Vol.35 No.14 N

ovember 2019

ファームテクジャパン 第35巻第14号 2019年11月１日発行（毎月１回１日発行）

Vol.35　No.14　November 2019

発行所

じほう

（株）

二〇一九年十一月一日発行（毎月一日発行）

©

〒　　

　東京都千代田区神田猿楽町一│五│一五　猿楽町SSビル

TEL

０３│

３２３３│

６３６４（編集）３２３３│

６３３６（購読）

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６３４１（広告営業）

101-8421

定価﹇本体二、〇〇〇円＋税﹈

REPORT

██ 第10回富山県GMP講演会　GMP省令改正とデータインテグリティ█ 　14██ █東京理科大学医療薬学教育研究支援センター█ █レギュラトリーサイエンス研修講座█医薬品等品質コース開催█ 　16

INTERVIEW

██ █創薬・創剤人　核酸医薬品の開発促進に向けて～規制整備の観点から～█ █吉田徳幸氏█ 　18

ベンチャー企業 INTERVIEW

██ █TAK-Circulator株式会社█核酸医薬品でステロイド抵抗性難治重症喘息薬の開発を目指す█ 　20

PHARM TECH JAPAN ONLINE

██ 2019年９月度，月間閲覧ランキング█ 　23██ PHARM█TECH█JAPAN█バックナンバー█2019年９月度，閲覧ランキング█　25

ARTICLES

██ 側方噴霧法による精密微細造粒　彭　瀟波，侯　代松，馬　俊，増田義典█ 　9

██ 医薬品の物性評価　Q&A　質問募集　日本薬剤学会物性FG█ 　27

██  対談█嶽北先生が訊く█再生医療のいまと未来（第４回）

　ハートシートに学ぶ，再生医療等製品の製造と販売（2/2）　鮫島　正氏×嶽北和宏氏█　29

██  進め!!　医療薬学研究（第１回）

　社会に貢献する医療薬学研究の推進～未来の患者さんのために～　寺田智祐█　37

██ █医薬品PDE設定のための調整係数F3（投与期間補正）に関する提案█ █堀之内彰，松永伸一郎，橋本清弘，山浦勇二，加藤伸明，長谷川知之，� �小崎雅人，鈴木　睦，福島麻子，恒成一郎，茂木寛幸，團野信子█ 　41

◇編集顧問大矢晴彦█ 横浜国立大学名誉教授

◇編集委員川嶋嘉明█ �愛知学院大学特任教

授・岐阜薬科大学名誉教授

園部  尚█ �地域創生ビジョン研究所代表組合員

永井恒司█ （財）永井記念薬学国際█ 交流財団理事長長江晴男█ NPO-QAセンター█ 代表副理事

CONTENTS製剤技術とGMPの最先端技術情報誌 2019

（Vol.35█No.14） 11

5（2715） Vol.35 No.14（2019）

██  核酸医薬品の創出に向けた産官学の取り組み（第２回）

　糖部架橋型人工核酸の開発と核酸医薬創製への道　小比賀　聡，佐藤秀昭� 　47

�█ �生命とは何か？� �生命・病気・死の新しい人間モデル�� �―�人工知能とバイオエレクトロニック医学の研究者たちの挑戦（その１）� �ハンス ロウエンバーガー，（訳）木村　豪� 　55

�█ �世界のGMPトレンドとそれをリードする無菌医薬品製造最新技術の追究� �～2019�ISPE�Aseptic�Conferenceに参加して～　竹田智治，永井　兼� 　63

██  シリーズ█GMP査察を巡る最近の話題（第13回）

　培地充填試験（プロセスシミュレーション）　佐々木次雄� 　70

██  今さら聞けない「QbDって何？」（第９回）

　医薬品品質保証のパラダイムシフト　岡崎公哉� 　81

██  若手製剤研究者必読！　単位操作から見た固形製剤（第18回）

　粒子コーティング　粒子コーティングが製造に与える影響　福田誠人� 　89

�█ 新製剤技術とエンジニアリングを考える会　第17回技術講演会参加レポート� 　99

�█ �連続生産のための包括的な管理戦略� �Christine M.V. Moore, Thomas Garcia, Douglas B. Hausner, and Inna Ben-Anat　（監修）川上浩司，（翻訳）國富悠司� 　107

�█ 製剤研究者が注目する一押しトピック� 　117

�█ 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.145）　津田重城� 　121

Study of GMP

██  █中小規模組織におけるQRMのインフラ整備（第23回）

　コンテクストの歪みの発見法と是正法　柳澤徳雄� 　127

製剤技術

�█ 製剤と粒子設計　�経口ゼリー剤の新形態―ドライゼリーの開発―　垣野由佳理� 　135

●行政ニュース� 133植込み型医療機器のMR安全性対応●News�Topics� 141

■World�News�Topics� 145ガイドライン関連，品質関連，警告書関連

◆次号予告� 166

CONTENTS

製剤技術とGMPの最先端技術情報誌 2019

（Vol.35�No.14） 11

7（2717） Vol.35 No.14（2019）

　医薬品製剤は高機能・高品質化し，その生産プロセス

も高度化してきている。一例である口腔内崩壊錠は精密

製剤設計を必要とし，さまざまな製剤技術の集積・進化

に支えられている。流動造粒・コーティング法は表面改

質，精密微細造粒・コーティングが可能であり，口腔内

崩壊錠のキー技術となっている1）。

　側方噴霧法は流動造粒・コーティング法の範疇にあり，

1980年代に発明実用化した実績のある技術である2）。徐

はじめに

１．側方噴霧法とは

放性カプセル剤の500μmピルコーティング技術として

実用化し，その後徐放性口腔内崩壊錠の100μmピルコー

ティング技術として展開したものである。造粒法として

は，重質顆粒の調製可能性をラボスケールにて把握して

いた3）。

　側方噴霧法は，図１の如く造粒容器の傾斜を有する器

壁部にスプレーガンを装着し結合剤を液状態で供給し造

粒を行う方法である。一般的な流動造粒法は上方噴霧法

と称され造粒容器上部にスプレーガンを装着し，結合剤

を液滴状態で下に向けて供給し造粒を行う方法である。

両者の間には造粒機構に大きな差異がある。前者は，空

気流が少なく被造粒粉体が高密度で循環する部位に結合

剤が液柱状で供給され，噴霧空気の負圧により被造粒粉

体が結合剤液柱に取り込まれ強制混合され，結合剤液・

特色 造粒機構（概念）

上方噴霧法

・結合剤液が液状態で被造粒粉体と接触

・結合剤液が液滴状態で被造粒粉体と接触

・プロセスが不安定になることがある

粒子間液体架橋

粒子間固体架橋乾燥

スプレーガン近傍

：結合剤液 ：結合剤液滴

被造粒物の流れ

空気の流れ

側方噴霧法

・表面改質された造粒物が得られやすい・整粒機能がある・プロセス安定化が可能

スプレーガン：被造粒物

図１　流動造粒技術概観

側方噴霧法による精密微細造粒Precise Granulation by Side Spray Method

深圳万和制葯1），耕薬研究所2）

彭　瀟波1），侯　代松1），馬　俊1），増田義典2）

Peng Xiaobo1），Hou Daisong1），Ma Jun1），YosHinori MasuDa2）

Shenzhen Wanhe Pharmaceutical Co., LTD.1）, Pharmaceutical Renovating Lab.2）

9（2719） Vol.35 No.14（2019）

　医薬品原薬のPDE値は，EMAやPIC/S-GMPのHBEL

（health based exposure limits）設定に関するガイドライ

ン1, 2）のなかで，対象となる原薬の重大な有害影響であ

ると考えられる所見のNO（A）ELに対し，さまざまな不

確実性に対応するための調整係数（F1～F5）等を用いて

算出することを要求しているが，これらのガイドライン

では個々の調整係数の選択肢について詳細に記述されて

いない。このため，PDE設定検討会3）では，参考となり

得る各種調整係数の選択肢としてICH Q3C/Q3Dガイド

ライン4, 5）の記載を紹介した。ICH Q3C/Q3Dガイドライ

ンを用いた場合，調整係数F3（投与期間補正）は，試験

に用いられる動物の寿命を考慮したデフォルト値が設定

はじめにされており，F3＝1となる投与期間は，げっ歯類または

ウサギでは１年，またネコ，イヌおよびサルでは７年で

ある。一方，医薬品原薬の評価に用いられる動物の反復

投与毒性試験の最長投与期間はICH M3/S4Aガイドライ

ン6, 7）で，げっ歯類で６カ月，非げっ歯類で９カ月であ

れば，それ以上長期間投与したとしても新たな毒性が発

現する可能性はないとして，臨床における生涯投与を許

容している。このように生涯投与とする投与期間に関し

てガイドライン間の考え方に隔たりがある。さらに，調

整係数F3は，医薬品原薬の蓄積性や臓器移行性などの

薬物動態に応じて個々に評価する必要があると考えられ

る。今回の報告ではリスクが適正に評価できているか否

かを含めて，現在，制定されている各種ガイドラインを

PDE設定検討会で精査し，医薬品原薬の製造時におけ

るPDE設定のための調整係数F3を見直した。その結果，

医薬品PDE設定のための調整係数F3（投与期間補正）に関する

提案

PDE設定検討会

スペラファーマ株式会社1），武田薬品工業株式会社2），旭化成ファインケム株式会社3），中外製薬株式会社4），

小野薬品工業株式会社5），興和株式会社6），協和キリン株式会社7），一般財団法人 化学物質評価研究機構8），

安全性評価研究会9），参天製薬株式会社10），株式会社鎌倉テクノサイエンス11）

堀之内彰1），松永伸一郎2），橋本清弘2），山浦勇二3），加藤伸明4），長谷川知之5），小崎雅人6），鈴木　睦7），福島麻子8），恒成一郎9），

茂木寛幸10），團野信子11）

AkirA HorinoucHi1）, SHinicHiro MAtSunAgA2）, kiyoHiro HASHiMoto2）, yuji yAMAurA3）, nobuAki kAto4）, toMoyuki HASegAwA5）, MASAto kozAki6）, MutSuMi Suzuki7）, ASAko FukuSHiMA8）, icHiro tSunenAri9）,

Hiroyuki Mogi10）, nobuko DAnno11）

SPERA PHARMA, Inc.1）, Takeda Pharmaceutical Company Limited2）, ASAHI KASEI FINECHEM CO., LTD.3）, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.4）, ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.5）, Kowa Company, Ltd.6）, Kyowa Kirin Co., Ltd.7）,

Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan8）, Safety Evaluation Forum9）,Santen Pharmaceutical Co., Ltd.10）, Kamakura Techno-Science, Inc.11）

PDE Setting Roundtable

Proposal for an Adjustment Factor F3（an Exposure Duration Adjustment Factor）to derive Permitted Daily Exposure（PDE）value for Pharmaceuticals

41（2751） Vol.35 No.14（2019）

　天然の核酸それ自体は，医薬応用に必要な数々の要件

を満たしていないため，その課題解決のためにこれまで

数多くの化学修飾が検討されてきた。なかでも，リン酸

ジエステル結合部分への化学修飾は，核酸医薬に用いら

れるオリゴヌクレオチドの生体内での安定性（分解耐性）

を大幅に向上させる。また，糖部分に対する化学修飾は，

生体内での安定性向上に加えて標的となる相補鎖核酸へ

の結合親和性に大きな影響を与える。事実，これまでに

上市されている核酸医薬の多くにはリン酸ジエステル部

分や糖部分への化学修飾が施されている（図１）。本稿で

は，糖部分への化学修飾としてわれわれが開発してきた

糖部架橋型人工核酸（Bridged Nucleic Acids；BNA）の

いくつかについて概説するとともに，産学共創の取り組

みやベンチャー設立の経緯とその意義についても触れて

みたい。

はじめに

O

OOB

H

PO O

O

OOB

OH

PO O

O

OOB

O

PS O

O

OOB

OMe

PS O

OMe

O

OOB

F

DNA

RNA

MOE

2’-OMe

2’-F

PhoshodiesterLinkage

PhoshorothioateLinkage

図１　核酸医薬に搭載されている化学修飾の例

糖部架橋型人工核酸の開発と核酸医薬創製への道

核酸医薬品の創出に向けた産官学の取り組み

２ 回第

Coordinated activities of industry-government-academia for efficient development of

oligonucleotide therapeuticsPart 2

Development of Bridged Nucleic Acids for Oligonucleotide Therapeutics

大阪大学薬学研究科1），ルクサナバイオテク株式会社2）

小比賀 聡1），佐藤秀昭2）

SatoShi obika1）, hideaki Sato2）

Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University1）,Luxna Biotech Co., Ltd.2）

47（2757） Vol.35 No.14（2019）

　今回は，無菌操作工程の無菌性バリデーションの一手

法である培地充填試験（プロセスシミュレーション）につ

いて歴史的経緯を含め説明してみたい。GMP査察で，

培地充填試験（プロセスシミュレーション）に関する指摘

は多い。その多くが，①十分な頻度で行われておらず，

ワーストケース条件を反映していない，②実生産で起こ

る中断を含め，無菌操作ラインの活動と条件を正確にシ

ミュレートしていない，③培地充填記録には，培地充填

試験に参画した作業員などの基本的な情報が十分に記載

されていない，④無菌製品を製造する作業員の適格性を

プロセスシミュレーション（培地充填試験）で評価してい

なかった，⑤培地充填試験で充填済みのバイアルを除去

したことを文書にしていなかったなどである。

【よく受ける質問】

・�10万本近いロットサイズ製品を製造しておりますが，

この場合の培地充填容器数はどのように考えたらよ

いでしょうか？

・�培養温度を25～30℃（27.5±2.5℃）１本で実施し

たいと思いますが，GMP査察で指摘されないでしょ

うか？

はじめに

１．�培地充填試験� �（プロセスシミュレーション）

・�ワーストケースの考え方が不十分であると指摘を受

けたのですが，どのように対応したらよいでしょう

か？

・�SCD培地の発育性能試験の実施タイミングとして，

２週間の培養後にも行う必要があるのでしょうか？

　まずは，「培地充填試験」と「プロセスシミュレーショ

ン」について説明したい。現在，世界的に使われている

プロセスシミュレーションのバイブルともいえるFDA

無菌操作法ガイダンス（2004年）には“培地充填（Media

fill）” は“ プ ロ セ ス シ ミ ュ レ ー シ ョ ン（Process

simulation）”と同義であることを以下のように示して

いる。

FDA（2004）

An aseptic processing operation should be validated

using a microbiological growth medium in place of

the product. This process simulation, also known as a

m e d i a f i l l , norma l ly inc ludes expos ing the

microbiological growth medium to product contact

surfaces of equipment, container closure systems,

critical environments, and process manipulations to

closely simulate the same exposure that the product

itself will undergo.

（無菌処理操作は，製品の代わりに微生物の増殖培地

を使用して検証する必要がある。“培地充填”として

も知られるこの“プロセスシミュレーション”は，通

培地充填試験（プロセスシミュレーション）

GMP査察を巡る最近の話題 第13回シリーズ

GMPテクニカルアドバイザー

佐々木次雄Tsuguo sasaki

GMP Technical Advisor

Current topics over GMP inspection Part 13Media Fill Test（Process Simulation）

70（2780） Vol.35�No.14（2019）

　本連載の第８回目では，2009年３月に公表された「品

質に関する概括資料 P2 モックアップ（記載例）」（サク

ラ錠P2モック）の構成及びP2の記載内容を中心に，「サ

クラ錠P2モック」の製剤開発及び製造工程の開発の経

緯の詳細を紹介した。

　第９回目の本稿では，QbDアプローチ（あるいは

Enhanced Approach）に基づくモデル薬剤である「サク

ラ錠」における管理戦略としてのデザインスペースの検

討及び構築，さらにリアルタイムリリース試験（RTRT：

Real Time Release Testing）の適用について解説する。

　「サクラ錠P2モック」の目次及び構成について再度以

下に示す。

【サクラ錠P2モックの目次】

2.3.P.1 製剤及び処方（サクラ錠，コーティング錠剤）

…………………………………………… 2

2.3.P.2 製剤開発の経緯（サクラ錠，コーティング錠剤）

…………………………………………… 3

2.3.P.3 製造（サクラ錠，コーティング錠剤） ……… 20

はじめに

１．�サクラ錠P2モックの目次及び構成

2.3.P.5 製剤の管理（サクラ錠，コーティング錠剤）

…………………………………………… 30

3.2.P.2 製剤開発の経緯（サクラ錠，コーティング錠剤）

…………………………………………… 39

【サクラ錠P2モックの構成】

▪　2.3.P.1　製剤及び処方

▪　2.3.P.2　製剤開発の経緯

➢　2.3.P.2.1　製剤成分

・主成分の特性：BCSクラス２

➢　2.3.P.2.2　製剤

・標的製品プロファイル

・初期リスク評価（Design Risk Assessment）

・製剤処方及び製造工程のリスク評価：FMEA-1

・製造工程の開発経緯

・実験計画（高リスクの欠陥モード）

・評価法の開発（IVIVC）

・品質特性への影響評価

・製造工程開発後のリスク評価：FMEA-2

・デザインスペース

・管理戦略

・管理戦略適用後のリスク評価：FMEA-3

　本稿ではP2管理戦略及びP3製造の内容について紹介

する。

「QbDって何？」今さら聞けない

第９回

医薬品品質保証のパラダイムシフト

グラクソ・スミスクライン株式会社

岡崎公哉Kimiya OKazaKi

GlaxoSmithKline K.K.

“What is QbD?”, we’ve no longer asked…–Paradigm Shift of Quality Assurance in New Drugs–

Part 9

81（2791） Vol.35 No.14（2019）

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月号予告Vol.35 No．1512

ARTICLES

Study of GMP

製剤技術

そ の 他

■多様化するRelianceとその活用，今後の国際対応について� �� 中島宣雅（PMDA）

■生命とは何か？　生命・病気・死の新しい人間モデル�―�　人工知能とバイオエレクトロニック医学の研究者たちの挑戦（その２）� �� ハンス�ロウエンバーガー（IFIIP�GmbH）

■シリーズ　GMP査察を巡る最近の話題（第14回）� �� 佐々木次雄（GMPテクニカルアドバイザー）

■核酸医薬品の創出に向けた産官学の取り組み（第３回）� �リン酸部の修飾，キラル技術，アンチセンス� 和田　猛（東京理科大学）

■多変量解析を用いた製剤設計� 林　祥弘（日医工）■今さら聞けない「QbDって何？」―医薬品品質保証のパラダイムシフト―�（第10回）� 岡崎公哉（GSK）■粉体シミュレーションの医薬品製造への応用（その２）� 酒井幹夫（東京大学）■製剤研究者が注目する一押しトピック■PTP基礎講座（第19回）� 北川康成（池上通信機）■進め!!　医療薬学研究（第２回）� �医学系研究者の育成戦略とその成果� 門松健治（名古屋大学）

■医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.146）� �� 津田重城（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）

■中小規模組織におけるQRMのインフラ整備（第24回）� �� 柳澤徳雄

■【製剤と粒子設計】� �MRI�T2マッピング技術を利用した濃厚懸濁液における� �微粒子分散状態の非破壊的観察� 大貫義則（富山大学）

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