SAZETAK KARAKTERISTIKA LlJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LlJEKA

SORTIS Sortis 10 mg film tableta Sortis 20 mg film tableta Sortis 40 mg film tableta Sortis 80 mg film tableta atorvastatin

2. KVALITATIVNII KVANTITATIVNI SASTAV Aktivna supstanca: atorvastatin-kalcijum, trihidrat Jedna film tableta sadrzi 10, 20, 40 i 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) Za pomocne supstance vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom oblozene tablete

Sortis 10 mg x 30 Elipticne, bijele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnut broj "10", a sa druge strane oznaku "PO 155"

Sortis 20 mg x30: Elipticne, bijele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnut broj "20", a sa druge strane oznaku "PO 156"

Sortis 40 mgx30: Elipticne, bijele film tablete koje sa jedne strane imaju utisnut broj "30", a sa druge strane oznak · PO 15

Sortis 80 mgx30: Elipticne, bijele film tablete koje sa jedne strane-imaju utisnut broj "40", a sa druge strane oznaku ·P

4. KLINICKI POOACI

4.1 . Terapijske indikacije Hiperholesterolemija Sortis je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povisenog ukupnog holesterola, LOL-ho!este apolipoproteina B i triglicerida kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, uk!' ­familijarn hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) iii kombinovane (mjesovite) hiperli (koje odgovaraju Tipu Iia i lib Fredricksonove klasifikacije) koji ne reaguju adekvatno na dije I

nefarmakoloske mjere. Sortis je takode indikovan za snizavanje ukupnog holesterola i LOL-ho es-::-c -= kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija uz - _ = terapije za sniZenje lipida (npr. LOL-afereza, onda kada ove terapije nisu dostupne. Prevencija ardiovaskularnih oboljenja Preven 'ja ardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa procijenjenim visokim rizikom oa kardiovaskularnog ishoda (pogledati Oio 5.1), kao dodatna terapija za korekciju drugih faktora ­

4.2 Ooziranje i nacin primjene Pacijentu je potrebno uvesti standardnu dijetu za snizavanje holesterola prije primjene lijeka S kojom tre a avili i za vrijeme lerapije lijekom Sortis. Ooziranje je polrebno individualno kontrolnim nivo' a LOL-Holesterola, cilju terapije i pacijentovog odgovora na terapiju. j 0

pocetna doza je 10 mg jed nom dnevno. Podesavanje doze potrebno je izvrsiti u interval" ­sedmice iii vise. simalna preporucena doza je 80 mg jed nom dnevno.

Svaka dnevna doza atorvastatina se daje odjednom, u bilo koje vrijeme u toku dana, uz hranu iii bez nje. Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mjesovita) hiperlipidemija Za veCinu pacijenata je dovoljna doza lijeka Sortis od 10 mg jednom dnevno. Odgovor na terapiju je vidljiv u toku 2 sedmice , a maksimalan odgovor na terapiju se obicno postize u toku 4 sedmice. Odgovor na terapiju se zadrzava kroz hronicnu terapiju . Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija Preporucena pocetna doza lijeka Sortis je 10 mg na dan. Doze je potrebno individualizovati i prilagoditi svake 4 sedmice do 40 mg/dan. Nakon toga, doze se mogu povecavati maksimalno do 80 mg/dan iii u kombinaciji sa jonoizmjenjivackim smolama atorvastatin se moze primijeniti u dozi od 40 mg jednom dnevno. Homozigotna familijarna hiperholesterolemija U jednoj studiji sa 64 pacijenta, za njih 46 potvrdna informacija 0 LDL receptoru bila je dostupna. Kod ovih pacijenata osnovno snizenje LDL-Holesterola iznosilo je prosjecno 21 %. Atorvastatin je primjenjivan u dozama do 80 mg/dan. Doze atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 mg do 80 mg na dan. Atorvastatin je potrebno primjenjivati zajedno sa drugim terapijama za snizenje lipida (npr. LDLafereza) , iii u slucaju da su ovakve terapije nedostupne. Prevencija kardiovaskularnih obol jenja U ispitivanjima primarne prevencije , primjenjena doza je bila 10 mg/dan. Vece doze mogu biti potrebne u cilju postizanja vrijednosti (LDL-) holesterola u skaldu sa najnovijim preporukama. Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega Bolesti bubrega nemaju uticaja na koncentracije atorvastatina u plazmi niti na lipide; stoga, podesavanje doze nije potrebno. Upotreba kod starih lica Efikasnost i sigurnost upotrebe preporueenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina je sliena onima kod opste populacije. Upotreba kod djece Jedino specijalisti mogu da sprovode terapiju kod djece. Iskustvo kod djece je ograniceno na mali broj pacijenata (starosti 4-17 godina) sa teskim dislipidemijama, poput homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Preporueena pocetna doza kod ove populacije je 10 mg atorvastatin na dan. Doza se moze povecavati do 80 mg na dan, u skladu sa odgovorom na terapijui tolerancijom treapije. Podaci 0 razvoju i sigurnosti kod ove populacije nisu procjenjivani.

4.3 Kontraindikacije Sortis je kontraindikovan kod bole~ika koji pate od:

- Preosjetljivosti na aktivnu supstancu iii na bilo koji drugi ekcipijent ovog lijeka. - Aktivnog oboljenja jetre iii neobjasnjive trajno povisene vrijednosti serumskih transaminaza koja je trostruko veca od gornje granice normale, - Miopatije, iii ako su trudni, doje iii u reproduktivnom dobu, a ne preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (pogledati Dio 4.6).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi Dejstvo na jetru Funkciju jetre potrebno je kontrolisati prije pocetka terapije, a kasnije periodicno. Bolesniku kod kojeg se jave bilo kakvi znakovi iii simptomi koji ukazuju na ostecenje jetre moraju se uraditi testovi ispitivanja funkcije jetre. Bolesnik kod kojeg se povise nivoi transaminaze, mora se pratiti do povlacenja abnormalnosti. Ukoliko bi se povecanje transaminaze koje je trostruko vece od gornje granice normalne vrijednosti trajno odrzavalo, preporucuje se smanjivanje doze iii prekid terapije lijekom Sortis . (pogledati dio 4.8). Sortis je potrebno koristiti s oprezom kod bolesnika koji unose znatne koliCine alkohola ilili imaju u anamnezi bolest jetre. Prevencija r'nozdanog udara primjenom agresivne terapije za snizenje holesterola (eng/. SPARCL) . Post hoc analiza pod-tipova mozdanog udara kod pacijenata bez hronicnog oboljenja srca (engl. CHD) a koji su nedavno pretrpjeli mozdani udar iii prolazni ishemijski napad, pokazala je vecu ucestalost hemoragijskih udara kod grupe koja je primala atorvastatin od 80 mg u poredenju sa grupom na placebu. Povecani rizik je posebno primijecen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim mozdanim udarom iii lakunarnim infarktom na

2

pocetku terapije. Za pacijente sa prethodnim hemoragiJskim mozdanim udarom iii lakunarnim infarktom odnos izmedu rizika i koristi primjene atorvastatina od 80 mg nije siguran, pa potencijalni rizik od hemoragijskog mozdanog udara treba pazljivo razmotriti prije zapoCinjanja terapije (pogledati Dio 5.1.)

Dejstvo na skeletene misice Atorvastatin, kao i drugi inhibitori reduktaze HMG-CoA mogu u rijetkim slucajevima uticati na skeletne misice i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po zivot opasnom stanju koje karakterise vidno povecanje vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) > 10 x GGN, mioglobinemijom i mioglobinurijom, sto sve moze dovesti do bubrezne insuficijencije.

Prije pocetka lijecenja Atorvastatin je potrebno s oprezom propisati kod bolesnika sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Prije pocetka terapije potrebno je odrediti vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) u sljedecim slucajevima:

Ostecenje bubrega Hipotiroidizam Podaci iz licne iii porodicne anamneze 0 naslijednim poremecajima misicnog sistema Podaci iz anamneze 0 slucajevima misicnog trovanja statinom iii fibratima fibrate Podaci 0 prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumaciji veCih kolicina alkohola Kod starih lica (starosti > 70 godina), nepohodno je razmotriti potrebu za odredivanjem CPK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajucih faktora za pojavu rabdomiolize. U ovakvim slucajevima potrebno je pazljivo razmotriti rizik od lijecenja u odnosu na mogucu korist, pa se preporucuje klinicki nadzor bolesnika. Ukoliko su vrijednosti CPK znatno povisene (> 5 x GGN) prije pocetka terapije, lijecenje atorvastatinom ne treba zapocinjati.

Odredivanje nivoa kreatin fosfokinaze (CPK) Kreatin fosfokinaze (CPK) ne treba odredivati nakon fizickog napora iii u prisustvu drugih relevantnih faktora koji mogu dovesti do povecanja CPK, sto moze otezati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CPK znatno povisene prije pocetka terapije (> 5 x GGN), takve vrijednosti je potrebno po novo izmjeriti nakon 5 do 7 dana kako bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme lijecenja Pacijente treba savjetovati da trenutno prijave svaki neobjasnjivi bol-u misicima, grceve, iii slabost,a naroci\.9 ako su praceni neugodom iii povisenom temperaturom. U~oliko se ovi simptomi pojave za vrijeme primjene terapije atorvastatinom, potrebno je odrediti vrijednosti CPK. Ukoliko su ove vrijednosti znacajno povisene (> 5 x GGN) lijecenje je potrebno prekinuti. Ukoliko su simptomi u misiCima ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, cak i kada su vrijednosti CPK povisene do iii jednako 5 x GGN, potrebno je razmotriti prekid terapije. Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CPK se vrate na normalu, moze se razmotriti ponovno uvodenje atorvastatina iii uvodenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajuci nadzor. Atorvastatin je potrebno ukinuti ako se pojavi klinicki znacajno povecanje vrijednosti CPK (> 10 x GGN) iii ako se utvrdi rabdomioliza, iii se na nju posumnja. Rizik od rabdomiolize je povecan kada se atorvastatin primijeni istovremeno sa lijekovima koji mogu povecati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao sto su: ciklosporin, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, drugi derivati fibrinske kiseline i inhibitori HIV ­proteaza. Rizik od miopatija takode moze biti povecan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba. Ukoliko je to moguce, potrebno je razmotriti primjenu alternativne terapije (neinteraktivne) umjesto ovih lijekova. U slucajevima kada je istovremena primjena atorvastatina sa ovim lijekovima neophodna, potrebno je pazljivo procijeniti potencijalne koristi i rizike od istovremene primjene ove terapije. Kod pacijenata koji primaju lijekove koji povecavaju koncentracije atorvastatina u plazmi preporuruje se manja pocetna doza alorvaslalina. U slucaju islovremene primjene ciklosporina, klarilr mi 'na . itrakonazola, potrebno je razmotriti manje maksimalne doze atorvastatina uz prepor civa je odogovarajuceg klinickog nadzora nad ovim pacijentima (pogledati Dio 4.5).

3

.

:

Pacijenti sa rijetkim naslijednim poremecajima intolerancije na galaktozu, deficijenciju Lapp laktoze iii malapsorpcijuglukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Rizik od miopatije u toku terapije inhibitorima reduktaze HMG-CoA povecava se pn Istovremenoj upotrebi ciklosporina, derivata fibrinske kiseline, makrolidnih antibiotika, ukljucujuci eritromicin , azolske antigljivicne lijekove, inhibitore HIV-proteaze iii niacin, sto u rijetkim slucajevima moze da dovede do rabdomiolize sa bubreznom disfunkcijom usljed mioglobinurije. U slucajevima kada je nepohodna istovremena primjena ovih lijekova sa atorvastatinom, potrebno je pazljivo razmotriti potencijalne rizike i koristi od istovremene primjene ove terapije. Ako pacijenti primaju lijekove koji povecavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporucuje se primjena manje pocetne doze atorvastatina. Kod istovremene primjene ciklosporina, klaritromicina i itrakonazola, potrebno je razmotriti manje maksimalne doze atorvastatina, a preporucuje se odgovarajuci klinicki nadzor nad ovim pacijentima (pogledati Dio 4.4). Inhibitori citohroma P450 3M: Atorvastatin se metabolise preko citohroma P450 3A4. Ako se lijek Sortis primjenjuje istovremeno sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (npr. ciklosporin, makrolidni antibiotici ukljucujuCi eritromicin i klaritromicin, nefazodon, azolske antigljivicne lijekove, ukljucujuCi itrakonazol, i inhibitori HIV proteaze) moze doci do pojave interakcija . Istovremena primjena moze dovesti do povecanih koncentracija atorvastatina u plazmi. Zbog toga je neophodan poseban oprez pri istovremenoj primjeni atorvastatinasa ovim lijekovima (pogledati Dio 4.4). Inhibitori transportera Atorvastatin i njegovi metaboliti su supstrati za OATP 1 B 1 transporter. Istovremena i paralelna primjena atorvatsatina od 10 mg i ciklosporina od 5.2 mg/kg/dan povecava izlozenost atorvastatinu za 7.7 puta. _U slucaju da je istovremena upotreba atorvastatina sa ciklosporinom neophodna,_doza atorvastatina ne treba da bude veca od 10 mg. Eritromicin/klaritromicin Eritromicin i klaritromicin su poznati inhibitori citohroma P450 3A4. Istovremena primjena atorvastatina od 80 mg jednom dnevno i eritromicina (500 mg cetiri puta dnevno rezultovalo je povecanjem izlozenosti dejstvu atorvastatina od 33 %. Istovremena primjena atorvastatin od 10 mg jed nom dnevno i klaritromicina 500 mg dva puta dnevno rezultovalo je povecanjem izlozenosti dejstvu atorvastatina od 3,4 puta. U slucaju da je neophodna istovremena primjena klaritromicina sa atorvastatinom, preporucuje se primjena atorvastatina u manjim odrzavajucim dozama. Kod doza koje su vece od 40 mg preporucuje se odgovarajuci klinicki nadzor nad ovim pacijentima. Itrakonazol Istovremena primjena atorvastatlna u dozi od 20 mg do_40 mg sa itrakonazolom od 200 mg dnevno dovodi do povecanja izlozenosti atorvastatinu od 1,5 do 2,3 puta. U slucaju da se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno preporucuje se smanjenje doze atorvastatina. Kod doza koje prelaze 40 mg, preporucuje se odgovarajuCe k1inicka_pracenje pacijenata. Inhibitori proteaza Istovremena primjena atorvas atina i inhibitora proteaza, poznatih inhibitora citohroma P450 3A4,dovela je do poveea ja oncentracije atorvastatina u plazmi. Diltiazem hidrohlorid Istovremena primjena a orvas atina od 40 mg sa diltiazemom od 240 mg rezultuje povecanjem izlozenosti atorvastatinu za 51 . Nakon uvodenja diltiazema iii nakon prilagodavanja doze, preporucuje se odgovaraj _. -- - adzor nad ovim pacijentima. Ezetimib Samostalna upotreba eze-"'" Da po ezana je sa povecanim rizikom od nastanka miopatije. Rizik od od miopatije zato moze - po sean u Ijed istovremene upotrebe ezemitiba i atorvastatina. Sok od grejpfruta Sok od grejpfruta _ iii vise sastojaka koji inhibiraju CYP3A4 i koji mogu povecati1::

koncentracije svih r~ azmi koji se metabolisu preko CYP3A4. Unos case soka od grejpfruta u kolicini od 240 ml d eeanja PIK atorvastatina AUC za 37 % i smanjenje PIK AUC aktivnih ortohidroksi-meta Medutim, velike grejpfruta (preko 1,2 I dnevno u roku od 5 dana) povecavaju PIK AUC atorvastatina u ~ i PIK AUC aktivnih HMG-CoA inhibitora reduktaze (atorvastatina i

4

1=

.Y v 1 in B Is eli Ci Pr int, An U! od Os U f dos

i metabolita) za 1,3 puta. Zbog toga, istovremena upotreba velikih kolicina soka od grejpfruta atorvastatina se ne preporucuje.

Induktori citohroma P450 3A4 Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) moze dovesti do razlicite redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi . Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampina (indukcija citochroma P450 3A i inhibicija hepatocitnog prenosnika preuzimanja OATP1 B 1), preporucuje se istovremena primjena atorvastatina i rifampina, posto odlozena primjena atorvastatina nakon primjene rifampina dovodi do znacajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Verapamil i amiodaron Studije 0 interakciji sa verapamilom i amiodaronom nisu provodene. i verapamil i amjodaron su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom moze dovesti do poveeanja izlozenosti atorvastatinu. Druge istovremene primjene Gemfibrozil/ derivati fibrinske kiseline Upotreba samih fibrata u nekim slucajevima je povezana sa pojavom miopatije. Rizik od pojave miopatije indukovane atorvastatinom moze biti povecan uz istovremenu primjenu derivata fibrinske kiseline (pogledati Dio 4.4). Istovremena primjena sa gemfibrozilom od 600 mg dva puta dnevno rezultuje povecanjem izlozenosti atorvastatinu za 24 %. Digoksin Kod istovremene primjene visestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina, dosegnute koncentracije digoksina u plazmi su nepromijenjene. Medutim, koncentracija digoksina u plazmi se povecava za priblizno 20 % ako se nakon primjene digoksina primijeni atorvastatin od 80 mg dnevno. Ova interakcija nastaje najvjerovatnije zbog inhibicije prenosnog proteina u membrani - P-glikoproteina. Zbog toga pacijenti koji primaju digoksin moraju biti pod adekvatnim nadzorom. Oralni kontraceptivi Istovremena primjena lijeka Sortis sa oralnim kontraceptivima povecava koncentraciju noretindrona i etinilestradiola u plazmi. Ova povecanja treba imati u vidu pri odabiru oralnog kontraceptiva za zenu koja uzima atorvastatin. Holestipol Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih meta bolita u plazmi bila je niza (za priblizno 25 %) kada je holestipol bio prmijenjen istovremeno sa lijekom Sortis. Medutim, dejstvo na lipide je bilo vece kada su lijek Sort is i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinacno isamostalno. Antacidi Istovremena primjena lijeka _Sortis sa suspenzijama oralnih antacida koji sadrze magDezijum­aluminijum-hidrokside smanjivala je koncentraciju atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi za priblizno 35%; ali nije uticalo na smanjenje LDL-holesterola . Varfarin Istovremena primjena lijeka Sortis i varfarina izazvala je manje smanjenje u protrombinskom vremenuu toku prvih nekoliko dana od primjene ovih lijekova. Ova promjena je normalizovana nakon 15 dana od pocetka primjene lijeka Sortis. U svakom slucaju, pacijenti koji primaju varfarin, a pridodat im je i lijek Sortis moraju biti pod stalnim nadzorom. Fenazon Istovremena primjena visestrukih doza lijeka Sortis i fenazona pokazala je malo iii nimalo dejstva na eliminaciju fanazona. Cimetidin Provedena je studija 0 interakciji Sortis-a sa cimetidinom koja nije pokazala klinicki znaeajne interakcije. Amlodipin U studiji interakcije lijeka sa lijekom kod zdravih dobrovoljaca pri istovremenoj primjeni atorvastatina od 80 mg i amlodipina od 10 mg doslo je do povecavanja izlozenosti atorvastatinu od 18 %. Ostala ·istovremena terapija . U klinickim studijama u kojima je Sortis primjenjivan sa antihipertenzivima iii hipoglikemicima ni" doslo do klinicki znacajnijih interakcija.

5

4.6.Trudnoca i dojenje Sortis je kontraindikovan u trudnoci i u toku dojenja. Zene u reproduktivnom dobu trebalo bi da preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije. Bezbjednost primjene atorvastatina utoku trudnoce i dojenja jos uvijek nije dokazana. (pogledati Dio 4.3). Postoje podaci iz studija provedenih na zivotinjama koji pokazju da HMG-CoA inhibitori reduktaze mogu uticati na razvoj embriona iii fetusa. Razvoj potomaka pacova bio je odlozen, a post-natal no prezivljavanje smanjeno za vrijeme izlozenosti zenki atorvastatinu kod doza vecih od 20 mg/kg/dan (klinicko sistemsko izlaganje). Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi slicna je onoj u mlijeku. Jos uvijek nije poznatoda Ii u mlijeko zena dojilja prolazi atorvastatin iii njegovi metaboliti (pogledati Dio 5.3 .).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na masinama Sortis ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i masinama.

4.8 Nuspojave Najcesca ocekivana nezeljena dejstva su gastrointestinalna, ukljucujuci zatvor, nadimanje, dispepsiju, abdominalni bol, koji se obicno poboljsavaju u nastavku terapije. Manje od 2 % pacijenata je u kliniekim studijama prekinulo lijeeenje zbog nezeljenih dejstava pripisanih lijeku Sortis. Slijedeca tabela prikazuje profil nezeljenih efekata lijeka Sortis, koji je zasnovan na podacima iz kliniekih studija I iskustava po plasiranju lijeka na trziste i njegove primjene. Ueestalost ishoda je podijeljena na osnovu sljedeceg standarda: cesti (~1/100,< 1/10); neuobieajeni ((1/1,000, < 11100) ; rijetki (~1/10,000, < 1/1 ,000); vrlo rijetki (:51/10,000). Gastrointestinal n i: Cesti: zatvor, nadustost, dispepsija, mucnina, dijareja. Neuobieajeni: anoreksija , povracanje. Krv i limfni sistem: Neuobieajeni: trombocitopenija. Imuni sistem: Cesti : alergijske reakcije. Vrlo rijetke: anafilaksa. Endokrini: Neuobieajeni: alopecija, hiperglikemija, hipoglikemija, pankreatitis Psihijatrijski: Cesti: nesanica. Neuobieajeni: amnezija. Nervni sistem : Cesti : glavobolja, yrtoglavica, parestezija, hipoestezija. Neuobieajeni: periferna neuropatija. Vrlo rijetki : disgeuzija Dysgeusia. Oei: Vrlo rijetki: poremecaji vida. Hepato-bilijarni: Rijetki: hepatitis, opstruktivna zutica. Vrlo rijetki: insuficijencija jetf e. Koza/kosa/nokti: Cesti : kozni osip, pruritus. Neuobieajeni: urtikarija. Vrlo rijetki: angioneuro.s e em, bulozni osip (ukljucujuci eritemu multiforme, Stiven-Dzonsonov sindrom i toksienu epide u ekrolizu) . Uho i usni lavirint: Neuobieajeni: ti nnit s Vrlo rijetki: gubitak sl a M isicno-skeletni: Cesti: mialgia, artra Neuobieajeni: mi Rijetki : miozi tis, ra _ za greevi u misicima. Vrlo rijetki : rup re Reproduktivni s· ~~

6

)

)

t L

(I L a in re A1 pc ce hir 10'1

46 usl od hip i pc LOt karl

~ Us' efek PUtE ultra dupl, vrsel bilo r ispiti' (P=O.

Neouobicajeni: impotencija. Vrlo rijetki: ginekomastija . Opsti: Cesti: astenija, bol u grudima, bol u ledima, periferni edem, zamor. Neuobicajeni: slabost, povecanje tjelesne tezine. Istrazivanja Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povecani nivoi transaminaza u serumu prijavljeni su kod pacijenata koji su primili lijek Sortis. Ove promjene su obicno biage, prolazne, i ne zahtijevaju prekid lijecenja. Klinicki znacajno povecanje transaminaza u serumu (> 3 puta od dozvoljene gornje granice) registrovano je kod 0,8% pacijenata koji su primali lijek Sortis .Ova povecanja su zavisila od doza i bila su reverzibilna kod svih pacijenata.Povecani nivoi kreatin fosfokinaze (CPK) i do 3 puta u odnosu na dozvoljenu gornju granicu nastupili su kod 2,5 % pacijenata koji su primili Sortis., slicno kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u klinickim studijama. Povecanje vrijednosti vece i do 10 puta u odnosu na dozvoljenu gornju granicu javilo se kod 0,4 % pacijenata koji su primili Sortis. (pogledati Dio 4.4

4.9.Predoziranje Ne postoji specificna terapija za predoziranje lijekom Sortis. U slucaju predoziranja pacijenta je potrebno lijeciti simptomatski i prema potrebi uvoditi suprotivne mjere. Neophodno je pratiti funkciju jetre i sermski CPK. S obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine iz plazme, ne moze se ocekivati od hemodijalize da znacajno poveca klirens i eliminaciju atorvastatina iz sistema.

5 FARMAKOLOSKASVOJSTVA 5.1 Farmakodinamicki podaci Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA-reduktaze ATC kod: C10AA05 Atorvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisl brzinakonverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, koji je jedan od prekursora sterola ukljucujuCi i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri sjedinjuju u lipoproteine vrlo male gustine (engl. VLDL) i otpustaju u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. Lipoproteini male gustine, iii LDL proteini nastaju iz VLDL lipoproteina i katabolizuju se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom prema LDL (tj. LDL receptori). Atorvastatin snizava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajuci HMG-CoA reduktazu i biosintezu holesterola u jetri i povecava broj hepatickih LDL receptora na povrsini celija sto omogucava poveeano preuzimanje i katabolizam LDL cestica. Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL cestica i njj!\ov broj. Atorvastatin uzrokuje veliko i trajno povecanje aktivnosti LDL receptora udruzeno sa povoljnom primjenom kvaliteta cirkulisucih LDL cestica. Atorvastatin efikasno smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na hipolipemijske lijekove lipid­lowering medication. Dokazano je da atorvastatin smanjuje koncentracije ukupnog holesterola (30 % ­46 %), LDL-H (41 % - 61 %), apolipoproteina B (34 % - 50 %), i triglicerida (14 % - 33 %) dok uslovljava promjenljivo povecanje HDL-C (holesterola vel ike gustine) i apolipoproteina A 1 u zavisnosti od doze. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji pate od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih oblika hiperholesterolemije, i mjesovitih hiperlipidemija, ukljucujuci i pacijente koji boluju od diabetes melitusa tipa 2 i zavise od inzulina. Smanjenje ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B pokazalo je da smanjuje rizik od nastanka kardiovaskularnih ishoda i kardiovaskularnog mortaliteta. Ateroskleroza U studiji pod nazivom REVERSAL (suzbijanje ateroskleroze terapijom agresivnog snizavanja lipida), efekat intenzivnog snizavanja lipida atorvastatinom od 80 mg i standardni stepen smanjenja lip'da putem pravastatin od 40 mg kod koronarne ateroskleroze bili su procjenjivani putem intravasku!amog ultrazvuka (eng I. IVUS), za vrijeme angiografije, kod pacijenata sa koronarnim oboljenjem srca. U ovoj duplo-slijepoj, multicentricnoj, kontrolisanoj klinickoj studiji sa nasumicnim uzorkovanjem, IVU S je vrsen na pocelku ispilivanja i nakon 18 mjeseci kod 502 pacijenla. U grupi alorvaslalina (n=253) nije bilo napredovanja ateroskleroze. Srednji procenat promjene ukupnog volumena ateroma, na poeetl<u ispitivanja, (sto je primarni kriterijum studije) bio je -0,4% (p=0,98) u grupi atorvastatina i +2,7 ~ (p=0.001) u grupi pravastatina (n=249). U poredenju sa pravastatinom efekat atorvastatina bio je

7

statisticki znacajniji (p=0,02). Efekat intenzivne terapije snizavanja lipida na krajnje kardiovaskularne ishode (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt, koronarna smrtnost) nije ispitivan u ovoj studiji.U grupi atorvastatina, LDL-H je bio snizen do srednje vrijednosti od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78 ,9 mg/dl ± 30) u odnosu na kontrolnu vrijednost od 3,89 mmol/I ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), dok je u grupi pravastatina LDL-H smanjen do srednje vrijednosti od 2,85 mmol/I ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u odnosu kontrolnu vrijednost od 3,89 mmol/I ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin je takode znacajno smanjio srednju vrijednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4% , p<0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009), i srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001) . Atorvastatin je povecao srednju vrijednost HDL-H za 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Nivo H reaktivnog proteina (CRP) smanjen je do srednje vrijednosti za 36,4% u grupi atorvastatina u poredenju sa smanjenjenm od 5,2 % u grupi sa pravastatinom (p<0,0001). Rezultati studije odnose se na dozu od 80 mg, i zbog toga se ne mogu odnositi na druge dozne rezime. Profili bezbjednosti i podnosljivosti bili su slicni kod obe terapijske grupe. Akutni koronarni sindrom U Studiji pod nazivom MIRACL (smanjenje miokardijalne ishemije agresivnim snizavanjem holesterola), atorvastatin od 80 mg je procjenjivan kod 3.086 pacijenata (grupa atorvastatin n=1.538; grupa placebo n=1.548) sa akutnim koronarnim sindromom (infarktom miokarda bez Q talasa iii nestabilnom anginom). Terapija je zapoeeta za vrijeme akutne faze odmah po hospotalizovanju, i trajala je 16 sedmica . Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan produzila je vrijeme do pojave kombinovanih ciljnih primarnih krajnjih ishoda studije koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, ponovljeni sreani zastoj, iii angina pectoris sa dokumentovanim dokazom ishemije miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujuci na smanjenje rizika za 16% (p=0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog 26 % smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom kod angine pektoris sa dokumentovanom ishemijom miokarda (p=0,018). Ostali sekundarni ciljani krajnji ishodi studije nisu dosegli statistieki znaeajne brojke (prosjeeno: Placebo 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %). Bezbjednosni profil atorvastatina u studiji MIRACL bio je sliean onom koji je opisan u Dijelu 4.8.) Prevencija kardiovaskularnih oboljenja Dejstvo atorvastatina na fatalna i nefatalna koronarna oboljenja srca procjenjivano je u dvostruko­slijepoj, placebo-kontrolnoj studiji sa nasumienim uzorkovanjem pod nazivom ASCOT-LLA (engI.Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) . Pacijenti su patili od hipertenzije, i bili su u dobi od 40 do 79 godina starosti, bez prethodnih infarkta miokarda iii lijeeene angine, i sa nivoima ukupnog holesterola od 6,5 mmolll (251 mg/dl) . Svi pacijenti imali su jos bar 3 od slijedecih prethodno definisanih faktora kardiovaskularnog rizika: muski pol, starost od 55 godina i vise, pusenje, diabetes, anamneza korooarnog oboljenja srca kod rodaka prvog koljena, odnos ­ukupnog H i HDL-H >6, periferno vjlskularno oboljenje, hipertrofiju lijeve komore, prethodni_ cerebrovaskularni ishod, specificne abnormalnosti u EKG, proteinuriju/albuminuriju . Nisu svi odabrani pacijenti procijenjeni kao visoko rizieni za razvoj prvog kardiovaskularnog dogadaja. Pacijenti su lijeceni antihipertenzivnom terapijom (zasnovanom iii na amlodipinu iii na atenololu) i rasporedeni su da dobijaju iii atorvastatin od 10 mg dnevno (n=5.168) iii placebo (n=5.137).

8

Broj dogadaja Oogadaj Relativno Redukcija P smanjenje apsolutnog vrijednost(atorvastatin vs

rizika 1 placebo)rizika

Koronarni dogadaji 36% 100: 154 1,1% 0,0005

(fatalna koronarna bolest nefatalni infarkti)

Ukupno kardiovaskularni dogadaji i

procedure revaskularizacije

20%

29%

389 : 483

178: 247

1,9%

1,4%

0,0008

0,0006

Ukupno koronarnih dogadaja

1 Zasnovano na razlici kod neobradenih dogadaja koji su se javili preko srednjeg period a precenja od 3,3 godine

Ukupna smrtnost i kardiovaskularna smrtnost nisu bili znacajnije smanjeni (185 vs. 212 ishoda,p=O,17 and 74 vs. 82 ishoda, p=0,51). U podgrupnoj analizi prema polu (81% muskaraca, 19% zena) , primijeceno je blagotvorno dejstvo atorvastatina kod muskaraca , dok kod zena nije mogao biti utvrden vjerovatno zbog male stope ishoda u zenskoj podgrupi . Ukupna i kardiovaskularna smrtnost bili su brojcano veci kod zena (38 vs. 30 i 17 vs . 12), ali ovo nije bilo statisticki znacajno. Postojala je znacajna terapijska interakcija uz pocetnu terapiju antihipertenzivima. Primarni ciljani krajnji ishod studije (fatalno KOS plus ne-fatalni 1M) bio je znacajno redukovan uz atorvastatin kod pacijenata lijecenih amlodipinom (HR 0,47 (0,32-0,69) , p=0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=O,287) . Efekat atorvastatina na fatalno i nefatalno kardiovaskularno oboljenje ispitivano je takode i u dvostruko-slijepoj multicentricnoj, placebo-kontrolisanoj studiji sa nasumicnim uzorkovanjem pod nazivom CARDS (kolaborativna studija atorvastatina i dijabetesa) kod pacijenata sa diabetesom -Tipa 2, starosti od 40 dfgo 75 godina, bez prethodne anamneze kardiovaskularne bolesti, sa LDL.,.-H :5 4.14 mmol/I (160 mg/dl) i TG ::; 6.78 mmol/I (600 mg/dl)._Svi pacijenti su imali bar jos jedan od sljedecih faktora rizika: hipertenziju, aktivno pusenje, retinopatiju, mikroalbuminuriju iii makroalbuminuriju. Pacijenti su lijeceni iii atorvastatinom od 10 mg dnevno (n=1.428) iii placebom (n=1.410), a prosjecna duzina pracenja bila je 3,9 godina.

Smanjenje apsolutnog i relativnog rizika u toku terapije atorvastatinom bilo je slijedece:

9

Dogadaj Smanjenje Broj dogadaja Smanjenje P

relativnog rizika ( atorvastatin apsolutnog vrijednost

placebo) rizika

Glavni kardiovasku la rn i 37% 83: 127 3,2% 0,0010 dogadaji : fatalni i nefatalni AIM, bezbolni 1M, naprasna sreana smrt, nestabilna angina, CABG, PTCA, revaskularizacija , slog

1M (fatalni i nefatalni AIM, 42% 38: 64 1,9% 0,0070 bezbolni 1M)

Mozdani udar (fatalni 48% 21 : 39 1,3% 0,0163 nefatalni)

1M = infarkt miokarda; PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utieu pol, starost iii kontroli nivoi LDL­Holesterola. Primijecen je koristan trend u smanjenju stope mortaliteta (82 smrtna ishoda u grupi placebo vs. 61 smrtni ishod u grupi atorvastatina, p=0,0592). Ponovljeni mozdani udari U studiji prevencije mozdanih udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (tzv. SPARCL studija), ispitivano je dejstvo atorvastatina od 80 mg dnevno iii placeba kod 4.731 pacijenta koji su u prethodnih 6 mjeseci pretrpjeli mozdani udar iii prolazni ishemijski napad (eng!. TIA) i koji u anamnezi nisu imali koronarno sreano oboljenje (KOS). Pacijenti su bili 60 % muskog pola, u dobi od 21 do 92 godine, (pr.osjeena starost iznosila je 63 godine) , i imali su prosjeenu vrije.dnost osnovnog LDL-H od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Osnovna vrijednost LDL-H iznosila 73 mg/dL (1,9 mmol/L) u toku lijeeenja arorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku lijeeenja placetrom . Srednje vrijeme praeenja bilo 4,9 godina. Atorvastatin od 80 mg redukovao je rizik od primarnih krajnjih ishoda fatalnog iii nefatalnog mozdanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% CI , 0,71-0,99; p=0,03 nakon podesavanja doze prema poeetnim faktorima u poredenju sa placebom. Svi uzroci smrtnosti uzimali su 9,1% (216/2365) u grupi atorvastatina prema 8,9% (211/2366) u grupi placeba. U post hoc analizi atorvastatin od 80 mg redukovao je ueestalost pojave ishemijskog mozdanog udara (218/2365; 9,2% vs. 274/2366; 11,6%, p=0,01) i povecao ueestalost hemoragijskih mozdanih udara (55/2365; 2,3% vs.33/2366; 1,4%, p=0,02) u poredenju sa placebom. - Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih mozdanih udara bio je veCi kod pacijenata koji su bili ukljueeni u studiju sa vee prelezanim hemoragijskim mozdanim udarom (7/45 u grupi atorvastatina u odnosu na 2/48 u grupi placeba; HR 4,06; 95% CI , 0,84-19,57), a rizik od nastanka ishemijskih mozdanih udara bio je sliean u obe grupe (3/45 kod atorvastatina nasuprot 2/48 kod placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). - Rizik od nastanka hemoragijskog mozdanog udara bio je povecan kod pacijenata koji su bili ukljueeni u studiju sa prethodno prelezanim lakunarnim infarktom (201708 kod atorvastatina prema 41701 kod placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), a rizik od nastupanja ishemijskog mozdanog udara takode je· bio manji kod ovih pacijenata (79.'708 kod atorvastatina prema 102.'701 kod placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguce je da ukupni rizik od pojave mozdanog udara raste kod pacijenata sa prelezanim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin od 80 mg/dan. Ukupni mortalitet iznosio je 15,6 % (7/45) kod atorvastatina prema 10,4 % (5/48) u podgrupi pacijenata sa prethodno prelezanim hemoragijskim mozdanim udarom.

10

Ukupna stopa smrtnosti iznosila je 10,9 % (771708) kod atorvastatina u odnosu na 9,1% (641701) kod placeba u podgrupi pacijenata sa prethodno prelezanim lakunarnim infarktom.

5.2~Farmakokineticka svojstva Resorpcija Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi (C)max nastupa nakon 1- 2 sata. Stepen resorpcije se povecava srazmjerno dozi atorvastatina . Bioraspolozivost atorvastatina iz oblozenih film-tableta nakon oralne primjene iznosi 95 % do 99 % u odnosu na bioraspolozivost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspolozivost atorvastatina iznosi priblizno 12 %, a sistemska raspolozivost inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je oko 30%. Mala sistemska raspolozivost se pripisuje pred-sistemskom klirensu (eliminaciji) u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom prolazu. Distribucija Srednji volumen distribucije za atorvastatin iznosi priblizno 381 litar. Atorvastatin je 2! od98% vezan za proteine plazme. Metabolizam Atorvastatin se metabolise putem citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi- derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi produkti se dalje metabolisu glukoronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi- derivata ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom. Priblizno 70% cirkulatorne inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze pripisuje se aktivnim metabolitima. Izlucivanje Atorvastatin se primarno eliminise preko zuCi poslije hepatickog i/ili ekstrahepatickog metabolizma. Medutim, cini se da lijek ne podlijeze entero-hepatickoj re-cirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod Ijudi je oko 14 sati. Poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu iznosi oko 20 do 30 sati cemu doprinose aktivni metaboliti. Specijalne populacije Starije osobe: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su vise kod zdravih starijih lica nego kod mladih odraslih lica, dok je dejstvo na lipide bilo slicno kao i kod mlade populacije pacijenata. Djeca: Farmakokineticka ispitivanja kod pedijatrijske populacije nisu izvodena. Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod zena razlikuju se od onih kod muskaraca (kod zene je za priblizno 20% veca Cmax i priblizno za 10% niza PIK). Medutim, nije bilo klinicki znacajnih razlika u dejstvu na lipide medu muskarcima i zenama. Insuficijencija bubrega: Oboljenja bubrega nemju uticaja na koncentracije atorvastatina u plazmi iii na dejstvo atorvastatina i njegovih aktivni,.t:J meta bolita na lipide. _ Insuficijenciia jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su znaeajno povecane (priblizno 16 puta u Cmaxi oko 11 puta u PIK) kod pacijenata sa hronicnim oboljenjem jetre usljed pretjerane konzumacije alkohola (Childs-Pugh B).

5.3. Neklinicki podaci 0 sigurnosti primjene Atorvastatin se nije pokazao kao kancerogen kod pacova. Maksimalna upotrijebljena doza bila je 63 puta veca od najvece dozvoljene doze za Ijude (od 80 mg/dan) ako se primjenjuje na osnovu mg/kg tjelesne tezine, i 8-16 puta veca prema PI K(O- 24 ) vrijednosti koju odreduje ukupna inhibitorna aktivnost. U dvogodisnjoj studiji provedenoj na misevima ucestalost hepatocelularnog adenoma kod muzjaka i hepatocelularnog karcinoma kod zenki bila je povecana pri najveCim koristenim dozama koje su bile i do 250 puta vece od najvece dozvoljene doze za Ijude izracunato prema osnovi mg/kg tjelesne tezine. Sistemska izlozenost bila je 6-11 puta veGa , na osnovu procjene PIK(O- 24 ). Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u cetiri in vitro testiranja sa iii bez metabolicke aktivacije, i jednom in vivo modelu. U ispitivanjima provodenim na zivotinjama atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet zenki pri dozama do 175 mg/kg/dan iii muzjaka pri dozama do 225 mg/kg/dan, i nije bio teratogen.

6 FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomocnih supstanci Jezgro tablete: kalcijum-karbonat; celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza­natrijum; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat

11

Sortis 10 mg x 30: Sloziva kartonska kutija koja sadrzi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jacine 10 mg)

Sortis 20 mg x 30: Sloziva kartonska kutija koja sadrzi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jacine 20 mg)

Sortis 40 mg x 30: Sloziva kartonska kutija koja sadrzi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jaCine 40 mg)

Sortis 80 mg x 30: Sloziva kartonska kutija koja sadrzi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta jacine 80 mg)

6.6 Uputstvo za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskoristenog lijeka iii otpadnih

Film: Opadry White YS-1-7040 (hipromeloza; makrogol 8000; titan-dioksid (E 171); talk); simetikon emulzija . Sredstvo za poliranje: kandelila vosak

6.2 I nkompatibilnosti Nema podataka.

6.3 Rok trajanja 3 godine od datuma proizvodnje.

6.4 Posebne mjere pri cuvanju lijeka Za ovaj lijek ne postoje specijalni uslovi cuvanja i skladistenja.

6.5 Vrsta i sadrzaj unutrasnjeg pakovanja (rezervoara) Unutrasnje pakovanje je PVC/Alu blister. Spoljasnje pakovanje:

materijala koji poticu od /ijeka Nema posebnih uputstava.

6.7 Rezim izdavanja Lijek se izdaje uz Ijekarski recept

7. PROIZV08AC Pfizer Luxembourg Sari 51 Avenue J.F.Kennedy. t'-1855, Luxembourg , Luksemburg

PROIZV08AC GOTOVOG LlJEKA Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Njemacka

NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE GOTOVOG LlJEKA U PROME Pfizer BH d.o.o Fra Andela Zvizdovica

71000 Sarajevo

8. BROJ I DATUM DOZVOLE ZA STAVLJANJE GOTOVOG LklEKA U Film-tablete 30x1 0 mg broj : 04-07.2-858-8/10 datum: 15.09.2011 Film-tablete 30x20 mg broj: 04-07.2-858-9/10 datum: 15.09.2011 Film-tablete 30x40 mg broj: 04-07.2-858-10/10 datum: 15.09.2011 Film-tablete 30x80 mq broi : 04-07.2-858-7/10 datum: 15.09.2011

12