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 XXXVI Congreso Anualde la Asociación Española

para el Estudio del Hígado

Madrid, 23-25 de febrero de 2011

 Volumen 34, Especial Congreso 1Febrero 2011

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JUNTA DIRECTIVA DE LA AEEHPresidente:  Dr. Fernando Pons Romero

Vicepresidente:  Dr. Rafael Esteban Mur

Secretario:  Dr. Rafael Bañares Cañizares

Vicesecretario:  Dr. Xavier Forns Bernhardt

Tesorero:  Dr. José Such Ronda

Vocales:  Dr. Raúl Andrade Bellido

Dra. Marina Berenguer HaymDr. Javier Bustamante Schneider

Dr. José Luis Calleja Panero

Dr. Bruno Sangro Gómez-Acebo

XXXVI Congreso Anual de la Asociación Españolapara el Estudio del Hígado

Madrid, 23-25 de febrero de 2011

COMITÉ CIENTÍFICO DE LA AEEHDra. Inmaculada Fernández

Dr. Juan González-Abraldes

Dr. José Ignacio Herrero

Dr. Manuel Morales Ruiz

Dra. Trinidad Serrano AullóDra. María Varela Calvo

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  SUMARIO

  Volumen 34, Especial Congreso 1, Febrero 2011

  XXXVI Congreso Anual de laAsociación Española parael Estudio del Hígado

  Madrid, 23-25 de febrero de 2011

  Curso de posgrado de la AEEH 2011/CIBERehd

  Del diagnóstico al tratamiento en las enfermedades hepáticas  Directora: María Buti

  Enfermedad hepática por depósito de grasa. Etiopatogenia, historianatural y tratamiento

  A. Terán, S. Menéndez y J. Crespo  1

  Hepatitis crónica autoinmune: diagnóstico y tratamiento  M.A. Serra Desfilis  12

  Tratamiento de la hemorragia por varices esofágicas  B. Peñas y A. Albillos  22

  Insuficiencia renal en la cirrosis hepática  E. Solà y P. Ginès  28

  Tratamiento de la fibrosis hepática  J.A. Solís Herruzo, P. Solís-Muñoz y T. Muñoz Yagüe  37

  Variabilidad genética de los virus de las hepatitis B y C  E. Domingo  51

  Nuevos tratamientos de hepatitis C  J. Salmerón, A. Gila y P. Muñoz de Rueda  58

  Tratamiento de la hepatitis crónica B en situaciones especiales  M. Rodríguez y M.L. González-Diéguez  66

  Bases moleculares de los nuevos tratamientos del carcinomahepatocelular

  B. Mínguez  73

  Cambios en el tratamiento inmunosupresor en el trasplante hepático  A. Sánchez-Fueyo, A. Rimola y M. Navasa  80

GASTROENTEROLOGIA

Y HEPATOLOGIA

Sesión 1Moderador: Bruno Sangro

Sesión 2Moderador: Javier García

Samaniego

Sesión 3Moderador: Martín Prieto

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  Trasplante hepático y carcinoma hepatocelular. ¿Nuevas indicaciones?  M. Varela, V. Cadahía y C. Álvarez-Navascués  85

  Complicaciones infecciosas en el paciente con trasplante hepático  V. Cuervas-Mons, I. Baños, A. Noblejas y A. Ramos  92

  Traslocación bacteriana en la cirrosis: mecanismos e implicacionesclínicas

 

Curso de hepatología básicaDirector: Rubén Francés

  L. Muñoz, M. Úbeda y A. Albillos  99

  Role of sympathetic nervous activity for bacterial translocation inadvanced experimental liver cirrhosis  R. Wiest  102

  Liver-gut-kidney interaction in liver failure: Novel insights intopathophysiology of hepatorenal syndrome

  J. Macnaughtan, N. Shah, R.P. Mookerjee y R. Jalan  106

  Traslocación bacteriana intestinal y métodos de prevención en unmodelo experimental de cirrosis

  C. Guarner Aguilar  110

  Comunicaciones orales

  115  Pósters  139

  Índice de autores  210

COMUNICACIONES

PRESENTADAS EN ELCONGRESO

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Gastroenterol Hepatol. 2011;34(Espec Congr 1):1-11

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Gastroenterología y Hepatología XXXVICongresoAnual

delaAsociaciónEspañola

paraelEstudiodelHígado

Madrid,23-25defebrerode2011

 Volumen34,EspecialCongreso1Febrero2011

XXXVI CONGRESO ANUAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Etiopatogenia,historia natural y tratamiento

Álvaro Terán, Susana Menéndez y Javier Crespo *

Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

Introducción

El término de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) fue in-troducido por primera vez en 1980 por Ludwig para deniruna enfermedad caracterizada por cambios histológicos si-milares a los observados en la hepatitis alcohólica, pero enpacientes con un consumo de alcohol nulo o no signicativo.Actualmente, este término se engloba dentro de una enti-dad más amplia, la enfermedad hepática por depósito degrasa (EHDG) no asociada al consumo de alcohol. Esta EHDGincluye varios estadios evolutivos como la esteatosis hepá-tica simple, la EHNA propiamente dicha y, nalmente, lacirrosis hepática1-4. La EHDG puede aparecer en el contextode múltiples afecciones, entre las que se incluyen el uso dealgunos fármacos, la cirugía derivativa de la obesidad mór-bida y algunas enfermedades poco frecuentes como la en-fermedad de Weber-Christian o la abetalipoproteinemia.Pero, sin duda, la principal asociación etiológica de la EHDGes con el síndrome de resistencia a la insulina (RI), cuyoscriterios diagnósticos han cambiado recientemente. De he-cho, podemos considerar la EHDG como el componente he-pático del síndrome metabólico que, en su expresión feno-típica completa, estaría caracterizado por la presencia deRI, obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipercoleste-rolemia, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial

(HTA)5

.La prevalencia real de la EHDG es desconocida, si bienparece claro que se ha incrementado de forma notable du-rante los últimos años, afectando a cerca de un tercio de lapoblación adulta en los países desarrollados. El rango deprevalencia estimada oscila entre el 3 y el 46% de la pobla-ción analizada, siendo esta extraordinaria variabilidad de-

pendiente tanto de los métodos diagnósticos (bioquímicos,de imagen o histológicos) como de la población objeto deestudio6-10.

Etiopatogenia de la enfermedad hepática pordepósito de grasa

En los últimos años se ha puesto de maniesto la interven-ción de numerosos procesos siopatológicos que, sin duda,juegan papeles clave en el desarrollo de esteatosis, ina-mación y brosis dentro de esta patología, si bien actual-mente quedan por contestar algunas preguntas fundamen-tales como cuáles son los factores que condicionan quedeterminados pacientes progresen hacia formas más agresi-vas con inamación y brosis (EHNA), pudiendo nalmenteevolucionar hasta la cirrosis hepática, mientras que otrospermanecen prácticamente estables dentro de lo que po-dríamos considerar la esteatosis hepática simple.

Hasta ahora se aceptaba la teoría del “doble impacto”basada en que tras un “primer impacto” consistente en eldesarrollo de la esteatosis hepática, se necesitaba un “se-gundo impacto” que iniciaría los procesos de inamación ybrosis propios de la EHNA11. Un artículo recientemente pu-blicado en Hepatology  propone una teoría “multiimpacto”

en el cual todos los procesos anteriormente señalados ten-drían lugar de forma simultánea, estando la esteatosis pro-bablemente precedida por la aparición de fenómenos ina-matorios12 (g. 1).

Depósito hepático de grasa

El depósito hepático de grasa o esteatosis resulta de la acu-mulación de diferentes tipos de lípidos en los hepatocitos13.En la EHDG, la mayor parte de los lípidos hepatocitarios sontriglicéridos (TG), que podemos considerar como la res-

* Autor para correspondencia.Correo electrónico: javiercrespo@teleline.es (J. Crespo).

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2 A. Terán et al

puesta siológica adaptativa frente a un aumento en elaporte de ácidos grasos libres (AGL) al torrente sanguíneoprovenientes de un aumento de la lipólisis en el tejido adi-poso y de las dietas de alto contenido en grasa 14. Además,los TG muestran determinadas propiedades citoprotecto-ras. Así, por ejemplo, la sobreexpresión de la enzima diacil-glicerol-aciltransferasa-1 y 2, responsable del último pasoen la síntesis de TG, protege frente a la activación macro-fágica, previene la respuesta inamatoria sistémica y eldesarrollo de RI15. Además del aporte de AGL hay otros me-

canismos que condicionan un aumento en el contenido gra-so hepático, como una mayor lipogénesis de novo intrahe-patocitaria, junto con menor capacidad oxidativa de losAGL y una menor secreción de lipoproteínas de muy bajadensidad para exportar TG desde el hígado a los tejidosperiféricos16.

En contraposición al papel de los TG, los AGL y el coles-terol se consideran moléculas lipotóxicas, especialmentecuando se acumulan a nivel mitocondrial, condicionandofenómenos de daño hepatocelular mediados por factoresproinamatorios como el factor de necrosis tumoral-α (TNFα) y por una mayor producción de especies reactivas deoxígeno (ROS)17,18.

Hay algunos estudios que apoyan la hipótesis de que losfenómenos inamatorios precederían a la esteatosis, siendoésta una consecuencia de las respuestas de estrés experi-mentadas por los hepatocitos12. Por ejemplo, el desarrollode EHNA no guarda una relación exacta con el grado de es-teatosis, pudiendo acontecer incluso con grados bajos deésta19. También se ha demostrado una mejoría de la estea-tosis en ratones ob/ob tratados con anticuerpos anti-TNF,algo similar a lo ocurrido con el tratamiento con metformi-na20,21. No obstante, hay otros fenómenos inamatorios y

mediadores además del TNFα que juegan un papel en eldesarrollo de la esteatosis, tal y como se ha observado enotros modelos de la enfermedad22,23, algunos de los cualesse discuten a continuación.

Entre los factores dependientes de la dieta que contribu-yen al desarrollo de EHDG se ha documentado que la ali-mentación con ácidos grasos trans, cuyo consumo ha au-mentado signicativamente en nuestras dietas en lasúltimas décadas, induce EHNA y RI24. Otro factor dietéticoclave es la fructosa, cuyo consumo diario se ha relacionadocon la aparición de RI25, inamación y brosis en pacientescon EHNA26. Finalmente, cabe señalar que la actividad delAhR (aryl hydrocarbon receptor) hepático se ha relacionado

EsteatosisInflamaciónFibrosis

RIIRS1JNKSOCS3

EstrésRE

ROSIRE1XBP1

Inflamación

TLRs

Factoresdieta

FructosaAG trans

LPS

Microflora

LPL

FiafTejido adiposo   Epitelio

intestinal

AGL

Citocinas: TNFα, IL-6

Adipocinas: leptina,adiponectina, etc.

Hígado

Figura 1

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Enfermedad hepática por depósito de grasa. Etiopatogenia, historia natural y tratamiento 3

con un incremento en la esteatosis y el estrés oxidativohepático. Este receptor actúa como factor de transcripciónrelacionado con procesos inamatorios, siendo activado porciertos componentes de la dieta (p. ej., dioxinas)27.

Papel del epitelio intestinal y los microorganismos

Una de las moléculas más estudiadas en la patología hepá-tica es la endotoxina o lipopolisacárido (LPS) derivado delos microorganismos presentes en la luz intestinal y que, enel caso de la EHDG, ha sido considerada previamente comoresponsable del “segundo impacto” para desarrollar EHNAen los modelos de esta patología11. Se ha sugerido que unadieta rica en grasas y carbohidratos podría aumentar losvalores plasmáticos de LPS28. La LPS no sólo se relaciona confenómenos inamatorios, sino también con el depósito degrasa en sí mismo. En esta dirección apunta un estudio quedemostró un aumento en la permeabilidad intestinal en pa-cientes con EHDG y que se relacionó con el grado de estea-tosis, aunque no con el de inamación/brosis (EHNA)29.Por otro lado, en un modelo experimental se demostró que

la endotoxinemia era capaz de inducir RI y obesidad, he-chos que se podrían revertir tras un correcto tratamientoantibiótico30.

Otro punto clave es la interacción entre los microorganis-mos presentes en la luz intestinal y el propio epitelio intes-tinal que actúa como sensor de éstos, dirigiendo determina-das respuestas inmunológicas y metabólicas. Uno de losmecanismos que reejan esta interacción es la capacidadde la microora intestinal para producir ácidos grasos decadena corta (AGCC) a partir de la bra alimentaria de ladieta. Estos AGCC parecen tener un efecto antiinamatorioen colitis ulcerosa mediado a través del receptor acopladoa proteína G 43 (Gpr 43)31. Así, en ratones knock out paraGpr 43 hay un aumento de fenómenos inamatorios sistémi-cos32, hecho que puede relacionarse con la práctica ausen-cia de AGCC en el modelo experimental de ratones libres demicroora intestinal, en el que se produce RI y obesidad33.Hay otros mediadores relacionados con la interacción epite-lio intestinal-microora implicados en la patogenia de laEHDG como el Gpr 41 o el Fiaf (fasting-induced adipocyte

 factor), que actúa como inhibidor de la lipoproteinlipasa(LPL) del tejido adiposo, regulando así el almacenamientoperiférico de grasa34-37.

La activación de los toll-like receptors (TLR), presentestanto en las células del epitelio intestinal como en las célu-las del sistema inmunológico, juega un papel importante enel reconocimiento de la microora y la modulación de sus

señales. Hay datos que sugieren que los AGL pueden serreconocidos directamente por el TLR-4 induciendo la pro-ducción de citocinas proinamatorias, implicadas en la pa-togenia de la RI y la obesidad38,39, aunque este hecho no esuniversalmente aceptado40. Otros TLR estudiados han sidoel TLR-9, cuya pérdida en ratones parece protegerlos de laEHNA41, o el TLR-5, cuyo décit parece condicionar una de-terminada composición de la microora que induce obesi-dad, RI y esteatosis hepática, microora que transferida aratones sanos reproduce dichas alteraciones42. Esto últimoreeja el papel del sistema de inmunidad innata y la micro-ora intestinal en la señalización molecular que conducehacia el síndrome metabólico.

Tejido adiposo

El tejido adiposo es reconocido actualmente como un “ór-gano” con actividad endocrina e inmunológica relevanteper se, pero también sobre otros órganos diana como el hí-gado. La adiponectina es la adipocina mejor estudiada has-ta el momento, con una bien conocida acción antiinama-toria43. En pacientes obesos hay un descenso en los valoresde esta adipocina, que volverían a aumentar tras la pérdidade peso44. La inducción de una sobreexpresión de adiponec-tina en ratones ob/ob es capaz de mejorar el perl diabéti-co (disminuyendo los valores de glucemia e insulinemia) apesar de persistir la obesidad45, hecho que parece ocurrirtambién en humanos, en los que una producción sucientede adiponectina podría prevenir el desarrollo de inama-ción hepática local y sistémica46. Además, la adiponectina,a través del receptor de tipo 1, induce la activación deAMPK y Sirtuin-147,48. La pérdida de este último en hepatoci-tos induce esteatosis, inamación y estrés del retículo en-doplásmico (RE).

La leptina es otra adipocina bien conocida, cuya secre-

ción aumenta proporcionalmente a la expansión del tejidoadiposo y cuya acción principal consiste en estimular la oxi-dación de los ácidos grasos, reduciendo así el contenido gra-so visceral y adiposo. Sin embargo, su efecto autocrino/pa-racrino se reduce debido a una menor expresión progresivadel receptor de la leptina en el adipocito49-51. No obstante,su papel en el contexto de la EHDG no es bien conocido.

Por otro lado, el tejido adiposo es capaz de secretar otrosmediadores como TNFα o interleucina-6 (IL-6). Se han en-contrado valores elevados de estas 2 importantes citocinasproinamatorias en tejido adiposo de pacientes obesos y conRI, valores que descienden tras la pérdida de peso52-55. Unode los efectos de estas citocinas a nivel hepático es el desa-rrollo de RI a través de diferentes mecanismos (fosforilacióndel IRS-1 vía JNK-1 e IKK-β, o la sobreexpresión de SOCS-3).La expresión hepática de SOCS-3 desciende de forma parale-la a la disminución de IL-6 y TNFα tras la pérdida de peso,con la subsiguiente mejoría de la RI56. La presencia de célu-las del sistema inmune en el tejido adiposo y los fenómenosinamatorios que acontecen en éste son también importan-tes en la EHDG, en tanto que la depleción de macrófagos deltejido adiposo protege frente a los fenómenos inamatoriosy al desarrollo de RI57. Un estudio reciente ha demostradoque IL-6 y TNFα no sólo se relacionan con el empeoramientode la esteatosis e inamación hepática, sino también con laaparición de tumores a través de la activación de STAT-158.

Estrés del retículo endoplásmico

El disbalance energético y los fenómenos de lipotoxicidadque aparecen en la obesidad generan determinadas res-puestas celulares de estrés. Por otro lado, hay que tener encuenta que el hígado es un órgano con una gran actividad desíntesis proteica y, por tanto, más sensible a las posiblesalteraciones del RE. Uno de estos mecanismos de estrés esel UPR (unfolded protein response), generado a consecuen-cia del plegamiento inadecuado de proteínas en el RE59. ElUPR se ejecuta a través de varias vías de señalización celu-lar como son PERK, ATG6 e IRE-1, entre las que destaca estaúltima. Esta enzima posee actividad cinasa activando JNK e

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IKK/NFκB, factores relacionados con la RI y la inamación,como ya se ha comentado60. IRE-1 posee también actividadendorribonucleasa, facilitando la traducción del ARNm deXBP1 y, por tanto, la expresión nal de este factor de trans-cripción. XBP1 regula además la lipogénesis hepática denovo. Además, ciertas subunidades de PI3K, implicado en lavía de señalización de la insulina, aumentan la traslocaciónde XBP161,62. Por todo ello se ha sugerido que XBP1 tendríaun papel central en todos los procesos implicados en laEHDG (lipogénesis de novo, RI, inamación, resistencia a laleptina y adipogénesis)63,64. Recientemente se ha visto quela activación de los TLR-2 y 4 también induciría activaciónde IRE-1 y, nalmente, de XBP165. Otros fenómenos implica-dos en el estrés del RE son el incremento de ROS y altera-ciones en los procesos de autofagia66.

Factores genéticos en la enfermedad hepática pordepósito de grasa

Los factores ambientales, como las dietas hipercalóricas yla falta de ejercicio, son los principales condicionantes de

la epidemia que supone actualmente la obesidad en los paí-ses desarrollados y, en consecuencia, de la EHDG. Sin em-bargo, están empezando a conocerse también algunos fac-tores genéticos que inuyen en la gravedad de la enfermedad,entendida como el grado de esteatosis, inamación y bro-sis. Se ha demostrado que ciertos polimorsmos en el genPNPLA3 condicionan una mayor severidad de la enferme-dad, aunque la función de esta proteína no es bien conoci-da67-70. Otros factores genéticos que se han relacionado conla EHDG son la apolipoproteína C371, mutaciones en el gende la hemocromatosis72  y en la β-globina73, estas últimasinvolucradas en el metabolismo del hierro, cuyo depósitoaumentado parece relacionarse con una mayor severidad dela EHDG. Un estudio de asociación genómico (GWAS) recien-te ha asociado la EHDG y su severidad con polimorsmos enlos genes FDFT1, COL13A1, PZP   y secuencias próximas algen del PDGFA, implicados éstos en la biosíntesis de coles-terol y procesos de brosis e inamación74.

Historia natural de la enfermedad hepáticapor depósito de grasa

Hay pocos datos acerca de la historia natural de los pacien-tes con EHDG debido a la naturaleza indolente del procesoy a la ausencia de estudios prospectivos. Esta historia natu-ral dependerá del diagnóstico inicial. Así, los pacientes con

esteatosis simple presentan un curso favorable con un esca-so porcentaje de los casos con capacidad para progresarhacia fases de inamación y brosis (EHNA). Hasta un 30-40% de los pacientes con EHNA presenta una brosis avanza-da (denida como F3-F4 en la biopsia) en el momento deldiagnóstico, y hasta un 20% acabará progresando a cirrosisen un plazo de 10-15 años75. Por otro lado, la cirrosis cripto-génica se considera que puede representar la fase evolutivade la EHDG, en la que suele perderse el patrón histológiconecroinamatorio y esteatósico característicos de esta enti-dad, habiéndose implicado la EHDG como factor etiológicoen hasta un 70% de casos de cirrosis criptogénica76,77. Ade-más, los pacientes con cirrosis hepática tienen riesgo de

desarrollar hepatocarcinoma, hecho similar a lo que ocurreen cirrosis de otras etiologías, aunque esta complicación noes tan frecuente como en las virales78. En relación con lacirrosis criptogénica cabe señalar que representa el diag-nóstico en el 7-14% de los pacientes remitidos a trasplantehepático en algunos países, desarrollándose esteatosis he-pática de forma universal después del trasplante en estospacientes comparado con sólo un 20% de pacientes tras-plantados por otras causas. Además, la esteatohepatitis re-curre en el 20-35% de los receptores trasplantados conEHDG, con progresión a cirrosis en el 10-13%. Sin embargo,la función del injerto se mantiene a lo largo del tiempo enlos primeros 5-10 años del trasplante, sin evidencia de unamayor tasa de pérdida del injerto79,80.

Actualmente, no se conoce con exactitud qué factoresdeterminan que en la mayor parte de los pacientes la EHDGno progrese desde las fases iniciales mientras que otrospueden alcanzar todas las etapas del espectro de la enfer-medad, desarrollando complicaciones relacionadas con éstaque menoscaban su supervivencia. Algunos de los factorespronósticos relacionados con la presencia de EHNA +/– -

brosis son: edad > 45 años, obesidad severa, DM2, cocienteaspartato/alanín aminotransferasas (GOT/GPT > 1), hiper-trigliceridemia, HTA y la historia familiar de EHNA o cirrosiscriptogénica81,82.

La valoración del riesgo vascular es trascendental en lospacientes con EHNA, ya que presentan un claro incrementode la morbimortalidad de causa cardiovascular. Un meta-análisis reciente que analiza los diferentes estudios pobla-cionales y de seguimiento a largo plazo de enfermos conEHDG (período de seguimiento de 2-24 años) reeja variosaspectos fundamentales relacionados con el pronóstico deestos pacientes83. La EHDG presenta una mayor mortalidadque la población general, siendo la enfermedad hepática latercera causa de muerte por detrás de la neoplásica y lacardiovascular, mientras que aquella es la undécima en lapoblación general. Además, los pacientes con EHDG presen-tan un mayor riesgo de desarrollar episodios cardiovascula-res (letales y no letales) y de desarrollar DM2 en pacientesno diabéticos al diagnóstico. En este mismo artículo se ana-lizan los mismos indicadores entre los diferentes estadiosde la enfermedad (esteatosis simple, EHNA y cirrosis). Laesteatosis simple parece tener una mortalidad global com-parable con la población general, mientras que los pacien-tes con EHNA tienen una mayor mortalidad que aquellos conesteatosis simple, basado fundamentalmente en una mayormortalidad de causa hepática (el 11-17,5 frente al 1,7-2,7%). Dentro de los pacientes con EHNA se pone de relieve

la progresión de la enfermedad hepática con relación a laprogresión del grado de brosis inicial, hecho que ocurre enel 25-30% de los casos en 4 años y en el 50% en 6 años. Unestudio sueco84, también recogido en el metaanálisis deMusso et al, demuestra una mayor capacidad de progresiónhacia la fase de cirrosis cuanto mayor es el grado de brosisinicial (el 13% para F1-F2 frente al 25% para F3). La morta-lidad por causa hepática es, asimismo, mayor en pacientescon EHNA y brosis F3-F4 que en pacientes con EHNA F0-F2,en los que a su vez es mayor que aquellos con esteatosissimple. Sin embargo, a la hora de analizar la mortalidad deorigen cardiovascular ésta no es signicativamente mayoren ninguno de los grupos de EHDG frente a los demás. Por

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Enfermedad hepática por depósito de grasa. Etiopatogenia, historia natural y tratamiento 5

último, comparadas la cirrosis originada en la EHNA y la ci-rrosis de etiología viral, ambas presentan una mortalidadhepática similar, mientras que la primera tiene una mayormortalidad cardiovascular (el 28 frente al 2%).

Diagnóstico y evaluación de los pacientes conenfermedad hepática por depósito de grasa

En la tabla 1 se recogen algunos puntos clave en el diagnós-tico de la EHDG, haciendo énfasis en la adecuada valoración

de la enfermedad hepática, pero sin olvidar las posibles pa-tologías asociadas con el síndrome metabólico, con especialatención al riesgo cardiovascular.

Tratamiento actual de la enfermedad hepáticapor depósito de grasa

Actualmente, no disponemos de una estrategia bien esta-blecida en el tratamiento de la EHDG debido a varios facto-res como son un conocimiento limitado de su patogenia,

Tabla 1 Diagnóstico y evaluación de los pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa

Diagnóstico de sospecha

Clínica silente, alteración bioquímica hepática, esteatosis ecográca

Exclusión de otras causas de enfermedad hepática grasa

Consumo de alcohol: cuestionariosFactores nutricionales: bypass intestinal, NPT, pérdida brusca de peso, otros décits

Fármacos: amiodarona, nifedipino, diltiazem, ácido valproico, antirretrovirales, MTX, corticoides, aminosalicilatos,estrógenos, naproxeno, espironolactona, etc.Tóxicos: éxtasis, fosforados, toxina Bacillus cereusEnfermedades metabólicas: décit de L-carnitina, glucogenosis, lipodistroas, abetalipoproteinemia, galactosemia, FQ, SOP,enfermedad de Weber-Christian, enfermedad de Wilson, etc.Otros: EII, VIH, diverticulosis intestinal

Diagnóstico de síndrome metabólico (nuevos criterios 2009)

Obesidad central (varones > 94 cm, mujeres > 80 cm)Hipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dl o tratamiento farmacológico)cHDL bajo (varones < 40 mg/dl, mujeres < 50 mg/dl o tratamiento farmacológico)PA elevada (PAS ≥ 135 mmHg, PAD ≥ 85 mmHg o tratamiento farmacológico)Glucemia plasmática en ayunas elevada (≥ 100 mg/dl) o DM2

Determinación de la RIPinzamiento euglucémico hiperinsulinémicoÍndices HOMA, HOMA1, HOMA-IR, QUICKI

Diagnóstico de potenciales enfermedades asociadas

Enfermedades asociadas con el síndrome metabólicoOtras: SAOS, insuciencia renal, psoriasis

Valoración del riesgo cardiovascular 

Aterosclerosis subclínica: índice tobillo-brazo, ecografía carotídeaDisfunción endotelial: vasodilatación arteria braquial, PAI, brinógeno

Diagnóstico EHNA y brosis frente a esteatosis simple

Marcadores serológicos: adiponectina, cociente GOT/GPT > 1, trombopenia, ácido hialurónico, endotelina-1, TGFβ,laminina, colágenos I, III y IV, péptidos de degradación del colágeno (PIIINP, PICP), MMP, TIMP, CK-18

Paneles de marcadores: Fibrotest, APRI, Forns, ELF, SteatoTest, NashTest, NAFLD Diagnostic PanelTécnicas de imagen: elastografía transitoria (Fibroscan), TC, RM

Diagnóstico invasivo (biopsia hepática)

Índice de actividad histológica (esteatosis, balonización, inamación) y grado de brosisCasos seleccionados

cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; CK-18: citoqueratina-18; DM2: diabetes mellitus tipo 2; EHNA: esteatohepa-titis no alcohólica; EII: enfermedad inamatoria intestinal; FQ: brosis quística; GOT: aspartato aminotransferasa; GPT: alanino ami-notransferasa; HOMA: homeostatic model assesment; MMP: metaloproteinasas; MTX: metotrexato; NPT: nutrición parenteral; PA:presión arterial; PAD: presión arterial diastólica; PAI: inhibidor del plasminógeno; PAS: presión arterial sistólica; QUICKI: quantitativeinsulin sensitivity check index; RI: resistencia a la insulina; RM: resonancia magnética; SAOS: síndrome de apnea obstructiva del sueño;SOP: síndrome de ovario poliquístico; TC: tomografía computarizada; TGFβ: transforming growth factor-β; TIMP: inhibidores de me-taloproteinasas; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

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una escasa expresividad clínica y una progresión histológicavariables junto con la baja calidad de los ensayos clínicosllevados a cabo hasta el momento. Por tanto, no hay unaterapéutica estándar para estos pacientes, ni tampoco seconoce el momento más oportuno para su inicio o naliza-ción. A continuación se comentan las principales medidasterapéuticas que se han estudiado en la EHDG.

Aproximación inicial: dieta, ejercicio y pérdida depeso

Parece claro que la pérdida de peso mediante una modica-ción en la dieta, junto con una actividad física suciente,debe ser el primer paso en el manejo de los pacientes consíndrome metabólico y/o EHDG. La reducción del peso cor-poral se ha asociado con una menor hiperglucemia y RI,junto con descenso en las transaminasas y mejoría de lahistología hepática (esteatosis y brosis)85. Para conseguiresa reducción de peso es necesario un cambio en los hábitosde vida del paciente comenzando por un dieta hipocalóricade 500-1.000 kcal/día y asociando una actividad física mo-

derada (p. ej., caminar 30-45 min/día), que también mejo-ra la RI. El objetivo a conseguir debe ser una pérdida depeso de 0,5-1 kg/semana y un descenso del 5-10% del pesocorporal en 6-12 meses, con el n de mantenerlo86. Debenevitarse los períodos de ayuno prolongado y las pérdidasrápidas e importantes de peso, dado que éstas pueden em-peorar la EHDG. Debido a que esto puede exceder la capa-cidad de los hepatólogos parece que la implementación delas habilidades para llevar a cabo y mantener dichos cam-bios en los hábitos de vida debe llevarse a cabo en unidadesmultidisciplinares87. Un reciente metaanálisis sobre los di-ferentes ensayos clínicos terapéuticos aleatorizados lleva-dos a cabo con pacientes con EHDG ha demostrado que lareducción del peso corporal es, hasta el momento, la únicamedida ecaz y sin efectos secundarios para mejorar laEHDG, si bien reeja un hándicap importante como es quehasta el 50% de los pacientes no fue capaz de conseguir elobjetivo ponderal marcado88. Este hecho puede radicar, enmuchos casos, en la desconanza de los pacientes (y a ve-ces de los profesionales) hacia las intervenciones terapéuti-cas no farmacológicas.

Existen fármacos para conseguir una reducción del pesocorporal, indicados en obesos con índice de masa corporal>30 kg/m2 sin respuesta a las medidas anteriores. El orlistates un fármaco que actúa bloqueando la lipasa intestinalprovocando una malabsorción de grasas (con los consiguien-tes posibles efectos secundarios). Hay algunos ensayos con

un pequeño número de pacientes con EHDG tratados conorlistat durante 6 meses en los que se consiguió una dismi-nución del peso corporal y de la RI, de las transaminasas,del colesterol y los triglicéridos así como de la histologíahepática (inamación y brosis)89-91. La sibutramina es uninhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina ydopamina que aumenta la saciedad y disminuye el apetito anivel central, que se ha comparado con el orlistat, encon-trándose unos efectos similares en cuanto a reducción depeso, RI y esteatosis hepática92. Se desconocen los efectosa largo plazo de estos fármacos. Actualmente se ha suspen-dido la comercialización de rimonabant por efectos neuro-psiquiátricos graves93.

La cirugía bariátrica ocupa el último escalón en las medi-das terapéuticas para los pacientes obesos con EHDG. Estaintervención, no exenta de complicaciones, se considera lamedida más ecaz en pacientes con obesidad mórbida, tan-to para la reducción de peso como para mejorar su supervi-vencia global94,95. La reducción ponderal, que puede alcan-zar el 60%, comporta además otros benecios como son lamejoría de la RI y el resto de componentes del síndromemetabólico. Además, una reducción ponderal controlada,gracias a las nuevas técnicas quirúrgicas y evitando la des-nutrición, obtiene una mejoría de la histología hepática dela esteatosis, la inamación y la brosis, pudiendo inclusoregresar la EHDG96,97.

Tratamiento de la resistencia a la insulina

La metformina es una biguanida que actúa mejorando lasensibilidad a la insulina y disminuyendo la producción deglucosa hepática, inhibe la expresión de enzimas lipogéni-cas y aumenta la β-oxidación mitocondrial. En ratones ob/obeste fármaco consiguió una mejoría de la esteatosis, la GPT

y la hepatomegalia98

. Existen varios estudios en pacientescon EHDG en los que se ha documentado una mejoría inicialde la cifra de transaminasas y de la RI, pero con unos bene-cios analíticos e histológicos a largo plazo poco claros, porlo que no puede recomendarse como agente de primera lí-nea en pacientes con EHDG no diabéticos99.

Las tiazolidindionas (pioglitazona y rosiglitazona) son fár-macos que actúan a través del receptor nuclear PPARγ po-tenciando así el efecto de la insulina. Este receptor se hallaprincipalmente en el tejido adiposo, donde potencia la lipo-génesis y secuestra los AGL, aumentando también la adipo-nectina. Ambos fármacos han demostrado mejorar las tran-saminasas y la histología hepática100,101. A pesar de latoxicidad por rosiglitazona inicialmente observada en pa-cientes con alteración de las transaminasas, posteriormen-te se ha publicado un estudio multicéntrico demostrando suseguridad102. La pioglitazona ha sido utilizada en pacientescon EHNA no diabéticos conrmando los datos antes comen-tados, si bien su suspensión motivaba una recidiva de laenfermedad, sugiriendo que son necesarios tratamientos alargo plazo103. Un reciente ensayo terapéutico con vitaminaE y pioglitazona durante 2 años muestra ciertos efectos be-neciosos con ésta, si bien no tan marcados como con laprimera104. El principal efecto secundario de estos fármacosradica en un incremento del peso corporal que, aunque po-dría compensarse con metformina, cuestiona su empleo enesta patología a largo plazo.

Tratamiento del estrés oxidativo

Los antioxidantes naturales son capaces de disminuir eldaño hepático mediado por ROS. La vitamina E es capaz deinhibir, además, la expresión hepática de transforming

 growth factor-β (TGFβ) y la activación de las células estre-lladas. Hay varios ensayos clínicos en los que se ha compro-bado la ecacia de la vitamina E frente a placebo, en algu-nos casos combinada con otros fármacos como vitamina C opioglitazona104,105. Algunos de los benecios observados enestos pacientes son una disminución de transaminasas y delTGFβ, de la esteatosis y la inamación hepáticas. Sin em-

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Enfermedad hepática por depósito de grasa. Etiopatogenia, historia natural y tratamiento 7

bargo, no puede recomendarse su uso extensivo dado queun exceso de esta vitamina se asocia a un aumento de lamortalidad global106.

La betaína es un metabolito natural de la colina, capazde aumentar los valores de S-adenosil-metionina (SAMe).Tras un estudio piloto inicial se observó una clara mejoríaen las transaminasas y de la inamación/brosis en la biop-sia, aunque estudios posteriores no han conrmado dichosresultados107,108.

El ácido ursodeoxicólico no ha demostrado benecio enel tratamiento de la EHDG109.

Tratamiento hipolipemiante

Dada la alteración lipídica característica de los pacientescon EHDG y síndrome metabólico, se han realizado estudioscon varios fármacos hipolipemiantes analizando su poten-cial benecio en esta enfermedad. El clobrato no consi-guió mejorar la bioquímica ni la histología hepática en pa-cientes con EHNA e hipertrigliceridemia110, mientras que elgembrozilo mostró una mejoría signicativa de las pruebas

de función hepática en pacientes con EHDG tras 4 semanasde tratamiento, aunque sin conrmación histológica111.También hay varios estudios que han conrmado la ecaciay seguridad de las estatinas en la EHDG. Estudios inicialescon atorvastatina y pravastatina documentaron una mejoríade las transaminasas, del perl lipídico y de la histologíahepática112-114. En un estudio de seguimiento histopatológicoen pacientes con EHDG y alteración persistente de transa-minasas se demostró una reducción signicativa de la es-teatosis en el grupo que recibía tratamiento con estati-nas115. Es importante señalar que actualmente haysuciente evidencia acerca de la seguridad de las estatinasen pacientes con alteración de transaminasas, hepatopatíascrónicas y en el caso concreto de la EHDG116-118. Por último,en un estudio en roedores con EHNA, el tratamiento combi-nando con ezetimibe (inhibidor de la absorción intestinal decolesterol) y acarbosa (inhibidor de α-glucosidasa intesti-nal) durante 24 semanas obtuvo una mejoría de la esteato-sis, inamación y brosis119.

Otros fármacos

Los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II)han sido estudiados en la EHDG basándose en que la activa-ción del sistema renina-angiotensina-aldosterona parecejugar un papel tanto en la RI como en la esteatosis y la -brosis hepáticas, en esta última inhibiendo la proliferación

de las células estrelladas120,121

. Los primeros estudios conARA-II se llevaron a cabo con losartán en pacientes conEHNA y HTA, observándose una mejoría de transaminasas,de factores relacionados con la brosis como el TGF-β1120,122.Otros estudios con olmesartán, valsartán y telmisar-tán121,123,124 han obtenido resultados similares, consiguiéndo-se con este último una mejoría de la brosis hepática.

La pentoxilina es un fármaco capaz de inhibir de formainespecíca la producción de TNFα, modicando la contri-bución de esta citocina en la EHDG. Los primeros estudioscon este fármaco en pacientes con EHNA mostraron una me-joría de la RI y de la bioquímica hepática, correlacionándo-se estos hechos con una mejoría histológica en otro estu-

dio125-127, si bien otro estudio reciente muestra resultadoscontradictorios128.

Los probióticos son compuestos que contienen microorga-nismos vivos con capacidad inmunomoduladora a través de suinteracción con el epitelio intestinal. Hay 2 estudios que su-gieren un posible uso de VSL#3 en pacientes con EHDG. En elprimero, realizado en humanos, se observó una mejoría enlas transaminasas y otros factores relacionados con peroxida-ción lipídica, mientras que en el otro se encontró una mejo-ría en la brosis hepática en ratones con EHDG129,130.

También se ha estudiado el papel de los ácidos grasospoliinsaturados, ligandos del PPARγ, con algunos estudiosen animales y humanos en los que su empleo obtuvo unamejoría en la RI, esteatosis e inamación hepáticas en losprimeros, mientras que en los segundos se observó una dis-minución de GPT y triglicéridos así como en la ecogenicidadhepática131,132.

Trasplante hepático

En la EHDG, al igual que en el resto de hepatopatías cróni-

cas, cuando se alcanza la fase de cirrosis descompensadacon aparición de complicaciones y/o de hepatocarcinoma,deberá plantearse el trasplante hepático (TH) con las mis-mas indicaciones que en el resto de etiologías. Un factorimportante en los pacientes con EHDG es la presencia desíndrome metabólico y un mayor riesgo de desarrollar epi-sodios cardiovasculares, algo a tener en cuenta tanto en lavaloración inicial pre-TH como en su evolución posterior.Como se ha comentado previamente, la recurrencia post-TH de la EHDG y de los componentes del síndrome metabó-lico es la norma, hecho además favorecido por el uso decorticoides e inhibidores de la calcineurina que forman par-te de las pautas de inmunosupresión habituales79.

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Gastroenterol Hepatol. 2011;34(Espec Congr 1):12-21

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Gastroenterología y Hepatología XXXVICongresoAnual

delaAsociaciónEspañola

paraelEstudiodelHígado

Madrid,23-25defebrerode2011

 Volumen34,EspecialCongreso1Febrero2011

XXXVI CONGRESO ANUAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

Hepatitis crónica autoinmune: diagnóstico y tratamiento

Miguel Ángel Serra Desflis

Servicio de Medicina Digestiva-Hepatología, Hospital Clínico de Valencia, Universitat de Valencia, Valencia, España

Concepto

Las hepatitis crónicas autoinmunes constituyen unas enti-dades causadas por una pérdida de inmunotolerancia frentea los hepatocitos, que da lugar a una inamación crónicadel hígado caracterizada por una lesión necrótica inama-toria periportal, hipergammaglobulinemia y autoanticuer-pos1-3.

Epidemiología

La incidencia y prevalencia de la enfermedad no están su-cientemente precisadas, pero datos recientes de países es-candinavos establecen una incidencia de 0,85 casos por100.000 habitantes, con una prevalencia de 10,7/100.000habitantes, con un claro predominio de mujeres del 76%4.En el área mediterránea no hay datos ampliamente conr-mados pero con pequeñas diferencias estos datos puedenser superponibles.

Patogénesis

El mecanismo por el cual se desarrolla la enfermedad, apartir de modelos animales, es el de un proceso autoinmuneque se desarrolla en personas genéticamente dispuestas de

forma poligénica. En este sentido se han identicado 2 ale-los del sistema HLA relacionados con una mayor susceptibi-lidad, los DRB1*0301 y DRB1*0401, que codican 6 aminoáci- dos de la cadena DRB de los antígenos de histocompatibilidadclase II5. Así, sobre una base genética, se produce un proce-so de mimetismo molecular en que una serie de antígenoscon el mismo o similar epitopo activan las células CD-4 quedeterminan la lesión hepática. Se han descrito también al-

teraciones funcionales en otras poblaciones linfocitarias,como las CD127 (treg cells), células NKT y plasmacélulas,que podrían ser factores patogénicos en las hepatitis auto-inmunes.

Manifestaciones clínicas y biológicas

Desde el punto de vista clínico, la presentación de la enfer-medad es heterogénea, oscilando desde formas asintomáti-cas que se diagnostican sólo por las alteraciones biológicashasta otros cuadros que se inician por fallo hepático. Entreestos 2 extremos se encuentran enfermos con manifestacio-nes mínimas o inespecícas, como artralgias y astenia, o

con manifestaciones extrahepáticas por procesos asociadosa la hepatitis autoinmune como son las anemias hemolíti-cas, púrpura trombicitopénica, diabetes mellitus tipo 1 oenfermedad inamatoria intestinal2. Las formas asintomáti-cas constituyen aproximadamente entre un 12 y un 25% delos enfermos4,6. En los enfermos que se maniestan de for-ma crónica el síntoma dominante es la astenia, seguido demolestias abdominales e ictericia4. En otro 25% la enferme-dad se presenta como una hepatitis aguda indistinguible deotras hepatitis agudas virales o por fármacos, aunque real-mente se trata de una reactivación de un proceso silente7 yen ellas hay un porcentaje que da lugar a formas fulminan-tes cursando con encefalopatía y otros signos de insucien-

cia hepática aguda que conllevan un mal pronóstico8,9

.Las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes son lapatología articular, que afecta al 28% de casos, y la patologíatiroidea, que está presente en el 14% de los enfermos4.

Desde el punto de vista biológico, la enfermedad cursacon elevación variable de transaminasas y bilirrubina consignos variables, en razón de la gravedad, de alargamientodel tiempo de protrombina y descenso de albúmina, aunquea nivel del perl de proteínas lo más característico de laenfermedad es la hipergammaglobulinemia, generalmentede tipo IgG. Hay formas de presentación que cursan conCorreo electrónico: Miguel.A.Serra@uv.es

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Hepatitis crónica autoinmune: diagnóstico y tratamiento 13

signos de colestasis con elevación de fosfatasas alcalinas ygammaglutamil transpeptidasa4.

De todos los parámetros biológicos presentes en la hepa-titis crónica autoinmune el más especíco son los autoanti-cuerpos, presentes, al menos uno de ellos, en un porcenta-je muy alto de los enfermos, alrededor del 95%, y entreellos los más frecuentes son los antimúsculo liso (SMA) se-guidos de los antinucleares (ANA)4, pero se detectan tam-bién frente a antígeno soluble hepático (anti-SLA), antiacti-na, anticitosol (anti-LC1), antimicrosomiales hígado/riñón(anti-LKM1, anti-LKM3), antimicrosomiales hepáticos (anti-LM) antisialoglucoproteína (anti-ASGPR), anticitoplasma deneutrólo (pANCA) y antimitocondriales (AMA). El perl se-rológico de los autoanticuerpos determina el tipo de hepa-titis autoinmune; así, se distinguen 2 tipos: la hepatitis au-toinmune tipo I, que supone el 80% de todas, que secaracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares yantimúsculo liso a títulos elevados, aunque pueden hallarseotros anticuerpos de los citados anteriormente, y la hepati-tis autoinmune tipo II —se diagnostica con una frecuenciamayor en Europa que en Estados Unidos—, que se caracteri-

za por la presencia de títulos elevados de anti-LKM1, que sepuede acompañar de otros anticuerpos menos especícoscomo son los anti-SLA y anti-LC1. En la actualidad, la antesdenominada hepatitis autoinmune tipo III, caracterizadapor la presencia de anticuerpos anti-SLA, se considera comouna forma de hepatitis tipo I10,11. El signicado de todos losanticuerpos esta incluido en la tabla 1.

Ninguno de estos autoanticuerpos es exclusivo de la he-patitis crónica autoinmune, pero de todos ellos los ANA, losSMA, los anti-SLA para la tipo I y los anti-LKM1 cuando seobservan en títulos superiores 1:40 y tanto más cuanto máselevados son los títulos, son altamente sugerentes para eldiagnóstico cuando hay otros datos compatibles. Hay hepa-titis crónicas serológicamente sin anticuerpos, pero son ex-cepcionales si se aplica toda la batería de anticuerpos, y losdatos deben estar basados en los hallazgos histológicos ytras descartar todas las causas que pueden simular la enfer-medad. La mayoría de estos casos desarrollan anticuerpos alo largo de la evolución y la respuesta al tratamiento es si-milar a las que presentan autoanticuerpos12.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en datos clínicos, biológicos e histoló-gicos11, basándose en la sospecha clínica —signos de enfer-medad hepática crónica— en que se descartan otras causas

como el alcohol, los virus y los fármacos o en ausencia declínica, una elevación mantenida de transaminasas en que sehan descartado las otras causas citadas previamente, asícomo la patología metabólica del hígado —hemocromatosis,décit de alfa 1 antitripsina, enfermedad de Wilson, etc.—.

El diagnóstico debe ser completado con la detección deautoanticuerpos según el esquema de la gura 1.

El concepto de hepatitis crónica criptogenética como unahepatitis crónica con características clínicas, biológicas eincluso histológicas de hepatitis crónica, pero con autoanti-cuerpos negativos, tiende a considerarse como hepatitiscrónica autoinmune seronegativa basándose en que muchasveces los autoanticuerpos aparecen con posterioridad7  y

más aún cuando la respuesta al tratamiento es superponiblea las seropositivas12.

Las técnicas de imagen, ecografía y colangiorresonanciano muestran alteraciones sugestivas de patología en las víasbiliares.

Los datos biológicos y radiológicos deben ser completa-dos para el diagnóstico con los hallazgos de la biopsia hepá-tica, que no ofrece ningún hallazgo especíco11, pero el

conjunto de todos ellos y la ausencia de datos de otras pa-tologías son un importante pilar diagnóstico. Aunque se hacuestionado su valor o su necesidad cuando los restanteshallazgos son sucientemente claros13, la información queproporciona para el diagnóstico y el pronóstico hace labiopsia imprescindible, salvo contraindicación expresa11,14.Los datos histológicos encontrados en las hepatitis crónicasautoinmunes son:

— Un inltrado del espacio porta, mononuclear, generalmen-te linfoplasmocitario, con presencia ocasional de eosinó-los, que invade y rompe la lámina limitante y penetra en ellobulillo hepático, y respeta los conductos biliares.

Tabla 1 Valor diagnóstico de los autoanticuerpos

Anticuerpos Valor diagnóstico evolutivo

ANA Diagnóstico convencional hepatitisautoinmune tipo I

Anti-SLA Muy especícoIndica posibilidad alta de recaída tras

tratamientoSe observa en el 20-26% de casos conhepatitis criptogenéticaAsociado a HLA-DRB1*03

Anti-SMA Diagnóstico de hepatitis autoinmunetipo I

Antiactina Asociado a comienzo precoz de laenfermedad y mal pronóstico

Anti-alfa actina Asociado a anti-sADN es indicador demal pronóstico

Anti-LC1 Asociado a hepatitis autoinmune tipo IIIndicador de mal pronóstico

Anti-LKM1 Marcador diagnóstico de hepatitis

autoinmune tipo IIAnti-LKM2 Especíco de hepatitis ticrynafenAnti-LKM3 Aparece en hepatitis por virus delta y

autoinmuneAnti-ASGPR No especíco (aparece en otras hepatitis

crónicas por fármacos y virales)Indicador pronóstico

Anti-pANCA Aparece en hepatitis crónicaautoinmune. Su positividad aisladapermite incluir el caso como hepatitisautoinmune tipo I

Anti-LM Especíco de la hepatitis asociada adistroa ectodérmica y

poliendocrinopatía y candidiasis(APECED hepatitis)

Modicada de Czaja y Manss2, y Manss et al11.

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— Necrosis periportal de los hepatocitos —necrosis en saca-bocados— que se puede acompañar en las formas agudasde necrosis centrozonal (gs. 2 y 3).

— Inltrado de plasmacélulas, rosetas de hepatocitos y aveces presencia de células multinucleadas. Ocasional-mente pueden verse granulomas.

— Fibrosis en grado variable desde solamente portal en lasformas mínimas hasta la brosis entre espacios porta yespacio porta y vena centrolobulillar en las formas avan-zadas (g. 3).

— En un 25% se puede observar lesión de conductos bilia-res15 (g. 4).

En las formas de comienzo agudo las lesiones están domi-nadas por la necrosis de hepatocitos, tanto a nivel peripor-tal como lobulillar y central, con mínima brosis8 (g. 5).

Criterios diagnósticos

En la actualidad se ha establecido una serie de criteriosdiagnósticos para establecer con mayor o menor seguridadel diagnóstico de hepatitis crónica autoinmune.

Enfermedadhepática de causa

desconocida

ANA, SMA, LKM1AMA

ANA+   SMA+   LKM1+   ANA+  ANA, SMA, LKM1

AMA negativo

HAI HAI CBPHAIF-actina, SLA, LC1

LKM3, PDH-E2pANCA

HAI HAICEP

F-actina+P-ANCA+

HAI HAI CBP

SLA/LP+   LC1+ /LKM3+   PDH-E2+   Negativos

Hepatitiscrónica

criptogenética

Figura 1 Esquema diagnóstico del valor de los autoanticuerpos en las enfermedades hepáticas de base autoinmune. Modicada

de Manns11.

Figura 2 Biopsia hepática (hematoxilina eosina) de enfermacon hepatitis crónica autoinmune que muestra la necrosis peri-portal y la inltración linfoplasmocitaria típica variable en los

distintos espacios portales.

Figura 3 Detalle de la necrosis e inltrado linfoplasmocitario

periportal.

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Hepatitis crónica autoinmune: diagnóstico y tratamiento 15

Las actuales guías publicadas por la American Association

for the Study of Liver Diseases (AASLD)11

 establecen inicial-mente como criterios los incluidos en la tabla 2.Estos criterios diagnósticos se han tratado de sistemati-

zar de forma semicuantitativa para establecer el diagnósti-co como probable o denitivo, valorados antes de trata-miento, y tras iniciarlo y valorar la respuesta a éste.

Este sistema de puntuación ha sido incluido en la recien-te guía de la AASLD a partir del original diseñado por Álva-rez et al16 (tabla 3), pero dada su complejidad se ha pro-puesto por Hennes et al17 otro más sencillo (tabla 4).

Estos 2 sistemas de diagnóstico han sido revisados recien-temente por Czaja18 en un total de 435 pacientes con enfer-medades hepáticas crónicas que entran en el diagnóstico

diferencial con la hepatitis crónica autoinmune, y se ha de-mostrado que el original muestra una sensibilidad del 100%y una especicidad del 73%, mientras que el simplicadoofrece en el grupo estudiado una sensibilidad del 95% y unaespecicidad del 90%, lo que determina una predictibilidadpara el primero o complejo del 82% y para el segundo, elsimplicado, del 92%. Así pues, posiblemente la pérdida mí-nima de sensibilidad compense con su menor complejidad,pero el sistema original ofrece mayores posibilidades dediagnóstico de hepatitis autoinmunes atípicas —sin autoan-ticuerpos— y el simplicado excluye el diagnóstico en otrasenfermedades hepáticas crónicas de base autoinmune.

Figura 4 Detalle a mayor aumento del inltrado con abundan-tes plasmacélulas. Figura 5 Tinción de reticulina donde se muestra el patrón de

brosis y pérdida de la arquitectura de la reticulina en la biop-sia.

Tabla 2 Criterios codicados del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune11

Datos Denitivos Probables

Histología hepática Necrosis en sacabocados moderada o grave sinlesiones de conductos biliares o granulomas biendenidos u otros cambios que sugieran otra etiología

Los denitivos

Bioquímica Elevación de transaminasas, especialmente si no hayelevación importante de fosfatasas alcalinas. Valoresnormales de alfa 1 antitripsina, cobre yceruloplasmina

Los mismos que los denitivos pero se

admiten concentraciones bajas de cobre oceruloplasmina si se ha descartado laenfermedad de Wilson

Inmunoglobulinas Globulinas o gammaglobulinas o IgG superior 1,5veces el límite normal

Cualquier elevación de globulinas ogammaglobulinas o IgG por encima de lanormalidad

Autoanticuerpos Positividad de ANA, SMA o anti-LKM1 a títulossuperiores a 1:80. Negatividad de AMA

ANA, SMA o anti-LKM1 superior a 1:40.Pacientes que son negativos para losanteriores pero son positivos frente a otros

Marcadores Negatividad de anti-HCV, HBsAg y anti-HA IgM Los denitivosOtros factoresetiológicos

Consumo de alcohol inferior a 25 g/día. Sin historiade toma de fármacos hepatotóxicos

Consumo de alcohol hasta 50 g/día y tomareciente de fármacos hepatóxicos. Conantecedentes de toma de alcohol superiora 50 g/día o toma de fármacos si seobserva que la supresión de éstos nomejora el daño hepático

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16  M.A. Serra Deslis

Diagnóstico diferencial

Dada la ausencia de datos patognomónicos en la hepatitisautoinmune, debe realizarse un diagnóstico diferencial conotros procesos y, fundamentalmente, con enfermedadeshepáticas crónicas, dado que existen síndromes de solapa-

miento entre la hepatitis crónica autoinmune y la cirrosisbiliar primaria, la colangitis esclerosante primaria, la co-langitis autoinmune, las hepatitis crónicas virales y la hepa-titis crónica criptogenética, así como las hepatitis por fár-macos, enfermedad hepática por décit de alfa 1antitripsina, enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica y

esteatohepatitis no alcohólica.El diagnóstico diferencial se basa fundamentalmente en

los datos histológicos, aunque no hay ningún dato histológi-co exclusivo de las enfermedades.

Un resumen de los datos histológicos característicos decada proceso está incluido en la tabla 5.

A pesar de estos criterios histológicos hay, como demues-tra Czaja19, un porcentaje de enfermos con hepatitis cróni-ca que presenta datos de cirrosis biliar primaria (7%), colan-gitis esclerosante primaria (6%) y colangitis autoinmune—un proceso similar a la cirrosis biliar primaria con auto-anticuerpos negativos— (11%).

La situación más conictiva en aras a tomar decisiones

terapéuticas se establece con la cirrosis biliar primaria y lacolangitis esclerosante primaria. En el primer caso, el fac-tor confusional se establece por la presencia de anticuerposantimitocondriales positivos a títulos altos en enfermos condiagnóstico histológico de hepatitis crónica autoinmune e,incluso, muestran algunos signos histológicos de cirrosis bi-liar primaria, situación que se plantea a la hora de tomardecisiones terapéuticas. En iguales términos nos encontra-mos cuando tenemos enfermos con datos clínicos y biológi-cos de hepatitis crónica autoinmune, pero que radiológica-mente muestran alteraciones en las vías biliares sugestivasde colangitis esclerosante y también aquí se plantea el pro-blema en la toma de decisiones terapéuticas. Antes estos

Tabla 3 Sistema de puntuación para diagnóstico del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune

Sexo Mujer +2 HLA DR3 o DR4 +1Fosfatasa alcalina/GPTo GOT

> 3 −2 Enfermedades autoinmunes Tiroiditis, colitis u otras +2< 1,5 +2

Gammaglobulina o IgGelevada

> 2,0 +3 Otros marcadores Anti-SLA, antiactina,anti-LC1 o pANCA

+21,5-2,0 +2

1,0-1,5 +1< 1,0 0Títulos de ANA, SMA oanti-LKM1

> 1:80 +3 Histología Necrosis en sacabocados +31:80 +2 Plasmacélulas +1> 1:40 +1 Rosetas +2< 1:40 0 Ninguno de los

anteriores−5

  Cambios en conductosbiliares

−3

  Otros datos −3AMA Positivo −4 Respuesta al tratamiento Completa +2

Recidiva +3Marcadores virales Positivo −3 Valor pretratamiento

  Diagnóstico denitivo > 15

  Diagnóstico probable 10-15Valoración postratamiento

Diagnóstico denitivo > 17

  Diagnóstico probable 12-17

Negativo +3Fármacos Sí −4

No +1Alcohol < 25 g/día +2

> 60 g/día −2

Tabla 4 Criterios simplicados para diagnóstico de hepa-titis autoinmune

Parámetro Discriminante Puntuación

ANA o SMA+ > 1:40 +1ANA o SMA+   ≥ 1:80 +2

≥ 1:40 +1

Anti-LKM1   ≥ 1:40 +2

Anti-SLA Positivo +2Ausencia deautoanticuerpos

Ninguno 0

Inmunoglobulina IgG > límite normal +1> 1,1 límite normal +2Normal 0

Histología Compatible +1Típica +2Incompatible 0

Marcadores virales Negativos +2Positivos 0Diagnóstico denitivo > 7

Diagnóstico probable 6

8/15/2019 XXXVI_Congreso_AEEH_red 2011.pdf

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Hepatitis crónica autoinmune: diagnóstico y tratamiento 17

cuadros overlap o de solapamiento, el diagnóstico se esta-blece basándose en la respuesta terapéutica sin existir unaregla ja o una toma de decisión diferencial de forma abso-luta. Puede ayudar a tomar decisiones la tabla 6 para eldiagnóstico diferencial entre la hepatitis crónica con anti-cuerpos antimitocondriales positivos y colangitis autoinmu-ne, que es una hepatitis crónica con colestasis importantepero con AMA negativos.

Una situación especial se establece en el caso de debutarcomo una forma aguda; en estos casos el diagnóstico diferen-cial se debe establecer con otros casos de hepatitis aguda,virales, fármacos o hepatitis alcohólica. Para ello, aparte delos antecedentes, los marcadores virales y la presencia deautoanticuerpos, no siempre positivos8,9, son elementos deldiagnóstico diferencial. El patrón bioquímico no diere deotros casos de hepatitis aguda, salvo un mayor grado de citó-lisis8, y la realización de la biopsia muestra en estos casos unpatrón dominado por menor brosis y mayores áreas de ne-crosis extendiéndose por todo el lobulillo8,9. En cualquiercaso, la imposibilidad de realización de biopsia no deberíaretrasar el tratamiento como hepatitis crónica autoinmune11.

Tratamiento

Indicaciones

La hepatitis crónica autoinmune como enfermedad crónicay progresiva se debe tratar con fármacos, y esta decisión sebasa en el conocimiento de la historia natural de la enfer-medad, si bien los estudios realizados antes de la detecciónrutinaria de la infección por virus C son cuestionables porhaber incluido enfermos con esta infección.

En base a los datos conocidos, la AASLD11 establece comoindicaciones absolutas la presencia de una elevación detransaminasas (ALT/GPT) 10 veces superior al límite normalo una elevación de gammaglobulinas superior a 2 veces ellímite normal, con elevación de transaminasas superior a 5veces el límite de la normalidad y/o lesiones histológicas denecrosis mutilobulillar o en puentes, ya que la mortalidaden estos casos es muy elevada, con rápida progresión a ci-rrosis. Se considera también indicación la existencia de sín-tomas incapacitantes asociados a la inamación hepática,como la astenia y artralgias importantes.

Se consideran indicaciones también las hepatitis crónicasno graves caracterizadas por mínima elevación de tr