Patrick COUVREUR, Université

Paris-Sud

Séance commune Académie des Sciences-Académie de

Pharmacie

Paris, le 20 Janvier 2016

100 nm

Ligand

PEG

Nanoparticle

Imaging

-Passage transmembranaire limité (faible

disponibilité)

- Instabilité/Métabolisation

- Manque de spécificité cellulaire/tissulaire

(faible activité + toxicité)

- Pénétration intracellulaire insuffisante

-Induction de résistances

-Ciblage cellulaire/tissulaire

(meilleur index thérapeutique)

-Pénétration intracellulaire accrue

-Contournement des résistances

-Combiner des propriétés thérapeutiques

et d’imagerie

-Protection de la dégradation

Huh7 (6 hour-drug exposure)

0

20

40

60

80

100

Log equivalent PIHCA-Dox (µg/mL)

Cel

l via

bil

ity (

%)

PIHCA Dox PIHCA-Dox

A

0.01 0.1 1.0 10.0

His

tolo

gica

l co

un

tin

g o

f ap

op

toti

c h

epat

ocy

tes

(%)

5%-glucose PIHCA Dox PIHCA-Dox

0

2

4

6

8

10

12

14

16 ***†

In vitro cytotoxicity

(Human Hepatocellular

Carcinoma)

de Verdière, et al., Brit. J. Cancer, 76, 198-205 (1997)

Barraud, et al., J. of Hepatology, 42, 736-743 (2005)

Reddy and Couvreur, J of Hepatology, 55, 1461-1466 (2011)

doxorubicine

Opsonines

Polyalkylcyanoacrylate

In vivo Hepatocarcinoma

In Transgenic mice

Patient #8: Presented with Single Unresectable Tumor in Segment II

Tumor measured 60 x 50 mm (3000mm2)

After one infusion of 30 mg/m2, tumor necrosis was evident

Taux de survie de 89% à 18 mois après traitement

par les nanospheres de polyalkylcyanoacrylate

(LivatagR) et de seulement 54% pour les patients

ayant reçu le traitement standard

(chimioembolisation).

Phase III: Essai multicentrique

-Le comité indépendant a recommandé la

poursuite de l’essai sans modification de protocole

pour la 7ème fois depuis novembre 2012

– Le LivatagR bénéficie du statut « Fast Track »

de la FDA

IRM Baseline

IRM: 4 weeks post treatment

showing tumor necrosis

DRUG LOADING (%)

mg drug/mg transporter material

BURST RELEASE

Drug molecule

Il y a peu de nanomédicaments sur le marché ou en essai

clinique de phase III

P. Couvreur et al., European

Patent, 2011

P. Couvreur et al., US Patent,

2011

Extended conformation in organic solvent

Compact conformation in water

Du paradigme de l’encapsulation

« physique » à celui de l’encapsulation

« chimique »

DrugTransporter

Linker

LE CONCEPT DE « SQUALÉNISATION »

Nanoparticles 100nm-150 nm

HOO

N

N

NH

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

HONH2. HCl

OCH3

OH

OH

O

HOO

FOH

F

N

N

NH

O

O

OH

N

NH2

N

OHO

OP

OO

HO

NH

N

N

OH2N

N

OHO

OPO

O

HO

O

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OO

N

OHO

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OO

HO

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N

OHO

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OO

HO

N

N

NN

NH2

OHO

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OO

HO

N

NH2

N

OHO

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HO

O

OHO

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HO

N

NH2

N

OHO

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HOO

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N

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N

OHO

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O

HO

N

N

NN

NH2

OHO

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N

N

OH2N

N

OHO

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OO

HO

NH

N

N

OH2N

N

OHO

OO

N

N

NN

NH2

OHO

OP

OO

HO

P

O

HO

NH

OO

N

OHO

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OO

HO

N

NH2

N

OHO

OP

OO

HOO

N

NH2

N

OHO

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OO

HOO

N

N

NN

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HO

N

N

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HO

N

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N

OHO

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O

N

N

NN

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OO

HO

NH

OO

N

OHO

OP

OO

HO

N

N

NN

NH2

O

S

NO

O

O

O

siRNA-SQ: 92%

Gem-SQ : 40%

Dox-SQ : 58%

cisPt-SQ : 37% H3N

Pt

H3N Cl

Cl

O

OH

O

N

O

H

ddC-SQ : 35%O

OO

NH

NH

N

N

O

O

ddI-SQ : 39%

N

S

O

HN

O

H H MeMe

O

O

O

O

N

S

O

HN

O

H H MeMe

O

O O

O

PenG-SQ pH : 43.8%

PenG-SQ : 43.7%

Anticancer drugsNano Letters 2006, J Pharm Exp Ther 2008,

Angewandte Chemie 2013, PNAS 2014, ACS Nano 2014

Anticancer siRNAJ Med Chem 2011, Thyroid 2014, Plos One 2014

AntiviralsAdvanced Funct Mater 2008, Biomaterials 2013

AntibioticsACS Nano 2012, Int J Antimicrob Agents 2014

Scientific Reports (Nature) 2015

% = DRUG LOADING

SQUALENE

Adenosine- NeuroscienceNature Nanotechnology 2014

Chemistry of Materials 2015

Ad-SQ: 37%

Maksimenko et al, PNAS, 111 (2) E217-E226 (2014)

Nanoprecipitationalignement dans le sens du flux sanguin

« Train boucle »

Human pancreatic

MiaPaca

MiaPac

a

Murine lung cancer M109 M109

M109

MiaPac

a

MiaPac

a

MiaPac

a

Maksimenko et al, Proceed. Natl. Acad. Sci. USA, 111 (2) E217-E22(2014)

Modèle du rat hypertendu

Troponin

Maksimenko et al, Proceed. Natl. Acad. Sci. USA, 111 (2) E217-E226 (2014)

๏ Rôle important dans le métabolisme énergétique (ATP)

et dans la transduction du signal (AMPc)

๏ Neurotransmetteur et Neuromodulateur

๏ Devrait être efficace dans de nombreuses maladies

neurologiques

✗ métabolisation très rapide

✗ ne passe pas la barrière hémato-encéphalique

100 nm

cryo-TEM sponge-like structure

- Lepeltier et al., Langmuir, 29, 14795−14803 (2013)

- Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054 (2014)

Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)

Hindlimbs paralysis

Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)

Hindlimbs paralysis

trapped erythrocytes

clogged capillaries

Swollen astrocytes end-feet

Capillary structure not preserved

Non traité AdSQ NPs

Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014) Collaboration T. Dalkara (Hacettepe Univ)

3H-Adenosine-squalene NPs ➝ follow adenosine or its metabolites

Adenosine-14C-squalene NPs ➝ follow the squalene RT = 26,9 min

RT = 7,3 min

3H-Adenosine

3H-SQAd

5 10 15 20 25

78

58

39

19

0

Rad

ioac

tivi

ty

Retention time (min)

30

BRAIN - 1h post-injection

REFERENCE

basalelamina

capillary lumen

pericyte

astrocyte

blood

brain tight junction

endothelial cell

Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)

Gaudin et al., J Control Release, 212, 50-58 (2015)

Gaudin et al., Chemistry of Materials, 27, 3636−3647 (2015)

3H-Radio-HPLC

QUEL MÉCANISME D’ACTION?

Les nanoparticules d’AdSQ jouent le rôle de

réservoir d’adénosine dans le torrent circulatoire et

permettent l’interaction de l’adénosine avec l’unité

neurovasculaire. Cela conduit à une amélioration

de la microcirculation à la reperfusion avec un

effet cytoprotecteur au niveau des péricytes et du

pied des astrocytes. L’activité pharmacologique

sur l’ischémie cérébrale et le trauma de la moëlle

résulte donc d’une activité pharmacologique

périphérique plutôt que centrale..

Nu

mb

er o

f is

chem

ic c

apill

arie

s cl

ogg

ed

wit

h e

ryth

rocy

tes

***

Vehicle

SQAd NPs

*** p<0.001

Gaudin et al., Nature Nanotechnology, 9, 1054-1063 (2014)

Gaudin et al., J Control Release, 212, 50-58 (2015)

Gaudin et al., Chemistry of Materials, 27, 3636−3647 (2015)

Absence d’adénosine 1

min après l’injection iv

d’adénosine libre!

Développer des nanovecteursavec des taux de charge élevés en médicaments et une libération contrôlée par la cellule ou le tissu cible

Utiliser les nanotechnologies pour contourner les mécanismes de résistance aux traitements (cancer, maladies infectieuses, maladies du SNC…)

Développer des nanoparticules multifonctionnelles pour le « thera(g)nostique »

Concevoir des nanomédicaments sensibles à des stimuli endogènes ou exogènes

Ligand

PEG

ERC ADVANCED GRANT « TERNANOMED »

http://www.erc_ternanomed.u-psud.fr/