Antimicrobianos y embarazoAntimicrobials and pregnancyAntonio Vallano a, , Josep Maria Arnau aa Servicio de Farmacologa clnica, IDIBELL, Hospital niversitari de Bellvitge,niversitat de Barcelona, L!Hospitalet de Llo"regat, Barcelona, Espa#aPalabras ClaveAntimicrobianos. Embarazo. Teratogenia.KeywordsAntimicrobials. Pregnancy. Teratogenicity.ResumenLos cam"ios $isiol%gicos &ue ocurren durante el em"ara'o condicionan cam"ios$armacocin(ticos &ue pueden alterar la e$ectividad de los antimicro"ianos ), adem*s, +a)&ue tener en cuenta el posi"le riesgo teratog(nico ) la to,icidad de estos medicamentosso"re el em"ri%n ) el $eto- En general, las mu.eres em"ara'adas son e,cluidas de losensa)os clnicos ) +a) escasa in$ormaci%n $armacocin(tica respecto al uso ) la dosi$icaci%nadecuados de los antimicro"ianos en las mu.eres em"ara'adas- Adem*s, la ma)ora deantimicro"ianos cru'an la "arrera +ematoplacentaria, pero los datos relacionados con supotencial teratog(nico ) su to,icidad $etal ) neonatal tam"i(n son limitados ) tienen una$ia"ili"ad varia"le- En este artculo se revisan las evidencias disponi"les ) de ma)orrelevancia clnica relacionadas con la $armacologa de di$erentes anti"acterianos,anti$/ngicos, antivirales ) antiparasitarios en las mu.eres em"ara'adas, con un (n$asisespecial en los datos de to,icidad $etal-ArtculoIntroducci%nLas in$ecciones son uno de los pro"lemas m*s $recuentes durante el em"ara'o 0p- e.-,in$ecciones urinarias1 ) los antimicro"ianos son medicamentos utili'ados a menudo en eltratamiento de las in$ecciones en las mu.eres em"ara'adas2,3- El em"ara'o es una situaci%nespecial, en la &ue se producen cam"ios $isiol%gicos en la mu.er- Los cam"ios$armacocin(ticos &ue ocurren durante el em"ara'o 0volumen de distri"uci%n, meta"olismo+ep*tico, aclaramiento renal1 pueden alterar los e$ectos $armacol%gicos ), adem*s, tam"i(n+a) &ue tener en cuenta el posi"le riesgo teratog(nico ) la to,icidad de los medicamentosen el em"ri%n ) el $eto4,5- En general, +a) escasa in$ormaci%n $armacocin(tica respecto aluso ) la dosi$icaci%n adecuados de los antimicro"ianos en las mu.eres em"ara'adas- Amenudo se +an utili'ado los antimicro"ianos en el tratamiento de las em"ara'adas, pero sinensa)os clnicos &ue +a)an evaluado previamente su e$icacia ) su seguridad en estapo"laci%n espec$ica- Aun&ue es poco pro"a"le &ue los antimicro"ianos &ue )a +andemostrado ser e$icaces en el tratamiento de mu.eres no em"ara'adas no lo sean en lasem"ara'adas, los cam"ios $isiol%gicos en el em"ara'o +acen di$cil de$inir la dosi$icaci%n%ptima de los antimicro"ianos en ausencia de datos empricos- Adem*s, los cam"ios$isiol%gicos durante el em"ara'o varan muc+o del primer al tercer trimestre del em"ara'o-6or otra parte, la ma)ora de antimicro"ianos cru'an la "arrera +ematoplacentaria, pero losdatos relacionados con el potencial teratog(nico ) la to,icidad em"rionaria, $etal ) neonatalde estos $*rmacos son limitados 0ta"la 215,7- Esta escasa in$ormaci%n se de"e o"tener a partirde diversas $uentes de in$ormaci%n &ue tienen una $ia"ilidad varia"le- Frecuentemente, lain$ormaci%n emprica acerca de los e$ectos teratog(nicos de los antimicro"ianos en lasmu.eres em"ara'adas proviene del an*lisis de series de casos o de estudios de casos )controles retrospectivos ), con menor $recuencia, de co+ortes prospectivas, pero con unn/mero reducido de casos ), por tanto, con un "a.o poder estadstico- Adem*s, en algunoscasos la /nica in$ormaci%n disponi"le s%lo proviene de estudios en animales- 6or tanto, portodos estos motivos las mu.eres em"ara'adas, desde un punto de vista terap(utico, seconsideran una po"laci%n vulnera"le-8a"la 2- 9ategoras de riesgo de los antimicro"ianos en el em"ara'o seg/n la clasi$icaci%nde la Food and Drug Administration 0FDA1:rupos de antimicro"ianos9ategoras de riesgo de los antimicro"ianos seg/n la clasi$icaci%n de FDAA B 9 D ;AntibiticosAminogluc%sidos Amior$lo,acinaC$lo,acinaMo,i$lo,acina Sul$onas, sul$onamidas ) trimetoprimDapsonaSul$adiacinaSul$ado,inaSul$ameto,a'ol8rimetoprim8etraciclinas 9lortetraciclinaDo,iciclinaCtros anti"i%ticos Fos$omicina BacitracinaMetronida'ol 9loram$enicol>itro$urantoina 9olistemetato6olimi,ina Fura'olidonaBinupristinaDdal$opristina Line'olidVancomicinaAnti$/ngicos An$otericina B 9aspo$ungina Voricona'ol9iclopiro, Econa'ol9lotrima'ol Flucona'ol8er"ina$ina :riseo$ulvinaItracona'ol=etocona'olMicona'ol>istatina AntiparasitariosAntimal*ricos 6roguanil Atova&uona Buinina9loro&uinaMe$lo&uina6rima&uinaBuinacrinaBuinidinaCtros antiparasitarios6ermetrina Al"enda'olLindano Ivermectina6ipera'ina Me"enda'ol6iretrinas 6entamidina6ra'i&uantel AntiviralesAntirretrovirales Ata'anavir A"acavirDarunavir Ade$ovirDidanosina AmprenavirEmtricita"ina 9ido$ovirEn$uvirtida E$aviren'>el$inavir Estavudina?itonavir IndinavirSa&uinavir Lamivudina8eno$ovir Lopinavir>evirapinaEidovudinaCtros antivirales Aciclovir Amantadina ?i"avirina Famciclovir FoscarnetValaciclovir :anciclovirCseltamivir?imantadinaValganciclovirVidara"inaEanamivir9ategora AF uso seguro durante todos los perodos del em"ara'o avalado por estudios en+umanosG categora BF uso seguro en animales 0utili'ando dosis superiores a las utili'adasen +umanos1- >o +a) estudios clnicos espec$icos en +umanos- Se acepta su uso durante elem"ara'oG categora 9F estudios en animales 0utili'ando dosis superiores a las utili'adas en+umanos1, +an registrado e$ectos em"riot%,icos o terat%genos en alguna o varias especies->o +a) estudios clnicos espec$icos en +umanos- Su "ene$icio terap(utico puede sereventualmente superior a su eventual riesgo terat%geno, ) puede estar .usti$icado su uso enmu.eres em"ara'adas "a.o control m(dicoG categora DF +a) evidencias de riesgo para el$eto +umano- En ciertos casos el "ene$icio de su uso podra ser superior a su potencialteratog(nico utili'ado "a.o un riguroso control m(dicoG categora EF son medicamentosterat%genos ) est*n contraindicados en el em"ara'o-Anti"i%ticos6enicilinas ) ce$alosporinasLas concentraciones plasm*ticas de las penicilinas ) de las ce$alosporinas en las mu.eresem"ara'adas son menores &ue en las mu.eres no em"ara'adas de"ido a un aumento de laeliminaci%n renal, &ue condiciona una semivida de eliminaci%n m*s corta ) un incrementodel volumen de distri"uci%n- Las penicilinas ) las ce$alosporinas atraviesan la placentaH- >o+a) prue"as de &ue las penicilinas ) las ce$alosporinas sean teratog(nicas en animales o en+umanos, ), por tanto, estos anti"i%ticos se consideran anti"i%ticos seguros durante elem"ara'o7- La in$ormaci%n so"re la com"inaci%n de amo,icilina ) *cido clavul*nico esmenor- En el ensa)o clnico C?A9LE, &ue evalu% la e$icacia del tratamiento anti"i%tico enlas mu.eres em"ara'adas con rotura prematura de mem"ranas, el tratamiento con lacom"inaci%n de amo,icilina ) *cido clavul*nico no tuvo un e$ecto signi$icativo en laprolongaci%n del perodo de gestaci%n, pero se asoci% con un incremento de la incidenciade enterocolitis necrosante en los ni#os e,puestos al tratamiento anti"i%tico en comparaci%ncon los no e,puestosI,J- >o o"stante, en un estudio de seguimiento posterior durante I a#osno se o"serv% &ue la e,posici%n al tratamiento con amo,icilina ) *cido clavul*nico seasociar* con alteraciones $uncionales en los ni#os e,puestosK- Aun&ue +a) pocain$ormaci%n, se considera &ue imipenem@cilastatina es un $*rmaco seguro ) e$ica' duranteel em"ara'o7-Macr%lidos ) licosaminasLas concentraciones plasm*ticas de eritromicina en las mu.eres em"ara'adas varan muc+oen comparaci%n con las de los varones ) de las mu.eres no em"ara'adas- La eritromicinacru'a la placenta ) las concentraciones plasm*ticas $etales son alrededor del 7 al 3LM de lasconcentraciones maternas7- En las mu.eres em"ara'adas tratadas con eritromicina no se +ao"servado un aumento del riesgo de mal$ormaciones cong(nitas- Sin em"argo, no serecomienda el tratamiento con sales de estolato de eritromicina por&ue se +a o"servado &ueaumentan el riesgo de +epatoto,icidad en las mu.eres em"ara'adas7- La claritromicina, laa'itromicina ) la ro,itromicina cru'an la placenta ) las concentraciones plasm*ticas $etalesson "a.as 0alrededor de un H, 3,H ) 5,4M, respectivamente17- A di$erencia de eritromicina,los datos so"re el uso de estos macr%lidos en +umanos ) sus e$ectos teratog(nicos son mu)limitados7- Se recomienda evitar el uso de telitromicina durante el em"ara'o por&ue sedesconoce si telitromicina atraviesa la placenta, no +a) e,periencia de uso en mu.eresem"ara'adas, ) se +an descrito casos de +epatoto,icidad grave en pacientes tratados coneste antimicro"iano7- Las concentraciones plasm*ticas de clindamicina en las mu.eresem"ara'adas son similares a las de las mu.eres no em"ara'adas- La clindamicina cru'a laplacenta ) las concentraciones plasm*ticas $etales son apro,imadamente el 7LM de lasconcentraciones plasm*ticas maternas- En las mu.eres em"ara'adas tratadas conclindamicina no se +a o"servado un aumento de de$ectos cong(nitos7-BuinolonasLas &uinolonas tienen una alta a$inidad por el te.ido %seo ) el cartlago, ) en los estudios deteratogena en animales se +an o"servado artropatias pr*cticamente en todas las especiesestudiadas, ) en algunos casos con dosis ) concentraciones tisulares dentro del margenterap(utico potencial7- Se +a sugerido &ue las di$erencias $armacocin(ticas entre lasdistintas &uinolonas podran relacionarse con di$erencias en el riesgo de producir artropata,pero los datos disponi"les no son conclu)entes- 6or este motivo, se desaconse.a el uso de&uinolonas en las mu.eres em"ara'adas ) en los ni#os7- >o o"stante, en algunas series decasos &ue +an incluido un reducido n/mero de mu.eres em"ara'adas &ue durante el primertrimestre del em"ara'o $ueron tratadas con &uinolonas, no se +an o"servado en los neonatosla condropata descrita en animales u otras mal$ormaciones osteomusculares7-Sul$onamidas ) trimetoprimDe"ido a su e$ecto anti$olato se +an considerado antimicro"ianos de potencial riesgodurante el em"ara'o- Las concentraciones plasm*ticas de las sul$onamidas en las mu.eresem"ara'adas son compara"les a las de las mu.eres no em"ara'adas- Las sul$onamidasatraviesan la placenta ) las concentraciones plasm*ticas $etales o"tenidas son de un IL a unKLM de las concentraciones plasm*ticas maternas7- Aun&ue en animales tratados consul$onamidas se +an descrito e$ectos teratog(nicos 0so"re todo +endidura palatina1, no se +ao"servado un e$ecto teratog(nico en mu.eres tratadas con sul$onamidas durante el primertrimestre del em"ara'o7- Sin em"argo, no se recomienda su uso durante el tercer trimestredel em"ara'o por el riesgo de +iper"ilirru"inemia o o o"stante, en la revisi%n de di$erentes casos de mu.eresem"ara'adas tratadas con metronida'ol no se +an identi$icado pro"lemas demal$ormaciones cong(nitas7- Se +a sugerido &ue $os$omicina es un anti"i%tico seguro en eltratamiento de las in$ecciones urinarias en mu.eres em"ara'adas por&ue no se +ano"servado e$ectos teratog(nicos en los estudios en animales, ni tampoco en las mu.eresem"ara'adas tratadas con $os$omicina7-Anti$/ngicosAnti$/ngicos t%picosLa a"sorci%n sist(mica de nistatina despu(s de su aplicaci%n t%pica cut*nea o mucosa espr*cticamente nula- >o se +a o"servado un incremento del riesgo de mal$ormacionescong(nitas en mu.eres e,puestas al tratamiento con nistatina t%pica durante el primertrimestre del em"ara'o2L- Los imida'oles t%picos tienen una a"sorci%n sist(mica escasa )varia"le 0desde un 2 a un 2LM, apro,imadamente1- En estudios de teratogenia en animalesutili'ando dosis mu) elevadas de micona'ol se +an o"servado e$ectos teratog(nicos )prolongaci%n de la gestaci%n- Sin em"argo, en mu.eres em"ara'adas tratadas con micona'olvaginal no se +an o"servado e$ectos adversos en las mu.eres ni mal$ormaciones $etales2L-Ha) menos datos con otros imida'oles, como clotrima'ol, pero las prue"as disponi"lessugieren e$ectos similares a los o"servados con micona'ol-Anti$/ngicos sist(micosLa an$otericina B cru'a la placenta ) di$unde a la circulaci%n $etal- Los estudios deteratogenia en animales con las di$erentes presentaciones de an$otericina B no +ano"servado mal$ormaciones $etales7,2L- Las prue"as disponi"les relacionadas con el uso delas distintas presentaciones de an$otericina B en mu.eres em"ara'adas no indican unaumento del riesgo de mal$ormaciones cong(nitas ni de los e$ectos adversos $etales7,2L- Losa'oles 0$lucona'ol, o +a) datos acerca de la teratogenia de los nuevos anti$/ngicos dereciente comerciali'aci%n 0caspo$ungina, anidala$ungina, voricona'ol1 en las mu.eresem"ara'adas7-AntiviralesAntivirales activos predominantemente $rente a los virus del +erpes simple ) dela varicela '%sterEl antiviral aciclovir cru'a la placenta ) sus concentraciones plasm*ticas en el cord%num"ilical son m*s altas &ue las concentraciones plasm*ticas maternas22- >o se +a o"servadoun incremento del riesgo de mal$ormaciones $etales en los neonatos de mu.eresem"ara'adas &ue +an sido tratadas con aciclovir durante el primer trimestre del em"ara'o )tampoco se +an o"servado e$ectos adversos en los neonatos de las mu.eres tratadas en eltercer trimestre del em"ara'o7- El 9enter $or Disesase 9ontrol and 6revention 09D91 deEstados nidos recomienda el tratamiento con aciclovir intravenoso en las mu.eresem"ara'adas con in$ecci%n +erp(tica diseminada, por&ue reduce la mortalidad materna )$etal7- El tratamiento con aciclovir oral en las in$ecciones genitales primarias previene lascomplicaciones de la in$ecci%n +erp(tica 0retraso de crecimiento intrauterino, prematuridad) la in$ecci%n +erp(tica neonatal1- La e,periencia de uso de valaciclovir, un pro$*rmaco &uese trans$orma en aciclovir, en mu.eres em"ara'adas es menor &ue con aciclovir7- Asimismo,los datos respecto de la $armacocin(tica ) el uso de $amciclovir en mu.eres em"ara'adasson escasos7-AntirretroviralesLas alteraciones meta"%licas durante el em"ara'o pueden a$ectar al meta"olismo de losantirretrovirales 0A?V1 &ue son in+i"idores de la transcriptasa inversa no an*logosnucle%sidos 0I8I>>1 ) de los &ue son in+i"idores de la proteasa 0I61- 6or otra parte, elaumento del $lu.o renal durante el em"ara'o puede aumentar la eliminaci%n de los $*rmacosA?V &ue se eliminan por via renal como los in+i"idores de la transcriptasa inversaan*logos nucle%sidos 0I8IA>122,23- El tratamiento con $*rmacos A?V de gran actividad08A?:A1 disminu)e la carga viral plasm*tica ) la transmisi%n vertical 0incluso con valores"a.os de carga viral plasm*tica1 ), por tanto, est* indicado el tratamiento con A?V en lasmu.eres em"ara'adas in$ectadas por el virus de la inmunode$iciencia +umana23- >o se +ademostrado &ue el uso del tratamiento A?V durante el em"ara'o se asocie a una ma)or$recuencia de mal$ormaciones cong(nitas, a e,cepci%n de e$aviren', &ue se +a sugerido &uepodra incrementar el riesgo de"ido a los e$ectos terat%genos o"servados en los primates7,23,) las directrices del Department o$ Healt+ and Human Services de Estados nidosrecomiendan evitar su uso durante el primer trimestre del em"ara'o7,23, si "ien los datos en+umanos son limitados ) no permiten con$irmar o descartar este riesgo7- >o o"stante, +a)la posi"ilidad de e$ectos adversos del tratamiento A?V en las mu.eres em"ara'adas, comola to,icidad +ep*tica 0nevirapina1, la to,icidad mitocondrial ) la acidosis l*ctica 0I8IA>1,la +iperglucemia ) la prematuridad 0I61, la preeclampsia ) la muerte $etal23- Enconsecuencia, es necesario e$ectuar un estrec+o seguimiento clnico ) analtico deltratamiento con A?V durante la gestaci%n- 9omo norma general, en los criterios deselecci%n de los $*rmacos A?V se de"e considerar la seguridad de la madre ) del ni#o ),cuando sea posi"le, se utili'ar*n los A?V con datos so"re su uso en mu.eres em"ara'adas-El $*rmaco disponi"le con ma)or e,periencia de uso en las mu.eres gestantes es la'idovudina, es segura al menos a corto ) medio pla'o, ) de"e $ormar parte del 8A?:Asiempre &ue sea posi"le, e,cepto si +a) resistencia documentada o intolerancia a (ste7,23-Los datos disponi"les de seguridad de los A?V, especialmente a largo pla'o, son limitados-Se tiene escasa in$ormaci%n de teno$ovir, ata'anavir, $osamprenavir e indinavir ) nula detipranavir, darunavir, raltegravir ) maraviroc, por lo &ue se de"en evitar estos A?V23- Sedesaconse.a la com"inaci%n de didanosina ) estavudina por el elevado riesgo de acidosisl*ctica23-Antivirales activos predominantemente $rente a los virus in$luen'a>o +a) datos acerca de la trans$erencia de los antivirales adamantanos 0amantadina )rimantadina1 ) de los in+i"idores de la neuraminidasa 0oseltamivir ) 'anamivir1 a trav(s dela placenta, pero dado &ue tienen un "a.o peso molecular 0O47Lo se +an descrito e$ectos adversos enlos $etos ni en los neonatos atri"ui"les a la utili'aci%n del proguanil durante el em"ara'o7-6entamidinaLa pentamidina es un antiproto'oario utili'ado en el tratamiento de la in$ecci%n por6neumoc)stis .irovecii- La pentamidina cru'a la placenta ) alcan'a concentraciones en loste.idos $etales similares a las concentraciones plasm*ticas maternas- En estudios enanimales la pentamidina +a mostrado e$ectos t%,icos en los em"riones- La e,periencia deuso de pentamidina en mu.eres em"ara'adas es mu) limitada ) no se +an evidenciadoe$ectos adversos $etales7-Ben'imida'olesA pesar de los e$ectos teratog(nicos o"servados en los estudios con animales, no se +aevidenciado un incremento del riesgo de a"ortos espont*neos ni de mal$ormacionescong(nitas en los neonatos de las mu.eres tratadas con me"enda'ol durante el primertrimestre del em"ara'o7,27- En estudios de teratogenia en animales con al"enda'ol se +ano"servado e$ectos em"riot%,icos, atri"ui"les a su meta"olito activo sul$%,ido deal"enda'ol, pero +a) pocos datos acerca de la utili'aci%n de al"enda'ol en mu.eresem"ara'adas, ) los casos descritos no +an evidenciado pro"lemas de un aumento del riesgode a"orto o de$ectos cong(nitos7,27- >o o"stante, no se recomienda el tratamiento conal"enda'ol durante em"ara'o de"ido a la to,icidad o"servada en los estudios con animales) a los escasos datos en +umanos27-?eci"ido 3J Septiem"re 3LLK Aceptado 3K Septiem"re 3LLK Autor para correspondencia- avallanoQcsu"-scs-esBibliograa!-:arland SM, C!?eall) M-A- - 8+e ris21 in pregnant and "reast$eeding Somen- 9MAJ- 3LLKG2J2F77@J- Medline!$-Rard SA, Sevene E-J-6, Hasting IM, >osten F, 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