7/26/2019 Neurofarmacologia Do Sistema Dopaminrgico
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Neurofarmacologia do
sistema dopaminrgicoProf. Aux. Sub. Caio Maximino
Farmacologia I MedicinaUFPA !. Semestre"#$$
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Programa Farmac%foros da dopamina
&u'mica e metabolismo da dopamina
Classi(ca)*o+ distribui)*o e propriedades moleculares dos receptoresdopaminrgicos
Mecanismos de transdu)*o associados aos receptores ,Argicos
Farmacologia molecular dos receptores ,Argicos.
-ariantes de splicing+ polimor(smos de nucleot'deo nico e outros polimor(smoscom conse/01ncias funcionais.
,opamina e doen)a de Par2inson3 es/ui4ofrenia3 s'ndrome de 5ourette3 5,A63 abusode drogas.
Narcolepsia
Farmacogentica dos agentes dopaminrgicos
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Farmac%foros da dopamina
Catecol 7til amina
Feniletilamina
8xida)*o
6idrossolubilidade
9tbmde:idoao
taman;odamolc
ula
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&u'mica e metabolismo7n4ima limitadora
Al:os de sulfotransferase
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C8M5 = MA8>?
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7stresse oxidati:o emetabolismo da dopamina
A principal :ia de degrada)*o da ,A a desamina)*ooxidati:a pelas MA8s+ o /ue resulta na produ)*o en4im@ticade 6#8#+ /ue reage com 'ons ferrosos ou cpricos por rea)esde Fenton para formar radicais ;idroxila altamente reati:os9B86en4imaticamente com o 8#para formar /uinonas e semi/uinonas+ com a produ)*o desuper%xido+ per%dixo de ;idrog1nio+ e ;idroxilas.
A substncia negra rica em ferro+ /ue pode+ na forma
ferrosa+ catali4ar a forma)*o de radicais ;idroxila a partir da6#8#.
A SN tambm apresenta neuromelanina resultante da auto>oxida)*o da ,A+ o /ue gera /uinonas t%xicas e 7D8s.
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A)es end%crina+ sin@ptica e extra>sin@ptica
7nd%crinaE libera)*o de ,A na circula)*o. ibera)*o tGnica da ,A do n. ar/ueado do ;ipot@lamo
regula a secre)*o de prolactina na pituit@ria anterior. ibera)*o f@sica de ,A na a. postrema estimula
receptores na 4ona de disparo /uimioceptora 9n@useasin@ptica 9par@crina
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St
andaert=Ialanter+#$$J+P
rincpiosdeFa
rmacologia+
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5ransmiss*o :olumtrica no c.estriado
Molietal.+
NNJ+?rainDes
De:#KEOK>PQ
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Deceptores ,Argicos
St
andaert=Ialanter+#$$J+P
rincpiosdeFa
rmacologia+
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8ligomeri4a)*o
Rena2in+ #$$
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Sistemas de segundosmensageiros
Sub-famlia
Sub-tipo
Gs Gi/o Gq Gt Efeito
, , T AMPc
,L T AMPc
,# ,# AMPcT IPOT Mitog1nese
,O T Mitog1nese
, AMPc
T Mitog1nese
Pode ocorrer ;eterooligomeri4a)*o extensa3 p. ex.+ rcpts ,#expressam liga)*o preferencial V i"o+ mas /uando co>expressos comreceptores canabin%ides expressam liga)*o preferencial V s
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ocali4a)*o dos receptores
St
andaert=Ialanter+#$$J+P
rincpiosdeFarmacologia+
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Dela)es estrutura>a(nidade
A por)*o amina prim@ria da ,A encontra>se protonada /uando se liga ao s'tioortostrico no receptor.
7sse estado protonado permite /ue a por)*o amina forme uma liga)*o iGnica dealta energia com um radical @cido asp@rtico /ue est@ presente no receptor.
As ;idroxilas do grupo catecol formam pontes de ;idrog1nio com tr1s das serinasdo receptor 9SL.#+ SL.O+ SL.K
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-ariantes de splicingEDeceptor ,#
8 receptor ,#apresentaduas isoformas+ ,#S9WcurtaX< e ,#9WlongaX
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Deceptor ,OE Polimor(smos esplicing
Uma :ariante do receptor ,O+ D3nf+ n*o apresenta um grupo C>terminal.
,Onf n*o tem a(nidade por ligantes ,Argicos+ mas redu4 adensidade de receptores /uando est@ co>expressado com o
receptor WnormalX.
,Onf pre:ine o tr@(co do receptor ,OWnormalX para amembrana plasm@tica.
,Onf est@ sobre>regulado no crebro de es/ui4ofr1nicos.
Um polimor(smo Serl[ no dom'nio N>terminal est@ associadoa um aumento na propens*o a desen:ol:er discinesia tardiaem pacientes tradados com antipsic%ticos t'picos.
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,ADPP>O# e sinali4a)*odopaminrgica
reengard et al.+
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Neuro/u'mica da ,AESum@rio
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,oen)a de Par2inson
5remor em repousoE caracter'stica patognomGnica dotranstorno+ mas n*o necess@ria para o diagn%stico.
Digide4E resist1ncia ao mo:imento passi:o dos
membros.
?radicinesiaE lentid*o e diminui)*o nos mo:imentos.
Instabilidade posturalE perda de e/uil'brio+ de:ido V
fra/ue4a+ rigide4 e bradicinesia.
,em1nciaE Perda cogniti:a3 manifesta)*o n*o>motoracardeal da doen)a.
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,opamina e doen)a dePar2inson
Standaert=Ialanter+#$$J+P
rincpiosdeFarmacologia+
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,opamina e doen)a dePar2inson
Conforme os neurGnios ,Argicos come)am a degenerar+ ;@ umaredu)*o na recapta)*o de dopamina. Somada V redundnciainerente de receptores e terminals ,Argicos+ permite /ue afun)*o estriatal se manten;a no in'cio da doen)a.
Ap%s a instaura)*o de leses maiores+ os terminais ,Argicos
remanescentes aumentam a /uantidade de transmissorsinteti4ado e liberado+ em parte de:ido a um aumento nalibera)*o de ,A em resposta V despolari4a)*o.
Uma :e4 liberada+ uma por)*o da ,A difunde>se para o espa)oextra>sin@ptico+ onde suas a)es s*o prolongadas de:ido V
aus1ncia de s'tios de recapta)*o.
8 aumento na s'ntese e libera)*o de ,A pode aumentar aconcentra)*o de metab%litos reati:os formados a partir da ,A+contribuindo para o progresso da doen)a.
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8utros N5s e doen)a dePar2inson
8s eferentes :entral>laterais da SNpc s*o mais afetadosdo /ue os eferentes dorsais.
8s neurGnios ,Argicos da @rea tegmental :entral e do;ipot@lamo s*o relati:amente poupados+ e as :ias,Argicas descendentes s*o completamente poupadas.
5ambm pode ocorrer perda de outros gruposaminrgicos+ como os neurGnios N7rgicos do lococerleo+ algumas clulas do sistema simp@tico+ e os
neurGnios L>65rgicos dos ncleos da rafe.
5ambm ;@ perda de neurGnios colinrgicos no n. basalde Me[nert+ o /ue pode ser respons@:el pela dem1ncia.
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Corpos de Lewy
Comumente arredondados+ masa forma pode :ariar3 L>#$ \m dedimetro.
Ncleo eosinof'lico+ ;alosp@lidos.
8 ;alo apresenta (lamentos
radiais de Q>J nm de dimetro3esses (lamentos podem sermarcados com anticorpos paraprote'nas de neuro(lamentos+em forma fosforilada ou n*o>fosforilada.
7xpressam prote'nas en:ol:idas
na degrada)*o protica+ como aubi/uitina.
Expressam -sinuclena+ umaprote'na /ue parece estaren:ol:ida na plasticidade emresposta ao dano.
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7stresse oxidati:o ePar2inson
8 crebro de pacientes par2insonianos apresenta umaredu)*o nos n':eis de @cidos graxos poliinsaturados9i.e.+ menos substrato dispon':el para peroxida)*olip'dica< e um aumento nos n':eis de malondialde'do9intermedi@rio no processo de peroxida)*o lip'dica< e
no ;iperper%xido lip'dico de colesterol 9marcadorprecoce do processo de peroxida)*o;idr%xi>desoxiguanosina 9'ndice de genotoxicidade mediadapor oxiradicais< est*o aumentadas no caudado e SN depacientes par2insonianos.
,iminui)*o nos n':eis de glutationa redu4ida na SN depacientes par2insonianos.
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,rogas antipar2insonianas
>,8PA
e:odopaE precursor da ,A3 cru4a a?673 rapidamente con:ertida emdopamina pela amino@cido
descarboxilase do trato gastrointestinal9solu)*oE co>administra)*o comcarbidopa ]inibidor AA,C^
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,rogas antipar2insonianas
Agonistas dopaminrgicos ,eri:ados do espor*o de centeioE bromocriptina 9agonista
,#deri:ados
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,rogas antipar2insonianas
Inibidores do metabolismo da,A
SelegilinaE Inibidor seleti:o 9em doses baixas< daMA8>?3 e:ita os efeitos t%xicos da tiramina deorigem diettica e de outras aminassimpatomimticas3 produ4 anfetamina+potencialmente t%xica.
DasagilinaE Inibidor seleti:o MA8>? /ue noprodu4 anfetamina
5olcapona = entacaponaE Inibem a C8M5 central9tolcapona< e perifericamente 9entacapona,8PA3 atolcapona ;epatot%xica.
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,rogas antipar2insonianas
,rogas n*o>dopaminrgicas
AmantadinaE antiretro:iral /ueblo/ueia receptores NM,A+ redu4indoa discinesia indu4ida pela le:odopa.
5riexifenidil = ben4tropinaEAntagonistas muscar'nicos3 redu4em
o tGnus colinrgico no SNC+ regulandoa intera)*o AC;>,A no estriado.
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. &ual das seguintes alternati:as :erdadeira em rela)*o V carbidopa`
A. Dedu4 a ati:idade da dopa>descarboxilase no SNC.
?. Dedu4 a dose de >dopa necess@ria
para produ4ir um efeito terap1utico.C. Dedu4 a se:eridade das discinesias
associadas V >dopa.
,. Dedu4 a lat1ncia dos efeitosterap1uticos da >dopa.
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#. &ual das seguintes alternati:asrepresenta o efeito ad:ersolimitante mais comum da >dopa`
A. ,epress*o.
?. ,iscinesia.
C. N@usea.,. 6ipotens*o ortost@tica.
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O. A entancapona inibeA. Deceptores ,#.
?. C8M5.
C. MA8>?.
,. Deceptores muscar'nicos.
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K"$"#$$ Antipsic%ticos e drogas usadas emdoen)as degenerati:as
Rraepelin+ ?leuler e acaracteri4a)*o das psicoses
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7s/ui4ofreniaE Critriosdiagn%sticos
A. ,ois ou mais dosseguintes sintomas+ cadaum deles presente porum per'odo signi(cati:ode tempo+ durante m1sE. ,el'rios#. Alucina)esO. Fala desorgani4ada. Comportamento
grosseiramentedesorgani4ado oucatatGnico
L. Sintomas negati:os9embotamento afeti:o+alogia ou a:oli)*o
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,imenses da psicose
Sta;l+ #$$$
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Sintomas positi:os enegati:os
ltera!"es da percep!o#Alucina)es :isual+auditi:as+ olfat%rias+ t@teis+ou :iscerais3 distor)escorporais.
$elrios# de grande4a+ depersegui)*o+ ou niilistas. ltera!"es do
pensamento#Pensamentodesorgani4ado ou possess*ode pensamento.
ltera!"es na capacidadede insi%&t'
Comportamentodesor%ani(adooucatat)nico'
ltera!"es da emo!o#7mbotamento afeti:o+baixa reati:idade.
*obre(a da fala'
+oli!o'
nedonia'
$,cit de aten!osustentada
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Curso temporal daes/ui4ofrenia
9Stefan et al.+ #$$
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Pato(siologia da es/ui4ofreniaEAnormalidades estruturais
9Stefan et al.+ #$$
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Pato(siologia da es/ui4ofreniaE7spa)amento de minicolunas
9Casano:a et al+ #$$LO$$ ms< pareceindexar a constru)*o derepresenta)es coerentes deobHetos+ en/uanto o segundo picoindexa a prepara)*o e a execu)*ode uma resposta motora.
7m es/ui4ofr1nicos+ o in'cio doprimeiro pico tem atraso+ ocorrendoentre OL$>$$ ms e tendofre/01ncia entre #$>#L 64.
Agonistas ,A diminuem oscila)es no ncleo subtalmico e aumentamoscila)es no c%rtex e em redessubcorticais 9?ron et al.+ #$$3S;arott et al.+ #$$L65rgicos.
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Antipsic%ticos at'picos
Sta;l+ #$$$
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Antipsic%ticos at'picos
Sta;l+ #$$$
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Antipsic%ticos at'picos
Sta;l+ #$$$
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Antipsic%ticos at'picos
Sta;l+ #$$$
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Antipsic%ticos at'picos
Antagonistas"agonistas in:ersos ,#"antagonistas L>65#AEasenapina+ clo4apina+ lurasidona+ melperona+ olan4apina+risperidona+ N>desmetilclo4apina 9agonista parcial ,#eagonista pleno muscar'nicodesmetilclo4apina 9tbm agonista L>65#A e agonistamuscar'nicodesmetilclo4apina9tbm agonista L>65#Ae agonista muscar'nico
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Farmacocintica dosantipsic%ticos.iodisponibilidade oral 01
2olume dedistribui!ol/3%1
t4/5
Clorproma4ina O# 9$>Q$< # 9$>OL< O$ 9L>L > # 9>OK > L
6aloperidol L>QL L>#$ $>#
Disperidona KK + O+#
Clo4apina LL L+ #
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lutamato e es/ui4ofrenia
Rim et al 9J$
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lutamato+ dopamina ees/ui4ofrenia
A ati:a)*o do c%rtex pr>frontal inibe a libera)*ode dopamina no estriado :entral atra:s de uma:ia indireta 9tal:e4 A?Argica
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Inama)*o e es/ui4ofrenia
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S'ndrome de 5ourette
ConHunto de ti/ues motores e :ocais+ caracteri4ados porlocali4a)*o anatGmica+ fre/01ncia+ intensidade e complexidade.
rupos musculares faciais e do torso superior s*o mais comunsem ti/ues motores+ mas /ual/uer grupo muscular pode estaren:ol:ido.
5i/ues simplesE mo:imentos ou sons bre:es e circunscritos /ues*o WfragmentosX de comportamento ou fala+ ao in:s dese/01ncias signi(cati:as.
5i/ues complexasE a)es mais elaboradas e sustentadas ou sons
ling0isticamente signi(cati:os+ muitas :e4es com apar1ncia dee:ento intencional.
Somente $ dos pacientes expressam ti/ues :ocais comcontedo obsceno 9coprolalia
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Pato(siologia da S'ndrome de5ourette
6ipoati:idade da al)a cortico>estriatal>t@lamo>cortical parece ser abase.
Aumento na densidade de empacotamento dos neurGnios no corpoestriado.
Dedu)*o na efer1ncia estriato>palidal WdiretaX+ com redu)*o naimunoreati:idade tipo dinor(na nos ncleos lenticulares.
Aumento na iner:a)*o dopaminrgica do corpo estriado+ comaumento na densidade de transportadores de dopamina.
Dedu)*o na efer1ncia dopaminrgica do ncleo subtalmico eredu)*o no contedo de glutamato do ncleo lenticular.
,iminui)*o na capta)*o de glicose no c%rtex orbitofrontal+ caudado+para>;ipocampo.
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5ratamento
Antagonistas dopaminrgicos 9em especial os dealta pot1ncia< s*o os agentes supressores deti/ue mais r@pidos e potentes.
,e:e se pesar a necessidade de supress*o doti/ue+ por causa dos efeitos colaterais e de:idoao risco de discinesia /uando o tratamento descontinuado.
8s antipsic%ticos at'picos 9risperidona e4ipradisona< apresentam resultados mel;ores+com efeitos colaterais menos indeseH@:eis.
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5,A6
S'ndrome infantil caracteri4ada por umcomponente ;iperati:o+ um componenteimpulsi:o e"ou um componente inatento.
Associado a polimor(smos nos genesDRD4 9receptor ,< e DAT 9transportadorde dopaminanatal e ;ipoxia fetal.
5,A6 e :ias fronto
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5,A6 e :ias fronto>subcorticais
7studos neuropsicol%gicos implicaramos c%rtices pr>frontais dorsolateral eorbitofrontal e as regies /ue seproHetam para eles.
8 modelo de 5,A6 em primatasimplica redes neurais fronto>estriatais.
7studos no rato S6D implicaram ocaudado+ o putame+ o ncleoacumbente+ e o c%rtex frontal.
7studos de neuroimagem estruturalimplicaram o c%rtex frontal9normalmente s% o ;emisfrio direito
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5,A6 e dopamina
S'ndrome infantil composta de impulsi:idade+ ;iperati:idadee"ou falta de aten)*o.
5r1s lin;as de e:id1ncia associam as catecolaminas e o 5,A6E 8 tratamento feito com estimulantes+ principalmente
metilfenidato+ ,>anfetamina e pemolina. 7studos com leses em modelos com camundongos e macacos
implicam as :ias ,Argicas. 8 rato S6D 9Wspontaneousl[ ;[pertensi:eX< apresentam d(cits
em sistemas catecolaminrgicos. Camundongos R8 p" ,#+ ,O e , apresentam ;iperati:idade. 7studos de associa)*o implicam o papel dos genes DRD4e DAT.
h pro:@:el /ue o efeito dos estimulantes seHa causado por umaumento nas inu1ncias inibit%rias do c%rtex frontal sobre asestruturas subcorticais.
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Cloridrato de metilfenidato
Dapidamente absor:ido no tratogastrointestinal.
J$ da dose :.o. metaboli4ada em@cido rital'nico e excretada na urina9excre)*o independente de p6
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Abuso e depend1ncia desubstncias
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CAD5 9cocaine> and
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CAD5 9cocaine andamp;etamine>regulated
transcript< Pept'deo end%geno3 modulador da dopamina
mesol'mbica.
Presentes em neurGnios do n. ar/ueado do ;ipot@lamo.
mDNA aumentado ap%s a administra)*o aguda decoca'na e anfetamina 9;ence t;e name
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CAD5
,omingue4 et al.+ #$$
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Narcolepsia 9American Sleep
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Narcolepsia 9American Sleep,isorders Association+ anfetamina L>$$mg
$># ;s Irritabilidade+ altera)es de ;umor+ doresde cabe)a+ palpita)es+ tremores+ suorexcessi:o+ insGnia
Cloridrato de
metanfetamina
L>J$ mg >L ;s Idem3 mais efeitos centrais do /ue
perifricosCloridrato demetilfenidato
O$>$$mg
O> ;s Idem3 mel;or 'ndice terap1utico emrela)*o V anfetamina3 dura)*o mais curtada a)*o
Pemolina OQ.L>L$mg
K>J ;s Menos efeitos simpatomimticos3 menosefeito estimulante3 bioacumula)*o3potencial ;epatot%xico
Ma4indol #>K mg OO>LL ;s 7feito estimulante central mais fraco3anorexia+ boca seca+ irritabilidade+ dores ecabe)a+ sintomas I3 menor potencial deabuso
Catecolaminas e
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Catecolaminas ealimenta)*o
Controle ;ipotalmico da
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Controle ;ipotalmico daingesta de alimentos
Controle ;ipotalmico da
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Controle ;ipotalmico daingesta de alimentos