Uppdatering typ 2 diabetes - regionorebrolan.se webb.pdf · FALL. En 55-årig överviktig man med typ 2 diabetes sedan 15 år tillbaka. Haft enstaka pankreatit, känd coronarsjukdom

190206 Dr Jarl Hellman

Uppdatering typ 2 diabetes

”Conflicts of interest”

Föreläsningar/advisory boards: Lilly, Sanofi, NovoNordisk, Abbot, MSD samt Boehringer Ingelheim

Nya riktlinjer EASD/ADA Uppdatering kring:

- DPP-4 hämmare- GLP-1- SGLT-2 hämmare

Fortsatt i första hand!• METFORMIN bör i regel inledas i samband med diagnos! • Dosreduktion GFR <45 (1g)• Utsättning GFR<30

Hellre lite än inget….

NEDSATT NJURFUNKTION? SGLT2-hämmare: • Bör ej sättas in om GFR <60• Bör sättas ut om GFR <45

GLP-1 agonisterVictoza, Ozempic och Trulicity– ner till GFR 15Lyxumia och Bydureon GFR >30

Trulicity®Dulaglutide

Lyxumia®Lixisenatid

DPP-4 inhibitorer

GLP-1 receptor agonister

Januvia®Sitagliptin

Galvus®Vildagliptin

Onglyza®Saxagliptin

Trajenta®LinagliptinEj renal uts.

Byetta® Bydureon® Exenatid (humant GLP-1 mod.)

Victoza®Liraglutide

Ozempic®SemaglutideNYHET!

Rosenstock J et al. JAMA. 2019;321(1):69-79

Baseline characteristics• 66år • BMI 31• 15 års typ 2 diabetes• HbA1c 63 mmol/mol• 57% med etablerad kardiovaskulär sjukdom• 74% med etablerad njursjukdom (20% normal albuminutsöndring)

(eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 eller makroalbuminuri (UACR >300 mg/g)

Behandling:-Metformin 55%-SU 35% -Insulin 58%


• Non-inferiority för 3P-MACE, neutralt (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke)

• - HbA1c 0.36% (P < .0001) och neutral effekt kroppsvikt

• Inläggning pga hjärtsvikt- som placebo

• Inga signifikant riskökning för pankreatit eller pankreascancer

• Ingen signifikant skyddande effekt kunde påvisas frånsett reduktion av progression av mikroalbuminuri (14 % riskreduktion)


EXSCEL STUDY

Primary Composite Cardiovascular OutcomeIntention-to-Treat Analysis for Non-inferiority & Superiority

HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00)P value (non-inferiority) <.001P value (superiority) 0.061

3P MACE: Kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt

P= 0,061.....

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

C-16 Fatty acidHis Aib Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgArg

C-18 Fatty acidLinker

Semaglutide Liraglutide

Lau J et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem 2015;58:7370-7380.

94% homology to human GLP-1t1/2 of approximately 1 week

97% homology to human GLP-1t1/2 of approximately 13 h

Aib: alpha-aminoisobutyric acid

-1,5-1,6

-1,3

-1,6

-0.5

-1,5

-0,9

-1,5

-1,1

-1,8

-1,4

-1,2

-1,6

-0,8

-1,4

-1,8

-0,1

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Cha

nge

from

bas

elin

e in

HbA

1c(%

)

Semaglutide 0.5 mg Semaglutide 1.0 mg Placebo Sitagliptin 100 mgExenatide ER 2.0 mg Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg IGlar

–1.6

<–0.1

*

Semaglutide och HbA1c

SUSTAIN 1–5 och 7

*p<0.0001 vs comparator. Exenatide ER, exenatide extended release; IGlar, insulin glargine; MET, metformin; N/A, not applicable; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione; w, weeks. 1. Sorli C et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251–60; 2. Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341–54; 3. Ahmann AJ et al. Diabetes Care 2018;41:258–66; 4. Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86; 5. Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355–66; 6; Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2291–301.

**

*

** *

*

*

*

*

MONOTHERAPY ADD-ON TO OAD VS/ADD-ON TO BASAL INSULIN

Comparator: Placebo1 Sitagliptin2 Exenatide ER3 Dulaglutide4 IGlar5 Placebo6

Background: N/A MET±TZD 1–2 OADs(MET/TZD/SU) MET MET±SU Add-on to basal

insulin±METTreatment duration (w): 30 56 56 40 30 30

Baseline HbA1c (%): 8.1 8.1 8.3 8.2 8.2 8.4

SUSTAIN 1 SUSTAIN 2 SUSTAIN 3 SUSTAIN 7 SUSTAIN 4 SUSTAIN 5

-3,7-4,5

-1,0

-4,3

-6,1

-1,9

-5,6

-1,9

-4,6

-2,3

-6,5

-3,0-3,5

-5,2

1,2

-3,7

-6,4

-1,4

-8,0

-6,0

-4,0

-2,0

0,0

2,0

Cha

nge

from

bas

elin

e in

BW

(kg

)

Semaglutide 0.5 mg Semaglutide 1.0 mg Placebo Sitagliptin 100 mgExenatide ER 2.0 mg Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg IGlar

*

*p<0.0001 vs comparator. BW, body weight; exenatide ER, exenatide extended release; IGlar, insulin glargine; MET, metformin; N/A, not applicable; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione; w, weeks. 1. Sorli C et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251–60; 2. Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341–54; 3. Ahmann AJ et al. Diabetes Care 2018;41:258–66; 4. Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86; 5. Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355–66; 6; Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2291–301.

** *

**

*

*

*

*

*

MONOTHERAPY ADD-ON TO OAD VS/ADD-ON TO BASAL INSULIN

Comparator: Placebo1 Sitagliptin2 Exenatide ER3 Dulaglutide4 IGlar5 Placebo6

Background: N/A MET±TZD 1–2 OADs(MET/TZD/SU) MET MET±SU Add-on to basal

insulin±METTreatment duration (w): 30 56 56 40 30 30

Baseline BW (kg): 91.9 89.9 95.8 95.2 93.5 91.7

SUSTAIN 1 SUSTAIN 2 SUSTAIN 3 SUSTAIN 7 SUSTAIN 4 SUSTAIN 5

SUSTAIN 1–5 och 7

BASELINE DATA- 4 viktiga ”positiva” studier T2D

EMPA-REG(empagliflozin)T.Jardiance®SGLT-2

CANVAS(canagliflozin)T Invokana®SGLT-2

LEADER(liraglutide)Inj Victoza®GLP-1

SUSTAIN 6(semaglutide) Inj Ozempic®GLP-1

7.034 pat 10.142 pat 9.340 pat 3.297 pat

63 år 63 år 64 år 65 år

HbA1c 65 mmol/mol HbA1c 66 mmol/mol HbA1c 72 mmol/mol HbA1c 72 mmol/mol

BMI 31 BMI 32 BMI 32 BMI 33

T2D 60% >10 år T2D 14 år T2D 13 år T2D 14 år

CVD 100% CVD 67% CVD 81% CVD 83%

Hjärtsvikt 10% Hjärtsvikt 18% Hjärtsvikt 18% Hjärtsvikt 24%

26% eGFR < 60 20% eGFR <60 25% eGFR <60 28% eGFR <60

EMPA REG: Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 CANVAS: Neal B et al. N Engl J Med 2017; 377:644-657

LEADER: Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375:311-322 SUSTAIN 6: Marso Sp et al N Engl J Med 2016; 375:1834-1844



LEADER (liraglutide)Inj Victoza®GLP-1


Studietid 3,1 år 3,6 år 3,8 år 2,1 år3P-MACE HR 0,86 (P= 0,04) HR 0,86 (P=0,02) HR 0,87 (P=0,01) HR 0,74 (P=0,02)

Kardiovask. död HR 0,62 ↔ HR 0,78 ↔

Hjärtinfarkt ↔ ↔ ↔ ↔

Stroke ↔ ↔ ↔ HR 0,61

All dödlighet HR 0,68 ↔ HR 0,85 ↔

Inlagd hjärtsvikt HR 0,65 HR 0,67 ↔ ↔

HbA1c -0,3% -0,6% -0,4% -1,05% (15 mmol/mol)

Vikt -2 kg -1,6kg -2,3 kg -4,4 kg

POSITIVA KARDIOVASKULÄRA STUDIER



LEADER (liraglutide)Inj Victoza®GLP-1


Amputation ↔ HR 1,97 ↔ ↔Candida ÖKNING ÖKNING ↔ ↔Pankreatit ↔ ↔ ↔ ↔Gallsten akut ↔ ↔ 145 vs 90st ↔Retinopati ↔ ↔ ↔ HR 1,76 50st/29st

Ketoacidos 4st vs 1st Dubbelt men ej signifikant

↔ ↔

Fraktur ↔ HR 1,26 ↔ ↔

BIEFFEKTER förutom GI-symptom?

Vilsboell T et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):889-897.

= ingen ökning om ej Retinopati före studien!

RETINOPATI

Primär outcome: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke

REWIND TRIAL DULAGLUTIDE-Trulicity©

REWIND TRIAL DULAGLUTIDE9901 patienter T2D• 5,4 års uppföljningstid- längsta studie GLP-1• 66 år, 46% kvinnor• Diabetesduration 10 år• 31% med känd kardiovaskulär sjukdom HbA1c endast 56 mmol/mol

Resultat presenteras vid ADA 2019 San Fransisco men..

FALL

En 55-årig överviktig man med typ 2 diabetes sedan 15 år tillbaka. Haft enstaka pankreatit, känd coronarsjukdom. Röker ej, arbetslös. Vägrar inkretinpreparat! Akt mediciner: T Metformin 500mg 2x2, T Amaryl® 2mg x1, T Jardiance® 10mg x1, Novorapid® 40E x3 samt Lantus® 120E sc----------------------------------------------------------------------------------------Söker Medicinjouren pga huvudvärk, illamående, kräkningar ochdiffusa bukbesvär. Ingen feber.

P-glukos 11 mmol/L,HbA1c 112 mmol/mol P-krea 95, GFR 48. CRP 12

Diagnos?

SGLT2- hämmare:Dapagliflozin (Forxiga®)Empagliflozin (Jardiance®)Canagliflozin (Invokana®)Ertugliflozin (Steglatro®) –NYHET!

Wiviott SD et al. NEJM. Published ahead 10 Nov 2018

• 17.160 patienter med eGFR >60 • 64 år, BMI 32 • HbA1c 67 mmol/mol• 11 års duration T2D• CVD 40%, varav 10% känd hjärtsvikt och 40% diuretika

(CANVAS 66% CVD och eGFR >30 , EMPA-REG 100% CVD och eGFR >30)

Primär endpoint 3-P MACE med : kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt men dessutom en primär endpoint + sjukhusvård hjärtsvikt

DECLARE TIMI 58 STUDY DAPAGLIFLOZIN

Wiviott SD et al. NEJM. Published ahead 10 Nov 2018

Primär endpoint(1) 3P MACE HR 0,93; P= 0,17 NEUTRALPrimär endpoint(2) 3P MACE+ Hjärtsvikt HR 0,83; 4,9 vs 5,8% (P= 0,005)Hjärtsvikt avgörande skillnad, HR 0,73 därIngen skillnad kardiovaskulär död eller död av alla orsaker --------------------------------------------------------------------------------------Biverkningar:Fler episoder med DKA (27/12 st dvs 0,3% vs 0,1%, HR 2,17) Fler genitala infektioner, ingen ökning av amputation eller fraktur

DECLARE TIMI 58 STUDY DAPAGLIFLOZIN

”Realword data”- bieffekter SGLT-2?

Peter Ueda et al. BMJ 2018;363:k4365

Registerdata Sverige och Danmark 2013-2016 Matchad kohort 17213 nya patienter SGLT-2 hämmare vs 17213 nya m. GLP-1 (dapagliflozin, 61%; empagliflozin, 38%; canagliflozin, 1%)

Resultat: • Ökad risk underbensamputation med SGLT-2 HR 2.32 (95% CI 1.37 to 3.91) • Ökad risk diabetisk ketoacidos (HR 2,14 (95% CI 1,01–4,52)• Ingen ökad risk skelettfraktur, akut njursvikt, allvarlig urinvägsinfektion,

eller pankreatit

(Canvas study (canagliflozin) visade en dubblerad risk för amputation) menIngen riskökning vid EMPA-REG och DECLARE…)

Preparat Grupp Läkemedel Resultat HjärtakärlPrimär endpoint

BIVERKNINGAR? Pris

Vildagliptin DPP-4 Galvus® ↔ ? 11kr

Saxagliptin DPP-4 Onglyza® ↔ ? hjärtsvikt? 11kr

Sitagliptin DPP-4 Januvia® ↔ ? 11kr

Linagliptin DPP-4 Trajenta® ↔ ? 11kr

Lixisenatide GLP-1 Lyxumia® ↔ GI 22kr

Liraglutide GLP-1 Victoza® 🎯🎯⬆ GI 33kr (1,2mg)

Semaglutide GLP-1 Ozempic® 🎯🎯⬆ GI 37kr

Exenatide GLP-1 Bydureon® ↔ (p=0,061) GI 35kr

Albiglutide GLP-1 Saknas 🎯🎯⬆ GI -----

Dulaglutide GLP-1 Trulicity 🎯🎯⬆ GI 42kr

Empagliflozin SGLT-2 Jardiance® 🎯🎯⬆ Candida/DKA 14kr

Canagliflozin SGLT-2 Invokana® 🎯🎯⬆ + Amputation? Fraktur? 14kr

Dapagliflozin SGLT-2 Forxiga® ↔/🎯🎯⬆ Candida/DKA 14kr

Ertugliflozin SGLT-2 Steglatro® Saknas Candida/DKA 14kr

Sammanfattning• Metformin fortsatt basen i och regel redan vid diagnos• Individualiserad behandling i samråd med patient, Inkretiner och

SGLT-2 allt mer i fokus och lyfts fram i nya riktlinjer EASD/ADA• Trajenta och övriga DPP-4 hämmare kardiovaskulärt säkra• Ozempic nu på marknaden och Trulicity positiva kardiovaskulära data

som presenteras 2019 • Mer långverkande GLP-1 agonister- kardiovaskulära vinster (?) • Fortsatt lite oklart kring amputation och SGLT-2 hämmare• Forxiga positiva kardiovaskulära data, gruppeffekt SGLT-2 (?)

Documents

Uppdatering typ 2 diabetes - regionorebrolan.se webb.pdf · FALL. En 55-årig överviktig man med typ 2 diabetes sedan 15 år tillbaka. Haft enstaka pankreatit, känd coronarsjukdom