Чувашский государственный университет им. И.Н. УльяноваМБОУ «Лицей №2» г.Чебоксары
Картмасова Наталия Анатольевна,Мареева Татьяна АлександровнаУченицы 10 классаНаучный руководитель:Ростилова Е.А., Михайлова Т.В.Научный консультант: Карпов С.В.
Чебоксары - 2013
ЛИПОСОМАЦИЯ КАК СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ УСВОЯЕМОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЦИЛ(АРОИЛ)-1,1,3,3-
ТЕТРАЦИАНОПРОПЕНИДОВ НАТРИЯ
Туберкулёз – опасная и трудноизлечимая болезнь
[A Koul et al. Nature 469, 483-490 (2011)]
1
M. tuberculosis – основной возбудитель туберкулеза
Домен: БактерииТип: Актинобактерии (Actinobacteria)Класс: АктинобактерииПорядок: АктиномицетыСемейство: Микобактерии (Mycobacteriaceae)Род: МикобактерииВид: Mycobacterium tuberculosis
2
Изониазид – Pro et Contra
Изониазид
Гидразидный фрагмент
3
Самый распространенный метод лечения туберкулеза – это схема с применением изониазида. Но при терапии с использованием изониазида возникает проблема лекарственной несовместимости с очень широким кругом лекарственных препаратов.
Метаболит изониазида и его аналоги
[Tamara, D. Development of isoniazideNAD truncated adducts embedding a lipophilic fragment as potential bi-substrate InhA inhibitors and antimycobacterial agents / D. Tamara; B-G. Vania; Q. Annaïk; C. Patricia M Bernard; B. Jean // Eur. J. Org. Chem. –2010. –Vol. 45. –P. 4554-4561.]
Не содержат гидразиднойгруппы
Не ингибируют МАО
Могут обладатьактивностью по отношениюк резистентным штаммам
+-Сложный синтез
Высокая себестоимость
4
Сравнение полученных соединений и заруб. аналогов
5
Результаты доклинических испытаний (3 мкг/мл)
Штамм M. tuberculosis
Контроль(ДМСО)
«Дикий-1» Ед - Ед ++++
HE-1 + Ед - ++++
«Дикий-2» - - - +++
HE-2 + Ед + ++++
HSRZ-1 Ед - Ед +++
HSRZ-2 Ед - - ++++
Z-1 + Ед - ++++
Z-2 Ед - - ++++
«Дикий-3» Ед - - +++Обозначения интенсивности роста:«-» - рост отсутствует«Ед» - единичные колонии«+» - очень слабый рост«+++» и «++++» - интенсивный рост
Обозначения устойчивости штаммов:H – изониазид (МПК 1 мкг/мл)S – стрептомицин (МПК 10 мкг/мл)R – рифампицин (МПК 40 мкг/мл)E – этамбутол (МПК 2 мкг/мл)Z – пиразинамид (МПК 13 мкг/мл) 6
Проблема биодоступности антимикобактериальных в-в
Очаг заболевания
Гранулома (мешок из плотной соединительной ткани, НЕ содержащий кровеносные сосуды)
7
Липосомация – решение проблемы биодоступности
Полость с содержимым
Фосфолипиднаяоболочка
Диаметр от 100 нмдо 250 мкм
8
5-nm
Традиционный метод получения липосом
9
Традиционный метод получения липосом
10
Предложенный нами метод
Раствор лицетина в бензоле
Раствор препарата в воде
Ультразвук (22кГц)
11
Полученные нами липосомы. Диаметр ~10 мкм
Х 200 Х 600
Х 200 Х 800
12
Сравнение нативной и липосомальной форм лекарства
Организм человека
Т Р А Н С П О Р Т
Очаг заболевания
ГрануломаНативныйпрепарат
Адсорбция здоровыми клетками
Разбавление жидкостями организма
Иммунный ответ антиген-антитело
Барьеры на пути адресной доставки
Липосоми-рованныйпрепарат
Организм человека
Т Р А Н С П О Р Т
Очаг заболевания
ГрануломаЛипосомальная оболочка:
препятствует разбавлению, адсорбции здоровыми клетками,
«маскирует» препарат-антигенГранулома проницаема для липофильных субстратов
13
Выводы
1. Предложено решение проблемы биодоступности противотуберкулезных препаратов, основанное на липосомации лекарственных форм
2. Разработан новый простой и эффективный метод получения липосом, содержащих раствор активного вещества
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !