INMUNIDAD Y CÁNCER

Carlos Rosales Ledezma

Instituto de Investigaciones Biomédicas Universidad Nacional Autónoma de México

Email: carosal@servidor.unam.mx

Tumores son neoplasias

Benignos – No invasivo

Malignos – Invasivo ----- Metastasis

Carcinoma –Epitelio

Sarcoma – Tejido conectivo y músculo

Leucemias – Células hemopoyéticas

Tumores benignos y malignos

Adenoma Adenocarcinoma

Glándula neoplástica Células Invasoras

Mutaciones (cambios en el DNA) son la causa del Cáncer

9 22 9q+ 22q-

Cromosoma Filadelfia

Orígen de cáncer

Carcinogénesis - producción de cáncer

Mutagénesis – producción de cambios enel DNA

Agentes causantes de cáncer

• Carcinogénicos químicos• Radiaciones ionizantes• Virus

Carcinogénicos Químicos

• -Propioloactona

• Dimetil Sulfato

• Metilnitrosourea

• Benzopireno

• Dibenzantraceno

• Dimetilnitrosamina

• Aflatoxina

Acción Directa Acción Indirecta

Mutación por Aflatoxina

AFLATOXINA AFLATOXIN-2,3-EPÓXIDO

Carcinógeno unido aGuanina en el DNA

Mutación por Radiación

Dimero de Timina

Timina

Timina

Luz UV

Prueba de Ames para Mutagenicidad

Bacteria que requiere histidina

Sustancia de prueba

Extracto de hígado

Medio de cultivo sin histidina

No mutágeno

Mutágeno

El cáncer se desarrolla en etapas lentas

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 15 20 30

Años despues del contacto

Personas con cáncer (%)

Más de 5Entre 3 y 4Menos de 2

78 hombres expuestos a2-naftilamina

Ciclo de vida de Retrovirus

Retrovirus pueden llevar Oncogenes

Oncogene – Gene mutado

(dominante) que causa proliferación

celular

Proto-oncogene – Alelo normal de un

oncogene

Rous sarcoma virus lleva el oncogene v-src

Oncogenes

Oncogene Función de proto-oncogene

Fuente del virus Tipo de tumor

abl Cinasa de tirosina

Ratón Leucemia de célula B

erb-B Receptor de EGF

Pollo Fibrosarcoma

fos Proteína AP-1 reguladora de genes

Ratón

Pollo

Osteosarcoma

Fibrosarcoma

myc Proteína reguladora de genes

Pollo Sarcoma

H-ras GTP-asa Rata Eritroleucemia

Genes Supresores

Gene Supresor – Gene inhibidor del

proceso de proliferación celular

Retinoblastoma – Tumor de orígen neural en la retina inmadura. Deleción de una banda en el cromosoma 13

Función de la proteína Retinoblastoma

La proteína Rb no fosforilada se une a proteínas reguladoras de genes e impide sus funciones

Virus de DNA activan la replicación celular

Virus SV40 - Antígeno T grande

Virus Papilloma – Proteínas E6 y E7

Ag T, E6, E7 se unen a proteínas de genes supresores

Virus de DNA inactivan genes supresores

p53Rb }Genes Supresores

¿Puede el Sistema Inmunológico Ver y Destruir una Célula

tumoral?

Célula cancerosa

Sistema Inmunológico

¿Puede el Sistema Inmunológico Ver y Destruir una Célula

tumoral?

Célula cancerosa

Sistema Inmunológico

• Reconocimiento de Antígenos

• Respuesta

• Eliminación

Respuesta Inmunológica

ProliferaciónDiferenciación{

{Células EfectorasAnticuerpos

Receptores para Antígeno

lck

CD3

CD4

Ig

Ig

TCR BCR

Presentación de Antígeno

MHCClase II TCR

Ag

Ag

Ab

FcR

Activación de Células T

TCR

Co-receptor

1

2

Activación de Células T

T

Ag

IL- 2IL- 4IL- 7

TH

TH

TH

TH

IL- 2R

TH

TH

TH

Células T Citotóxicas

TH

IL- 2R

CTL

T

CD8 CTL

T

IL-2

Citotoxicidad

CD8

MHCClase I

TCRAg Viral

Virus

CD8

Citotoxicidad

TCR

Virus

CD8

Antígenos virales son blanco principal de la respuesta inmunológica

Vigilancia Inmunológica

• Autopsias revelan más tumores

• Tumores con infiltrados linfoides

• Más tumores en neonatos y ancianos

• Más tumores en individuos inmunosuprimidos

Antígenos de Tumores

Asociados – Aparecen en varios tumores

Específicos – Son exclusivos de un tumor

Antígenos Asociados a Tumores

• Pocos Antígenos son exclusivos de tumores

• Sueros de pacientes con cáncer reconocen tumores y células normales

• A veces se expresan antígenos normales de diferenciación

• Mayoría de antígenos son proteínas virales

Presentación de Antígenos Tumorales

TumorCell

Tumor

Cell

Tumor

Cell

Tumores evaden el Sistema Inmunológico

• Tumor no inmunogénico

• Células malas presentadoras de Ag

• No expresan moléculas MHC clase I

• No tienen moléculas co-estimuladoras

•Producen sustancias inmunosupresoras

e.g. TGF-

Inmunodiagnóstico

0

50

100

150

200

250

0 50 100 200 300 400 450

Días despues de Cirugía

CEA (ng/ml)

Inmunoterapía

• Anticuerpos Monoclonales• Linfocitos Activados con IL-2• Citocinas

Efectos secundarios graves

Inmunoterapia de Leucemias

Antígenos virales son el blanco principal del Sistema Inmunológico

MHCClase I

Célula cancerosaInducida por Virus

Virus

CD8

Célula Citotóxica

Cáncer Cérvico - Uterino

• Cáncer más frecuente en mujeres mexicanas

• Una mujer muere por este cáncer cada 2 horas

• Los tumores de cérvix son inducidos por Virus de Papilloma

E2 regula la expresión de E6 y E7

E2 E6 E7

E2

mRNA

E6 E7

E6 E7

Integración al genoma humano

Cromosoma humano

Genoma de Papilloma

Dr. Ricardo Rosales

Virus Recombinante

VirusVaccinia

Gene E2 de Papilloma

Acción de la Vacuna Recombinante contra Papilloma

Célula Cancerosa

Ag

Célula Muerta

Presentación de Antígeno de Papilloma

MHCClase II TCR

Ag

Ag

Virus Recombinante Elimina el Tumor de Papilloma

0

5

10

15

20

25

30

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Días despues de inyección

Tamaño del tumor

(cm

2)

ControlMVAE2

Virus Recombinate Elimina Tumor de

Papilloma

En ratones que no tienen linfocitos o en combinación con undefecto en la señal de interferon-, se desarrollan mucho mástumores epiteleales espontáneos.

Los tumores que surgen de ratones inmunodeficientes son másinmunogénicos que los que se desarrollan en presencia de un sistema inmunológico competente.

Conclusiones• El Sistema Inmunológico no detecta bien los

tumores• El inmunodiagnóstico en cáncer es muy útil• Los tumores inducidos por virus son detectados

por el sistema inmunológico• Vacunas recombinantes son una opción de terapia

para cáncer cervico – uterino inducido por Papilloma

• Vigilancia inmunológica - NoInmunoedición del cáncer - Sí