US

Fear conditioning

CS CR

Tono Descarga Freezing

El nucleo basolateral de la amigdala es el principal sitio de memoria para la asociacion entre un CS y un US aversivo, y se requieren receptores NMDA en esta area para la adquisicion de este condicionamiento.

La administracion de antagonistas de NMDA en la amigdala bloquea la adquisicion del fear conditioning.

Inhibición sistémica de NMDA

Inhibición local de NMDA

Agonista sistémico de NMDA

Agonista local de NMDA

Extinción BloqueaLa respuesta de miedo permanece

BloqueaLa respuesta de miedo permanece

Aumenta Aumenta

Reconsolidacion

EmpeoraLa respuesta de miedo disminuye

Empeora La respuesta de miedo disminuye

• Reexposiciones cortas al CS inducen mecanismos de reconsolidación

• Reexposiciones largas al CS inducen mecanismos de extinción

Por lo tanto el efecto del inhibidor de NMDA va a depender de la cantidad de reexposiciones que haya del CS.

Preguntas

• El efecto de bloquear sistémicamente receptores de NMDA ¿depende de la duración de la reexposicion del CS?

• ¿Cuál es el efecto de estimular estos receptores?Potencia la extinción disminuyendo el freezing

Potencia la reconsolidación manteniendo alta la respuesta de freezing.

Entrenamiento

Día 1 Habituación al aparato

2 horas de exposición al contexto

Día 2 Fear Conditioning

Despues de 30 min de habituación, recibían el CS (tono) apareado al US (descarga), 1 o dos veces.

Día 3 Extincion o Reactivacion

Inyección de la droga

Extincion: Sesion de 10 ensayos de CS sin US.

Reactivacion: Un sola exposicion al CS sin US.

Dia 3/4

Test

Test

• Duración 2 minutos. Primer minuto de habituación y en el segundo minuto se estimulaba con el CS.

• El test del grupo extinción se llevó a cabo a las 24hs después de la extinción.

• La reconsolidación fue testeada a las 3hs, a las 24hs y a los 7 días.

MK801

Extición Reconsolidación

El efecto de bloqueo del receptor NMDA, ¿depende de la cantidad de exposiciones al CS sin el US?

3h 24h 7d

MK801

Extición Reconsolidación

El efecto de bloqueo del receptor NMDA, ¿depende de la cantidad de exposiciones al CS sin el US?

3h 24h 7d

MK801

Extición Reconsolidación

El efecto de bloqueo del receptor NMDA, ¿depende de la cantidad de exposiciones al CS sin el US?

3h 24h 7dEfecto opuesto del

MK801

Inhibición sistémica de NMDA

Inhibición local de NMDA

Agonista sistémico de NMDA

Agonista local de NMDA

Extinción BloqueaLa respuesta de miedo permanece

BloqueaLa respuesta de miedo permanece

Aumenta Aumenta

Reconsolidacion

EmpeoraLa respuesta de miedo disminuye

Empeora La respuesta de miedo disminuye

Inhibición sistémica de NMDA

Inhibición local de NMDA

Agonista sistémico de NMDA

Agonista local de NMDA

Extinción BloqueaLa respuesta de miedo permanece

BloqueaLa respuesta de miedo permanece

AumentaDisminuye el freezing

Aumenta

Reconsolidacion

EmpeoraLa respuesta de miedo disminuye

Empeora La respuesta de miedo disminuye

AumentaLa respuesta de miedo permanece

DCS

Extición Reconsolidación

•¿Cuál es el efecto de estimular los receptores de NMDA?

3h 24h 7dNo hay efecto agudo

La asociación se fortalece

La extinción se fortalece

Grupos control

Condicionamiento débil, 1 sola exposición CS-US. Permite apreciar como se elevan los niveles de freezing en el grupo DCS, entre la adquisición y el testeo después de 24 hs. Hecho que en el condicionamiento fuerte no se observa claramente por el efecto de techo.

Grupos sin sesiones de extinción ni reconsolidación.

Administracion intra-amigdalina del DCS

primary locus of action of DCSis the BLA, because intra-BLA infusions of DCS also potentiate

extinction and reconsolidation under different experimentalconditions.

Inhibición sistémica de NMDA

Inhibición local de NMDA

Agonista sistémico de NMDA

Agonista local de NMDA

Extinción BloqueaLa respuesta de miedo permanece

BloqueaLa respuesta de miedo permanece

AumentaDisminuye el freezing

Aumenta Disminuye el freezing

Reconsolidacion

EmpeoraLa respuesta de miedo disminuye

Empeora La respuesta de miedo disminuye

AumentaLa respuesta de miedo permanece

Aumenta La respuesta de miedo permanece

Discusión• Si la re-exposicion al CS es breve en comparacion con la fuerza de

la asociación, se induce una pequeña extincion y el proceso principal es el de reconsolidacion. Por eso la inhibicion de sintesis de proteinas afecta la reconsolidacion y se observa una menor expresion de la memoria.

• Por el contrario, cuando la reactivacion induce una gran extincion, la inhibicion de sintesis de proteinas afecta a la extinción y la conducta de freezing se sigue observando.

• Evidentemente la accion del inhibidor depende del proceso que se esta llevando a cabo.

• Si en lugar de inhibir la sintesis de proteina se inhibe al receptor MNDA, el efecto es identico. Y si en lugar de inhibirlo se lo estimula, el efecto es esactamente el opuesto.

Discusión

• En estudios anteriores se ha observado incremento de la reconsolidacion usando tratamientos sistemicos como glucosa,

• strychnine y mas recientemente activacion de la kinasa PKA en la amigdala.

• as well as• Dado que los receptores de NMDA en la amigdala

basolateral participan de este tipo de aprendizaje, podría hipotetizarse que los efectos observados por la manipulacion de este receptor estan mediados por PKA.

Discusión

• Tanto afectar la reconsolidacion como potenciar la extincion podrían ser alternativas para tratar trastornos relacionados con recuerdos traumaticos, y adicciones. Para ello sería clave la forma en que se presenten los CS que evoquen el recuerdo ya que se podría dar justo el efecto contrario al deseado, si la presentacion es demasiado larga o demasiado corta. La fuerza de la asociacion es otro parametro a tener en cuenta.

• Por lo tanto, si algún día este tratamiento esta disponible será tan importante el trabajo terapeutico en consultorio como la propia ingesta del medicamento, a diferencia con lo que sucede actualmente con la maoría de los psicofarmacos. Psicoterapia conductual is not dead!