7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
1/29
REGULACIN DEHEMATOPOYESI
SDR. JESS RIVERA OLIVAS
Mechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
2/29
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
Se estima que el movimiento de la produccin de
clulas hematopoyticas en un adulto de 70 kilosse acerca a untrilln de clulas por da.
(CD34) Clulas progenitoras hematopoyticas
son el 0.01% de las clulas nucleadas en la
mdula, de las cuales solo alrededor del 5% estnen ciclo al mismo tiempo.
Estmulos externos especficos
Hipoxia produccin de clulas rojas,
Infeccin bacteriana produccin de
granulocitos,
Invasin de parsitos incrementa los
eosinfilosMechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
3/29
La produccin de clulas
tallo se mantiene a s
misma, con poca
deplecin, si es que existe,
por divisin asimtrica auna unidad formadora de
colonias (UFC) y otras
clulas tallo. Las clulastallo permanecen quietas
en una fase G0
Mechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
4/29
Las UFC tempranas tienen unrango proliferativo
mayorperomenor autoregeneracinque unaclula tallo; su proliferacin y diferenciacin producen
clulas reguladas otra vez por mecanismos
intrnsecos y factores externos de crecimiento, los
cuales, convierten las clulas en divisin en
poblaciones de clulas diferenciadas
funcionalmente.
Mechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
5/29
El linaje es definido por la clula,
pero la proliferacin y la
sobrevivencia son regulados por
factores de crecimiento. (Citocinas)
Mechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
6/29
Clula Tallo Regulacin de Citocinas
La clula tallo enfase G0es llevada a un estado activado deproliferacin por unfactor de clulas tallo (SCF), tambin
nombrado factor cero o ligando c-kit. El SCF esproducido
por clulas estromaleslocales de la mdula.
El SCF se une a un receptor expresado en clulas progenitoras
hematopoyticas; tambin conocido como Ligando c-Kit.
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
7/29
El receptor de SCF pertenece a la
superfamilia dereceptores detirosina cinasa que regulan la
sobrevivencia celular, la
proliferacin y diferenciacin.
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
8/29
La amplificacines dada
por las citocinas de accintemprana: interleucinas IL-3 e
IL-6, y G-CSF (Factor
estimulante de colonias granulocitos).
El producto celular es la
UFC-GEMM (Unidad
formadora de colonias
Granulocitos, Eritrocitos,
Monocitos, Megacariocitos)Mechanisms in Hematoly ASH
Lyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
9/29
LaIL-3 y el GM-CSF
(Factor estimulante decolonias de Granulocitos y
Macrfagos) propician la
formacin deUFC-GM(Unidades formadoras de
colonias
Granulocito/Macrfago)
precursor de losmonocitos y granulocitos.
Mechanisms in Hematoly ASH
Lyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
10/29
Las citocinasIL-4 e
IL-11estimulan laproduccin de Unidad
formadora de la
explosin-eritroide(UFB-E) para la
produccin de clulas
rojas, y la Unidadformadora de colonias
(UFC-Meg) para
megacariocitos.Mechanisms in Hematoly ASH
Lyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
11/29
Las colonias de UFB-E se expanden ms all por GM-CSF, IL-3,
IL-9 y eritropoyetina (EPO) para formar UFC-E las unidades
formadoras de colonias para precursores eritroides.
Lascitocinas de accin retardadarealizan el proceso para la
terminacin con: G-CSF estimulador de produccin de
granulocitos, GM-CSF y M-CSF estimulador de formacin de
monocitos, IL-3 regulando la formacin de basfilos e IL-5 y GM-
CSF estimulando la formacin de eosinfilos.
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
12/29
Estos factores realzan adems la funcin de las clulas de estadios finales.
Produccin de eritrocitos a partir de CFU-E bajo del control de la EPO
Trombopoyetina (TPO), una citosina producida en el hgado, para la produccinde plaquetas.
Esta acta a travs de unreceptor especfico llamado c-Mpl o Mpl. La
activacin del receptor Mpl por la TPO conduce la proliferacin de progenitores de
megacariocitos y estimula la maduracin de megacariocitos y la produccin de
plaquetas. -influenciada por los niveles circulantes de plaquetas.
Mechanisms in Hematoly ASH
Lyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
13/29
Los receptores para G-
CSF y GM-CSF pertenecena la superfamiliade
receptores de citocinas
(CR).
Interactan con otros,
por ejemplo el Jak para
iniciar la cascada de la
fosforilacin lo cualactiva la MAP Cinasa
(protena mitgena
activada) para estimular la
proliferacin celularMechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
14/29
La EPO, G-CSF yGM-CSF son
necesarios como
estmulo para
reproduccin y se
requiere para la
sobrevivencia de la
clula su carenciaresulta en apoptosis
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
15/29
Circuitos amplificadores e
Inhibidores
Influencia de mltiples
circuitos amplificadores e
inhibidores producidos por
clulas hematopoyticas y
no hematopoyticas.
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
C. Estromal
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
16/29
Circuitos amplificadores e Inhibidores
Laestimulacin por endotoxinas bacterianasinducen la
liberacin del factor de necrosis tumoral (FNT) e IL1 de un
macrfago(Clula A), el cual acta como un estimulador paracrino
sobre otra clula estromal (clula B) induciendo a esta a secretar IL-1,
IL-6, G-CSF y CM-CSF. Este ltimo refuerza el estmulo en la clula
original para producir mas IL-1 y producir mayor estimulacin para la
liberacin de citocinas.
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
Macrfago
C. Estromal
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
17/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
Losreguladores negativosde la
hematopoyesis, incluyendo prostaglandinas,interfern y factor de crecimiento de
transformacin(TGF) inhiben la
proliferacin de las clulas tallo.El FNT puede inhibir o estimular; estimula
granulopoyesis e inhibe eritropoyesis.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
18/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
Elpoder replicativo de las clulas talloes
evidente en el trasplante de mdula sea, dondela infusin de aproximadamente 2-4 x108clulas
mononucleares/kg de peso corporal puede, dentro
de 4 a 5 semanas, repoblar una mdula sea
daada por radiacin y/o quimioterapia. Larecuperacin se acelera mediante la
administracin de G-CSF o GM-CSF.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
19/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
FIN
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
20/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Anemia Aplsica
Con una hematopoyesis
disfuncional, adquirida
o gentica, los niveles
circulantes de
leucocitos, eritrocitos y
plaquetas son
reducidos.La mdula sea esta
vaca.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
21/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Anemia Aplsica AdquiridaDestruccin o la replicacin
alterada de las clulas tallo, precedido de las CFU_GEMM,
CFU-FM, BFU-E y CFU-E. El resultado es pancitopenia.Radiacin, drogas o qumicos, virus y enfermedades
inmunolgicas. - Inducen la activacin de linfocitos citotxicos
con la liberacin de citocinas inhibidoras de la hematopoyesis:
interfern-(INF-) y factor de necrosis tumoral (FNT).
El dao permanente es debido a una deplecin de las clulas
tallo.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
22/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Si las clulas tallo no estn completamente agotadas, la recuperacin (total
o parcial) ocurre al retirar el agente txico, la resolucin de la infeccin viralo la supresin de la respuesta inmune.
La respuesta a los FEC-G o FEC-GM en la presencia de deplecin de la
mdula sea es sub-ptima y usualmente temporal.
Varios aos despus de una terapia inmunosupresora efectiva, los pacientes
desarrollan enfermedad hematolgica clonal tarda: anemia hemoltica
paroxstica nocturna, mielodisplasia o leucemia mieloctica aguda.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
23/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Anemia de Fanconi (AF)
Anemia aplsica congnita autonmica recesiva asociada a
mltiples anomalas del desarrollo. Existe susceptibilidadincrementada al dao del DNA y a una mala reparacin del mismo
resultando prdida del compartimiento de clulas madre. El gen de
la AF-C se encuentra en el cromosoma 9. La unin de la protena
normal de la AF-C a la CDK1 parece ser requerida para progresin
normal de G2/M las clulas que pierden esta protena tienen
un ciclo celular prolongado con arresto en la interfase G2/M.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
24/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Aplasia Pura de Serie Roja
La aplasia congnita de
eritrocitos se asocia a falla
en los precursores a nivel de
UFC-GEMM, UFB-E oUFC-E.
En la Aplasia Adquirida de
Serie Roja las UFC
eritroides son objeto deeventos inmunolgicos o
inducidos por virus.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
25/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Neutropenia por frmacos
La exposicin a frmacos
txicos o a qumicos en la causa
mas comn de neutropenia. La
Quimioterapia se relaciona con
muerte celular a niveles de
varias UFCs. Al suspenderla,
la recuperacin usualmente es
completa, indicando alteracion
no permanente de las clulas
tallo; la recuperacin se acelera
mediante FEC-GM o FEC-G.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
26/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Neutropenia cclica Episodios recurrentes de neutropenia
marcada por intervalos de tres a cuatro semanas con una duracin de 7a 14 das.
La neutropenia cclica se atribuye a : (1) un defecto a nivel celular con
niveles reducidos UFC-GM, o (2) niveles bajos intermitentes de FEC-G
o FEC-GM. El intervalo neutropnico puede ser acortado y las
infecciones adquiridas atacadas mediante la administracin de FEC-
G.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
27/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Neutropenia Crnica Estos pacientes
presentan cifras normales de UFU-GM en su mdula (demostrado en
cultivo in vitro); ellos responden clnicamente a FEC-G. La
presencia en vivo de un inhibidor de la maduracin de UFC-GM o la
ausencia de la produccin local de citocinas son posibles causas de
este desorden.
Muchos pacientes presentan mutaciones en el gen del receptor de
FEC-G, Pero responden a dosis farmacolgicas de FEC-G.
Estos pacientes presentan un incremento en la incidencia de
leucemia mieloblstica aguda (AML).
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
28/29
Mechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
Uso de Citocinas en terapia
Donde persista un nmero adecuado de clulas tallo y precursores
mieloides, como en la neutropenia por quimioterapia la recuperacin se
acelera con FEC-G.
FEC-G en Tx de neutropenias congnitas: (1) Agranulocitosis
gentica infantil o neutropenia congnita severa (enfermedad de
Kostmann), (2) granulocitopenia crnica benigna de la infancia y
(3) Neutropenia cclica.
TPO recombinante es exitosa en tratamiento de pacientes con
trombocitopenia con adecuadas clulas tallo y reservas de
megacariocitos.
7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion
29/29
Mechanisms in Hematoly ASHL l dE h I l
REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA
FIN
Recommended