Patrick COUVREUR, Université
Paris-Sud
Séance commune Académie des Sciences-Académie de
Pharmacie
Paris, le 20 Janvier 2016
100 nm
Ligand
PEG
Nanoparticle
Imaging
-Passage transmembranaire limité (faible
disponibilité)
- Instabilité/Métabolisation
- Manque de spécificité cellulaire/tissulaire
(faible activité + toxicité)
- Pénétration intracellulaire insuffisante
-Induction de résistances
-Ciblage cellulaire/tissulaire
(meilleur index thérapeutique)
-Pénétration intracellulaire accrue
-Contournement des résistances
-Combiner des propriétés thérapeutiques
et d’imagerie
-Protection de la dégradation
Huh7 (6 hour-drug exposure)
0
20
40
60
80
100
Log equivalent PIHCA-Dox (µg/mL)
Cel
l via
bil
ity (
%)
PIHCA Dox PIHCA-Dox
A
0.01 0.1 1.0 10.0
His
tolo
gica
l co
un
tin
g o
f ap
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toti
c h
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ocy
tes
(%)
5%-glucose PIHCA Dox PIHCA-Dox
0
2
4
6
8
10
12
14
16 ***†
In vitro cytotoxicity
(Human Hepatocellular
Carcinoma)
de Verdière, et al., Brit. J. Cancer, 76, 198-205 (1997)
Barraud, et al., J. of Hepatology, 42, 736-743 (2005)
Reddy and Couvreur, J of Hepatology, 55, 1461-1466 (2011)
doxorubicine
Opsonines
Polyalkylcyanoacrylate
In vivo Hepatocarcinoma
In Transgenic mice
Patient #8: Presented with Single Unresectable Tumor in Segment II
Tumor measured 60 x 50 mm (3000mm2)
After one infusion of 30 mg/m2, tumor necrosis was evident
Taux de survie de 89% à 18 mois après traitement
par les nanospheres de polyalkylcyanoacrylate
(LivatagR) et de seulement 54% pour les patients
ayant reçu le traitement standard
(chimioembolisation).
Phase III: Essai multicentrique
-Le comité indépendant a recommandé la
poursuite de l’essai sans modification de protocole
pour la 7ème fois depuis novembre 2012
– Le LivatagR bénéficie du statut « Fast Track »
de la FDA
IRM Baseline
IRM: 4 weeks post treatment
showing tumor necrosis
DRUG LOADING (%)
mg drug/mg transporter material
BURST RELEASE
Drug molecule
Il y a peu de nanomédicaments sur le marché ou en essai
clinique de phase III
P. Couvreur et al., European
Patent, 2011
P. Couvreur et al., US Patent,
2011
Extended conformation in organic solvent
Compact conformation in water
Du paradigme de l’encapsulation
« physique » à celui de l’encapsulation
« chimique »
DrugTransporter
Linker
LE CONCEPT DE « SQUALÉNISATION »
Nanoparticles 100nm-150 nm
HOO
N
N
NH
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
HONH2. HCl
OCH3
OH
OH
O
HOO
FOH
F
N
N
NH
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OH
N
NH2
N
OHO
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OPO
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N
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HO
P
O
HO
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OO
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OHO
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HO
N
N
NN
NH2
O
S
NO
O
O
O
siRNA-SQ: 92%
Gem-SQ : 40%
Dox-SQ : 58%
cisPt-SQ : 37% H3N
Pt
H3N Cl
Cl
O
OH
O
N
O
H
ddC-SQ : 35%O
OO
NH
NH
N
N
O
O
ddI-SQ : 39%
N
S
O
HN
O
H H MeMe
O
O
O
O
N
S
O
HN
O
H H MeMe
O
O O
O
PenG-SQ pH : 43.8%
PenG-SQ : 43.7%
Anticancer drugsNano Letters 2006, J Pharm Exp Ther 2008,
Angewandte Chemie 2013, PNAS 2014, ACS Nano 2014
Anticancer siRNAJ Med Chem 2011, Thyroid 2014, Plos One 2014
AntiviralsAdvanced Funct Mater 2008, Biomaterials 2013
AntibioticsACS Nano 2012, Int J Antimicrob Agents 2014
Scientific Reports (Nature) 2015
% = DRUG LOADING
SQUALENE
Adenosine- NeuroscienceNature Nanotechnology 2014
Chemistry of Materials 2015
Ad-SQ: 37%
Maksimenko et al, PNAS, 111 (2) E217-E226 (2014)
Nanoprecipitationalignement dans le sens du flux sanguin
« Train boucle »
Human pancreatic
MiaPaca
MiaPac
a
Murine lung cancer M109 M109
M109
MiaPac
a
MiaPac
a
MiaPac
a
Maksimenko et al, Proceed. Natl. Acad. Sci. USA, 111 (2) E217-E22(2014)
Modèle du rat hypertendu
Troponin
Maksimenko et al, Proceed. Natl. Acad. Sci. USA, 111 (2) E217-E226 (2014)
๏ Rôle important dans le métabolisme énergétique (ATP)
et dans la transduction du signal (AMPc)
๏ Neurotransmetteur et Neuromodulateur
๏ Devrait être efficace dans de nombreuses maladies
neurologiques
✗ métabolisation très rapide
✗ ne passe pas la barrière hémato-encéphalique
100 nm
cryo-TEM sponge-like structure
- Lepeltier et al., Langmuir, 29, 14795−14803 (2013)
- Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054 (2014)
Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)
Hindlimbs paralysis
Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)
Hindlimbs paralysis
trapped erythrocytes
clogged capillaries
Swollen astrocytes end-feet
Capillary structure not preserved
Non traité AdSQ NPs
Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014) Collaboration T. Dalkara (Hacettepe Univ)
3H-Adenosine-squalene NPs ➝ follow adenosine or its metabolites
Adenosine-14C-squalene NPs ➝ follow the squalene RT = 26,9 min
RT = 7,3 min
3H-Adenosine
3H-SQAd
5 10 15 20 25
78
58
39
19
0
Rad
ioac
tivi
ty
Retention time (min)
30
BRAIN - 1h post-injection
REFERENCE
basalelamina
capillary lumen
pericyte
astrocyte
blood
brain tight junction
endothelial cell
Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)
Gaudin et al., J Control Release, 212, 50-58 (2015)
Gaudin et al., Chemistry of Materials, 27, 3636−3647 (2015)
3H-Radio-HPLC
QUEL MÉCANISME D’ACTION?
Les nanoparticules d’AdSQ jouent le rôle de
réservoir d’adénosine dans le torrent circulatoire et
permettent l’interaction de l’adénosine avec l’unité
neurovasculaire. Cela conduit à une amélioration
de la microcirculation à la reperfusion avec un
effet cytoprotecteur au niveau des péricytes et du
pied des astrocytes. L’activité pharmacologique
sur l’ischémie cérébrale et le trauma de la moëlle
résulte donc d’une activité pharmacologique
périphérique plutôt que centrale..
Nu
mb
er o
f is
chem
ic c
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s cl
ogg
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wit
h e
ryth
rocy
tes
***
Vehicle
SQAd NPs
*** p<0.001
Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)
Gaudin et al., J Control Release, 212, 50-58 (2015)
Gaudin et al., Chemistry of Materials, 27, 3636−3647 (2015)
Absence d’adénosine 1
min après l’injection iv
d’adénosine libre!
Développer des nanovecteursavec des taux de charge élevés en médicaments et une libération contrôlée par la cellule ou le tissu cible
Utiliser les nanotechnologies pour contourner les mécanismes de résistance aux traitements (cancer, maladies infectieuses, maladies du SNC…)
Développer des nanoparticules multifonctionnelles pour le « thera(g)nostique »
Concevoir des nanomédicaments sensibles à des stimuli endogènes ou exogènes
Ligand
PEG
ERC ADVANCED GRANT « TERNANOMED »
http://www.erc_ternanomed.u-psud.fr/