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4/5/2015 ValdsCabrera

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ARTCULODEREVISIN

InfeccinporcitomegalovirusenpacientesVIH/sida

CytomegalovirusinfectioninHIV/aidspatients

Dr.FranciscoValdsCabreraI,Dr.CarlosFonsecaGmezII,DraC.VirginiaCapdelaPazII,Dra.LibetBoschGonzlezI,Dra.AndreaMenndezVeitaI,Dr.CarlosRiveraKeelingIDr.JessSerranoMirabalI

IInstitutodeHematologaeInmunologa,LaHabana,Cuba.IIInstitutodeMedicinaTropicalPedroKouri,LaHabana,Cuba.

RESUMEN

Elcitomegalovirus(CMV)seconsideraunmicroorganismooportunistacomnentreindividuosconinfeccinporelvirusdeinmunodeficienciahumana(VIH),agentecausaldelsndromedeinmunodeficienciaadquirida(Sida).LaprincipalconsecuenciadelareplicacinpersistentedelVIHeslareduccingradualdelnmerodelinfocitosTCD4+,loqueeventualmenteconducealaprdidadelacompetenciainmunolgica.ElCMVhumanopertenecealafamiliadelosherpesvirusyconfrecuenciaproduceenfermedadesendiferentesrganos,principalmentecuandoelconteodelinfocitosTCD4+esmuybajo.

Palabrasclave:neumonitis,citomegalovirus,VIH,Sida.

ABSTRACT

Thecytomegalovirus(CMV)isconsideredacommonopportunistmicroorganismamongindividualswithhumanimmunodeficiencyvirus(HIV),thecausalagentoftheacquiredimmunodeficiencysyndrome(Aids).ThemainconsequenceofthepersistenttransductionofHIVisthegradualreductionofthenumberofTcellsCD4+,whicheventuallycauseslossofimmunologiccompetition.ThishumanvirusbelongstothefamilyofherpesvirusandfrequentlyproducesdiseasesmainlyindifferentorganswhentheTCD4+countisverylow.

Keywords:pneumonia,cytomegalovirus,VIH,Aids.



INTRODUCCINLainfeccinporcitomegalovirus(CMV)puedeprovocarunaenfermedadinfecciosadeamplioespectroclnico,congnitaoadquirida,ysepresentadeformadiferenteenlospacientesinmunocomprometidos.Esreconocidocomounvirusqueinfectaalserhumano,porloquesedetectananticuerposantiCMVdesdetempranaedad.1Seleconsideraunmicroorganismooportunista,comnentreindividuosconinfeccinporelvirusdeinmunodeficienciahumana(VIH)yconfrecuenciaproduceenfermedadesendiferentesrganos,talescomoretina,pulmn,suprarrenales,colonyencfalo.24

ElCMVesunvirushumanoquepertenecealafamiliadelosherpesvirus(elmiembromsgrandedeesta)conungenomade240Kbyundimetrode200nm.ContieneunADNdedoblecadena,unapartculacoreoncleode64nmenvueltaenunacpsideicosahdricacompuestapor162capsmeros.Elncleoviralocoreseensamblaenelmaterialgenticodelasclulasdelhospedero.Lacpsideestrodeadaporuntegumentoamorfoescasamentedefinido,rodeadoasuvezporunaenvolturaquecontienelquidosyformadaporlomenosde2535protenasglicoprotenas.Otrosvirusdeestafamiliasonlosherpesvirushumanos1,2,6,7,8,elvirusdelavaricelaZsteryelvirusdeEpsteinBarr.Todosinduceninfeccinlatentedeporvidaensushospederosytienencapacidadparatransformarclulas,yabienseadesushospederosodeotrosdiferentes.

LaprevalenciadelainfeccinporCMVesmayorenlospasesenvasdedesarrolloyentrelosmiembrosdelosestratossocioeconmicosbajosdelospasesindustrializados.Lasfuentesdetransmisinincluyen:saliva,lechematerna,semen,orina,secrecionescervicalesyvaginales,sangreyheces.LatransmisinrequieredeuncontactocercanodebidoaqueelCMVesmuylbilporloquelaformamsfrecuenteesporcontactodirectodepersonaapersonanoobstante,puedeocurrirlatransmisinindirectapormediodefmitescontaminados.57

VadeTransmisin

1.Intrauterina.

2.Perinatalenelcanaldeparto.

3.Lechematerna.

4.Secrecionesrespiratorias.

5.Semenylquidosvaginales.

6.Transfusionesdesangre(aproximadamenteenel5%delosdonantesdesangrelosleucocitoscirculantestienenCMVlatente).



7.Trasplantesdeinjertosinfectadosporvirusprocedentesdeundonanteconinfeccinlatente.

Lavelocidaddetransmisindependedelacantidaddeviruseliminadosque,porlogeneral,esmuchomsaltaenlasinfeccionessintomticasqueenlasasintomticas.

Cercadel50%delapoblacinadultatieneunainfeccinlatenteporCMVhumanoentreel30yel40%deloshomosexualesexcretanCMVpororinaysangreyel95%tienenunincrementodelosnivelesdeIgMcontraelCMVenalgnmomentodesuvida.LospacientesconVIHquepresentanunconteodelinfocitosTCD4+menorde100clulas/mm3,tienenunaltoriesgodereactivacindelosCMVcapacesdeprovocarlaenfermedadinvasiva.810

ConfrecuenciaesdifcilestablecerlaaccinprecisadesempeadaporelCMVyotrospatgenospotencialesenlaevolucindelainfeccinporelVIH/Sida,peroexistenevidenciasinequvocasdequelamagnitudylagravedaddelamorbilidaddependendelgradodesupresindeloslinfocitosTCD4+2,8.Porejemplo,cuandolaterapiaantirretrovirallograunaumentoenelnmerodeestasclulas,seproduceunadisminucindelamorbimortalidadporelCMVperoapesardelaterapiaantirretroviraldealtaeficacia(TARVAE)lapresenciadenivelespersistentesdeviremia,determinadosporlapruebadelareaccinencadenadelapolimerasa,seasocianaunpeorpronstico,independientementedelconteodeCD4+ydelacargaviral.10

DatosrecientesdocumentanelimpactoprofundodelusocrecientedelaTARVAEenlahistorianaturaldelainfeccinporelVIH,alaumentarelrecuentodeloslinfocitosTCD4+estosehaasociadoconeldescensodelashospitalizaciones,ladisminucindelnmerodeinfeccionesoportunistasyelaumentodelasupervivenciadelosenfermos2.Noobstante,esteasuntohatomadoungranvalordadoqueel90%delospacientesconVIHestntambininfectadosporelCMVysecreequeestasociadoconunincrementoenelnmerodepacientesalosquelehandisminuidolasopcionesdelaTARVAE,porloqueexperimentanunadisminucindelnmerodelinfocitosTCD4+eincrementodelaamenazadelaenfermedadporCMV.Ennuestromedioestotambinpuedeestarrelacionadoconunainadecuadaadherenciaointoleranciaalasdrogasantirretrovirales.Estopuedellevaracrearunamultirresistenciaalasdrogas,undiagnsticotardodelainfeccinporelVIH,loquemotivaqueestospacientesseaninfectados,adems,conotrasenfermedadesoportunistascomolatuberculosisensusdiferentesformas,yretrasaeliniciodelaterapia.11

Elsndromedereconstitucininmuneseentiendecomoeldesordeninflamatorioatpicoasociadoconlarecuperacininmunolgica,ycaracterizadoporundeterioroclnicoparadjicodesupuestasenfermedadeslatentesenlosprimerosmesesdelaTARVAE,conunaadecuadarespuestavirolgicaeinmunolgica.EnunestudioprospectivorealizadoenSudfricasereportaestesndromeenel10,4%delospacientesalos6mesesdeiniciadalaterapia,conunatasadeincidenciatotalde25.1por100pacientes/ao12.Porlotanto,enelSidasehademostradoquelapremuradelclnicoeneliniciodelaTARVAEpuedeagravarelpacientesiexistenenfermedadesoportunistasnodiagnosticadasoportunamente,loquepodraprovocarlamuerterpidadeeste.1315Elloesdebidoaque,alaumentarelconteoylaactividaddeloslinfocitos,tantoloscitotxicoscomolosauxiliadores,seproduceunarespuestainflamatoriadeestosaniveldelosrganosefectorescomprometidosporlaenfermedad,porejemplo,elpulmn,yseagravalasintomatologadelenfermo.1623



AlprevenirseenelpacientealgunasdelasinfeccionesoportunistastempranascausadasporPneumocistisjirovenci(Pj)aparecenotrasquecausanmayorinmunodepresinentreellas:micobacteriasatpicasdelcomplejoavium(MAC),CMV,oambos,queseconviertenenentidadesdepresentacininicialdelSida24.Esasquelaterceraentidadenfrecuenciaenpacientesinmunocomprometidos,loconstituyelaneumonitisintersticialporCMV,detrsdelsndromefebrilydelamononucleosisinfecciosa.

Laprobabilidaddequeunindividuodesarrolleunaenfermedadoportunistaestdeterminadaporcuatrofactores:

1.Estadodeinmunodeficiencia:determinadoporelconteodelinfocitosTCD4+,queeselmsusadoenlaprcticamdicaparaestudiarlaenfermedadylaprobabilidaddeaparicindeciertasinfeccionesespecficasporejemplo:laincidenciadeneumonaporPjaparecesolocuandoesteconteoestpordebajode200linfocitosTCD4+/mm3.EsraroquelasinfeccionesproducidasporMACoCMVaparezcanporencimade100linfocitosTCD4+/mm3.

2.Gradodeexposicinalpatgeno:haymicroorganismosqueporsuubicuidadproducenlesioneslatentesenlamayoradelosindividuosinmunocompetentes(talescomoelCMVyelPj).Laexposicinaotrosmicroorganismosdependendelapoblacinestudiada.LasinfeccionesporMACoCriptococcusneoformansdependendelaexposicinprimaria.

3.Virulenciadelpatgeno:elMicobacteriumtuberculosisyelStreptococcuspneumoniaesonmsprobablesdeproducirenfermedadqueelMAC.

4.Empleodelainmunoprofilaxiscontraelpatgeno.ProfilaxiscontraelPj,MACyMicobacteriumtuberculosis.

CUADROCLNICO

ElcuadroclnicoprovocadoporlainfeccinporCMVenlospacientesinmunocomprometidosyespecficamenteenlosenfermosdeSida,laenfermedadpuedeserdiseminadaonoserlo.Entrelosprincipalesrganosdianaestnlosojos,eltractogastrointestinal,elcerebro,lassuprarrenalesyelpulmn.25,26LapresentacinclnicadelainfeccinporCMVdiseminadaessimilaraladelSidaadquiridoduranteelperodoneonatal.27

Noobstante,seprestaintersenlaenfermedadpulmonaryespecficamenteenlaneumonitisporCMV,yaqueenestaentidadesdifcileldiagnsticoysehanindentificadoalgunascausas:30,31

a)Cursosubclnico.

b)Enfermedadterminalodiseminacinterminalconmuchosrganosafectadosquepuedellegaraserfulminante.

c)Infeccionesconcomitantes.

d)Muchaslesionesenpulmn,hgadoymdulaseatienenunadistribucinfocalylabiopsiapuedefallarademsdeldifcildiagnsticoapesardeldesarrollodenuevaspruebas.

e)Hayenfermedadesdiagnosticadasenvida(porPj,candidiasis),usualmentelasprimerasmanifestacionesdelSida,quesonraramentediagnosticadasporautopsia.



Porotraparte,elcuadroclnicoesmuyfloridoypuedellegardesdesuexpresinsintomticahastaunaneumonarpidamentefatal,muyparecidaalaformadeiniciodeotrasentidadesoportunistaspulmonarescomoeslainfeccinporPj3234yenpacientesconSidalaneumonitisintersticialporCMVprcticamentesiempreseasociaaPjoaneumonasbacterianassobreaadidas,loquedeterminalaevolucindelaenfermedad35.Porotraparte,elCMVsueleproducirunaneumonitisintersticialenreceptoresdetrasplantesautlogosdemdulaseaynosuelencomplicarseconinfeccionesporPj,loquepareceestarenrelacinconlasreaccionesinjertocontrahospedero.

Lasmanifestacionesclnicasdepresentacinmsfrecuenteson:tos,disnea,fiebreyenmuchoscasosfebrcula(exceptoenelpacientedesnutridoeinmunocomprometido,queporlogeneralloquepresentaeshipotermiaenloscasosmsseveros,ofebrcula),cuadrodedistrsrespiratorio,dolortorcicoyabdominal,signosysntomasdeldesgaste:prdidadepeso,palidezmucocutnea,decaimiento,anorexia,yotras36.Desdeelpuntodevistadelexamenfsicopulmonarsepuedeencontrar:murmullovesiculardisminuidooabolido,estertoressibilantes,crepitantesyotros.

EldiagnsticodeneumonitisporCMVsehacesisecumplenlossiguientesrequisitos:37

Sntomas:fiebre,tos,disneaeinfiltradointersticial.

Criteriosdediagnsticomnimo:

Infiltradopulmonar.

Clulasdeinclusincaractersticasentejidopulmonar.

Ausenciadeotraafectacinpulmonar.

Puedeaislarseapartirdesecrecionesbronquialesodeltejidopulmonardel50%delospacientesinfectadosporelVIHyescontrovertidositienenqueestarausentesotrospatgenospulmonaresantesderealizareldiagnsticodeunaneumonitisporCMV.Porlotanto,apesardeaislarseelCMVenloslavadosbroncopulmonaressinestarproduciendoenfermedadenalgunospacientes,sehademostradoqueesteaislamientocarecedevalor,yaqueunpatlogoadiestradopuedesercapazdellegaraldiagnsticoalcomprobarlatransformacindelasclulasdelpulmnantesdequeseestablezcanlaslesionescaractersticasdelaafectacincrnicayaspoderlograrprecozmenteundiagnsticoytratamientooportunos,porquelasclulasinfectadasporCMVestnllamativamenteaumentadasdetamao,congrandesinclusionesintranuclearespurpricasrodeadasdeunhaloclaroypequeasinclusionesbasfilasintracitoplasmticas.

LadiseminacindelCMVproducenecrosisfocalconinflamacinmnimaprcticamenteentodoslosrganos,peroespecialmenteenglndulassalivares,riones,hgado,pulmones,intestino,pncreas,tiroides,cpsulasuprarrenalycerebro38.Lasinclusionescitomeglicasestnpresentestambinenclulasendotelialesyepiteliales,ysonmsabundantesenelepiteliotubularrenal,hepatocitosyclulasquetapizanlosconductosbiliaresportales.



Enelpulmn,elCMVtambininfectalasclulasepitelialesalveolares,macrfagosyclulasendotelialesyproduceunaneumonitisintersticialconedemaintralveolar,exudadoproteinaceoymembranashialinasfocales.39

Encuantoalasradiografas,realmenteesdifcillainterpretacinradiolgicaenestaenfermedad.Puedellegaraversedesdeunaradiografanormalhastapasarpordiferentestiposdelesionesdeaspectoinflamatorioqueestnmuyrelacionadasconelestadoinmunolgicodelpacienteencuestin.

As,enpacientesconneumonitisporCMVyVIH,Parkhomenkoyotrosautoresmostraronlascaractersticasyelperfilpatomorfolgicodelasdiferentesvariantesdelesionespulmonaresdelasiguienteforma:4042

1.TransformacinporCMVdelasclulaseneltractoycompartimientorespiratorio.

2.NeumonascondesarrollodecavernasytransformacincelularporCMV.

3.AlveolitisporCMVproductivayformacindegranulomas.

4.FibrosispulmonaryadenopatasasociadasconinfeccinporCMV.

5.TransformacindeclulasporCMVenlesionessecundariasportumoralesinfecciosas.

TcnicaeinterpretacindelacuantificacindelasclulasTCD4+

Usualmenteseutilizalacitometradeflujo,comosecomentpreviamente.ParaelconteodeclulasTCD4+lasmuestrasdesangresedebenprocesardentrodelasprimeras18horasdespusdelacolecta.ElconteoabsolutodeclulasTCD4+puedediferircuandoseutilizantcnicasdiferentesocuandolamismatcnicaesrealizadaenlaboratoriosdiferentes.Portalmotivo,estoselementossedebenconsideraralinterpretarlosresultados.43

ElconteonormaldeclulasTCD4+enunadultoseencuentraenunrangode800a

1050clulas/mL,conunespectrodevariacin(2desviacionesestndares)de500a

1400clulas/mL.16EsteampliorangodevaloresdenormalidadsedebeaqueelconteodeclulasTCD4+esproductode3variables:elconteoglobaldeleucocitos,elporcentajedelinfocitosyelporcentajedelinfocitosTqueexpresanelantgenoTCD4.17

LosdiferenteslaboratoriosreportanlarelacinqueexisteentreCD4:CD8,queenelindividuonormalessuperiora1.LacitometradeflujoreportaelporcentajedeclulasTCD4+elconteoabsolutosecalculamultiplicandoelporcentajeporelconteototaldeleucocitos.Demanerahabitual,elconteoabsolutodeclulasTCD4+yelporcentajesonconcordantesysusvalorescorrespondientesson:

ConteoabsolutodeclulasTCD4+>500clulas/mL:secorrespondeaTCD4+

>29%.

ConteoabsolutodeclulasTCD4+entre200y500clulas/mL:secorrespondea



TCD4+entre14y28%.

ConteoabsolutodeclulasTCD4+



cidofovirparaeltratamientodeenfermedadgraveporCMV.Deestos,soloelganciclovirseutilizaparaeltratamientodeenfermedadcongnitaporCMV.ExistenreportesquesugierenqueelganciclovirseempiezaautilizarparaeltratamientoderecinnacidosconenfermedadcongnitasintomticaporCMV.Noobstante,debidoalapotencialsupresindelamdulasea,atrofiatesticularyporquesedesconoceelbeneficiosobreelneurodesarrolloalargoplazo,serequierenmsestudiosantesdeutilizarlorutinariamente.AlgunasevidenciassugierenquealgunosrecinnacidosgravementeenfermosparticularmenteprematurosconneumonaporCMVsepuedenbeneficiardeltratamientoconganciclovirysedebeconsiderarcuidadosamenteencasosseleccionados.

Laduracindeltratamientoconganciclovirofoscarnetporvaendovenosa(EV)enlainfeccinpulmonarporCMVserecomiendaqueseapornomenosde21das,conunatasaderespuestaentreel60yel70%,yaunnoestbienavaladalaasociacindeinmunoglobulina.37,48

SielpacientetieneunaCMVrecurrenteseplanteaelusodelfoscarnetporunlargoperodo.

Evolucindelaenfermedad41,49

Sehandescritodiversosfactoresquepuedeninfluirenlaevolucindeestaenfermedad.

Dependientesdelenfermo:

1.ElgradoderespuestacitotxicadeloslinfocitosTCD4+frenteaantgenosdelVIH.

2.Elgradodeactivacininmunitaria.

3.ElantgenoHLAclaseI,B27induceaunprogresomslentodelaenfermedadyelB35,aunprogresomsrpido.

4.Edad,sexo.

5.Ejercicio,estrsyelestadoemocional.

Otrosdependendelvirus:

1. Lavariabilidadgenotpicayfenotpica,quedeterminaelusodeloscorreceptoresdeentradadelVIHenlneascelularesdemonocitos(CCR5)ylinfocitosT(CXCR4).

2. Influenciadelacargaviral.3. Presenciadevirusdefectivo(delecindeNEF).4. Fenotipoinductordesincitios.5. Tasadereplicacin.6.Resistencia.7.Variabilidadgentica.(cuasiespecies)8.Vadeentrada.

Factoresambientales(cofactores):

1.Otrosagentesinfecciosos.2. Frmacos.3. Txicos(metadona,herona,alcohol,etc.)4. Transfusiones.5.Agentesfsicos(luzultravioleta,temperaturaelevada).



EsinteresantequemuchasmujeresypocoshombressoninfectadospormltiplesvariantesdeVIHdeunanicaparejasexual.EnKeniaserealizunestudiodediversidaddelVIHpresenteen156mujeresy99tenanmltiplesgenotiposvirales,loquesugiriqueunadiversidadgenticatempranaestabaasociadaaunaprogresinmsrpida.Estacaracterstica,alparecer,esdeesteestudioenparticular,porquegeneralmentenoimportaelsexoparainfectarseconcualquiervariantegentica,aunqueenlaactualidadseestobservandounfenmenoparecidoenhomosexualesdemuchospases,loquehallamadolaatencinyseencuentraenestudio.OtroscorreceptorespuedenmediarlaentradadelvirusalaclulaentrelosquefiguranBON20/STRL33(CXCR6)yBOB/GPR154141.

EnCubasedebeestaralertaanteposiblesfallosenlavigilanciaepidemiolgica,loqueprovocaundiagnsticotardodelSida,llegandoestospacientesconunsistemainmuneagotado,altareplicacinviral,asociadoafaltadelaTARVAEodelainstauracintardadeesta,loquepodraconduciralamuertedeunmayornmerodepacientesconSida.

PREVENCINDELCMVExistendosvacunasdevirusvivosatenuados:lacepaAD169desarrolladaenInglaterraylacepaTowne125,aisladadelaorinadeunlactanteconinfeccincongnitaypropagadaenfibroblastoshumanos.

ElusodeproductossanguneoslibresdeCMVyenloposible,elusoderganosdedonanteslibresdeCMVparatrasplante,representanmedidasimportantesparalaprevencindelainfeccinporCMVylaenfermedadenpacientesdealtoriesgo6deahelintersenunseguimientodelaserologaparaCMVenestetipodepacientesreceptorespotencialesdetrasplantes.

Inmunizacinactiva

Elpapelbeneficiosodelainmunidadessustancial,comoilustraelhechodequelaenfermedadmsgravesiguealainfeccinprimaria,especialmenteenlainfeccincongnita,lainfeccinadquiridaportransfusinylainfeccinenlosreceptoresdetrasplantes.

LoscandidatosparaunavacunacontraCMVincluyenmujeresseronegativasenedadreproductivayreceptoresdetrasplantederganosseronegativos.

Lasvacunasdevirusvivosatenuados,talescomoelprototipodelacepaTowne,soninmunognicasperolainmunidadsepierdemuyrpido.Losvirusdelavacunanosontransmisibles.LavacunanoprotegealosreceptoresdetrasplantesrenalesdelainfeccinporCMV,peropareceserquereducelavirulenciadelainfeccinprimaria.Enunestudiodelaeficaciadelavacunaenmujeresadultassanas,seencontrqueestanoproporcionproteccincontralainfeccinadquiridanaturalmente.

Actualmente,existenvacunasdesubunidadesviralesqueincluyenlaspreparacionesdeglicoprotenaspurificadas(conadyuvantesosinellos)yconvectoresrecombinantesvivos,talescomolosadenovirus(HCMVad5),queexpresanimportantesglicoprotenasdesuperficiedeCMV.UnanuevaperspectivaeseldesarrollodeunavacunaconglicoprotenasdesuperficiedeCMVelmejorcandidatoesgB,UL55(glicoprotenas55y116),porserlasprotenasmsabundantesenlaenvolturaviral.



LamayoradelosanticuerposneutralizantesinducidosdespusdelainfeccinnaturalparecenestardirigidoscontralagB,lainmunidadcontraestaglicoprotenapuedeprotegercontralaenfermedadcongnitaporCMV.

Alargoplazo,laprevencindelainfeccincongnitaporCMVrequiereelaborarunprogramadevacunacinencuantosecuenteconunavacunasegurayefectiva.5,6

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