Www.OncologyEducation.com Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) FMC agréée par la Société canadienne de

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Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à

la castration (CPRC)

FMC agréée par la Société canadienne de médecine interne pour des présentations en personne et un module interactif en

ligne

Ce programme a été rendu possible grâce à une subvention à l'éducation sans restriction d'Astellas Canada


Traitement du CPRC : radiothérapie et médicaments cytotoxiques

Sébastien J. Hotte, M.D., M. Sc. (HRM), FRCPC,Oncologue médical et chef, programme de phase I,

Juravinski Cancer CentreProf. agrégé, département d'oncologie, Université McMaster

Coprésident, Groupe Genito-Urinaire,Programme de soins fondés sur la recherche d'Action Cancer

Ontario


Divulgation de l'information

Investissements Aucun

Subventions à la recherche

Oncogenex, Novartis, GSK, Amgen, Astellas, Janssen, Roche

Financement de programme

Aucun

Comités consultatifs, expert-conseil

Novartis, Janssen, Astellas, Pfizer, GSK

Rétributions pour formation

Aucune


Devrait-on poursuivre l'hormonothérapie primaire à l'amorce d'une chimiothérapie

cytotoxique?

• Aucune étude prospective n'a été conçue en vue de répondre à cette question

• Les analyses de données rétrospectives sont contradictoires et portent sur la survie, plutôt que sur la qualité de vie

• La plupart des essais nécessitent le maintiende l’agoniste de LH-RH

Hussain M. J Clin Oncol 1994;12:1868-1875. Taylor CD. J Clin Oncol 1993;11:2167-2172.


Radiothérapie

• Radiothérapie externe– procure un soulagement de la douleur chez jusqu'à

80 % des patients

– améliore la qualité de vie

– aplasie médullaire rare

• Radiopharmaceutiques– strontium 89 et samarium 153

– aplasie médullaire possible

– habituellement réservés aux patients souffrant d'ostéalgie diffuse secondaire à des métastases osseuses étendues

Di Lorenzo G. Oncol Rep 2003;10:399-404. Olson KB. Oncology (Huntingt) 1999;13:1537-1549.


Radiothérapie pour le soulagement de la douleur secondaire aux métastases osseuses

1. Meeuse JJ et al. Cancer 2010;11:2716; 2. Amouzegar-Hashemi F et al. Curr Oncol 2008;15:151; 3. Foro Arnalot P et al. Radiother Oncol 2008;89:150; 4. Kaasa S et al. Radiother Oncol 2006;79:278

fr = fraction; Gy = gray; PIS = score d'intensité de la douleur

Auteur (année)

Pa-tients

Schéma (Gy)

Contrôle Évalua-tion de la douleur

Résultat du soul.

de la douleur

Meeuse (2010)1

274 1 fr x 8 Gy 6 fr x 4 Gy PIS Effet similaire

Amouzegar-Hashemi (2008)2

70 1 fr x 8 Gy 10 fr x 3 Gy Échelle douleur

1 à 4

Effet similaire

Foro Arnalot (2008)3

160 1 fr x 8 Gy 10 fr x 3 Gy Numé-rique1 à 10

Effet similaire

Kaasa (2006)4

367 1 fr x 8 Gy 10 fr x Gy Soul. douleur

Effet similaire


Radium 223 (Alpharadin)

• Émetteur alpha– Imite plusieurs comportements du calcium dans les os

– Rayonnement plus court que d'autres rayons bêta/gamma courants

– Spécifique aux os; ce qui ne se lie pas aux os est rapidement éliminé, inchangé, dans l'urine

www.OncologyEducation.com Parker C et al. ASCO GU 2012. Résumé no 8.

Patients atteints de CPRC symptomatique et

présentant ≥ 2 métastases osseuses, sans

métastases viscérales connues, ayant déjà suivi

un traitement par docétaxel ou à qui ce traitement ne

convient pas

(N = 921)

Principal critère d’évaluation : Survie globale (SG)

Critères d'évaluation secondaires : délai avant première complication squelettique (CS), délai avant progression du taux total de PhoA, réponse totale de la PhoA, normalisation de la PhoA, délai avant la progression du taux de l'APS, innocuité, QdV

Stratifiés par taux total de PhoA, traitement antérieur par docétaxel et utilisation de diphosphonates

Radium 223 (50 kBq/kg)

+ régime de soins optimal

Placebo (solution salée)+

Régime de soins optimal

Répartition aléatoire 2:1Jusqu'à 6 traitements, à 4 semaines d'intervalle

ALSYMPCA : Essai de phase III portant sur le radium 223 en traitement du cancer de la

prostate symptomatique


Essai ALSYMPCA : SG avec le radium 223

Parker C et al. ASCO GU 2012. Résumé no 8.

La SG s'est significativement améliorée avec le radium 223, p/r au placebo

SG médiane

– Radium 223 : 14,0 mois

– Placebo : 11,2 mois

20

Mois0 6 12 18 24

Pa

tie

nts

(%

)0

100

Radium 233Placebo

541268

450218

330147

21389

12049

80

30

7228

36

3015

42

00

Placebo : n = 268SG médiane : 11,2 mois

60

40

36

157

36

33

Radium 223 : n = 541SG médiane : 14,0 mois

RR : 0,695 (IC à 95 % : 0,552 à 0,875; p = 0,00185)


Essai ALSYMPCA : Mise à jour de la survie globale

(ASCO 2012)100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pou

rcen

tage

(%

)

RR : 0,695; IC à 95 % : 0,552 à 0,875p = 0,00185

Radium 223, n = 541SG médiane : 14,0 mois

Placebo, n = 268SG médiane : 11,2 mois

Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Radium 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0

Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl. 5; rés. 8)

www.OncologyEducation.com Sartor O et al. ASCO GU 2012. Résumé no 9.

Le délai médian avant la 1re CS était significativement plus long avec le radium 223

– Radium 223 : 13,5 mois

– Placebo : 8,4 mois Patients, n (%)

Élément de la 1re CS

Radium 223 (n = 541)

Placebo (n = 268) Valeur p*

Radiothérapie externe

122 (23) 72 (27) 0,0038

Compression médullaire

17 (3) 16 (6) 0,016

Fracture osseuse pathologique

20 (4) 18 (7) 0,013

Intervention chirurgicale

9 (2) 5 (2) 0,69

* Non ajustée pour composantes multiples

Essai ALSYMPCA : délai avant 1re CS avec le radium 223

20

Mois

0 3 6 90

100

Radium 233Placebo

541268

379159

21474

11130

80

12

5115

15

227

Placebo : n = 268SG médiane : 8,4 mois

60

40

18

62

21

00

Radium 223 : n = 541SG médiane : 13,5 mois

RR : 0,610 (IC à 95 % : 0,461 à 0,807; p = 0,00046)

Pat

ien

ts s

ans

CS

(%

)


Ra 223 Placebo Valeur p RR (IC à 95 %)

SG médiane, mois 14,0 11,2 0,00185 0,695 (0,552 à 0,875)

Détérioration de l'IP de l'ECoG (> 2 points)Semaine 12

Semaine 24

4 % (15/389)

7 % (16/236)

9 % (16/180)

12 % (10/83)

Incidences du chlorure de radium 223 sur les CS et indice de performance (IP) de l'ECoG

• Le délai avant la détérioration de l'IP de l'ECoG (≥ 2 points) était significativement prolongé par le Ra 223 (17,1 mois), p/r au placebo (16,8 mois) (RR = 0,62; p = 0,003; IC à 95 % de 0,46 à 0,85)

Sartor et al. ASCO 2012(affiche 4551).

www.OncologyEducation.com Parker C et al. ASCO GU 2012. Résumé no 8.

Essai ALSYMPCA : Toxicité

Patients présentant des EI, n (%)

Toutes classes Classe 3 ou 4

Radium 223 (n = 509)

Placebo (n = 253)

Radium 223 (n = 509)

Placebo (n = 253)

Hématologiques

Anémie 136 (27) 69 (27) 54 (11) 29 (12)

Neutropénie 20 (4) 2 (1) 9 (2) 2 (1)

Thrombopénie 42 (8) 14 (6) 22 (4) 4 (2)

Non hématologiques

Ostéalgie 217 (43) 147 (58) 89 (18) 59 (23)

Diarrhée 112 (22) 34 (13) 6 (1) 3 (1)

Nausées 174 (34) 80 (32) 8 (2) 4 (2)

Vomissements 88 (17) 32 (13) 10 (2) 6 (2)

Constipation 89 (18) 46 (18) 6 (1) 2 (1)


Analyse mise à jour de l'étude multinationale de phase III à double insu et à répartition aléatoire sur le

chlorure de radium 223 administré à des patients atteints de CPRC avec métastases osseuses

• Après la mise à jour de l'analyse, l'avantage relatif à la SG médiane du Ra 223 est passé de 2,8 à 3,6 mois (14,9 mois pour le Ra 223, p/r à 11,3 mois pour le placebo), avec un rapport de risque de 0,695 (c.-à-d. réduction de 30,5 % du risque de décès)

• Le délai médian avant la 1re CS était plus long de 5,5 mois, une valeur significative (12,2 mois pour le Ra 223, p/r à 6,7 mois pour le placebo; RR = 0,64; p < 0,0001)

• Le Ra 223 est un traitement efficace qui améliore la SG et le délai avant la 1re complication squelettique et dont le profil d’innocuité est hautement favorable; il peut constituer une nouvelle norme de soins pour les patients atteints de CPRC avec métastases osseuses

Parker C et al. ASCO 2012(affiche LBA4512).


MÉDICAMENTS CYTOTOXIQUES 1 :DOCÉTAXEL SEUL OU EN ASSOCIATION


PRINCIPAL CRITÈRE D'ÉVALUATION : Réponse aux soins palliatifs

Caractérisée par la réaction douloureuse et/ou la réponse aux analgésiques

Réaction douloureuse :• ≥ 2 points de l'intensité de la douleur actuelle• ET maintenue lors de 2 visites consécutives• ET aucune du score de l'efficacité de l'analgésique• ET aucune progression de la maladie

Réponse à l'analgésique :• ≥ 50 % du score de l'efficacité de l'analgésique• ET aucune de l'intensité de la douleur actuelle

Tannock et al. (JCO 1996)


Mitoxantrone : Tannock et al. (JCO 1996)

• 161 hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant (CPHR) et souffrant d'ostéalgie– prednisone, à 5 mg p.o. 2 f.p.j.– +/- mitoxantrone, à 12 mg/m2 i.v. aux 21 jours

Résultats : • réaction douloureuse : 29 p/r à 12 %• réponse aux soins palliatifs : 37,5 p/r à 21 %• durée des soins palliatifs : 43 p/r à 18 semaines• amélioration de la QVLS chez les répondants


Mécanisme d'action desagents antimicrotubules

Inhibition de la polymérisation :

Inhibition de la dépolymérisation :

MicrotubuleTubuline

• docétaxel• paclitaxel

• vinblastine• vinorelbine

Alcaloïdes de la pervenche

Tannock et al. (JCO 1996)


Essais contrôlés à répartition aléatoire sur le docétaxel en présence d'un CPHR/CPRC

Mitoxantrone/prednisone, comparativement à :

• SWOG 9916 (n = 620)1

– docétaxel, à 60 mg/m2 aux 21 jours/estramustine jours 1 à 5

• TAX.327 (n = 1002)2

– docétaxel, à 70 mg/m2 i.v. aux 21 jours/prednisone

– docétaxel, à 30 mg/m2 i.v. 5/6 sem./prednisone

1. Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520.2. Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512.


SWOG 9916 : Essai de phase III

Docétaxel et estramustine, comparativement à mitoxantrone et prednisone chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant : Résultats du protocole intergroupe 99-16 du Southwest Oncology Group : SWOG 9916

Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520.


Critères d'évaluation de l'étude

• Principal– Survie globale

• Secondaires– Survie sans progression (SSP)

– Taux de réponse objective

– Taux de réduction de l'APS

Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520

www.OncologyEducation.com Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:1513-1520







Plan de l'étude TAX327

Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512


Objectifs de l'étude

• Objectif principal– Survie

• Objectifs secondaires– Réaction douloureuse

– Baisse ≥ 50 % du taux de l'APS

– Réponse mesurable

– Qualité de vie


www.OncologyEducation.com Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512







Tax 327

• Étude non conçue en vue de comparer directement 2 groupes de docétaxel

• Une dose aux 3 semaines a produit :– Un taux d'achèvement du traitement 11 % plus élevé, avec

5 % moins d'effets indésirables– Un taux de neutropénie de classe 3 ou 4 30 % plus élevé,

mais une incidence de 2,7 % seulement de neutropénie fébrile

– Moins de cas d'épistaxis, de larmoiement, d'altération unguéale et de vomissements

– Avantage sur le plan de la survie, p/r à M+P



Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs


Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs

• Et ça continue... résultats négatifs récents– Communiqué de presse d'avril 2012 : Essai VENICE – (N = 1 224);

(docétaxel +/- aflibercept [piège du VEGF]) n'a pas démontré d'amélioration du principal critère d'évaluation, la survie globale

– ASCO 2012 : SWOG S0421 – (N = 1 038); (docétaxel +/- atrasentane) n'a démontré aucune différence entre les groupes, quant à la SG, à la SSP ou à la réponse médianes

Documents

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