הפטיטיס חריפה וכרוניתהפטיטיס חריפה וכרונית
Rabin Medical Center Israel
פרופ. רן טור-כספאפרופ. רן טור-כספאמנהל מחלקה פנימית ד' ומכון הכבד, מרכז רפואי רביןמנהל מחלקה פנימית ד' ומכון הכבד, מרכז רפואי רבין
להפטולוגיה מולקולרית, מכון פלזנשטיין למחקר רפואי להפטולוגיה מולקולרית, מכון פלזנשטיין למחקר רפואיהמעבדההמעבדה
בית ספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביבבית ספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב
ימים הרגשה כללית רעה, בחילה 3, מזה 23בת .°38.5והקאה, חום
– נטיה לישנוניות, צהבת קלה, טחול בבדיקהמוגדל, רגישות בבטן ימנית.
יחיALT - 1650 -מעבדה AST - 1470 יחי מג'/דל11בילירובין – יחידות210פוספטזה -
PT-55% : מעבדה
INR-1.6
ג' 3.6% אלבומין –
חריפה אבחנה: הפטיטיס
? FULMINANT
דלקת כבד נגיפית פרודרום:
)מספר שעות – מספר ימים( הרגשה כללית רעה, חולשה, חוסר רצון לעשן, עלית חום )אופינית יותר
(, חום נעלם עם הופעת הצהבת )אם לא – HAVב-CMV ,EBV)
הסימפאטולוגיה חדה.HAV ב-
באחרים הדרגתית
בילדים – תסמינים של זיהום בדרכי הנשימה.
דלקת נגיפית חריפה
מג'/דל'3בילירובין מעל – צהבת
שתן כהה מופיע לפני הצהבת )סף כליה נמוך לבילירובין(
בחילה, חוסר תאבון, הקאה. שלב הפטי-
גועל מאוכל, הסתכלות, הרחה, גועל מעשן סיגריות, הגדלת כבד, כאב ברביע ימני עליון
שלשול, עצירות, אי סבילות על הגליסון(, )לחץ לדיסכרידים )שינוי במלחי מרה במערכת עיכול(
עקצוץ, דיכאון.
סמנים בבדיקה צהבת
כבד מוגדל
, הגדלת בלוטות 25%טחול מוגדל ב-לימפה
ביטויים חוץ-כבדיים
בדיקות מעבדה
לויקופניה עם לימפוציטוזיס יחסית
ג'2-1%יכולה להיות ירידת המוגלובין
G6PD -חמורה יותר ב HAV)המוליזה(
---< דיכוי מח עצם ---<אגרנולוציטוזיס אנמיה אפלסטית
בדיקות מעבדה
נסיוב: בלירובין ישיר ובלתי ישיר ) סה'כ בלירובינמיה ישירה(
מג'/דל20בד'כ עד
--- נעלם )שלב כולסטטי ---<שתן: אורובילינוגן החלמה<
עליה ברמת טרנסאמינזות.
.X 2פוספטזה בסיסית – בד"כ עד
נשמרות.PTבאופן עקרוני רמת בילירובין ו-
אבחנת המחולל של דלקת כבד נגיפית חריפה
HAV - ANTI HAV IgM
HBV - HBsAg , ANTI HBc IgM
HCV - HCV RNA
EBV - ANTI EBV IgM
CMV - ANTI CMV IgM
אבחנה מבדלת של דלקת כבד חריפה
סימפטולוגיה דומה לדלקת כבד נגיפיתגם בדלקת כבד חריפה מאטיולוגיות אחרות: הפטיטיס טוקסית – אנמנזה
הפטיטיס אוטואימונית- רמתגלובולינים
מחלת וילסון פולמיננטית
– הפטיטיס אלכוהולית חריפה ALT/ASTאנמנזה, יחס
מתי לאשפז חולה עם הפטיטיס חריפה ?
תסמינים המחשידים למהלך קשה מהרגיל
הקאה מתמדת
חום מתמשך ולויקוציטוזיס
בלבול, טרמור כבדי
נסיגה בגודל הכבד
היפוגליקמיה
PTהתארכות
טיפול בהפטיטיס אין טיפול ספציפיחריפה
.C ו- Bטיפול אנטיוירלי ב-
: אין כל הוכחה מדעיתמנוחה
: אין מגבלה פרט לאלכוהולתפריט
: הפסקת גלולות.תרופות
בבדיקה שגרתית, , אסימפטומטי47בן
ALT יחידות –90
AST יחידות – 88
GGT יחידות – 102
דלקת כבד כרונית כרוני בכבד NECROINFLAMMATORYתהליך דלקתי-נמקי –
בדרגות חומרה שונות העלול להביא לשחמת הכבד.
אטיולוגיה לדלקת כבד כרונית:
B,C,Dנגיפים 1.
אוטואימונית 2.
תרופות )פורדנטין, מתותרקסט(3.
מחלת וילסון4.
דלקת כבד אלכוהולית5.
AT – 1- Aחסר 6.
Natural History of Chronic Hepatitis B
Characteristics of HBV
Hepadnaviridase
Partially double-stranded DNA virus
Four open reading frames
Integrates into host genome
High infectivity
No direct cytotoxicity
Hepatitis B Viral Proteins
Pre-core precursor protein, HBeAg and HBcAgCoreC
Pre-S1, pre-S2 and HBsAgEnvelopeS
Gene ProteinsEncodes
P Polymerase
X X proteins
HBV DNA polymerase
X protein 1, X protein 2
Spectrum of Disease
Acute HBV
infection
Chronic HBV
infection
Fatal progressive liver failure
Cirrhosis HCC
DeathDecompensated
cirrhosis
Fulminant hepatic failure
15–40%*
~2%
90–95% neonatal infection
50% childhood infection
5–10% adult infection
*Lok et al 2002
Course of HBV: Acute Infection
Acute infection is the period immediately following infection with HBV
The immune system attempts to clear the virus
Begins with an immune tolerance phase
Typically lasts for 45–160 days
Followed by immune clearance
Acute infection progresses to chronic infection if the immune system fails to clear the virus within 6 months
HBeAg
HBsAg
anti-HBe
Symptoms
ALTALT
anti-HBc
anti-HBs
Viraemia)HBV DNA, DNA polymerase(
ALT
2 4 6 2 4 6 8 10 12
Months Years
Acute HBV Infection: Appearanceand Disappearance of Viral Markers
Dufour et al 2000
Is the HBV Infection Acute?
Acute infection– HBeAg– HBsAg– Elevated HBV DNA– High, fluctuating ALT
Infection resolving– Anti-HBs– Anti-HBe– Anti-HBc
Symptoms of Chronic Infection
During chronic infection:
elevation of serum ALT levels
cirrhosis: cannot be cured, but progress can be stopped if the cause is removed
compensated cirrhosis: liver cirrhosis but some residual liver function
decompensated cirrhosis: liver ceases to function
hepatocellular carcinoma results from HBV infection
death: severe liver damage resulting in liver failure
Is the HBV Infection Chronic?
Chronic infection – HBsAg measured 6 months apart
– Absence of IgM anti-HBc
– HBV DNA
– HBeAg
– Raised, fluctuating, abnormal ALT
HBeAg
HBsAg
anti-HBe
Symptoms
ALTALT
anti-HBc
anti-HBs
Viraemia)HBV DNA, DNA polymerase(
ALT
2 4 6 2 4 6 8 10 12
Months Years
Acute HBV Infection: Appearanceand Disappearance of Viral Markers
Dufour et al 2000
Infection Replication Disease
Three steps of serological diagnosis
Serum markers
HBsAg, anti-HBc, anti-HBe
HBeAg, HBV DNA
IgM, anti-HBc, ALT
1 2 3
Diagnosis of HBV Infection: Using Serum Markers
Evidence of Active Liver Disease Caused by Chronic Infection?
ALT assessment–Elevated/fluctuating abnormal ALT
–Necro-inflammatory liver disease
Liver histological assessment–Necro-inflammatory activity – disease grade
–Fibrosis – disease stage
Clinical challenges for treatment of chronic hepatitis B Decrease in mortality
Decrease in complications of chronic liver disease– Cirrhosis– Hepatocellular carcinoma– Ascites– Variceal bleeding– End stage liver disease
However these parameters occur over decades in patients with chronic hepatitis
HBsAg envelopes
Partially double-stranded DNA
A(n)
Infectious HBV virion
(-)-DNA
Infectious HBV virion
mRNAcccDNA
DNA polRT
Encapsidated pregenomic mRNA
HBV replication cycle
FDA-Approved for Treatment of Chronic Hepatitis B
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Telbivudine
Interferon
HBV Vaccine
To boost or not to boost?
• Immune memory
• Anamnestic response
• Within 6-12m anti-S undetectable in 50%
• Children have anti-S for longer periods
• Booster is not recommended
Structure of HCV Genome
Isolates from all over the world
have now been grouped into
66 main typesmain types.
Phylogenetic Analysis of HCV Subtypes
• Quasispecies are significantly less in immune compromisedimmune compromised
• Development of escape mutants to hummoral and cellular immunity
• Vaccine failure
• Drug resistance.
Biological Consequences of HCV Quasispecies
• Chronic infection with HCV is the majormajor infectiousinfectious cause of chronic liver
disease in Western countries.
• HCV infection is frequently persistentfrequently persistent with a course of slowly progressive liver disease.
HCVHCV
Hepatitis C Virus Infection
Natural History
Stable80% (68%)
HCCLiver failure
25% (4%)
Slowlyprogressive75% (13%)
Resolved15% (15%)
Acute HCV
Cirrhosis20% (17%)
Chronic HCV85% (85%)
Natural History of HCV Infection
RNA (RT-PCR)
Normal
anti-HCV antibody
Symptoms/signs
1-5%
Acute hepatitis Chronic liver disease/ cirrhosis
Hepatocellular carcinoma
Weeks Months Years Decades
AL
T l
ev
el
20-30%
0
100
200
300
400
500
600
Cryoglobulinemia
Renal
dis
ease Lym
phoma
SjÖgren’s
Syndrome
Thyroid Disease
Diabetes mellitus
Porphyria Cutanea Tarda
Lichen Planus
Fibromyalgia
HCVHCV
HCVHCV
HCVHCV
בילדיםCהפטיטיס )מהשכיחות 10%שכיחות )בארה'ב
במבוגרים. יש העלמות ספונטנית של הנגיף בשנת החיים
חודשים.18הראשונה – לבדוק רק בגיל כל תינוק מקבל מאמו נוגדנים עד גיל שנה רק
יהיה חיובי בכל מקרה.ANTI HCVש- SVR.טוב יותר במבוגרים המלצות: לילד מהר מפקיעת הקרומים, אין
מידע מספיק לגבי קיסרי..אין בעיה בהנקה
היא לבדוק HCVהדרך הטובה ביותר לגלות את מי שבסיכון
.מי שאי פעם )אפילו חד פעמי( הזריק סמים 1992מי שקיבל דם לפני.למי שיש עליה בלתי מוסברת באנזימי כבד ילדי אמהות נשאיות הפטיטיסCעובדי רפואה אשר נדקרו ממחטים-בני זוג מיניים- לבדוק רק לREASSURANC
How to diagnose and monitor patients ?
Serologic assays )EIA, RIBA(
HCV RNA )Qualitative and quantitative(
Serum ALT levels
Liver biopsy
Cהטיפול בהפטיטיס
1,4גינוטיפים48 שבועות מ'ג1200-1000פגאינטפרון +ריבוירין 3-2גנוטיפים 24שבועות מ'ג 800פגאינטפרון+ריבוירין