HERENCIA POLIGENICA
SEGUNDO GUZMAN PEREZ
USP
Herencia Multifactorial
Genoma AmbienteInteracción
2
1
AA
Aa
aa
Genotipo
Aa
Genotipo
AaX
A a A a
AA Aa aA aa
2
1
3
Genotipos Fenotipos
Dominante
Recesivo
Carácter determinado por un solo locus
• Mendel describió resultados diferentes al cruzar flores blancas y flores rojo-purpura.
• “mas de un par de genes participaban en la variación de las caracteristicas del color de las flores”
• En ausencia de genes dominantes o recesivos, si la características es dada por:
1 par de alelos se presenta 3 fenotipos,
2 pares de alelos hay 5 fenotipos,
3 pares alelos hay 7 fenotipos, y
Nº infinito de pares de alelos se obtiene una curva de distribución normal o gaussiana.
Experimento de Nilsson-Ehle con semillas de trigo
• Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco. La F1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F2. ¿Cómo explicarlo?
Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia
Rojo X BlancoAA aa
Color intermedioAa
Rojo : Intermedio : Blanco
AA Aa aa
1: 2: 1
P
F1
F2
Experimento de Nilsson-Ehle con semillas de trigo
La herencia poligénica no se expresa en absoluto como caracteres discretos, como en el caso de los caracteres mendelianos.
¿Porqué?
Porque hay características, por ejemplo el color de la piel, que están controlados por muchos genes que se segregan uno independiente del otro, y muestran una variación continua. Este tipo de herencia se contrapone a una Herencia Monogénica, donde los rangos presentan una variación discontinua, como en las características estudiadas por Mendel.
En vez de ello los caracteres poligénicos se reconocen por expresarse como graduaciones de pequeñas diferencias (una variación continua). El resultado forma una curva con un valor medio en el pico y valores extremos en ambas direcciones.
Es posible que el colorde la piel en humanosesté controlado por tres pares de alelos de tal forma que cada alelo dominante agrega una unidad que da un tono más oscuro a la piel del individuo…..
HERENCIA POLIGENICA
Esto significa que sería posible encontrar 7 tonos de piel…..¿PORQUÉ?
No. Total de fenotipos = No. Total de alelos + 1
Por lo que ladistribución de
ellos en lapoblación podría
originar una curva
con forma decampana
100% genético
100%ambiental
Fibrosis quística
DiabetesTipo 1
Piernarota
Fenilcetonuria Fenilcetonuria1950 2003
DETERMINACION GENETICA
Nuevos enfoques
Acción aditiva de genes de
diferentes loci
Fenotipos que se miden con
sentido de continuidad
Herencia poligénica
Herencia Cuantitativa
Herencia multifactorial
Rasgos con herencia multifactorial
Defectos Defectos congénitos congénitos malformativosmalformativos
Rasgos Rasgos con con variación variación contínuacontínua
Enfermedades Enfermedades comunes del comunes del adultoadulto
RASGOS MULTIFACTORIALES EN EL HOMBRE
Normales• Estatura• Peso• Color de
piel• CI ?
Patologías• Enf. comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipidemias. Arterioesclerosis, Obesidad
• Enf. Autoinmunes• Asma• Patologías psiquiátricas• Cáncer• Susceptibilidades a infecciones• Malformaciones congénitas
simples
Rasgos con variación contínuaRasgos con variación contínua
•Talla
•Tensión arterial
•Coeficiente de inteligencia
•Índice de refracción
•Conteo de las crestas digitales
•Circunferencia cefálica
130 120 110 100 90 80 70
25
50
100
%
CI
Promedio Menos
inteligentes
Más
inteligentes
Coeficiente de inteligencia
Otros rasgos con variación contínuaOtros rasgos con variación contínua((±2 DS)±2 DS)
•Baja y alta talla no sindrómica
•Microcefalia o macrocefalia aislada
•Retraso mental no sindrómico
Defectos congénitos malformativosDefectos congénitos malformativos
•Defectos de tubo neural
•Cardiopatías congénitas
•Estenosis congénita del píloro
•Labio leporino con o sin
paladar hendido
•Luxación congénita de cadera
Enfermedades comunes del adultoEnfermedades comunes del adulto
•Hipertensión arterial
•Cardiopatía isquémica
•Asma bronquial
•Diabetes mellitus
•Enfermedad bipolar
•Cáncer
•Epilepsia
• Características multifactoriales patológicas como las malformaciones congénitas, el riesgo en las familias en que hay un individuo afectado es mayor que la frecuencia de esa malformación en la población en general, pero dentro de la misma familia el riesgo es menor que el caso de los trastornos monogénicos
• El fenotipo es el resultado de los efectos aditivos de alelos en 2 ó mas loci (el fenotipo es el resultado de 2 ó mas genes con alelos de cada gen interactuando igualmente y aditivamente).
• En contraste con las anomalías con rasgo de un único gen y cromosopatias, exhiben un amplio y continua rango de expresión que es medible
• La expresión de los rasgos son afectados por el ambiente, denominándosele rasgos multifactoriales
Caracteres cuantitativos ycualitativos
• Cualitativos o discretos: Presente o ausente Ejemplo: – Fisura palatina, defectos cardíacos congénitos
• Cuantitativos: Características medibles. Ejemplo:– Estatura, colesterol, peso, etc.
INTERACCIÓN PREDISPOSICIÓN GENÉTICA -
AMBIENTE
Concepto umbral
• Padres sanos con niño afectado labio leporino con paladar hendido o sin él.
• El padre y la madre no tiene malformación, pero el hecho que el hijo lo tenga indica que ambos tienen algunos pares de genes cuyo efecto aditivo en cada uno no alcanza el “umbral” necesario para que se manifieste la malformación: existe un “equilibrio critico”
Curva normal de predisposición poligénica con mecanismo de umbral. La predisposición a presentar un rasgo de malformación congénita se distribuye de manera normal en la población, y que forzosamente los individuos colocados a la derecha del umbral acumulan excesiva cantidad de genes predisponentes, resultando afectados.
Modelo de umbralModelo de umbral
Genotipo m
ás
afectado
Gen
otip
o m
enos
afec
tado
Defecto más severo
Defecto menos severo
Incidencia poblacional
Incidencia familiar
El efecto umbral puede ser distinto entre los grupos (Efecto de Carter)
• La hipertrofia congénita del píloro afecta a
5 de c/1000 varones y 1 de c/1000 mujeres– Si el umbral para que las mujeres manifiesten el
trastorno es mayor en los hombres, los progenitores de una niña afectada deben tener mayor proporción de los genes que producen la hipertrofia pilórica.
• Para defectos del tubo neural, las mujeres son mas susceptibles de ser afectadas que los varones, el mismo fenómeno se observa en la anencefalia y luxación congénita de cadera
Diferencia en la frecuencia de algunas enfermedades según el sexo
ENFERMEDAD HOMBRE / MUJER
Hipertrofia congénita del píloro 5 a 1
Enfermedad de Hirschprung 3 a 1
Luxación congénita de la cadera 1 a 6
Pie equino varus 2 a 1
Artritis reumatoide 1 a 3
Ulcera péptica 2 a 1
• El riesgo de recurrencia de una enfermedad multifactorial en los familiares de un paciente, aumenta si:– Hay más miembros afectados en la familia– El familiar enfermo tiene una expresión grave
de la enfermedad– El familiar afectado es del sexo que se afecta
con menor frecuencia– El riesgo de recurrencia debe estimarse
empíricamente
Riesgo de recurrencia en parientes :%
ENFERMEDADGRADO DE PARENTESCO
1er 2do 3ro 4to
Labio leporino y/o fisura palatina 4 0,7 0,3 0,1
Pie Bot 2,5 0,5 0,2 0,1
Displasia de cadera 5 0,6 0,4 0,2
Autismo infantil 4,5 0,1 0,05 0,04
Rasgo hereditario poligenico
El patrón de la huella dactilar es un rasgo poligénico hereditario.
Hay 3 tipos generales de patrón de huella dactilar en los humanos
a) Arco b) Asa c) verticilo
Métodos para su estudio• Las características multifactoriales no se
distribuyen en las familias de manera que constituya árboles genealógicos típicos.
• Para determinar la importancia que tienen los factores genéticos en la etiología de las enfermedades y otras características complejas del hombre, hay 2 maneras:
» Índice de correlación»Gemelos»Heredabilidad
Índice de correlación
¿qué proporción de genes compartenlos familiares?
ParentescoProporción de
genescompartidos
Primer grado Padres, hijos, hermanos 1/2
Segundo grado Tíos, sobrinos, abuelos, nietos, medios hermanos
1/4
Tercer grado Primos, bisabuelos, bisnietos 1/8
Gemelos• Gemelos comparten ambiente intrauterino,
fecha de nacimiento, estilos de crianza, etc.• Monocigóticos comparten 100% genes
(¿excepciones?)• Dicigóticos comparten 50%
∴ concordancia debiera ser mayor en gemelos MC que DC
Ejemplo Esquizofrenia– Pares MC concordantes ≈ 50%– Pares DC concordantes ≈ 15%
Correlaciones observadas en diferentes tipos de parientes, en relación con los dermatoglifos y la
estatura
ParentescoCorrelación
teóricaDermatoglifos
Correlación nTalla
Correlación n
Gemelos MC 1.0 0.96 27 0.90 85
Gemelos DC 0.5 0.49 76 0.58 235
Hermanos 0.5 0.51 206 0.50 176
Esposos 0.0 0.01 103 0.34 320
MC = monocigoto, DC =dicigotos, n tamaño de la muestra
Heredabilidad
• En la genética, es la proporción de la variación fenotípica en una población, atribuible a la variación genotípica entre individuos.
• La variación entre individuos se puede deber a factores genéticos y/o ambientales.
• Los análisis de heredabilidad estiman las contribuciones relativas de las diferencias en factores genéticos y no-genéticos a la varianza fenotípica total en una población
DefectoDefecto Frecuencia Frecuencia (%)(%)
HeredabilidadHeredabilidad
Labio Labio leporinoleporino
11 8484
Defectos del Defectos del tubo neuraltubo neural
1.51.5 6868
Cardiopatía Cardiopatía congénitacongénita
1.51.5 3535
Estenosis Estenosis congénita del congénita del píloropíloro
0.50.5 7575
Estimados de heredabilidadEstimados de heredabilidad(Defectos congénitos. Inglaterra)(Defectos congénitos. Inglaterra)
La herencia multifactorial tiene una base poligénica con predisposición a genotipos vulnerables a un fenómeno ambiental, que lo hacen susceptibles al mismo.
La participación genética en la herencia multifactorial puede estimarse utilizando como instrumento matemático la heredabilidad.
La herencia multifactorial se estudia analizando la epidemiología del defecto en la población y en los familiares de los afectados.
Conclusiones
Existen tres grupos de defectos con características de enfermedad multifactorial en humanos: fenotipos cuantitativos extremos, defectos congénitos malformativos y enfermedades comunes del adulto.
La asociación entre enfermedades comunes y marcadores genéticos resultan de alto valor para ejercer acciones preventivas, al identificar personas con predisposición genética y modificar factores ambientales específicos.
Conclusiones
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