1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA 2. KVALITATIVNI I …mz.ks.gov.ba/sites/mz.ks.gov.ba/files/xarelto_15mg_20mg_sazetak... · Crvena, okrugla, bikonveksna tableta (6 mm promjer, 9 mm radijus

Xarelto® 15 mg film-tablete


1

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Xarelto® 15 mg film-tableta.

Xarelto® 20 mg film-tableta.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film-tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Svaka film-tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

Pomoćne supstance sa poznatim učinkom:

Svaka 15 mg film-tableta sadrži 25,4 mg laktoza monohidrata.

Svaka 20 mg film-tableta sadrži 22,9 mg laktoza monohidrata, vidjeti poglavlje 4.4.

Za puni spisak pomoćnih supstanci, vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film-tableta (tableta).

Crvena, okrugla, bikonveksna tableta (6 mm promjer, 9 mm radijus zakrivljenosti) označena sa

BAYER križem sa jedne strane i “15” i trokutom sa druge strane.

Smeđe-crvena, okrugla, bikonveksna tableta (6 mm promjer, 9 mm radijus zakrivljenosti)

označena sa BAYER križem sa jedne strane i “20” i trokutom sa druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija inzulta i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa ne-valvularnom fibrilacijom

atrija, sa jednim ili više faktora rizika kao što su kongestivno zatajenje srca, hipertenzija, starost ≥

75 godina, diabetes mellitus, raniji inzult ili prolazni ishemijski atak.

Tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), te prevencija rekurentne DVT i

PE kod odraslih osoba (vidjeti poglavlje 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa plućnom

embolijom (PE)).



2

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija inzulta i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je također preporučena maksimalna doza.

Terapija sa lijekom Xarelto mora se nastaviti dugotrajno ukoliko je korist prevencije inzulta i

sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti poglavlje 4.4).

Ukoliko je doza propuštena pacijent mora odmah uzeti lijek Xarelto i nastaviti od idućega dana

uzimati lijek jednom dnevno kao što je preporučeno. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka

doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Tretman za DVT, tretman za PE i prevenciju rekurentne DVT i PE

Preporučena doza za inicijalni tretman akutne DVT ili PE je 15 mg dvaput dnevno tokom prve tri

sedmice praćeno sa 20 mg jednom dnevno za nastavak tretmana i prevencije rekurentne DVT i

PE, kao što je prikazano u tabeli ispod.

Režim doziranja Maksimalna dnevna doza

Dan 1-21 15 mg dva puta dnevno 30 mg

Dan 22 i dalje 20 mg jednom dnevno 20 mg

Trajanje terapije je potrebno prilagoditi pojedincu nakon pažljive procjene koristi tretmana u

odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti poglavlje 4.4). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca)

mora biti zasnovano na prolaznim faktorima rizika (na primjer skorija operacija, trauma,

imobilizacija), a duže trajanje terapije mora biti zasnovano na trajnim faktorima rizika ili

idiopatskoj DVT ili PE.

Ukoliko je doza propuštena u razdoblju uzimanja lijeka 15 mg dva puta dnevno (dan 1 - 21),

pacijent mora uzeti lijek Xarelto odmah da osigura unos 30 mg lijeka Xarelto na dan. U ovom

slučaju dvije tablete od 15 mg se mogu uzeti odjednom. Slijedeći dan pacijent mora nastaviti sa

redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno unosom kao što je preporučeno.

Ukoliko je doza propuštena u razdoblju uzimanja lijeka jednom dnevno (dan 22 i dalje), pacijent

mora uzeti lijek Xarelto odmah i slijedeći dan nastaviti sa uzimanjem doze jednom dnevno kao

što je preporučeno. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila

propuštena doza.

Prelazak sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xarelto

Kod pacijenata tretiranih za prevenciju inzulta i sistemske embolije, mora se prekinuti liječenje sa

antagonistima vitamina K (VKA) i početi liječenje sa lijekom Xarelto kada je INR ≤ 3.0.



3

Kod pacijenata tretiranih zbog DVT, PE i prevencije rekurencije, mora se prekinuti liječenje sa

antagonistima vitamina K (VKA) i početi liječenje sa lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2.5.

Kada pacijenti prelaze sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xarelto, INR vrijednosti će biti

lažno povećane nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR ne vrijedi za mjerenje antikoagulantne

aktivnosti lijeka Xarelto, te se stoga ne smije koristiti (vidjeti poglavlje 4.5).

Prelazak sa lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji potencijal za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska sa lijeka Xarelto na antagoniste

vitamina K (VKA). Kontinuirana adekvatna antikoagulacija se mora osigurati tokom bilo kojeg

prelaska na alternativni antikoagulant. Treba napomenuti da lijek Xarelto može doprinijeti

povećanom INR-u.

Kod pacijenata koji prelaze sa lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA), VKA se moraju

davati istovremeno dok INR ne bude ≥ 2.0. Za prva dva dana prijelaznog razdoblja, mora se

koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K (VKA), nakon čega slijedi

doziranje antagoniste vitamina K (VKA) u skladu sa rezultatima mjerenja INR-a. Dok pacijenti

istovremeno primaju lijek Xarelto i antagoniste vitamina K (VKA), INR se ne smije određivati

ranije od 24 sata od prethodne doze ali prije slijedeće doze lijeka Xarelto. Nakon što se isključi

lijek Xarelto, mjerenje INR-a se može pouzdano uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze

(vidjeti poglavlja 4.5 i 5.2).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulanata na lijek Xarelto

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulant, sa lijekom Xarelto se mora početi

od 0 do 2 sata prije vremena slijedeće planirane primjene parenteralnog lijeka (na primjer

LMWH) ili u vrijeme prekidanja kontinuirano primjenjenog parenteralnog lijeka (na primjer

intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak sa lijeka Xarelto na parenteralni antikoagulant

Dajte prvu dozu parenteralnog antikoagulanta u vrijeme kada bi se uzela slijedeća doza lijeka

Xarelto.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens

kreatinina 50–80 ml/min) (vidjeti poglavlje 5.2).

Kod pacijenata sa umjereno (klirens kreatinina 30–49 ml/min) ili teško (klirens kreatinina 15–29

ml/min) oštećenom funkcijom bubrega primjenjuju se slijedeće preporuke za doziranje:

Za prevenciju inzulta i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom fibrilacijom

atrija, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti poglavlje 5.2).

Za tretman DVT, tretman PE i prevenciju rekurentne DVT i PE: Pacijenti moraju biti

tretirani sa dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 sedmice.



4

Stoga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno

na 15 mg jednom dnevno je potrebno razmotriti ukoliko je procijenjeni rizik za krvarenje

pacijenta veći u odnosu na rizik od rekurentne DVT i PE. Preporuka za primjenu doze od 15

mg je bazirana na farmakokinetičkom modelu i nije bila ispitivana u ovoj kliničkoj postavci

(vidjeti poglavlja 4.4, 5.1 i 5.2).

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina

15 – 29 ml/min) pokazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane te je

stoga lijek Xarelto potrebno koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje se primjena

kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran kod pacijenata sa bolešću jetre povezanom sa koagulopatijom i klinički

značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti

poglavlja 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti poglavlje 5.2).

Tjelesna težina


Pol


Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka Xarelto kod djece starosti 0 do 18 godina nisu ispitani. Nema

dostupnih podataka. Stoga se lijek Xarelto ne preporučuje za primjenu kod djece ispod 18 godina

starosti.

Način primjene

Za oralnu primjenu. Tablete se trebaju uzeti sa hranom (vidjeti poglavlje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u poglavlju 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja pri značajnom riziku od velikih krvarenja kao što su trenutna ili skorašnja

gastrointestinalna ulceracija, prisustvo malignih neoplazmi pri povećanom riziku od krvarenja,

skorašnja ozljeda mozga ili kičme, skorašnja moždana, spinalna ili oftamološka operacija,

skorašnje intrakranijalno krvarenje, ukoliko se zna ili se sumnja na varikozitete jednjaka,



5

arteriovenozne malformacije, vaskularne aneurizme ili veliki intraspinalni ili intracerebralni

abnormaliteti.

Istovremeno liječenje sa nekim drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom

(UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparinom, dalteparinom, itd.), derivatima heparina

(fondaparinuksom, itd.), oralnim antikoagulantima (varfarinom, apiksabanom, dabigatranom,

itd.), osim u uslovima prelaska na ili sa rivaroksabana (vidjeti poglavlje 4.2) ili kada je

primjenjen nefrakcionirani heparin (UFH) pri dozama potrebnim za održavanje centralnog

venskog ili arterijskog katetera.

Bolesti jetre povezane sa koagulapatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući

pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti poglavlje 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti poglavlje 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi

Kliničko praćenje u skladu sa praksom antikoagulacije se preporučuje tokom perioda tretmana.

Rizik od krvarenja

Kao i sa ostalim antikoagulantima, pacijenti koji uzimaju lijek Xarelto se pažljivo posmatraju na

pojavu znakova krvarenja. Preporučeno je da se koristi sa oprezom u stanjima sa povećanim

rizikom od krvarenja, primjena lijeka Xarelto se mora prekinuti ukoliko se pojave teška

krvarenja.

U kliničkim studijama krvarenja iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenja desni, gastrointestinalno,

genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog tretmana

rivaroksabanom u poređenju sa tretmanom sa antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, osim

adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti od

značaja za otkrivanje okultnih krvarenja, ukoliko se procijeni potrebnim.

Nekoliko podgrupa pacijenata, detaljnije opisanih niže, imaju povećani rizik od krvarenja. Nakon

početka tretmana ovi pacijenti se moraju pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma

komplikacija krvarenja i anemije (vidjeti poglavlje 4.8).

Svaki neobjašnjivi pad hemoglobina ili krvnog pritiska mora voditi ka traženju mjesta krvarenja.

Premda liječenje sa rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, koncentracije

rivaroksabana izmjerene sa kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima mogu biti

korisne u posebnim situacijama u kojima znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći pri

donošenju kliničkih odluka, npr., pri predoziranju i hitnim operacijama (vidjeti poglavlja 5.1 i

5.2).



6


Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)

koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećane (1,6 puta u prosjeku) što

može izazvati povećani rizik od krvarenja. Xarelto je potrebno koristiti sa oprezom kod

pacijenata sa klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa

klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti poglavlja 4.2 i 5.2).

Xarelto je potrebno koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji

istovremeno primaju druge lijekove koji su snažni inhibitori CYP3A4 (na primjer klaritromicin,

telitromicin) jer farmakokinetički model pokazuje povećane koncentracije rivaroksabana kod

ovih pacijenata.

Interakcija sa drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno sistemski primaju

azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili

inhibitore HIV proteaze (na primjer ritonavir). Ove aktivne supstance su jaki inhibitori oba

enzima i CYP3A4 i P-gp i stoga mogu povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi do klinički

značajnog stepena (2,6 puta u prosjeku) što može dovesti do povećanog rizika za krvarenje

(vidjeti poglavlje 4.5).

Potrebno je obratiti pažnju ukoliko su pacijenti istovremeno liječeni sa lijekovima koji utiču na

hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIDs), acetilsalicilna kiselina i

inhibitori agregacije trombocita. Za pacijente koji imaju rizik od ulceroznog gastrointestinalnog

oboljenja, može se razmotriti adekvatno profilaktičko liječenje (vidjeti poglavlje 4.5).

Drugi faktori rizika od krvarenja

Kao i sa ostalim antitromboticima, rivaroksaban se ne preporučuje kod pacijenata sa povećanim

rizikom od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja

nekontrolisana teška arterijska hipertenzija

aktivno ulcerozno gastrointestinalno oboljenje

vaskularna retinopatija

bronhiektazije ili historija plućnog krvarenja

Tokom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih

parametara. Međutim, ukoliko je klinički indicirano, koncentracije rivaroksabana mogu se mjeriti

kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti poglavlja 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa vještačkim valvulama

Sigurnost i učinkovitost lijeka Xarelto nisu ispitivani kod pacijenata sa vještačkim srčanim

valvulama; stoga nema podataka koji podržavaju da lijek Xarelto 20 mg (15 mg kod pacijenata sa

umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega) pruža adekvatnu antikoagulaciju kod ove

populacije pacijenata. Liječenje sa lijekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.



7

Hemodinamski nestabilni PE pacijenti ili pacijenti koji zahtijevaju trombolizu ili plućnu

embolektomiju

Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu kod pacijenata sa plućnom

embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili mogu primati trombolizu ili plućnu

embolektomiju pošto sigurnost i učinkovitost lijeka Xarelto nisu ispitivani u ovim kliničkim

situacijama.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i hirurških intervencija

Ukoliko je potreban invazivni postupak ili hirurška intervencija, lijek Xarelto se mora prestati

uzimati najmanje 24 sata prije intervencije, ukoliko je moguće i na osnovu kliničke procjene

ljekara. Ukoliko se postupak ne može odložiti mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u

odnosu na hitnost intervencije.

Xarelto se mora ponovo početi uzimati nakon invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je

prije moguće, ukoliko to klinička situacija dozvoljava i ukoliko je uspostavljena adekvatna

hemostaza (vidjeti poglavlje 5.2).

Informacije o pomoćnim supstancama

Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,

nedostatkom “Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj

lijek.

4.5 Interakcije sa drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

CYP3A4 i P-gp inhibitori

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) ili ritonavirom

(600 mg dva puta dnevno) vodila je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,6

puta/2,5 puta i do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana 1,7 puta/1,6 puta sa značajnim

povećanjem farmakodinamičkih učinaka koji mogu dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno sistemski

primaju azolne antimikotike kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i pozakonazol ili

inhibitore HIV proteaze. Ove aktivne supstance su jaki inhibitori oba enzima i CYP3A4 i P-gp


Od aktivnih supstanci koje jako inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo

CYP3A4 ili P-gp, očekuje se da povećaju koncentracije rivaroksabana u plazmi u manjoj mjeri.

Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), na primjer, koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i

umjerenim P-gp inhibitorom, vodio je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta

i do porasta vrijednosti Cmax 1,4 puta. Ovo povećanje se ne smatra klinički značajnim.

Eritromicin (500 mg tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, vodio je do porasta

srednje vrijednosti AUC rivaroksabana i vrijednosti Cmax 1,3 puta. Ovo povećanje se ne smatra

klinički značajnim.



8

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 inhibitorom, vodio je

do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i do porasta srednje vrijednosti Cmax

1,3 puta. Ovo povećanje se ne smatra klinički značajnim.

S obzirom da su dostupni klinički podaci sa dronedaronom ograničeni, potrebno je izbjegavati

istovremenu primjenu sa rivaroksabanom.

Antikoagulanti

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa rivaroksabanom (10

mg pojedinačna doza) primjećen je aditivni učinak na aktivnost anti-faktora Xa, bez ikakvih

dodatnih učinaka na testove zgrušavanja (PT, aPTT). Enoksaparin nije utjecao na

farmakokinetiku rivaroksabana.

Uslijed povećanog rizika od krvarenja, potrebno je obratiti pažnju ukoliko su pacijenti

istovremeno liječeni sa bilo kojim drugim antikoagulantima (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4).

NSAIDs/inhibitori agregacije trombocita

Nije primjećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremene primjene

rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Ipak, moguće je da ima osoba sa naglašenijim

farmakodinamičkim odgovorom.

Nisu primjećene nikakve klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije

kada je rivaroksaban istovremeno primijenjen sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (300 mg početna doza praćena sa dozom održavanja od 75 mg) nije pokazao

farmakokinetičke interakcije sa rivaroksabanom (15 mg), ali je primijećeno značajno produženje

vremena krvarenja u podgrupi pacijenata, koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, P-

selektina ili GPIIb/IIIa nivoom receptora.

Potrebno je obratiti pažnju ukoliko su pacijenti istovremeno liječeni sa NSAIDs (uključujući

acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita jer ovi lijekovi tipično povećavaju

rizik od krvarenja (vidjeti poglavlje 4.4).

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa antagonista vitamina K varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20

mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžava protrombinsko

vrijeme/INR (Neoplastin) više nego dodatno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12),

dok su učinci na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili

dodatni.

Ukoliko se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tokom perioda prevođenja,

aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest se mogu koristiti jer ovi testovi nisu pod utjecajem

varfarina. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT,

inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) pokazuju samo učinke rivaroksabana.



9

Ukoliko se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tokom perioda prevođenja, INR

mjerenje se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja

rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije primijećena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena rivaroksabana sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom vodila je do

smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50%, sa paralelnim smanjenjem

njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim jakim

induktorima CYP3A4 (na primjer fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitolom ili St. John’s

Wort - kantarionom) može također voditi smanjenim koncentracijama rivaroksabana u plazmi.

Jaki induktori CYP3A4 se trebaju istovremeno primijenjivati sa oprezom.

Druge konkomitantne terapije

Nisu primijećene nikakve klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije

kada je rivaroksaban istovremeno primjenjivan sa midazolamom (substrat CYP3A4), digoksinom

(substrat P-gp), atorvastatinom (substrat CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske

pumpe). Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP izoformi, kao CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (na primjer PT, aPTT, HepTest), kao što se i očekivalo

s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti poglavlje 5.1).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i učinkovitost lijeka Xarelto nisu ispitani kod trudnica. Studije na životinjama su

pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne

toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi placentu, lijek

Xarelto je kontraindiciran tokom trudnoće (vidjeti poglavlje 4.3).

Žene reproduktivne dobi bi trebale izbjegavati trudnoću tokom tretmana sa rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i učinkovitost lijeka Xarelto nisu ispitani kod žena koje doje. Podaci sa životinja

pokazuju da se rivaroksaban luči u mlijeko. Stoga je lijek Xarelto kontraindiciran tokom dojenja

(vidjeti poglavlje 4.3). Mora se donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine/uzdrži

od terapije.

Plodnost

Nisu provedena specifična ispitivanja sa rivaroksabanom na ljudima da se procijene učinci na

plodnost. U ispitivanjima na mušku i žensku plodnost kod pacova nisu uočeni učinci (vidjeti

poglavlje 5.3).



10

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama

Xarelto ima mali utjecaj na sposobnost vožnje i upotrebe mašina. Neželjene reakcije kao sinkopa

(učestalost: neuobičajena) i vrtoglavica (učestalost: česta) su prijavljene (vidjeti poglavlje 4.8).

Pacijenti koji osjete ove neželjene efekte ne smiju voziti ili upravljati mašinama.

4.8 Neželjeni efekti

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana je procijenjena u jedanaest studija faze III uključujući 32625 pacijenata

izloženih rivaroksabanu (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj ispitivanih pacijenata, maksimalna dnevna doza i trajanje tretmana u

studijama faze III

Indikacija Broj

pacijenata*

Maksimalna dnevna

doza

Maksimalno

trajanje

tretmana

Prevencija venske tromboembolije

(VTE) kod odraslih pacijenata koji

prolaze elektivni zahvat zamjene kuka

ili koljena

6097 10 mg 39 dana

Prevencija venske tromboembolije kod

medicinski oboljelih pacijenata

3997 10 mg 39 dana

Tretman DVT, PE i prevencija

rekurencije

4556 Dan 1-21: 30 mg

Dan 22 i dalje: 20 mg

21 mjeseci

Prevencija inzulta i sistemske embolije

kod pacijenata sa ne-valvularnom

fibrilacijom atrija

7750 20 mg 41 mjeseci

Prevencija kardiovaskularne smrti i

infarkta miokarda kod pacijenata

poslije akutnog koronarnog sindroma

(ACS)

10225 5 mg odnosno 10 mg

pored ili acetilsalicilne

kiseline ili acetilsalicilne

kiseline plus klopidogrel

ili tiklopidin

31 mjeseci

*Pacijenti izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Kod ukupno oko 67% pacijenata izloženih najmanje jednoj dozi rivaroksabana su prijavljeni

neželjeni efekti koji se javljaju sa tretmanom. Oko 22% pacijenata je doživjelo neželjene efekte

za koje se smatra da su povezani sa tretmanom prema procjeni istraživača. Kod pacijenata

liječenih sa 10 mg lijeka Xarelto koji su imali operaciju zamjene kuka ili koljena ili kod

hospitaliziranih medicinski oboljelih pacijenata, krvarenje se pojavilo kod oko 6,8% odnosno

12,6% pacijenata, a anemija se pojavila kod oko 5,9% odnosno 2,1% pacijenata. Kod pacijenata

liječenih bilo sa 15 mg lijeka Xarelto dva puta dnevno praćeno sa 20 mg jednom dnevno za

tretman DVT ili PE, ili sa 20 mg jednom dnevno za prevenciju rekurentne DVT i PE, krvarenje

se pojavilo kod oko 27,8% pacijenata, a anemija se pojavila kod oko 2,2% pacijenata. Kod



11

pacijenata liječenih za prevenciju inzulta i sistemske embolije, krvarenje bilo kojeg tipa ili težine

je prijavljeno sa stopom pojave od 28 na 100 pacijentovih godina, a anemija sa stopom pojave od

2,5 na 100 pacijentovih godina. Kod pacijenata liječenih za prevenciju kardiovaskularne smrti i

infarkta miokarda poslije akutnog koronarnog sindroma (ACS), krvarenje bilo kojeg tipa ili

težine je prijavljeno sa stopom pojave od 22 na 100 pacijentovih godina. Anemija je prijavljena

sa stopom pojave od 1,4 na 100 pacijentovih godina.

Tabelarna lista neželjenih efekata

Učestalosti neželjenih efekata prijavljenih sa lijekom Xarelto su sumirani u Tabeli 2 ispod, prema

klasifikaciji organskih sistema (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane kao:

Česti (≥ 1/100 do < 1/10)

Neuobičajeni (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetki (≥ 1/10000 do < 1/1,000)

Nepoznati: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Tabela 2: Svi neželjeni efekti povezani sa liječenjem prijavljeni kod pacijenata u studijama

faze III

Česti Neuobičajeni Rijetki Nepoznati

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući

odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitemija

(uključujući povećani

broj trombocita)A

Poremećaji imunološkog sistema

Alergijske reakcije,

alergijski dermatitis

Poremećaji nervnog sistema

Vrtoglavica, glavobolja Cerebralno i

intrakranijalno

krvarenje,

sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oku

(uključujući

konjunktivalno

krvarenje)

Poremećaji srca

Tahikardija

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija,

hematom



12


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa,

hemoptiza

Gastrointestinalni poremećaji

Gingivalno krvarenje,

krvarenje u

gastrointestinalnom

traktu (uključujući

rektalno krvarenje),

gastrointestinalni i

abdominalni bol,

dispepsija, nauzeja,

konstipacijaA, dijareja,

povraćanjeA

Suhoća usta

Hepatobilijarni poremećaji

Abnormalne vrijednosti

jetrene funkcije

Žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus (uključujući

neuobičajene slučajeve

generaliziranog

pruritusa), osip,

ekhimoze,

kutano i subkutano

krvarenje

Urtikarija

Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva

Bol u ekstremitetimaA Hemartroza Krvarenja u mišić Kompartment sindrom kao

sekundarna posljedica

krvarenja

Renalni i urinarni poremećaji

Krvarenja u urogenitalni

trakt (uključujući

hematuriju i

menoragijuB),

oštećenje funkcije

bubrega (uključujući

povećani kreatinin u

krvi, povećanu ureu u

krvi)A

Zatajenje bubrega/akutno

zatajenje bubrega kao

sekundarna posljedica

krvarenja dovoljnog da

izazove hipoperfuziju



13


Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene

GroznicaA, periferni

edemi, smanjena opšta

snaga i energija

(uključujući zamor i

asteniju)

Osjećaj slabosti

(uključujući nelagodu)

Lokalizirani edemiA

Pretrage

Povećane transaminaze Povećani bilirubin,

povećana alkalna

fosfataza u krviA,

povećani LDHA,

povećana lipazaA,

povećana amilazaA,

povećani GGTA

Povećani konjugovani

bilirubin (sa ili bez

istovremenog povećanja

ALT)

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postproceduralna

krvarenja (uključujući

postoperativnu anemiju i

krvarenje iz rane),

kontuzija, sekrecija iz

raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC

A: primijećeni kod prevencije venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji prolaze

elektivni zahvat zamjene kuka ili koljena

B: primijećeni kod tretmana DVT, PE i prevencije rekurencije kao vrlo česti kod žena < 55 godina

C: primijećeni kao neuobičajeno kod prevencije kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda kod pacijenata

poslije ACS (nakon perkutane intervencije)

Opis odabranih neželjenih efekata

Zbog farmakološkog načina djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana sa povećanim

rizikom od skrivenih ili vidljivih krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa što može rezultirati

posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući fatalni ishod) će varirati

zavisno od lokacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti poglavlje 4.9 “Postupak kod

krvarenja“). U kliničkim studijama krvarenja iz sluznice (tj. epistaksa, krvarenja desni,

gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog

tretmana rivaroksabanom u poređenju sa tretmanom sa antagonistima vitamina K (VKA). Stoga,

osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može

biti od značaja za otkrivanje okultnih krvarenja, ukoliko se procijeni potrebnim. Rizik od

krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, na primjer, onih pacijenata sa

nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na konkomitantnom tretmanu koji utiče

na hemostazu (vidjeti dio “Rizik od krvarenja“ u poglavlju 4.4). Menstrualna krvarenja mogu biti

pojačana i/ili produžena. Komplikacije krvarenja mogu se javiti kao slabost, blijedilo,

vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo otjecanje, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim

slučajevima kao posljedica anemije, primijećeni su simptomi kardijalne ishemije kao bol u

prsima ili angina pektoris.



14

Poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment

sindrom i zatajenje bubrega uslijed hipoperfuzije su opisani kod lijeka Xarelto. Stoga se treba

razmotriti mogućnost krvarenja u procjeni stanja kod bilo kojeg pacijenta na antikoagulaciji.

4.9 Predoziranje

Rijetki slučajevi predoziranja do 600 mg su prijavljeni bez komplikacija krvarenja ili drugih

neželjenih efekata. Uslijed ograničene apsorpcije učinak plafona bez daljnjeg povećanja

prosječnog izlaganja plazme se očekuje kod supraterapijskih doza od 50 mg rivaroksabana ili

iznad.

Specifičan antidot koji antagonizira farmakodinamičke učinke rivaroksabana nije dostupan.

U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti primjena aktivnog uglja kako bi se

smanjila apsorpcija.

Postupak kod krvarenja

Ukoliko dođe do komplikacija krvarenja kod pacijenta koji prima rivaroksaban, slijedeća

primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se liječenje mora prekinuti prema potrebi.

Rivaroksaban ima poluživot od oko 5 do 13 sati (vidjeti poglavlje 5.2). Postupak mora biti

individualan, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se koristiti odgovarajuće

simptomatsko liječenje, kao što je mehanička kompresija (na primjer za tešku epistaksu), hirurška

hemostaza sa postupcima kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska podrška, krvni

pripravci (koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili

koagulopatiji) ili trombociti.

Ukoliko se krvarenje ne može kontrolisati gore navedenim mjerama, potrebno je razmotriti

primjenu specifičnog prokoagulantnog reverzibilnog agensa kao što je koncentrat

protrombinskog kompleksa (PCC), koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa (APCC) ili

rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko

iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban. Preporuke su

također bazirane na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog

faktora VIIa će se razmotriti i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja.

Ne očekuje se utjecaj protamin sulfata i vitamina K na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana.

Nema iskustva sa antifibrinolitičkim agensima (traneksamične kiseline, aminokaproične kiseline)

kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučne osnove za korist ni iskustva sa primjenom

sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Uslijed

visokog vezivanja rivaroksabana za proteine plazme ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao

ukloniti dijalizom.



15

5. FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE

5.1 Farmakodinamičke karakteristike

Farmakoterapijska grupa: ostali antitrombotici,

ATC kod: B01AX06

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa oralnom bioraspoloživošću.

Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički i ekstrinzički put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i

stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhira trombin (aktivirani faktor II) i nisu

pokazani učinci na trombocite.

Farmakodinamički učinci

Kod ljudi je primijećena inhibicija aktivnosti faktora Xa ovisna o dozi. Rivaroksaban utječe na

protrombinsko vrijeme (PT) na način ovisan o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija sa

koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0.98) ukoliko se Neoplastin koristi za test. Drugim

reagensima bi se dobili drukčiji rezultati. Očitanje za PT se mora uraditi u sekundama jer je INR

(International Normalised Ratio) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za

bilo koji drugi antikoagulant.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za tretman DVT i PE i prevenciju rekurencije, 5/95

percentila za protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2 – 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme

maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno je bilo u rasponu od 17 do 32 s te

za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. U uvali (8 – 16 sati nakon uzimanja

tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno je bilo u rasponu od 14 do 24 s te za 20 mg

jednom dnevno (18 – 30 sati nakon uzimanja tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa ne-valvularnom fibrilacijom atrija koji primaju rivaroksaban za prevenciju

inzulta i sistemske embolije, 5/95 percentila za protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 1 – 4 sati

nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) kod pacijenata liječenih sa 20 mg

jednom dnevno je bilo u rasponu od 14 do 40 s te kod pacijenata sa umjereno oštećenom

funkcijom bubrega liječenih sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. U uvali (16 – 36 sati nakon

uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata liječenih sa 20 mg jednom dnevno je bilo u

rasponu od 12 do 26 s te kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega liječenih sa

15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) i HepTest su također prolongirani ovisno

o dozi; međutim oni se ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana.

Nema potrebe za praćenjem parametara koagulacije tokom liječenja sa rivaroksabanom u

kliničkoj rutini. Međutim ukoliko je klinički indicirano, koncentracija rivaroksabana se može

mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti poglavlje 5.2.).



16

Klinička učinkovitost i sigurnost

Prevencija inzulta i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom fibrilacijom atrija

Klinički program za lijek Xarelto je dizajniran da demonstrira učinkovitost lijeka Xarelto za

prevenciju inzulta i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom fibrilacijom atrija.

U pivotalnoj dvostruko-slijepoj ROCKET AF studiji, 14264 pacijenata je primalo ili lijek Xarelto

20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30 – 49

ml/min) ili varfarin titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapijski raspon 2,0 do 3,0). Prosječno

vrijeme liječenja je bilo 19 mjeseci a ukupno trajanje liječenja je bilo do 41 mjesec.

34,9% pacijenata je tretirano sa acetilsalicilnom kiselinom, a 11,4% su tretirani sa klasom III

antiaritmika uključujući amiodaron.

Xarelto nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod inzulta i sistemske

embolije koja nije vezana za CNS. Kod ispitanika uključenih prema protokolu ispitivanja, inzult

ili sistemska embolija su se pojavili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241

na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0.96; P < 0.001 za neinferiornost). Među

svim randomiziranim pacijentima analiziranim u skladu sa ITT, primarne pojave su se pojavile

kod 269 na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 na varfarinu (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95%

CI, 0.74–1.03; P < 0.001 za neinferiornost; P = 0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne

ishode, testirani hijerarhijskim redom u ITT analizi su prikazani u Tabeli 3.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona (2,0 do

3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; međukvartilni raspon, 43 do 71). Učinak

rivaroksabana nije se razlikovao između razine centralnog vremena unutar terapijskog raspona

(vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P = 0,74 za interakciju).

Unutar najvišeg kvartila prema centru odnos rizika sa rivaroksabanom u odnosu na varfarin

iznosio je 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).

Stopa incidence za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je

slična za obje skupine pacijenata (vidjeti Tabelu 4).



17

Tabela 3: Rezultati učinkovitosti iz faze III ROCKET AF

Populacija uključena u

ispitivanje

ITT analize učinkovitosti kod pacijenata sa ne-valvularnom fibrilacijom

atrija

Terapijska doza

Xarelto

20 mg jednom dnevno

(15 mg jednom dnevno

kod pacijenata sa

umjereno oštećenom

funkcijom bubrega)

Stopa pojave

(100 pacijentovih

godina)

Varfarin

titriran do ciljnog

INR-a od 2,5

(terapijski raspon 2,0

do 3,0)

Stopa pojave

(100 pacijentovih

godina)

Stopa rizika

(95% CI)

p-vrijednost, test

superiornosti

Inzult i sistemska embolija

koja nije vezana za CNS

269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74–1,03)

0,117

Inzult, sistemska embolija

koja nije vezana za CNS i

vaskularna smrt

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84–1,05)

0,265

Inzult, sistemska embolija

koja nije vezana za CNS,

vaskularna smrt i infarkt

miokarda

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83–1,03)

0,158

Inzult

253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76–1,07)

0,221

Sistemska embolija koja

nije vezana za CNS

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42–1,32)

0,308

Infarkt miokarda

130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72–1,16)

0,464



18

Tabela 4: Rezultati sigurnosti iz faze III ROCKET AF

Populacija uključena u

ispitivanje Pacijenti sa ne-valvularnom fibrilacijom atrijaa

Terapijska doza

Xarelto

20 mg jednom dnevno

(15 mg jednom dnevno

kod pacijenata sa

umjereno oštećenom

funkcijom bubrega)

Stopa pojave

(100 pacijentovih

godina)

Varfarin

titriran do ciljnog INR-a

od 2,5 (terapijski raspon

2,0 do 3,0)

Stopa pojave

(100 pacijentovih

godina)

Stopa rizika

(95% CI)

p-vrijednost

Veća i manja klinički

značajna krvarenja 1475

(14,91)

1449

(14,52)

1,03 (0,96–1,11)

0,442

Veća krvarenja 395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90-1,20)

0,576

Smrt uslijed krvarenja* 27

(0,24)

55

(0,48)

0,50 (0,31-0,79)

0,003

Kritično krvarenje iz

organa*

91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53-0,91)

0,007

Intrakranijalno krvarenje* 55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47-0,93)

0,019

Pad hemoglobina* 305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03-1,44)

0,019

Transfuzija 2 ili više

jedinica koncentrata

eritrocita ili pune krvi*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01-1,55)

0,044

Manja klinički značajna

krvarenja

1185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96-1,13)

0,345

Smrtnost od svih uzroka 208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70-1,02)

0,073

a) Sigurnosna populacija, na liječenju

* Nominalno značajno

Tretman DVT, PE i prevencija rekurentne DVT i PE

Klinički program za lijek Xarelto je dizajniran da demonstrira učinkovitost lijeka Xarelto u

početnom i kontinuiranom liječenju akutne DVT i PE i prevenciju rekurencije.

Preko 9400 pacijenata je ispitivano u tri randomizirane kontrolirane kliničke studije faze III

(Einstein DVT, Einstein PE i Einstein Extension) i dodatno je provedena unaprijed određena



19

zajednička analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno trajanje kombinovanog liječenja

u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji 3449 pacijenata sa akutnom DVT su ispitivani na liječenje DVT i

prevenciju rekurentne DVT i PE (pacijenti koji su imali simptomatsku PE su bili isključeni iz ove

studije). Trajanje liječenja je bilo 3, 6 ili 12 mjeseci u zavisnosti od kliničke procjene istraživača.

Za prve 3 sedmice liječenja akutne DVT primjenjivano je 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno.

Ovo je nastavljeno sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiji 4832 pacijenta sa akutnom PE su ispitivani na liječenje PE i prevenciju

rekurentne DVT i PE. Trajanje liječenja je bilo 3, 6 ili 12 mjeseci u zavisnosti od kliničke

procjene istraživača.

Za početno liječenje akutne PE primjenjivano je 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri

sedmice. Ovo je nastavljeno sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sastojao se od

enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina

K sve dok je PT/INR bio u terapijskom rasponu ( 2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom

dozom antagonista vitamina K kako bi se održale PT/INR vrijednosti unutar terapijskog raspona

od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji 1197 pacijenata sa DVT ili PE su ispitivani za prevenciju rekurentne

DVT i PE. Trajanje liječenja je bilo dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do

12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procjene istraživača.

Xarelto 20 mg jednom dnevno je poređen sa placebom.

U svim studijama faze III su se koristili isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi

učinkovitosti. Primarni ishod učinkovitosti bila je simptomatska rekurentna VTE definisana kao

spoj rekurentne DVT ili fatalne ili ne-fatalne PE. Sekundarni ishod učinkovitosti je bio definisan

kao spoj rekurentne DVT, ne-fatalne PE i svih uzroka mortaliteta.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu

na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod učinkovitosti (p < 0,0001 (ispitivanje

neinferiornosti); stopa rizika: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed

specificirana neto klinička korist (primarni ishod učinkovitosti plus veća krvarenja) je prijavljena

sa stopom rizika od 0,67 ((95% CI:=0,47–0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist

rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona - srednja vrijednost od 60,3%

vremena za srednje trajanje liječenja od 189 dana, i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena kod grupa sa

planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U enoksaparin/antagonist vitamina K grupi,

nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog TTR (vrijeme u ciljnom INR rasponu

od 2,0-3,0) u jednakim veličinama trećina i incidenci rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju).



20

Unutar najveće trećine prema centru, stopa rizika sa rivaroksabanom naspram varfarina je bila

0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Stope incidence za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna mala krvarenja) kao i

sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja) su bile slične za obje tretmanske grupe.

Tabela 5: Rezultati učinkovitosti i sigurnosti iz faze III Einstein DVT

Populacija uključena u ispitivanje 3449 pacijenta sa simptomatskom akutnom dubokom venskom

trombozom

Terapijska doza i trajanje liječenja Xareltoa

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1731

Enoksaparin/VKAb

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1718

Simptomatska rekurentna VTE* 36

(2,1%)

51

(3,0%)

Simptomatska rekurentna PE 20

(1,2%)

18

(1,0%)

Simptomatska rekurentna DVT 14

(0,8%)

28

(1,6%)

Simptomatska PE i DVT 1

(0,1%) 0

Fatalna PE/Smrt gdje se ne može

isključiti PE

4

(0,2%)

6

(0,3%)

Veća ili klinički značajna mala

krvarenja

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Veća krvarenja 14

(0,8%)

20

(1,2%)

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 sedmice praćeno sa 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana praćeno sa antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost za unaprijed određenu stopu rizika od 2,0); stopa rizika: 0,680

(0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti Tabelu 6) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na

enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod učinkovitosti (p=0,0026 (ispitivanje

neinferiornosti); stopa rizika: 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist

(primarni ishod učinkovitosti plus veća krvarenja) je prijavljena sa stopom rizika od 0,849 ((95%

CI: 0,633-1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog

raspona - srednja vrijednost od 63% vremena za srednje trajanje liječenja od 215 dana, i 57%,

62%, i 65% vremena kod grupa sa planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U

enoksaparin/antagonist vitamina K grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg

centralnog TTR (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednakim veličinama trećina i

incidenci rekurentne VTE (p=0,082 za interakcije). Unutar najveće trećine prema centru, stopa

rizika sa rivaroksabanom naspram varfarina je bila 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).



21

Stopa incidence za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna mala krvarenja) je bila

neznatno manja u rivaroksaban tretmanskoj grupi (10,3% (249/2412)) u odnosu na

enoksaparin/antagonist vitamina K tretmansku grupu (11,4% (274/2405)). Stopa incidence za

sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja) je bila manja u rivaroksaban tretmanskoj grupi

(1,1% (26/2412)) u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K tretmansku grupu (2,2%

(52/2405)) sa stopom rizika 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabela 6: Rezultati učinkovitosti i sigurnosti iz faze III Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje 4832 pacijenta sa akutnom simptomatskom PE


3, 6 ili 12 mjeseci

N=2419

Enoksaparin/VKAb

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2413


(2,1%)

44

(1,8%)


(1,0%)

20

(0,8%)


(0,7%)

17

(0,7%)

Simptomatska PE i DVT 0 2

(< 0,1%)


isključiti PE

11

(0,5%)

7

(0,3%)


krvarenja

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Veća krvarenja 26

(1,1%)

52

(2,2%)




(0,749-1,684)

Provedena je unaprijed specificirana zajednička analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE

studija (vidjeti Tabelu 7)

Tabela 7: Rezultati učinkovitosti i sigurnosti iz zajedničke analize faze III Einstein DVT i

Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje 8281 pacijenta sa akutnom simptomatskom DVT ili PE


3, 6 ili 12 mjeseci

N=4150

Enoksaparin/VKAb

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4131


(2,1%)

95

(2,3%)



22

Populacija uključena u ispitivanje 8281 pacijenta sa akutnom simptomatskom DVT ili PE


3, 6 ili 12 mjeseci

N=4150

Enoksaparin/VKAb

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4131


(1,0%)

38

(0,9%)


(0,8%)

45

(1,1%)

Simptomatska PE i DVT 1

(< 0,1%)

2

(< 0,1%)


isključiti PE

15

(0,4%)

13

(0,3%)


krvarenja

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Veća krvarenja 40

(1,0%)

72

(1,7%)




(0,661-1,186)

Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod učinkovitosti plus veća krvarenja)

zajedničke analize je prijavljena sa stopom rizika od 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominalna p

vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8) rivaroksaban je bio superioran u odnosu na

placebo za primarne i sekundarne ishode učinkovitosti. Za primarni ishod sigurnosti (veća

krvarenja) postojala je neznačajna brojčano veća stopa incidence za pacijente liječene sa

rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod sigurnosti

(veća ili klinički značajna mala krvarenja) pokazao je veće stope za pacijente liječene sa

rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati učinkovitosti i sigurnosti iz faze III Einstein Extension

Populacija uključena u ispitivanje 1197 pacijenata koji su nastavili liječenje i prevenciju rekurentne

venske tromboembolije

Terapijska doza i trajanje liječenja

Xareltoa

6 ili 12 mjeseci

N=602

Placebo

6 ili 12 mjeseci

N=594


(1,3%)

42

(7,1%)


(0,3%)

13

(2,2%)


(0,8%)

31

(5,2%)



23

Populacija uključena u ispitivanje 1197 pacijenata koji su nastavili liječenje i prevenciju rekurentne

venske tromboembolije

Terapijska doza i trajanje liječenja

Xareltoa

6 ili 12 mjeseci

N=602

Placebo

6 ili 12 mjeseci

N=594


isključiti PE 1

(0,2%)

1

(0,2%)

Veća krvarenja 4

(0,7%)

0

(0,0%)

Klinički značajna mala krvarenja 32

(5,4%)

7

(1,2%)

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), stopa rizika: 0,185 (0,087-0,393)


Evropska agencija za lijekove je odložila obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom Xarelto

u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja.

Evropska agencija za lijekove se odrekla obaveze podnošenja rezultata studija sa lijekom Xarelto

u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. Vidjeti

poglavlje 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji.

5.2 Farmakokinetičke karakteristike

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbuje uz pojavu maksimalne koncentracije (Cmax) 2 – 4 sata nakon

uzimanja tablete.

Oralna apsorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je visoka (80–100%)

za dozu tablete od 10 mg, bez obzira na prazan/pun želudac. Unos sa hranom ne utječe na AUC

ili Cmax rivaroksabana pri dozi od 10 mg.

Uslijed smanjenog obima apsorpcije utvrđena je oralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20

mg na prazan želudac. Kada se Xarelto tablete od 20 mg uzimaju skupa sa hranom, primijećeno

je povećanje srednje vrijednosti AUC za 39% u poređenju sa uzimanjem tableta na prazan

želudac, što ukazuje na skoro potpunu apsorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Xarelto 15 mg

i 20 mg moraju se uzimati sa hranom (vidjeti poglavlje 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno na prazan

želudac. Xarelto tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost sa

dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu otapanjem sa smanjenom

bioraspoloživosti i smanjenom stopom apsorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost u farmakokinetici rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću

(CV%) u rasponu od 30% do 40%.



24

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko oko 92% do 95%, sa serumskim albuminom

kao glavnom komponentom za vezivanje. Volumen distribucije je umjeren sa Vss oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Od primjenjene doze rivaroksabana, oko 2/3 podliježe metaboličkoj razgradnji, od čega se oko

polovine eliminira bubrezima, dok se druga polovina eliminira putem fecesa. Preostala 1/3

primjenjene doze podliježe direktnoj renalnoj eliminaciji kao neizmjenjena aktivna supstanca u

urinu, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metabolizira putem CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama.

Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela i hidroliza amidnih veza su glavna mjesta

biotransformacije. Bazirano na in vitro ispitivanjima rivaroksaban je substrat transportnih

proteina P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (breast cancer resistance protein).

Neizmjenjeni rivaroksaban je najvažniji spoj u humanoj plazmi bez prisustva većih ili aktivnih

cirkulirajućih metabolita. Sa sistemskim klirensom od oko 10 l/h, rivaroksaban se može

klasificirati kao lijek niskog klirensa. Nakon intravenske primjene doze od 1 mg poluživot

eliminacije je oko 4,5 sati. Nakon oralne primjene eliminacija postaje ograničena stopom

apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se dešava sa terminalnim poluživotom od 5 do 9

sati kod mlađih osoba, i sa terminalnim poluživotom od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Pol

Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između muških i ženskih

pacijenata.

Starija populacija

Stariji pacijenti su bili izloženi većim koncentracijama u plazmi nego mlađi pacijenti, pri čemu je

srednja vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom uslijed smanjenog (vidljivog) ukupnog

i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Ekstremi u tjelesnoj težini (< 50 kg ili >120 kg) su imali samo mali utjecaj na koncentracije

rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nisu primijećene klinički značajne međuetničke razlike između pacijenata bijelaca,

afroamerikanaca, hispanaca, japanaca ili kineza u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike

rivaroksabana.



25

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom sa blago oštećenom funkcijom jetre (klasificiranim kao Child Pugh A) su

pokazali samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (1,2 puta povećanje u AUC

rivaroksabana u prosjeku), skoro uporedivo sa njihovom odgovarajućom zdravom kontrolnom

grupom.

Kod pacijenata sa cirozom sa umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasificiranim kao Child

Pugh B), srednja vrijednost AUC rivaroksabana je bila značajno povećana za 2,3 puta u

usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slobodni AUC je bio povećan 2,6 puta. Ovi pacijenti su

također imali smanjenu renalnu eliminaciju rivaroksabana, slično pacijentima sa umjereno

oštećenom funkcijom bubrega. Ne postoje podaci za pacijente sa teško oštećenom funkcijom

jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećena je za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjereno oštećenom

funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je bilo slično povećano sa

faktorom 2,1. Pacijenti sa umjereno oštećenom funkcijom jetre su bili više osjetljiviji na

rivaroksaban što je rezultiralo strmijim PK/PD odnosom između koncentracije i protrombinskog

vremena (PT).

Rivaroksaban je kontraindiciran kod pacijenata sa bolešću jetre povezanom sa koagulopatijom i

klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C



Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa smanjenjem renalne funkcije,

kao što je procijenjeno putem mjerenja klirensa kreatinina. Kod pojedinaca sa blago (klirens

kreatinina 50-80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teško (klirens kreatinina

15-29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) su

bile povećane 1,4, 1,5, odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamičkih učinaka su

bila više izražena. Kod pojedinaca sa blago, umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega

ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa je povećana za faktor 1,5, 1,9, odnosno 2,0 u usporedbi sa

zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 1,3, 2,2, odnosno 2,4. Ne

postoje podaci za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Uslijed visokog vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao

uklanjati dijalizom.

Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. Xarelto je

potrebno koristiti sa oprezom kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min (vidjeti

poglavlje 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za liječenje akutne DVT 20 mg jednom dnevnom

geometrijska srednja koncentracija (90% interval predviđanja) 2 – 4 h i oko 24 h nakon doze (što



26

ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja) je bila 215

(22-535), odnosno 32 (6-239) μg/l.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracije rivaroksabana u

plazmi i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) je

procjenjivan nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dva puta dnevno). Odnos između

koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa je najbolje opisan putem Emax modela. Za PT,

model linearnog presijecanja općenito bolje opisuje podatke. U zavisnosti od različito korištenih

reagenasa za PT, nagib se znatno razlikovao. Kada je korišten Neoplastin PT, početno PT je bilo

oko 13 s, a nagib je bio oko 3 do 4 s/(100 µg/l). Rezultati PK/PD analiza u fazama II i III su bili

dosljedni sa podacima uspostavljenim kod zdravih osoba.


Sigurnost i učinkovitost nisu ispitivani za djecu i adolescente starosti do 18 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne otkrivaju nikakav poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija

sigurnosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti,

karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Učinci primijećeni kod studija toksičnosti ponovljenih doza su nastali uglavnom zbog

prenaglašene farmakodinamičke aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, povišeni nivoi IgG i IgA

u plazmi su uočeni kod klinički značajnih nivoa izloženosti.

Kod pacova nisu uočeni učinci na mušku ili žensku plodnost. Ispitivanja na životinjama su

pokazala reproduktivnu toksičnost povezanu sa farmakološkim načinom djelovanja

rivaroksabana (npr. komplikacije krvarenja). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon

implantacije, usporena/progresivna osifikacija, višestruke svijetle mrlje u jetri) te povećana

incidenca čestih malformacija kao i promjene u placenti su primijećene kod klinički značajnih

koncentracija u plazmi. U pre-i post-natalnim studijama kod pacova, primijećena je smanjena

održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za ženke.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Spisak pomoćnih supstanci

Jezgra tablete:

Mikrokristalna celululoza

Kroskarmeloza natrij

Laktoza monohidrat

Hipromeloza



27

Natrijev laurilsulftat

Magnezijev stearat

Film-ovojnica:

Makrogol 3350

Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171)

Željezo oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok trajanja

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj unutrašnjeg pakovanja kontejnera

PP/blisteri od aluminijske folije u kutijama od 14, 28, 42 film-tablete ili perforirani blisteri sa

pojedinačnim dozama od 10x1 ili 100x1 film-tableta.

Sve veličine pakovanja ne moraju biti dostupne na tržištu.

6.6 Uputstva za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka

ili otpadnih materijala koji potiču od lijeka

Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.

6.7 Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na ljekarski recept.

7. NAZIV I ADRESA PROIZVOĐAČA:

(administrativno sjedište)

Bayer Pharma AG

13342 Berlin, Njemačka

PROIZVOĐAČ GOTOVOG LIJEKA:

(mjesto puštanja lijeka u promet)

Bayer Pharma AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen, Njemačka



28

PROIZVOĐAČ GOTOVOG LIJEKA:

(mjesto puštanja lijeka u promet)

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate, Milanese (MI), Italija

NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Bayer d.o.o. Sarajevo

Trg solidarnosti 2a, Sarajevo

8. BROJ I DATUM RJEŠENJA O DOZVOLI ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA

U PROMET

za Xarelto 15 mg film-tablete:

14 film-tableta: 04-07.1-8523/11 od 30.5.2012.

28 film-tableta: 04-07.1-1081/12 od 27.4.2012.

42 film-tablete: 04-07.1-1080/12 od 30.5.2012.

za Xarelto 20 mg film-tablete:

14 film-tableta: 04-07.1-8524/11 od 30.5.2012.

28 film-tableta: 04-07.1-8525/11 od 27.4.2012.

Documents

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA 2. KVALITATIVNI I …mz.ks.gov.ba/sites/mz.ks.gov.ba/files/xarelto_15mg_20mg_sazetak... · Crvena, okrugla, bikonveksna tableta (6 mm promjer, 9 mm radijus