Чувашский государственный университет им. И.Н. УльяноваМБОУ «Лицей №2» г.Чебоксары

Картмасова Наталия Анатольевна,Мареева Татьяна АлександровнаУченицы 10 классаНаучный руководитель:Ростилова Е.А., Михайлова Т.В.Научный консультант: Карпов С.В.

Чебоксары - 2013

ЛИПОСОМАЦИЯ КАК СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ УСВОЯЕМОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЦИЛ(АРОИЛ)-1,1,3,3-

ТЕТРАЦИАНОПРОПЕНИДОВ НАТРИЯ

Туберкулёз – опасная и трудноизлечимая болезнь

[A Koul et al. Nature 469, 483-490 (2011)]

1

M. tuberculosis – основной возбудитель туберкулеза

Домен: БактерииТип: Актинобактерии (Actinobacteria)Класс: АктинобактерииПорядок: АктиномицетыСемейство: Микобактерии (Mycobacteriaceae)Род: МикобактерииВид: Mycobacterium tuberculosis

2

Изониазид – Pro et Contra

Изониазид

Гидразидный фрагмент

3

Самый распространенный метод лечения туберкулеза – это схема с применением изониазида. Но при терапии с использованием изониазида возникает проблема лекарственной несовместимости с очень широким кругом лекарственных препаратов.

Метаболит изониазида и его аналоги

[Tamara, D. Development of isoniazideNAD truncated adducts embedding a lipophilic fragment as potential bi-substrate InhA inhibitors and antimycobacterial agents / D. Tamara; B-G. Vania; Q. Annaïk; C. Patricia M Bernard; B. Jean // Eur. J. Org. Chem. –2010. –Vol. 45. –P. 4554-4561.]

Не содержат гидразиднойгруппы

Не ингибируют МАО

Могут обладатьактивностью по отношениюк резистентным штаммам

+-Сложный синтез

Высокая себестоимость

4

Сравнение полученных соединений и заруб. аналогов

5

Результаты доклинических испытаний (3 мкг/мл)

Штамм M. tuberculosis

Контроль(ДМСО)

«Дикий-1» Ед - Ед ++++

HE-1 + Ед - ++++

«Дикий-2» - - - +++

HE-2 + Ед + ++++

HSRZ-1 Ед - Ед +++

HSRZ-2 Ед - - ++++

Z-1 + Ед - ++++

Z-2 Ед - - ++++

«Дикий-3» Ед - - +++Обозначения интенсивности роста:«-» - рост отсутствует«Ед» - единичные колонии«+» - очень слабый рост«+++» и «++++» - интенсивный рост

Обозначения устойчивости штаммов:H – изониазид (МПК 1 мкг/мл)S – стрептомицин (МПК 10 мкг/мл)R – рифампицин (МПК 40 мкг/мл)E – этамбутол (МПК 2 мкг/мл)Z – пиразинамид (МПК 13 мкг/мл) 6

Проблема биодоступности антимикобактериальных в-в

Очаг заболевания

Гранулома (мешок из плотной соединительной ткани, НЕ содержащий кровеносные сосуды)

7

Липосомация – решение проблемы биодоступности

Полость с содержимым

Фосфолипиднаяоболочка

Диаметр от 100 нмдо 250 мкм

8

5-nm

Традиционный метод получения липосом

9

Традиционный метод получения липосом

10

Предложенный нами метод

Раствор лицетина в бензоле

Раствор препарата в воде

Ультразвук (22кГц)

11

Полученные нами липосомы. Диаметр ~10 мкм

Х 200 Х 600

Х 200 Х 800

12

Сравнение нативной и липосомальной форм лекарства

Организм человека

Т Р А Н С П О Р Т

Очаг заболевания

ГрануломаНативныйпрепарат

Адсорбция здоровыми клетками

Разбавление жидкостями организма

Иммунный ответ антиген-антитело

Барьеры на пути адресной доставки

Липосоми-рованныйпрепарат

Организм человека

Т Р А Н С П О Р Т

Очаг заболевания

ГрануломаЛипосомальная оболочка:

препятствует разбавлению, адсорбции здоровыми клетками,

«маскирует» препарат-антигенГранулома проницаема для липофильных субстратов

13

Выводы

1. Предложено решение проблемы биодоступности противотуберкулезных препаратов, основанное на липосомации лекарственных форм

2. Разработан новый простой и эффективный метод получения липосом, содержащих раствор активного вещества

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !