Antimicrobianos e bases ecológicas da resistência

bacteriana às drogas

UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA

DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA

Daniele Maria Knupp Souza Sotte Abril 2017

Um aspecto do controle do crescimento dos microrganismos envolve a utilização de fármacos no tratamento de doenças infecciosas => controle do crescimento de microrganismos in vivo.

Controle de população microbiana in vivo: uso de antibióticos

Antibiose - relação ecológica no qual uma espécie bloqueia o crescimento ou a reprodução de outra espécie.

Antibiótico - substância produzida por microrganismos que, em pequenas quantidades, inibe o crescimento de outros microrganismos.

Durante muitos séculos, os microrganismos foram os principais responsáveis pela morte humana. Muitas vezes, pela natureza epidêmica, as infecções foram capazes de aterrorizar comunidades e de definir o destino de nações.

Terapia antimicrobiana, historicamente...

2.000 aC: agora, coma esta raiz! 1.000 aC: aquela raiz é pagã. Agora, reze esta prece. 1.850 dC: aquela prece é superstição. Agora, beba esta poção! 1.920 dC: aquela poção é óleo de serpente. Agora, tome esta pílula! 1.945 dC: aquela pílula é ineficaz. Agora, leve esta penicilina! 1955 dC: “oops”... Os micróbios mudaram! Agora, leve esta tetraciclina. 1960 - 1999 dC: mais 39 “oops”... Agora, leve este antibiótico mais poderoso! 2.000 dC: os micróbios venceram! Agora, coma esta raiz.

BREVE HISTÓRICO DA ANTIBIOTICOTERAPIA 1922 – Alexander Fleming: pesquisas sobre anti-sépticos – descoberta da lisozima, enzima presente em muitos fluidos corporais, mas ineficaz no tratamento de doenças infecciosas. 1929 – Publicação da descoberta da penicilina em 1928. 1932 – Gerhardt Domagk: Descoberta das sulfonamidas – início das terapias antimicrobianas – Prêmio Nobel de Medicina em 1938 1940 – Howard Florey e Erenest Chain: produção da penicilina em grandes quantidades – extrato de penicilina – o primeiro antibiótico potente – Prêmio Nobel de Medicina em 1945.=> Revolução na saúde pública e na medicina. Início da era antimicrobiana. 1940 – Ernest Chain e E.P. Abraham: descoberta de substância originária de E. coli que podia inativar a penicilina – observação do fenômeno da resistência aos antimicrobianos.

BREVE HISTÓRICO DA ANTIBIOTICOTERAPIA 1944 – Selman Waksman e seu aluno Albert Schatz: isolamento e caracterização da estreptomicina - efetiva contra a tuberculose (Prêmio Nobel da Medicina em 1952.)

1952 – James T. Park: descrição do mecanismo de ação da penicilina

1950s – Japão: primeira grande epidemia de disenteria por bactérias resistentes aos antibióticos.

=> Estudos sobre a transferência de marcadores genéticos entre os microrganismos.

1959 – Swada: a transferência de genes de resistência pode ser feita pela mobilização de plasmídios entre linhagens de Shigella e E. coli.

=> O desenvolvimento da resistência aos antimicrobianos ocorre como uma resposta à introdução de agentes antibacterianos.

1966 – William Kirby e Alfred Bauer: estabelecimento dos padrões para os testes de susceptibilidade a drogas com base no princípio de disco difusão para distinguir linhagens sensíveis e resistentes.

O processo de descoberta de novos antibióticos passou da simples observação dos fenômenos naturais para projetos racionais que obedecem várias etapas, com um tempo médio de descoberta e disponibilização de 10 a 15 anos, a um custo aproximado de U$ 100 milhões.

Os antimicrobianos constituem uma das mais importantes classes de substâncias produzidas

Naturais: antibióticos

Sintéticos ou semi-sintéticos: quimioterápicos

Composto químico produzido naturalmente por

microrganismos, que inibem ou matam outros microrganismos.

Qualquer fármaco, sintetizado em laboratório, com ação inibitória contra microrganismos ou células

neoplásicas.

Microbiologia - Cláudia Fontes

Amplo espectro Espectro estreito

Bactérias G+ e G- Variedade limitada de bactérias

Espectro antibacteriano

Efeito BACTERICIDA: Atividade antibacteriana que mata o microrganismo.

Efeito BACTERIOSTÁTICO: Atividade antibacteriana que inibe o metabolismo do microrganismo.

Características gerais das drogas antimicrobianas

Atividade Bactericida

Diminuição drástica do nº de células viáveis, causando inibição do crescimento (morte).

Atividade Bacteriostática

Paralisam o metabolismo do microrganismo sensível, sem contudo matá-lo.

1 dia

antibiótico

BACTERICIDA

BACTERIOSTÁTICO

Propriedades desejáveis para um agente antimicrobiano

• Toxicidade seletiva: destruir o patógeno sem atacar o hospedeiro.

• Solúvel em água e nos líquidos corporais

• Não inativado por proteínas séricas nem ácidos gástricos

• Não induzir resistência bacteriana;

• Alcançar níveis bactericidas no organismo e por longos períodos;

• Não ser alergênico;

• Capaz de atingir o sítio de infecção;

• Espectro de ação satisfatório (G+, G- e anaeróbios).

Mecanismos de ação de agentes antimicrobianos nas células bacterianas

1 - Interferência na síntese de parede celular (penicilinas,

cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos, vancomicina);

2 - Interferência nas funções da membrana (polimixinas, colistina,

daptomicina) ;

3 - Interferência na síntese protéica (tetraciclina, estreptomicina,

linezolida);

4 - Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos (quinolonas,

rifampicina);

5 - Interferência em reações enzimáticas (análogos estruturais)

(trimetropim e sulfas)

RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS

• A resistência bacteriana aos antimicrobianos é considerada como um evento natural das bactérias;

• Sendo regida pela evolução através da adaptação genética

dos organismos a mudanças no seu meio ambiente;

• Atualmente, muitos patógenos estão se tornando resistentes a uma variedade crescente de antimicrobianos; Uso abusivo e indiscriminado das

drogas nas medicinas humana e animal e ainda na agricultura!

Capacidade do microrganismo crescer na presença de uma droga que

normalmente limitaria o crescimento ou provocaria a morte do

microrganismo alvo. Microrganismo resistente cresce na concentração

sérica da droga no corpo do hospedeiro.

Definição de resistência

Podem interferir nos microrganismos da microbiota, quando são usadas de forma inadequada pelo hospedeiro. Quantidades residuais podem ser detectadas nos fluídos corporais e podem interferir no balanço ecológico da microbiota residente local, principalmente no intestino.

Quando lançadas no meio ambiente interferem no equilíbrio ecológico dos grupos microbianos pertencentes àquele nicho.

INTERFERÊNCIA DAS DROGAS ANTIMICROBIANAS NO HOSPEDEIRO

A resistência a antimicrobianos pode afetar a evolução das doenças infecciosas de três modos:

• Ineficiência do tratamento => patógeno é resistente à droga

• Aumento da virulência do patógeno;

• Falhas no diagnóstico microbiológico

Bases genéticas da resistência às drogas antimicrobianas

A resistência bacteriana pode ser: Intrínseca: Relacionada a genes cromossomais. Por exemplo, espécies bacterianas Gram positivas são naturalmente resistentes às drogas que interferem na membrana. Adquirida: geralmente mediada por genes extracromossomais (plasmídios). Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos mecanismos de recombinação (conjugação, transformação ou transdução).

Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação espontânea e adquirir resistência a uma determinada

droga.

Principais mecanismos de resistência

Alteração de via metabólica

PABA

Pseudomonas sp.

resistente ao

imipenem

Staphylococcus

aureus resistente a

oxacilina

Resistência às

tetraciclinas

codificadas por

plasmídeos em E.

coli.

Staphylococcus

aureus resistente a

penicilina

PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIMICROBIANOS

Fatores chave na rápida disseminação da resistência bacteriana

Fatores chave na rápida disseminação da resistência bacteriana

Elementos genéticos móveis (plasmídeos) Ambientes polimicrobianos (mucosa do intestino, p.ex.) Atividades humanas:

- Resíduos do serviço de saúde - Produção de alimentos de origem animal e agricultura - Urbanização das cidades

Aumento da morbidade e mortalidade

Redução das possibilidades terapêuticas

Aumento da necessidade de internação

Prolongamento da permanência hospitalar

Aumento da complexidade diagnóstica laboratorial

Aumento nos custos de tratamento

Impacto na saúde pública

Saúde Humana e Indústria

Rotas de disseminação da resistência aos antibióticos

• Um antimicrobiano descoberto hoje levará 10 ou mais anos para alcançar a prática clínica;

• Dentre todas as classes de drogas disponíveis, os antimicrobianos são as únicas a se tornar as menos efetivas com o passar do tempo;

• A liberação de novos antimicrobianos pelo FDA decresceu 56% nos últimos 20 anos;

• Indústria farmacêuticas “abandonam” investigação de novos antimicrobianos – morosidade na liberação e risco financeiro .

Uso racional de antimicrobianos

Vigilância epidemiológica

Prevenção da disseminação cruzada

Estratégias de prevenção