

l l o s q u e n e c e s i t a n c i r u g í a u r g e n t e o e l e c t i v a p l a n t e a n d e s a f í o s e s p e c i a l e s . S i

b i e n l o s e s t u d i o s d e o b s e r v a c i ó n s u g i r i e r o n q u e l o s p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s

c o m o c o m p l i c a c i ó n d e l s í n d r o m e d e a n t i c u e r p o a n t i f o s f o l í p i d o r e q u e r í a n e s ­

q u e m a s d e w a r f a r i n a d e m a y o r i n t e n s i d a d p a r a p r e v e n i r l as c o m p l i c a c i o n e s

t r o m b o e m b ó l i c a s r e c i d i v a n t e s , d o s e n s a y o s a l e a t o r i z a d o s d e m o s t r a r o n q u e

e l e s t a b l e c e r c o m o o b j e t i v o u n I N R d e 2 .0 a 3 .0 t i e n e l a m i s m a e f i c a c i a

q u e e l t r a t a m i e n t o d e m a y o r i n t e n s i d a d y p r o d u c e m e n o s h e m o r r a g i a . L a v i g i ­

l a n c i a d e l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a e s p r o b l e m á t i c a e n p a c i e n t e s c o n s í n d r o ­

m e d e a n t i c u e r p o a n t i f o s f o l í p i d o y e l a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o p r o l o n g a e l I N R

d e r e f e r e n c i a .

C u a n d o l o s p a c i e n t e s q u e r e c i b e n t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a a l a r g o p l a z o

r e q u i e r e n u n p r o c e d i m i e n t o c r u e n t o e l e c t i v o , s e s u s p e n d e l a w a r f a r i n a c i n ­

c o d í a s a n t e s d e l p r o c e d i m i e n t o p a r a p e r m i t i r l a n o r m a l i z a c i ó n d e l I N R . E n

p a c i e n t e s c o n r i e s g o e l e v a d o d e t r o m b o s i s r e c i d i v a n t e p u e d e n r e c i b i r t r a t a ­

m i e n t o d e t r a n s i c i ó n c o n i n y e c c i o n e s s u b c u t á n e a s d e h e p a r i n a d e b a j o p e s o

m o l e c u l a r u n a o d o s v e c e s a l d í a c u a n d o e l I N R d e s c i e n d e a < 2 . 0 . L a ú l t i m a

d o s i s d e h e p a r i n a d e b a j o p e s o m o l e c u l a r s e a d m i n i s t r a r á 1 2 a 2 4 h a n t e s d e l

p r o c e d i m i e n t o , l o q u e d e p e n d e d e s i s e a d m i n i s t r a l a h e p a r i n a d e b a j o p e s o

m o l e c u l a r d o s v e c e s o u n a v e z a l d í a . D e s p u é s d e l p r o c e d i m i e n t o s e p u e d e

r e s t a b l e c e r e l t r a t a m i e n t o c o n w a r f a r i n a .

Nuevos an t icoagu lan tes ora les . S e e s t á n d e s a r r o l l a n d o n u e v o s a n t i c o a g u l a n ­

t e s o r a l e s q u e e s t á n d i r i g i d o s e s p e c í f i c a m e n t e a l a t r o m b i n a o a l f a c t o r X a .

E s t o s f á r m a c o s t i e n e n u n a a c c i ó n d e i n i c i o r á p i d o y s e m i v i d a q u e p e r m i t e n

s u a d m i n i s t r a c i ó n u n a o d o s v e c e s a l d í a . I d e a d o s p a r a o b t e n e r u n a c o n c e n ­

t r a c i ó n p r e v i s i b l e d e l f á r m a c o a n t i c o a g u l a n t e , e s t o s n u e v o s f á r m a c o s o r a l e s s e

a d m i n i s t r a n e n d o s i s c o n s t a n t e s s i n n e c e s i d a d d e v i g i l a n c i a d e l a c o a g u l a c i ó n .

P o r t a n t o , e s t o s f á r m a c o s s e r á n m á s c ó m o d o s d e a d m i n i s t r a r q u e l a w a r f a r i n a .

L o s r e s u l t a d o s d e l o s e n s a y o s c l í n i c o s d e f a s e s I I y I I I q u e s e e s t á n r e a l i z a n d o

d e t e r m i n a r á n l a u t i l i d a d d e e s t o s n u e v o s a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s e n l a p r e v e n ­

c i ó n y e l t r a t a m i e n t o d e l a t r o m b o s i s .

F Á R M A C O S F I B R I N O L Í T I C O S

UTILIDAD DEL TRATAMIENTO F I B R I N 0 L Í T I C 0

S e p u e d e n u t i l i z a r f á r m a c o s f i b r i n o l í t i c o s p a r a d e g r a d a r t r o m b o s y s e a d ­

m i n i s t r a n p o r v í a p a r e n t e r a l o b i e n a t r a v é s d e c a t é t e r e s d i v e r s a m e n t e e n

l a s u s t a n c i a d e l t r o m b o . S e u t i l i z a l a a d m i n i s t r a c i ó n p a r e n t e r a l p a r a t r a ­

t a r i n f a r t o a g u d o d e l m i o c a r d i o , e l a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l i s q u é m i c o

a g u d o y l a m a y o r í a d e l o s c a s o s d e e m b o l i a p u l m o n a r m a s i v a . L a m e t a d e l

t r a t a m i e n t o e s p r o d u c i r u n a d i s o l u c i ó n r á p i d a d e l t r o m b o , r e s t a u r a n d o

d e e s t a m a n e r a e l f l u j o s a n g u í n e o a n t e r ó g r a d o . E n l a c i r c u l a c i ó n c o r o n a r i a , e l

r e s t a b l e c i m i e n t o d e l f l u j o s a n g u í n e o r e d u c e l a m o r b i l i d a d y l a m o r t a l i d a d a l

l i m i t a r l a l e s i ó n m i o c á r d i c a , e n t a n t o q u e e n l a c i r c u l a c i ó n c e r e b r a l , l a d i s o ­

l u c i ó n r á p i d a d e l t r o m b o d i s m i n u y e l a m u e r t e n e u r o n a l y e l i n f a r t o c e r e b r a l

q u e p r o d u c e l e s i ó n c e r e b r a l i r r e v e r s i b l e . E n p a c i e n t e s c o n e m b o l i a p u l m o n a r

m a s i v a , l a m e t a d e l t r a t a m i e n t o t r o m b o l í t i c o e s r e s t a b l e c e r l a p e r f u s i ó n d e l a

a r t e r i a p u l m o n a r .

L o s t r o m b o s e n l a s a r t e r i a s p e r i f é r i c a s y e n las v e n a s p r o f u n d a s e n l a p a r t e

p r o x i m a l d e l a p i e r n a m u y a m e n u d o s e t r a t a n u t i l i z a n d o t r a t a m i e n t o t r o m b o ­

l í t i c o d i r i g i d o m e d i a n t e c a t é t e r . L o s c a t é t e r e s c o n m ú l t i p l e s o r i f i c i o s l a t e r a l e s

s e u s a n p a r a i n t e n s i f i c a r l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o . E n a l g u n o s c a s o s s e

e m p l e a n d i s p o s i t i v o s i n t r a v a s c u l a r e s q u e f r a g m e n t a n y e x t r a e n e l t r o m b o p a r a

a c e l e r a r e l t r a t a m i e n t o . E s t o s d i s p o s i t i v o s s e p u e d e n u t i l i z a r s o l o s o e n c o n j u n ­

c i ó n c o n f á r m a c o s f i b r i n o l í t i c o s .

MECANISMO DE ACCIÓN

L o s f á r m a c o s f i b r i n o l í t i c o s a c t u a l m e n t e a p r o b a d o s i n c l u y e n e s t r e p t o c i n a s a ;

c o m p l e j o a c t i v a d o r d e e s t r e p t o c i n a s a d e p l a s m i n ó g e n o a c i l a d o ( a n i s t r e p l a s a ) ;

u r o c i n a s a ; a c t i v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o t i p o h í s t i c o r e c o m b i n a n t e (recombi­

nant tissue plasminogen activator, r t - P A ) , q u e t a m b i é n s e c o n o c e c o m o a l t e -

p l a s a o a c t i v a s a ; y d o s d e r i v a d o s r e c o m b i n a n t e s d e l r t - P A , l a t e n e c t e p l a s a y l a

r e t e p l a s a . T o d o s e s t o s f á r m a c o s e j e r c e n s u a c c i ó n c o n v i r t i e n d o l a p r o e n z i m a ,

p l a s m i n ó g e n o , e n p l a s m i n a , l a e n z i m a a c t i v a ( f i g . 1 1 2 - 7 ) . L a p l a s m i n a d e g r a ­

d a l u e g o l a m a t r i z d e f i b r i n a d e l o s t r o m b o s y p r o d u c e p r o d u c t o s d e d e g r a d a ­

c i ó n d e f i b r i n a s o l u b l e s .

L a f i b r i n ó l i s i s e n d ó g e n a e s r e g u l a d a e n d o s n i v e l e s . L o s i n h i b i d o r e s d e a c t i ­

v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o , e n p a r t i c u l a r l a f o r m a t i p o 1 (plasminogen activator

inhibitor 1, P A I - 1 ) , i m p i d e l a a c t i v a c i ó n e x c e s i v a d e l p l a s m i n ó g e n o a l r e g u l a r

l a a c t i v i d a d d e t - P A y d e l a c t i v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o t i p o u r o c i n a s a ( u - P A ) .

U n a v e z q u e s e g e n e r a p l a s m i n a e s r e g u l a d a p o r i n h i b i d o r e s d e l a p l a s m i n a ,

d e l o s c u a l e s e l m á s i m p o r t a n t e e s l a a n t i p l a s m i n a c t 2 . L a c o n c e n t r a c i ó n p l a s ­

m á t i c a d e l p l a s m i n ó g e n o e s d o s t a n t o s m á s e l e v a d a q u e l a d e l a a n t i p l a s m i n a

a 2 - E n c o n s e c u e n c i a , a d o s i s f a r m a c o l ó g i c a s d e a c t i v a d o r e s d e l p l a s m i n ó g e n o ,

l a c o n c e n t r a c i ó n d e p l a s m i n a q u e s e g e n e r a p u e d e s o b r e p a s a r a l a d e l a a n t i -

FIGURA 112-7. E l s i s t e m a f ib r ino l í t i co y su r e g u l a c i ó n . L o s a c t i v a d o r e s de p l a s ­m i n ó g e n o c o n v i e r t e n p l a s m i n ó g e n o e n p l a s m i n a . L a p l a s m i n a l u e g o d e g r a d a f i ­

b r i n a e n p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i ó n d e l a f i b r i n a s o l u b l e s . E l s i s t e m a e s r e g u l a d o

e n d o s n i v e l e s . E l i n h i b i d o r d e l a c t i v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o t i p o 1 (PAI-1) r e g u l a

los a c t i v a d o r e s d e p l a s m i n ó g e n o , e n t a n t o q u e l a a n t i p l a s m i n a ct2 r e p r e s e n t a e l

p r i n c i p a l i n h i b i d o r d e l a p l a s m i n a .

p l a s m i n a a 2 . A d e m á s d e d e g r a d a r l a f i b r i n a , l a p l a s m i n a n o r e g u l a d a t a m b i é n

d e g r a d a f i b r i n ó g e n o y o t r o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n . E s t e p r o c e s o , q u e s e

c o n o c e c o m o e l e s t a d o l í t i c o g e n e r a l , r e d u c e e l p o t e n c i a l h e m o s t á t i c o d e l a

s a n g r e e i n c r e m e n t a e l r i e s g o d e h e m o r r a g i a .

E l s i s t e m a f i b r i n o l í t i c o e n d ó g e n o e s t á e q u i p a d o p a r a l o c a l i z a r l a g e n e r a c i ó n

d e p l a s m i n a e n l a s u p e r f i c i e d e f i b r i n a . T a n t o e l p l a s m i n ó g e n o c o m o e l t - P A s e

u n e n a l a f i b r i n a p a r a f o r m a r u n c o m p l e j o t e r n a r i o q u e f a v o r e c e l a a c t i v a c i ó n

e f i c i e n t e d e l p l a s m i n ó g e n o . E n c o n t r a s t e c o n l a p l a s m i n a l i b r e , l a p l a s m i n a

g e n e r a d a e n l a s u p e r f i c i e d e f i b r i n a e s t á r e l a t i v a m e n t e p r o t e g i d a d e l a i n a c t i v a ­

c i ó n p o r l a a n t i p l a s m i n a a 2 , u n a c a r a c t e r í s t i c a q u e f a v o r e c e l a d i s o l u c i ó n d e l a

f i b r i n a . A s i m i s m o , l o s r e s i d u o s d e U s i n a C - t e r m i n a l e s e x p u e s t o s a m e d i d a q u e

l a p l a s m i n a d e g r a d a f i b r i n a , s i r v e n d e s i t i o s d e f i j a c i ó n p a r a m o l é c u l a s a d i c i o ­

n a l e s d e p l a s m i n ó g e n o y t - P A . E s t o c r e a u n a r e a l i m e n t a c i ó n p o s i t i v a q u e f a ­

v o r e c e l a g e n e r a c i ó n d e p l a s m i n a . C u a n d o s e u t i l i z a c o n f i n e s f a r m a c o l ó g i c o s ,

l o s d i v e r s o s a c t i v a d o r e s d e l p l a s m i n ó g e n o a p r o v e c h a n e s t o s m e c a n i s m o s e n

m a y o r o m e n o r g r a d o .

L o s a c t i v a d o r e s d e l p l a s m i n ó g e n o q u e p r e f e r e n t e m e n t e a c t i v a n a l p l a s m i ­

n ó g e n o u n i d o a l a f i b r i n a s e c o n s i d e r a n e s p e c í f i c o s d e l a f i b r i n a . E n c o n t r a s t e ,

l o s a c t i v a d o r e s n o e s p e c í f i c o s d e l p l a s m i n ó g e n o n o d i s t i n g u e n e n t r e e l p l a s ­

m i n ó g e n o u n i d o a l a f i b r i n a y e l q u e s e e n c u e n t r a l i b r e e n l a c i r c u l a c i ó n s a n ­

g u í n e a . L a a c t i v a c i ó n d e l p l a s m i n ó g e n o e n l a a c t i v a c i ó n s a n g u í n e a p r o d u c e

l a g e n e r a c i ó n d e p l a s m i n a s i n o p o s i c i ó n q u e p u e d e d e s e n c a d e n a r e l s i s t e m a

l í t i c o g e n e r a l . L a a l t e p l a s a y s u s d e r i v a d o s s o n a c t i v a d o r e s d e p l a s m i n ó g e n o

e s p e c í f i c o s d e f i b r i n a , e n t a n t o q u e l a e s t r e p t o c i n a s a , l a a n i s t r e p l a s a y l a u r o c i -

n a s a s o n f á r m a c o s n o e s p e c í f i c o s .

ESTREPTOCINASA

A d i f e r e n c i a d e o t r o s a c t i v a d o r e s d e l p l a s m i n ó g e n o , l a e s t r e p t o c i n a s a n o e s

u n a e n z i m a y n o c o n v i e r t e d i r e c t a m e n t e p l a s m i n ó g e n o e n p l a s m i n a . M á s

b i e n , l a e s t r e p t o c i n a s a f o r m a u n c o m p l e j o e s t o i q u i o m é t r i c o c o n e l p l a s m i n ó ­

g e n o e n u n a p r o p o r c i ó n d e 1:1. L a f o r m a c i ó n d e e s t e c o m p l e j o i n d u c e a u n

c a m b i o e n l a c o n f i g u r a c i ó n d e l p l a s m i n ó g e n o q u e e x p o n e s u s i t i o a c t i v o ( f i g .

1 1 2 - 8 ) . E s t e p l a s m i n ó g e n o c o n u n a c o n f i g u r a c i ó n m o d i f i c a d a c o n v i e r t e l u e g o

m o l é c u l a s d e p l a s m i n ó g e n o a d i c i o n a l e n p l a s m i n a .

L a e s t r e p t o c i n a s a n o t i e n e a f i n i d a d p o r l a f i b r i n a y e l c o m p l e j o e s t r e p t o -

c i n a s a - p l a s m i n ó g e n o a c t i v a a l p l a s m i n ó g e n o t a n t o l i b r e c o m o e l u n i d o a l a

f i b r i n a . L a a c t i v a c i ó n d e l p l a s m i n ó g e n o e n l a c i r c u l a c i ó n g e n e r a s u f i c i e n t e s

c a n t i d a d e s d e p l a s m i n a p a r a s u p e r a r a l a a n t i p l a s m i n a t x 2 . L a p l a s m i n a s i n

o p o s i c i ó n n o s ó l o d e g r a d a f i b r i n a e n e l t r o m b o o c l u s i v o s i n o t a m b i é n i n d u c e

a u n e s t a d o l í t i c o g e n e r a l .

C u a n d o s e a d m i n i s t r a p o r v í a p a r e n t e r a l a l o s p a c i e n t e s c o n M I a g u d o , l a

e s t r e p t o c i n a s a r e d u c e l a m o r t a l i d a d . P a r a e s t a i n d i c a c i ó n , e l f á r m a c o s u e l e

a d m i n i s t r a r s e e n u n a i n f u s i ó n i n t r a v e n o s a a u n a d o s i s d e 1.5 m i l l o n e s d e U

d u r a n t e 3 0 a 6 0 m i n . L o s p a c i e n t e s q u e r e c i b e n e s t r e p t o c i n a s a p r e s e n t a n a n t i ­

c u e r p o s c o n t r a e l f á r m a c o , l o m i s m o q u e l o s p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n e s t r e p t o -

c ó c i c a p r e v i a . E s t o s a n t i c u e r p o s r e d u c e n l a e f i c a c i a d e l a e s t r e p t o c i n a s a .

L a s r e a c c i o n e s a l é r g i c a s s e p r e s e n t a n e n a p r o x i m a d a m e n t e 5 % d e l o s p a ­

c i e n t e s t r a t a d o s c o n e s t r e p t o c i n a s a . S e m a n i f i e s t a n c o m o e x a n t e m a s , f i e b r e ,

c a l o s f r í o s y t e m b l o r e s . A u n q u e p u e d e n p r e s e n t a r s e r e a c c i o n e s a n a f i l á c t i c a s ,

é s t a s s o n r a r a s . L a h i p o t e n s i ó n t r a n s i t o r i a e s c o m ú n c o n l a e s t r e p t o c i n a s a y s e

h a a t r i b u i d o a l a l i b e r a c i ó n d e b r a d i c i n i n a m e d i a d a p o r p l a s m i n a a p a r t i r d e

l a c a l i c r e í n a . L a h i p o t e n s i ó n s u e l e r e s p o n d e r a l a e l e v a c i ó n d e las p i e r n a s y l a

a d m i n i s t r a c i ó n d e l í q u i d o s i n t r a v e n o s o s así c o m o a l a s d o s i s b a j a s d e v a s o p r e -

s o r e s , c o m o l a d o p a m i n a o l a n o r a d r e n a l i n a .

A N I S T R E P L A S A

P a r a g e n e r a r e s t e f á r m a c o s e c o m b i n a l a e s t r e p t o c i n a s a c o n c a n t i d a d e s e q u i -

m o l a r e s d e L y s - p l a s m i n ó g e n o , u n a f o r m a d e p l a s m i n ó g e n o q u e e s u n a p l a s ­

m i n a d e s d o b l a d a c o n u n d e c i d u o L y s e n s u t é r m i n o N . E l s i t i o a c t i v o d e l p l a s ­

m i n ó g e n o L y s q u e q u e d a e x p u e s t o t r a s l a c o m b i n a c i ó n c o n e s t r e p t o c i n a s a e s

c u b i e r t o l u e g o c o n u n g r u p o a n i s o í l o . T r a s l a i n f u s i ó n i n t r a v e n o s a , e l g r u p o

a n i s o í l o e s r e t i r a d o l e n t a m e n t e m e d i a n t e d e s a c i l a c i ó n , l o q u e l e c o n f i e r e a l

c o m p l e j o u n a s e m i v i d a d e a p r o x i m a d a m e n t e 100 m i n . E s t o p e r m i t e l a a d m i ­

n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o a t r a v é s d e l a i n f u s i ó n d e u n a s o l a c a r g a .

S i b i e n e s m á s c ó m o d a d e a d m i n i s t r a r , l a a n i s t r e p l a s a o f r e c e p o c a s v e n t a j a s

m e c a n i c i s t a s r e s p e c t o d e l a e s t r e p t o c i n a s a . A l i g u a l q u e l a e s t r e p t o c i n a s a , l a

a n i s t r e p l a s a n o d i s t i n g u e e n t r e e l p l a s m i n ó g e n o l i g a d o a f i b r i n a y e l q u e s e

e n c u e n t r a l i b r e e n l a c i r c u l a c i ó n . E n c o n s e c u e n c i a , t a m b i é n p r o d u c e u n e s t a ­

d o l í t i c o g e n e r a l . A s i m i s m o , l a s r e a c c i o n e s a l é r g i c a s y l a h i p o t e n s i ó n t i e n e n l a

m i s m a f r e c u e n c i a c o n a n i s t r e p l a s a q u e c o n e s t r e p t o c i n a s a .

C u a n d o l a a n i s t r e p l a s a s e c o m p a r ó c o n a l t e p l a s a e n p a c i e n t e s c o n M I a g u d o ,

s e o b t u v o e l r e s t a b l e c i m i e n t o d e l r i e g o s a n g u í n e o c o n m á s r a p i d e z m e d i a n t e

a l t e p l a s a q u e m e d i a n t e a n i s t r e p l a s a . E l m e j o r a m i e n t o e n e l r e s t a b l e c i m i e n t o

d e l a i r r i g a c i ó n s e a c o m p a ñ ó d e u n a t e n d e n c i a h a c i a m e j o r e s d e s e n l a c e s c l í n i -

FIGURA 112-8. M e c a n i s m o d e a c c i ó n d e la e s t r e p t o c i n a s a . L a e s t r e p t o c i n a s a

s e u n e a l p l a s m i n ó g e n o y d e s e n c a d e n a u n c a m b i o d e c o n f i g u r a c i ó n e n e l p l a s m i ­

n ó g e n o q u e e x p o n e s u s i t io a c t i v o . E l c o m p l e j o e s t r e p t o c i n a s a / p l a s m i n ó g e n o s i r v e

e n t o n c e s c o m o a c t i v a d o r d e las m o l é c u l a s a d i c i o n a l e s d e p l a s m i n ó g e n o .

e o s y m e n o r m o r t a l i d a d c o n l a a l t e p l a s a . E s t o s r e s u l t a d o s y e l c o s t o e l e v a d o d e

l a a n i s t r e p l a s a h a n m i t i g a d o e l e n t u s i a s m o p o r u t i l i z a r l o .

U R O C I N A S A

L a u r o c i n a s a e s u n a p r o t e a s a d e s e r i n a d e d o s c a d e n a s d e r i v a d a d e c é l u l a s d e

r i ñ o n f e t a l c u l t i v a d a s c o n u n p e s o m o l e c u l a r d e 3 4 0 0 0 . L a u r o c i n a s a c o n v i e r ­

t e e l p l a s m i n ó g e n o e n p l a s m i n a d i r e c t a m e n t e d e s d o b l a n d o e l e n l a c e A r g 5 6 0 -

V a l 5 6 1 . A d i f e r e n c i a d e l a e s t r e p t o c i n a s a , l a u r o c i n a s a n o e s i n m u n ó g e n a y las

r e a c c i o n e s a l é r g i c a s s o n r a r a s . L a u r o c i n a s a p r o d u c e u n e s t a d o l í t i c o g e n e r a l

e n v i r t u d d e q u e n o d i s t i n g u e e n t r e e l p l a s m i n ó g e n o u n i d o a l a f i b r i n a y e l q u e

s e e n c u e n t r a l i b r e e n l a c i r c u l a c i ó n s a n g u í n e a .

A p e s a r d e m u c h o s a ñ o s d e u s o , l a u r o c i n a s a n u n c a s e h a v a l o r a d o e n f o r m a

g e n e r a l p a r a l a t r o m b ó l i s i s c o r o n a r i a . M á s b i e n , s u e l e u t i l i z a r s e p a r a l a t r o m -

b ó l i s i s d i r i g i d a p o r c a t é t e r e n l a s v e n a s p r o f u n d a s o e n a r t e r i a s p e r i f é r i c a s . D e ­

b i d o a p r o b l e m a s d e p r o d u c c i ó n e s l i m i t a d a l a d i s p o n i b i l i d a d d e l a u r o c i n a s a .

ALTEPLASA

L a a l t e p l a s a e s u n a f o r m a r e c o m b i n a n t e d e u n t - P A d e c a d e n a s i m p l e y t i e n e

u n p e s o m o l e c u l a r d e 6 8 0 0 0 . R á p i d a m e n t e e s c o n v e r t i d a e n s u f o r m a d e d o b l e

c a d e n a p o r l a p l a s m i n a . S i b i e n las f o r m a s d e u n a y d o s c a d e n a s d e l t - P A t i e ­

n e n a c t i v i d a d e q u i v a l e n t e e n l a p o t e n c i a d e f i b r i n a , e n s u a u s e n c i a , e l t - P A d e

u n a s o l a c a d e n a t i e n e u n a a c t i v i d a d 1 0 t a n t o s m e n o r .

L a a l t e p l a s a c o n s t a d e c i n c o d o m i n i o s d e f i n i d o s ( f i g . 1 1 2 - 9 ) ; l a c a d e n a A

N - t e r m i n a l d e l a a l t e p l a s a d e d o s c a d e n a s c o n t i e n e c u a t r o d e e s t o s d o m i n i o s .

L o s r e s i d u o s c u a t r o a 5 0 c o n s t i t u y e n e l d o m i n i o e n d e d o , u n a r e g i ó n q u e s e m e ­

j a a l d o m i n i o e n d e d o d e l a f i b r o n e c t i n a ; l o s r e s i d u o s 5 0 a 8 7 s o n h o m ó l o g o s

a l f a c t o r d e c r e c i m i e n t o e p i d é r m i c o , e n t a n t o q u e l o s r e s i d u o s 9 2 a 173 y 180

a 2 6 1 , q u e t i e n e n h o m o l o g í a c o n l o s d o m i n i o s e n r o s q u i l l a d e l p l a s m i n ó g e n o ,

e s t á n d e s i g n a d o s c o m o l a p r i m e r a y l a s e g u n d a r o s q u i l l a , r e s p e c t i v a m e n t e . E l

q u i n t o d o m i n i o d e a l t e p l a s a e s e l d o m i n i o d e l a p r o t e a s a ; e s t á s i t u a d o e n l a

c a d e n a B C - t e r m i n a l d e l a a l t e p l a s a d e d o s c a d e n a s .

L a i n t e r a c c i ó n d e l a a l t e p l a s a c o n f i b r i n a e s m e d i a d a p o r e l d o m i n i o e n d e d o

y , e n m e n o r g r a d o , p o r e l s e g u n d o d o m i n i o e n r o s q u i l l a . L a a f i n i d a d d e l a a l t e ­

p l a s a p o r l a f i b r i n a e s c o n s i d e r a b l e m e n t e m á s a l t a q u e p a r a e l f i b r i n ó g e n o . E n

c o n s e c u e n c i a , l a e f i c i e n c i a c a t a l í t i c a d e l a a c t i v a c i ó n d e l p l a s m i n ó g e n o p o r l a

a l t e p l a s a e s d o s a t r e s t a n t o s m a y o r e n l a p r e s e n c i a d e f i b r i n a q u e e n l a p r e s e n ­

c i a d e f i b r i n ó g e n o . E s t e f e n ó m e n o a y u d a a u b i c a r l a g e n e r a c i ó n d e p l a s m i n a

e n l a s u p e r f i c i e d e f i b r i n a .

S i b i e n l a a l t e p l a s a a c t i v a p r e f e r e n t e m e n t e a l p l a s m i n ó g e n o e n l a p r e s e n c i a

d e f i b r i n a , n o e s u n f á r m a c o s e l e c t i v o d e l a f i b r i n a c o m o i n i c i a l m e n t e s e h a ­

b í a p r e d i c h o . S u e s p e c i f i c i d a d s o b r e l a f i b r i n a e s l i m i t a d a e n v i r t u d d e q u e a l

i g u a l q u e l a f i b r i n a ( D D ) E , e l p r i n c i p a l p r o d u c t o d e d e g r a d a c i ó n s o l u b l e d e l a

f i b r i n a d e e n l a c e c r u z a d o , s e u n e a a l t e p l a s a y a l p l a s m i n ó g e n o c o n g r a n a f i n i ­

d a d . E n c o n s e c u e n c i a ( D D ) E t i e n e l a m i s m a p o t e n c i a q u e l a f i b r i n a c o m o u n

e s t i m u l a d o r d e l a a c t i v a c i ó n d e l p l a s m i n ó g e n o p o r l a a l t e p l a s a . S i b i e n l a p í a s -

K2 P

F I G U R A 112 -9 . E s t r u c t u r a s d e d o m i n i o d e a l t e p l a s a ( t - P A ) , t e n e c t e p l a s a

( T N K - t - P A ) , d e s m o t e p l a s a ( b - P A ) y r e t e p l a s a ( r - P A ) . S e ¡ l us t ran los d o m i n i o s

e n d e d o (fínger, F ) , f a c t o r d e c r e c i m i e n t o e p i d é r m i c o (epidermalgrowth factor, E G F ) ,

p r i m e r a y s e g u n d a r o s q u i l l a s ([kringles] K1 y K2, r e s p e c t i v a m e n t e ) y de p r o t e a s a ( P ) .

S e h a r e p o s i c i o n a d o e l s i t i o d e g l u c o s i l a c i ó n ( Y ) e n K 1 e n l a t e n e c t e p l a s a p a r a d o ­

t a r l o d e u n a s e m i v i d a m á s p r o l o n g a d a . A d e m á s , u n a s u s t i t u c i ó n d e t e t r a - a l a n i n a

e n e l d o m i n i o d e p r o t e a s a v u e l v e a l a t e n e c t e p l a s a r e s i s t e n t e a l a i n h i b i c i ó n p o r

l a PA I -1 . L a d e s m o t e p l a s a d i f i e r e d e l a a l t e p l a s a y l a t e n e c t e p l a s a e n q u e c a r e c e d e

u n d o m i n i o K2 . L a r e t e p l a s a e s u n a v a r i a n t e t r u n c a d a q u e c a r e c e d e d o m i n i o s F ,

E G F y K I .

m i n a g e n e r a d a e n l a s u p e r f i c i e d e l a f i b r i n a p r o d u c e t r o m b ó l i s i s , l a p l a s m i n a

q u e s e g e n e r a e n las s u p e r f i c i e s d e ( D D ) E d e l a c i r c u l a c i ó n s a n g u í n e a d e g r a d a

f i b r i n ó g e n o . L a f i b r i n o g e n ó l i s i s p r o d u c e l a a c u m u l a c i ó n d e f r a g m e n t o X , u n

p r o d u c t o d e d e g r a d a c i ó n d e l f i b r i n ó g e n o c o a g u l a b l e d e a l t o p e s o m o l e c u l a r .

L a i n c o r p o r a c i ó n d e l f r a g m e n t o X e n l o s t a p o n e s h e m o s t á t i c o s q u e s e f o r m a n

e n l o s s i t i o s d e l e s i ó n v a s c u l a r l o s v u e l v e s u s c e p t i b l e s a l a l i s i s . E s t e f e n ó m e n o

c o n t r i b u y e a l a h e m o r r a g i a d e s e n c a d e n a d a p o r l a a l t e p l a s a .

E n u n e s t u d i o e n q u e s e c o m p a r ó l a a l t e p l a s a c o n l a i n g e s t a c i n a s a e n e l

t r a t a m i e n t o d e l o s p a c i e n t e s c o n i n f a r t o a g u d o d e l m i o c a r d i o s e d e m o s t r ó u n a

m o r t a l i d a d s i g n i f i c a t i v a m e n t e i n f e r i o r c o n l a a l t e p l a s a q u e c o n l a e s t r e p t o c i ­

n a s a , s i b i e n l a d i f e r e n c i a a b s o l u t a f u e p e q u e ñ a . E l m á x i m o b e n e f i c i o s e o b ­

s e r v ó e n l o s p a c i e n t e s < 7 5 a ñ o s d e e d a d c o n i n f a r t o m i o c á r d i c o a n t e r i o r e n

l a p a r e d a n t e r i o r q u e s e p r e s e n t a r o n a n t e s d e las 6 h c o n s e c u t i v a s a l i n i c i o d e

l o s s í n t o m a s .

P a r a e l t r a t a m i e n t o d e l i n f a r t o a g u d o d e l m i o c a r d i o o e l a c c i d e n t e v a s c u l a r

c e r e b r a l i s q u é m i c o a g u d o , s e a d m i n i s t r a a l t e p l a s a c o m o u n a i n f u s i ó n i n t r a v e ­

n o s a e n e l t r a n s c u r s o d e 6 0 a 9 0 m i n . L a d o s i s t o t a l d e a l t e p l a s a p o r l o g e n e r a l

f l u c t ú a e n t r e 9 0 y 100 m g . S o n r a r a s l a s r e a c c i o n e s a l é r g i c a s y l a h i p o t e n s i ó n , y

l a a l t e p l a s a n o e s i n m u n ó g e n a .

TENECTEPLASA L a t e n e c t e p l a s a e s u n a v a r i a n t e d e t - P A p r o d u c i d a m e d i a n t e t é c n i c a s d e i n ­

g e n i e r í a g e n é t i c a y s e i d e ó p a r a t e n e r u n a s e m i v i d a m á s p r o l o n g a d a q u e t - P A

y q u e e s r e s i s t e n t e a l a i n a c t i v a c i ó n p o r P A I - 1 . P a r a p r o l o n g a r s u s e m i v i d a

s e a ñ a d i ó u n n u e v o s i t i o d e g l u c o s i l a c i ó n a l p r i m e r d o m i n i o d e r o s q u i l l a

( f i g . 1 1 2 - 9 ) . D a d o q u e l a a d i c i ó n d e e s t a c a d e n a l a t e r a l d e c a r b o h i d r a t o a d i c i o ­

n a l r e d u j o l a a f i n i d a d p o r l a f i b r i n a , s e r e t i r ó e l s i t i o d e g l u c o s i l a c i ó n e x i s t e n t e

e n e l p r i m e r d o m i n i o e n r o s q u i l l a . P a r a v o l v e r a l a m o l é c u l a m á s r e s i s t e n t e a

l a i n h i b i c i ó n p o r P A I - 1 , s e i n t r o d u j o u n a s u s t i t u c i ó n d e t e t r a a l a n i n a e n l o s

r e s i d u o s 2 9 6 a 2 9 9 e n e l d o m i n i o d e l a p r o t e a s a , l a r e g i ó n q u e i n t e r v i e n e e n l a

i n t e r a c c i ó n d e t - P A c o n e l i n h i b i d o r d e l a c t i v a d o r d e p l a s m i n ó g e n o 1 .

L a t e n e c t e p l a s a e s m á s e s p e c í f i c a d e l a f i b r i n a q u e e l t - P A . S i b i e n l o s d o s

f á r m a c o s s e u n e n a l a f i b r i n a c o n u n a a f i n i d a d s i m i l a r , l a a f i n i d a d d e l a t e n e c t e ­

p l a s a p o r ( D D ) E e s s i g n i f i c a t i v a m e n t e m e n o r q u e l a d e t - P A . E n c o n s e c u e n c i a ,

( D D ) E n o e s t i m u l a l a a c t i v a c i ó n d e l p l a s m i n ó g e n o g e n e r a l p o r l a t e n e c t e p l a s a

e n e l m i s m o g r a d o q u e t - P A . C o m o r e s u l t a d o , l a t e n e c t e p l a s a p r o d u c e m e n o s

f i b r i n o g e n ó l i s i s q u e e l a c t i v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o h í s t i c o .

P a r a l a t r o m b ó l i s i s c o r o n a r i a s e a d m i n i s t r a t e n e c t e p l a s a e n u n s o l o b o l o

i n t r a v e n o s o . E n u n e n s a y o f a s e I I I a g r a n e s c a l a d o n d e s e i n c o r p o r a r o n

> 1 6 0 0 0 p a c i e n t e s , l a t a s a d e m o r t a l i d a d a 3 0 d í a s c o n l a t e n e c t e p l a s a a d m i ­

n i s t r a d a e n u n a s o l a c a r g a f u e s i m i l a r a l a o b s e r v a d a c o n l a d o s i s a c e l e r a d a d e

t - P A . S i b i e n l a s t a s a s d e h e m o r r a g i a i n t r a c r a n e a l t a m b i é n f u e r o n s i m i l a r e s

c o n l o s d o s t r a t a m i e n t o s , l o s p a c i e n t e s q u e r e c i b i e r o n t e n e c t e p l a s a t u v i e r o n

m e n o s h e m o r r a g i a s n o c e r e b r a l e s y u n m e n o r r e q u e r i m i e n t o d e t r a n s f u s i o n e s

s a n g u í n e a s q u e l o s q u e s e t r a t a r o n c o n t - P A . E l m e j o r p e r f i l d e s e g u r i d a d d e

t e n e c t e p l a s a p r o b a b l e m e n t e r e f l e j a s u m a y o r e s p e c i f i c i d a d p o r l a f i b r i n a .

RETEPLASA

L a r e t e p l a s a e s u n d e r i v a d o d e t - P A r e c o m b i n a n t e y e s u n a v a r i a n t e d e u n a s o l a

c a d e n a q u e c a r e c e d e t a c t o r d e c r e c i m i e n t o e p i d é r m i c o , e n d e d o , y d e l p r i m e r

d o m i n i o e n r o s q u i l l a ( f i g . 1 1 2 - 9 ) . E s t e d e r i v a d o t r u n c a d o t i e n e u n p e s o m o ­

l e c u l a r d e 3 9 0 0 0 . L a r e t e p l a s a s e u n e a l a f i b r i n a e n f o r m a m á s d é b i l q u e e l

t - P A e n v i r t u d d e q u e c a r e c e d e l d o m i n i o e n d e d o . P u e s t o q u e e s p r o d u c i d a e n

Escherichia coli, l a r e t e p l a s a n o es g l u c o s i l a d a . E s t o l e c o n f i e r e u n a s e m i v i d a

p l a s m á t i c a m á s p r o l o n g a d a q u e l a d e l t - P A . E n c o n s e c u e n c i a , s e a d m i n i s t r a o

r e t e p l a s a e n d o s b o l o s i n t r a v e n o s o s , l o s c u a l e s s e s e p a r a n u n i n t e r v a l o d e 3 0

m i n . L o s e n s a y o s c l í n i c o s h a n d e m o s t r a d o q u e l a r e t e p l a s a t i e n e p o r l o m e n o s

l a m i s m a e f i c a c i a q u e l a e s t r e p t o c i n a s a e n e l t r a t a m i e n t o d e l i n f a r t o a g u d o d e l

m i o c a r d i o , p e r o e s t e f á r m a c o n o e s s u p e r i o r a l a c t i v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o

h í s t i c o .

NUEVOS FÁRMACOS F IBRINOLÍT ICOS S e e s t á n i n v e s t i g a n d o n u e v o s f á r m a c o s . É s t o s i n c l u y e n d e s m o t e p l a s a ( f i g .

1 1 2 - 9 ) , u n a f o r m a r e c o m b i n a n t e d e l a c t i v a d o r d e l p l a s m i n ó g e n o d e l o n g i t u d

c o m p l e t a q u e s e a i s l a d e l a s a l i v a d e l m u r c i é l a g o y l a a l f i m e p r a s a , u n a f o r m a

t r u n c a d a d e f i b r o l a s a , u n a e n z i m a q u e s e a i s l a d e l v e n e n o d e l a f i b r a d e l s u r

d e E s t a d o s U n i d o s . L a d e s m o t e p l a s a , q u e e s m á s e s p e c í f i c a d e l a f i b r i n a q u e

t - P A , s e e s t á i n v e s t i g a n d o p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l

i s q u é m i c o a g u d o . C o n u n p o t e n c i a l d e m a y o r s e g u r i d a d , l a d e s m o t e p l a s a e x ­

t i e n d e l a v e n t a n a p a r a e l t r a t a m i e n t o m á s d e 3 h . E n u n e n s a y o c l í n i c o d e f a s e

I I I q u e s e e s t á r e a l i z a n d o s e a n a l i z a e s t a p o s i b i l i d a d . L a a l f i m e p r a s a e s u n a m e -

t a l o p r o t e i n a s a q u e d e g r a d a f i b r i n a e n u n a f o r m a i n d e p e n d i e n t e d e l a p l a s m i ­

n a . D e b i d o a s u s i n g u l a r m e c a n i s m o d e a c c i ó n s e e s p e r a b a q u e l a a l f i m e p r a s a

p r o p o r c i o n a r a d e g r a d a c i ó n m á s r á p i d a d e l o s t r o m b o s . S i n e m b a r g o , e n u n

e n s a y o d e f a s e I I I e n q u e s e i n v e s t i g ó e l e m p l e o d e e s t e f á r m a c o e n p a c i e n t e s

c o n o c l u s i ó n a r t e r i a l p e r i f é r i c a s e d e t u v o , p o r l o m e n o s t e m p o r a l m e n t e . P o r

t a n t o , e s d u d o s o e l f u t u r o d e e s t e f á r m a c o .

CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES FUTURAS L a s t r o m b o s i s a r t e r i a l e s y v e n o s a s r e f l e j a n u n a i n t e r a c c i ó n c o m p l e j a e n t r e

p a r e d v a s c u l a r , p l a q u e t a s , s i s t e m a s d e l a c o a g u l a c i ó n y las v í a s f i b r i n o l í t i c a s .

L a a c t i v a c i ó n d e l a c o a g u l a c i ó n t a m b i é n d e s e n c a d e n a v í a s i n f l a m a t o r i a s q u e

c o n t r i b u y e n a l a t r o m b o g é n e s i s . U n a m e j o r c o m p r e n s i ó n d e l a b i o q u í m i c a d e

l a c o a g u l a c i ó n s a n g u í n e a y l o s a v a n c e s e n e l d i s e ñ o d e f á r m a c o s b a s a d o e n s u

e s t r u c t u r a h a n p e r m i t i d o i d e n t i f i c a r n u e v a s d i a n a s y h a d a d o l u g a r a l d e s a r r o ­

l l o d e f á r m a c o s a n t i t r o m b ó t i c o s n o v e d o s o s . L o s e n s a y o s c l í n i c o s b i e n d i s e ñ a ­

d o s h a n p r o p o r c i o n a d o i n f o r m a c i ó n d e t a l l a d a s o b r e c u á l e s f á r m a c o s u t i l i z a r

y c u á n d o . S i n e m b a r g o , p e s e a e s t o s a v a n c e s , l o s t r a s t o r n o s t r o m b o e m b ó l i c o s

s i g u e n s i e n d o u n a c a u s a i m p o r t a n t e d e m o r b i l i d a d y m o r t a l i d a d . P o r t a n t o ,

c o n t i n ú a l a b ú s q u e d a d e m e j o r e s d i a n a s y f á r m a c o s a n t i a g r e g a n t e s p l a q u e t a -

r i o s , a n t i c o a g u l a n t e s y f i b r i n o l í t i c o s d e m a y o r p o t e n c i a .

LECTURAS ADICIONALES K A M A L I F : G e n e t i c i n f l u e n c e s o n t h e r e s p o n s e t o w a r f a r i n . C u r r O p i n H e m a -

t o l 1 3 : 3 5 7 , 2 0 0 6

K E E L I N G D e t a l : T h e m a n a g e m e n t o f h e p a r i n - i n d u c e d t h r o m b o c y t o p e n i a . B r

J H a e m a t o l 1 3 3 : 2 5 9 , 2 0 0 6

L I M W e t a l : M a n a g e m e n t o f a n t i p h o s p h o l i p i d a n t i b o d y s y n d r o m e : A s y s t e m a -

t i c r e v i e w . J A M A 2 9 5 : 1 0 5 0 , 2 0 0 6

M E A D O W S T A , B H A T T D L : C l i n i c a l a s p e c t s o f p l a t e l e t i n h i b i t o r s a n d t h r o m b u s

f o r m a t i o n . C i r c R e s 1 0 0 : 1 2 6 1 , 2 0 0 7

PALARETI G e t a l : D - D i m e r t e s t i n g t o d e t e r m i n e t h e d u r a t i o n o f a n t i c o a g u l a -

t i o n t h e r a p y . N E n g l J M e d 3 5 5 : 1 7 8 0 , 2 0 0 6

SEGAL J B e t a l : M a n a g e m e n t o f v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m : A s y s t e m a t i c r e ­

v i e w f o r a p r a c t i c e g u i d e l i n e . A n n I n t e r n M e d 1 4 6 : 2 1 1 , 2 0 0 7

S I M I O N I Р , TORMENE D : I n h e r i t e d t h r o m b o p h i l i a a n d v e n o u s t h r o m b o e m b o ­

l i s m . S e m i n T h r o m b H e m o s t 3 2 : 7 0 0 , 2 0 0 6

YUSUF S , M E H T A S R : C o m p a r i s o n o f f o n d a p a r i n u x a n d e n o x a p a r i n i n a c u t e

c o r o n a r y s y n d r o m e s . N E n g l J M e d 3 5 4 : 1 4 6 4 , 2 0 0 6