Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS – UEA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS – FMTAM
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
NEUROPARACOCCIDIODOMICOSE
ABORDAGEM CLÍNICA E TERAPÊUTICA
FABIO FRANCESCONI DO VALLE
MANAUS 2008
i
FABIO FRANCESCONI DO VALLE
NEUROPARACOCCIDIODOMICOSE ABORDAGEM CLÍNICA E TERAPÊUTICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas, em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, para obtenção do título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador: Prof. Dr. Sinésio Talhari Co-orientador: Prof. Dr. Antônio Carlos Francesconi do Valle
MANAUS 2008
Ficha Catalográfica
VALLE, Fábio Francesconi do Neuroparacoccidiodomicose Abordagem clinica e terapêutica
xiil, 97f.
Dissertação (Mestrado) Programa de P6s Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas, em convenio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. 1. Paracoccidoides brasiliensis 2. paracoccidioidomicose 3. neuroparacoccidioidomicose
ii
FOLHA DE JULGAMENTO
NEUROPARACOCCIDIODOMICOSE
ABORDAGEM CLÍNICA E TERAPÊUTICA
FÁBIO FRANCESCONI DO VALLE “Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”.
Banca Julgadora:
_______________________ Prof. Sinésio Talhari, Dr.
Presidente
_________________________________ Profa. Maria da Graça Souza Cunha, Dra.
membro
____________________________ Prof. Silvio Alencar Marques, Dra
membro
iii
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Antônio Carlos e Laudicéia, o meu mais profundo reconhecimento pelos ensinamentos da vida. A minha esposa, Valeska, por todo o apoio e incentivo. Ao meus irmãos por sempre torcerem pelo meu sucesso. A todos aqueles que me incentivaram nesta jornada, meus mais sinceros agradecimentos.
iv
AGRADECIMENTOS
À Fundação de Medicina Tropical do Amazonas (FMT-AM), Universidade do Estado
do Amazonas (UEA), Superintendência da Zona Franca de Manaus (SUFRAMA) e
Fundação Muraki, que apoiaram a realização deste estudo.
Prof. Dr. Sinésio Talhari, pela orientação deste trabalho. Prof. Dr. Antônio Carlos Francesconi do Valle, pela co-orientação deste trabalho. Prof. Dr. Marcus Tulius T Silva, pela colaboração na submissão das publicações. Prof. Dra. Regina Lana Braga Costa, pela colaboração na submissão das publicações. A todos da equipe do IPEC que atenderam e cuidaram dos pacientes deste presente estudo Aos colegas de mestrado, em especial pela agradável convivência durante o curso. A todos que, em algum momento, com palavras de incentivo, me ajudaram a concluir este trabalho. A todos os pacientes participantes deste estudo, meu respeito e sincera gratidão.
v
LISTA DE ABREVIATURAS AIDS: Acquired Immunnodefiency Syndrome (Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida) AMP-c: adenosina monofosfato ciclooxigenase ALT: alanino aminotransferase AST: aspartato aminotransferase CD4+: Sub-população de Linfócitos T com Antígenos de Superfície 4+ CD8+: Sub-população de Linfócitos T com antígenos de Superfície 8+ CIE: contraimunieletroforese DNA: Desoxiribonucleic Acid (Ácido Desoxirribonucleico) DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay FCA: forma crônica do adulto FMT-AM: Fundação de Medicina Tropical do Amazonas GAPDH: gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase γGT: gama glutamiltranspeptidase gp43: glicoproteína de 43 kDa gp70: glicoproteína de 70 kDa HE: Hematoxilina – Eosina HLA: human leucocyte antigen IB: imunoblot IDD: imunodifusão dupla IL-2: interleucina 2 IL-4: interleucina 4 IL-5: interleucina 5 IL-10: interleucina 10 IL-12: interleucina 12 IL-23: interleucina 23 IFN: interferon IFI: Imunofluorescência Indireta IPEC - instituto de pesquisas clínicas Evandro Chagas kDa: kilodaltons IgG: imunoglobulina G µm: micrômetro LCR: líquido céfalo raquidiano mL - mililitro mm - milímetro NPCM: neuroparacoccidioidomicose PA: postero anterior P. brasiliensis: Paracoccidioides brasiliensis PCM: paracoccidioidomicose PCR: polymerase chain reaction PFGE: pulsed-field gel eletrophoresis PPD: derivado proteico purificado RNA: Ribonucleic Acid (Ácido Ribonucleico) RNM: ressonância nuclear magnética SMZ/TMP: associação de sulfametoxazol e trimetoprim
vi
SNC: sistema nervoso central TC: tomografia computadorizada TGF: tumor growth factor TLR: toll like receptor VADS - vias aerodigestivas superiores VHS: velocidade de hemossedimentação
vii
LISTA DE FIGURAS Figura 1 Aspectos clínicos segundo o total de vezes em os órgãos foram
acometidos nos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas........... 31
Figura 2 Manifestações neurológicas relatados entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 33
Figura 3 Características das lesões observadas à TC dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 35
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Aspectos epidemiológicos segundo os dados demográficos dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............................................... 29
Tabela 2 Classificação clínica, sintomas e origem diagnóstica dos pacientes com N e u r o p a r a c o c c i d i o i d o m i c o s e atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............................ 31
Tabela 3 Aspectos laboratoriais dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 32
Tabela 4 Seqüência dos sintomas observado entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 33
Tabela 5 Classificação neurológica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 34
Tabela 6 Localização das lesões neurológicas dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 35
Tabela 7 Características tomográficas das lesões apresentadas pelos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............................................... 36
Tabela 8 Aspectos liquóricos do exame dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................ 37
Tabela 9 Terapêutica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas............ 38
Tabela 10 Seqüelas pós-tratamento dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas................................................................. 39
ix
RESUMO
Micose de grande importância na América Tropical, a paracoccidioidomicose é causada pelo fungo térmo-dimórfico Paracoccidioides brasiliensis. O Brasil contribui com aproximadamente 80% de todos os casos relatados, com maior concentração de casos no Sul, Sudeste e Centro-Oeste do país. A paracoccidioidomicose não é considerada doença de notificação compulsória, fato que dificulta estimar a sua real freqüência. Em áreas endêmicas acomete entre um e três pacientes por 100.000 habitantes, com prevalência entre 5,6 a 17,5%. Com mortalidade variável entre 4,8% e 22,5%, a paracoccidioidomicose é a oitava causa de morte entre as doenças infecciosas e recorrentes no Brasil. Micose sistêmica de evolução predominantemente crônica, com ampla variedade de manifestações clínicas acomete preferencialmente os pulmões; assim como as mucosas das vias aerodigestivas superiores, linfonodos, pele e adrenais. Dentre os sistemas considerados menos acometidos, temos o sistema nervoso central. Por vez considerado raro, o acometimento deste sistema ocorre numa freqüência que varia de 1,4% a 47,6%. Com o objetivo de contribuir com o conhecimento sobre a neuroparacoccidioidomicose estudo retrospectivo, de revisão de prontuários dos pacientes com paracoccidioidomicose atendidos no Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas, entre janeiro de 1991 e dezembro de 2007, foi confeccionado. A freqüência da neuroparacoccidioidomicose e seus aspectos clínicos, neuroradiológicos e terapêuticos foram os alvos do estudo em questão. Os casos de PCM no período do estudo foram identificados. Pacientes com doença neurológica corresponderam a 3,8% da casuística (14 pacientes). Todos eram do sexo masculino. Origem de área rural, trabalho com o solo antes dos 20 anos de idade, baixa escolaridade, história de tabagismo e alcoolismo foi a história epidemiológica típica. A forma crônica do adulto foi a predominante, com somente um caso classificado como juvenil, de evolução subaguda. A forma neurológica predominante foi a granulomatosa, ou pseudotumoral. Acometimento meníngeo somente ocorreu associado aos granulomas. Convulsão foi o sintoma mais freqüente, seguido de distúrbios motores, cefaléia e síndrome cerebelar. Distúrbios psiquiátricos relacionados à neuroparacoccidioidomicose, foram importantes em dois casos. As manifestações neurológicas precederam as queixas sistêmicas em 14% dos casos, enquanto compôs quadro de recaída da doença (após tratamento irregular) em 33% dos pacientes. O diagnóstico por biópsia cerebral, ocorreu em três ocasiões. Os outros casos foram definidos com identificação do agente em outro órgão associada a achados neuradiológicos compatíveis. A lesão típica, à tomografia computadorizada de crânio, foi hipodensa, nodular, com captação anelar de contraste e edema perilesional. Localização supretentorial foi a mais freqüente. A terapêutica mais empregada foi a associação entre sulfametoxazol/trimetoprim e fluconazol. Em um caso foi indicada neurocirurgia terapêutica para descompressão medular e em outro caso itraconazol foi utilizado após intolerância a outras medicações. O tempo de tratamento variou, entre os casos, e foi baseada no acompanhamento clínico, laboratorial e neurológico. Apesar da real freqüência da neuroparacoccidioidomicose ser desconhecida, há evidências clínicas que suportem o exame neurológico de rotina nos casos de paracoccidioidomicose. Palavras chaves: Paracoccidoides brasiliensis, paracoccidioidomicose, neuroparacoccidioidomicose
x
ABSTRACT
Paracoccidioidomycosis, caused by the thermally dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis, is of great importance in Tropical Americas. Brazil contributes with 80% of all reported cases. The majority of those are from the South, Southeast and West-Center of the country. The real frequency of this mycosis is unknown. In endemic areas 1 to 3 patients in 100.000 inhabitants are affected, with prevalence rates between 5,6% to 17,5%. The mortality rates vary form 4,8% to 22,5% and, in Brazil paracoccidioidomycosis corresponds to the eighth cause of death considering the chronic and relapsing infectious diseases. Systemic mycosis with chronic evolution, with a broad range of clinical manifestations, mainly affects the lungs; mucous membranes of the aerodigestive system, limph nodes, skin and adrenal glands are the orther organs commonly affected. Central nervous system is among the organs less affected. Once considered rare this system is affected in a frequency that varies from 1,4% to 47,6%. To contribute with the knowledge of these manifestation a retrospective study with analisys of medical records from IPEC, between january 1991 and december 2007, was designed. The frequency of central nervous system paracoccidioidomycosis and it’s clinical, radiolodical and therapeutical aspects were noted. Considering all PCM cases of the period the central nervous system was affected in 3,8% of the cases (14 patients). All were male. The typical epidemiologic history was: born in rural area, work with ground soil before 20 years of age, low scholarity rate, smoking and alcoholism. Chronic type of the disease was noted in all but one. This case was classified as juvenile type with subacute evolution. The pseudotumoral disease was the predominant neurogical form of the disease. Meningeal disease occured only associated with the granulomas. Seizure was the most common symptom, followed by motor disturbance, headache and cerebellar symptons. Psychiatric manifestations were important in two cases. Neurologic disease preceded the systemic sinptons in 14% of the cases; in 33% occured in the relapse after irregular treatment. Cerebral biopsy was performed in three cases. The other cases were defined with identification of the fungus from other organ associated with compatible neuroradiologic exam. The typical tomographic lesion was an hypodense nodule, with ring like contrast enhancement and perilesional edema. Supratentorial localization was more frequent. The prefered treatment schedule was associtaion of sulfametoxazol/trimetoprim and fluconazol. In one case neurosurgery was indicated to relieve medullar compression. Itraconazol was performed in one case due to multiple allergic reactions. Treatment time varied between cases and was based on clinical, neurological and radilogical criteria. Among the contributions of this study we recomend routine neurological examination in all cases of paracoccidioidomycosis.
Keywords: Paracoccidoides brasiliensis, paracoccidioidomycosis, neuroparacoccidioidomycosis
xi
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO...............................................................................................
1 1.1 Histórico ........................................................................................ 1 1.2 Agente Etiológico ......................................................................... 2 1.3 Ecologia ........................................................................................ 4 1.4 Epidemiologia................................................................................ 6 1.5 Patogênese.................................................................................. 8 1.6 Imunologia..................................................................................... 10 1.7 Forma clínicas ............................................................................ 12 1.8 Diagnóstico Laboratorial ............................................................... 15
1.8.1 Exame micológico ....................................................................... 15 1.8.2 Exame histopatológico ................................................................ 16
1.8.3 Exame sorológico ......................................................................... 16
1.9 Tratamento ................................................................................... 17
1.10 Paracoccidioidomicose do sistema nervoso central ..................... 19
1.10.1 Histórico ........................................................................................ 19
1.10.2 Definição ....................................................................................... 19
1.10.3 Epidemiologia ............................................................................... 19
1.10.4 Clínica ........................................................................................... 20
1.10.5 Diagnóstico ................................................................................... 21
1.10.6 Tratamento ................................................................................... 24
1.10.7 Revisão dos casos relatados ........................................................ 25
2. OBJETIVOS .................................................................................................. 27
2.1 Geral ............................................................................................. 27
2.2 Específicos ................................................................................... 27
3 MATERIAL E MÉTODOS.............................................................................. 28
3.1 Modelo de Estudo ........................................................................... 28
3.2 Universo de Estudo ......................................................................... 29
3.2.1 População de Referência................................................................. 29
3.2.2 População de Estudo....................................................................... 29
3.2.3 Participantes..................................................................................... 29
3.3 Procedimentos e Aspectos Éticos ................................................... 29
xii
3.4 Análise de dados............................................................................. 30
4 RESULTADOS..............................................................................................
31
5 DISCUSSÃO ................................................................................................. 42
6 CONCLUSÕES ............................................................................................. 49
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................... 50
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................. 51
9 ANEXOS ....................................................................................................... 72
A Tabela dos casos de NPCM publicados.......................................... 72
B Protocolo atendimento paciente PCM no IPEC............................... 75
C Artigo – Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis
85
D Artigo – Long term outcome of a cohort of cerebral paracoccidioidomycosis patients...................................................... 88
1
1. INTRODUÇÃO
Micose sistêmica de grande interesse para a América Latina, a
paracoccidioidomicose (PCM) é uma infecção granulomatosa sistêmica causada
pelo fungo termo-dimórfico, ainda não conhecido em sua fase sexuada, denominado
Paracoccidioides brasiliensis. Apresenta distribuição heterogênea com áreas de alta
e baixa endemicidade. De evolução predominantemente crônica (tipo adulto), pode
apresentar-se nas formas aguda e subaguda (tipo juvenil) (Shikanai-Yasuda et al.,
2006).
1.1 Histórico
A PCM foi descrita pela primeira vez por Adolpho Lutz, em 1908, sob a
denominação de hifoblastomicose pseudococcidióidica. No período de 1909 a 1912,
Spendore (1912) observou novos casos da doença e descreveu mais
detalhadamente o agente etiológico, que recebeu o nome de Zymonema brasiliensis.
A partir de 1928, outros casos da micose foram registrados no Brasil e na América
do Sul.
Por aproximadamente duas décadas, a doença foi confundida com a
coccidioidomicose e coube à Almeida, em 1930, diferenciar definitivamente o
Paracoccidioides brasiliensis (P. brasiliensis) do Coccidioides immitis. Em 1971, na cidade
de Medelin (Colômbia), após reunião de micólogos das Américas o termo
Paracoccidioidomicose foi recomendado; desde então, amplamente utilizado.
Até 1940, a doença era fatal, apesar de inúmeras tentativas de tratamento.
Iodeto de potássio, sais de cobre, iodeto de sódio, vacinas polivalentes, radioterapia,
metais pesados, azul de metileno, além de outros foram utilizados sem sucesso. O
prognóstico da doença foi definitivamente alterado com a introdução da sulfapiridina,
por Ribeiro, em 1940.
2
1.2 Agente Etiológico
O Paracoccidioides brasiliensis, agente causador da paracoccidioidomicose, é
um fungo termo-dimórfico, ou seja, capaz de sofrer mudanças estruturais sob
influência da temperatura. À temperatura de 220C aparece como micélio, forma
filamentosa não patogênica, enquanto que à 370C produz a forma leveduriforme,
forma patogênica (San-Blas, 1993). No laboratório, em cultivo entre 190C e 280C, o
fungo inicia seu crescimento por colônias que assumem aspecto algodonoso ou
aveludado - após período de três a quatro semanas. O micélio é composto por
emaranhado de hifas finas, ramificadas, septadas de paredes hialinas com
clamidospórios. No cultivo à 350C, o P. Brasiliensis cresce mais rapidamente e forma
colônia serosa, cor creme, de aspecto cerebriforme. Esta é composta por elementos
globosos, de parede amplamente refringente, que podem apresentar um ou mais
brotamentos (Restrepo, 1995).
A composição genética do Paracoccidioides brasiliensis é pouco conhecida
pois, como o estado teleomórfico (sexual) do fungo ainda não foi determinado, a
análise genética clássica fica prejudicada. Com o advento da eletroforese em gel de
campo pulsado [pulsed-field gel eletrophoresis (PFGE)] tornou-se possível a
caracterização genômica, mapeamento gênico e a biotipagem molecular
epidemiológica de microorganismos refratários à análise genética, onde incluí-se o
P. brasiliensis. Por esta técnica, na análise de 12 isolados, identificou-se uma
variação genômica de 25,8 Mb a 73,6 Mb e uma ploidia que variou entre os isolados
(Feitosa et al., 2003).
Outro instrumento muito útil, capaz de fornecer informações sobre a fisiologia
do fungo, é a análise de transcriptomas. Trata-se de técnica de análise indireta
através de proteases. Dentre outras análises, foi possível identificar vias de
sinalização celular que regulam diversos eventos do P. brasiliensis como
morfogênese e virulência (Fernandes et al., 2005). Em relação ao ciclo celular do
fungo foi possível a identificação dos principais mecanismos envolvidos no reparo de
DNA e presença de vias mutagênicas (Reis et al., 2005), além de informações sobre
o seu metabolismo (Arraes et al., 2005). O projeto transcriptoma do P. brasiliensis
3
permitiu revisão atualizada sobre o seu genoma funcional, realizada por Felipe et al.
(2005).
A patogenicidade do fungo está intimamente relacionada às suas mudanças
morfológicas, pois os fungos dimórficos que não são capazes de transformarem -se
de micélio para levedura são normalmente avirulentos (Nemececk et al., 2006).
Postulou-se que o dimorfismo ocorra em 4 etapas: a) percepção do estímulo
externo; b) transdução; c) modificação da expressão gênica; d) reorganização
estrutural com modificações morfológicas (San-Blas et al., 2002). Os mecanismos
envolvidos na transformação do fungo ainda não estão elucidados, mas as vias
metabólicas, tais como a do AMP-c (Chen et al., 2007) e alguns genes como o ras
em resposta a proteínas de choque (Fernandes et al., 2007), podem estar
relacionados à transformação fúngica.
A parede celular do P. brasiliensis, assim como a de outros fungos é
composta principalmente por lipídios, glucans, citina e proteínas. Os dois primeiros
não variam em quantidade entre as duas formas, porém a citina é mais numerosa
nas leveduras enquanto que as proteínas nos micélios (Kanetsuna et al., 1969).
Análise ultra-estrutural identificou que os micélios possuem parede celular de uma
camada, enquanto que as leveduras possuem três camadas em sua parede
(Carbonell e Rodrigues, 1968). Existem diferenças qualitativas em relação ao
polissacarídeo que compõe a parede celular do fungo; na fase leveduriforme há o
predomínio do α-glucan enquanto que na fase miceliana são os β-glucan e
galactomannan que predominam (San Blas, 1993).
Nos tecidos ou materiais biológicos o agente se apresenta como elementos
esféricos, de 2 a 30 µm de diâmetro, de parede bi-refringente, com número e
tamanho variados. Gêmula de maneira uni ou multi polar e os brotamentos ligam-se
à célula mãe por estreito istmo citoplasmático. Todas estas características são
inerentes ao P. brasiliensis; porém, apenas a imagem de brotamentos múltiplos tipo
roda de leme é patognomônica do fungo (Valle e Costa, 2001).
4
O P. brasiliensis sintetiza, dentre outros, um antígeno composto por
glicoproteína de peso molecular 43, o gp43 (Puccia e Travassos, 1991). Este tem
sido utilizado no diagnóstico da PCM e provavelmente está implicado na patogênese
do fungo através de sua ligação com a matriz extra-celular do hospedeiro (Vicentini
et al., 1994).
O 17 β-estradiol inibe in vitro e in vivo a transformação de micélio para
levedura. Tal fato, poderia explicar a alta incidência da doença nos homens e a
relativa proteção nas mulheres. (Restrepo et al., 1984; Salazar et al., 1988).
1.3 Ecologia
Atualmente, o conhecimento sobre a ecologia do P. brasiliensis é escasso.
São pouco conhecidos seu nicho ecológico, seu modo de viver e suas relações. Esta
compreensão se faz importante para a identificação das regiões onde o patógeno se
encontra e o mapeamento das áreas de risco para a aquisição de infecção, as
“reserváreas”. Estas dependem de diversos fatores abióticos tais como precipitação
pluviométrica, umidade e temperatura. As regiões de florestas tropicais e
subtropicais com solos ácidos, temperatura entre 100 e 280, abundantes cursos de
água e precipitações pluviométricas entre 500 a 2.500 milímetros são tidas como
“reserváreas” do P. brasiliensis (Restrepo, 1985).
Desde o seu primeiro relato, o P. brasiliensis foi isolado do solo em poucas
ocasiões: Negroni (1966) na Argentina; Abornoz (1971) na Venezuela; Silva-Vergara
et al. (1998) e Terçarioli et al. (2007), ambos no Brasil. Esse autor verificou a
importância da umidade e da composição do solo para o crescimento do fungo, não
sendo a textura do solo um fator determinante. Diferentes cepas do fungo
apresentaram taxas de crescimento variadas mesmo quando sob as mesmas
condições.
A dificuldade de isolamento do P. brasiliensis a partir do solo poderia ser
explicada pelo uso de agrotóxicos, pois alguns agentes utilizados em plantios
diversos inibem o crescimento do P. brasiliensis “in vitro” (Ono et al., 2002). De
5
forma alternativa diversos pesquisadores procuraram infecção e PCM doença em
animais sentinelas, como mecanismo auxiliar para o entendimento da
ecoepidemiologia desta micose.
O tatu Dazypus novemcinctus possui papel reconhecido na ecoepidemiologia
da PCM. O fungo já foi isolado a partir de vísceras de tatus assim como do solo de
suas tocas (Terçarioli et al., 2007). O primeiro isolamento do P. brasiliensis em tatus
foi realizado no Brasil por Naif et al. (1986). Posteriormente, Macedo et al. (1999),
Bagagli et al. (1998) e Silva-Vergara et al. (2000) no Brasil; Corredor et al. (1999) na
Colômbia isolaram o fungo do Dazypus novemcinctus e confirmaram que além de
portadores, estes tatus, podem desenvolver a doença. Tentativas de isolamento de
outras espécies de tatu foram frustradas (Macedo et al., 1999), exceto no caso dos
tatus da espécie Cabassous centralis na Colômbia (Corredor et al., 2005).
É sabido que os cães podem desenvolver PCM doença desde 1911, com os
estudos experimentais de Pereira e Viana (1911). A infecção já foi identificada por
testes sorológicos de cães realizados por Mós e Fava-Neto (1974) e por Ono et al.
(2001) com positividades variando entre 48,8% e 89,5%; porém sem visualização ou
isolamento do fungo de órgãos internos, em nenhum dos casos. Em 2004, foi
relatado o primeiro caso de doença em cão diagnosticado por meio de histopatologia
e biologia molecular; entretanto sem o isolamento do fungo (Ricci et al., 2004). A
partir destes relatos o papel dos cães na ecoepidemiologia da PCM vem ganhando
importância (Neves et al., 2006).
Outros animais já foram estudados de forma isolada sem resultados
definitivos. Estudos sorológicos realizados em primatas (Corte et al., 2007) e em
equinos (Conti-Diaz et al., 1972) evidenciaram resultados positivos. Em nenhum dos
casos houve isolamento do fungo. Também com relatos isolados já identificou-se o
fungo em morcegos (Grose e Tamsitt, 1965), em primata (Johnson e Lang, 1977) e
de fezes em pingüins (Garcia et al., 1993). O significado destes achados ainda
permanecem indefinidos.
6
Conti-Días (2007) propôs hipótese sobre estratégia ecológica altamente
eficiente baseada em importante reservatório natural do parasita. Provavelmente
animais heterotérmicos oriundos de ambientes de água fresca. A residência no solo
seria apenas transiente com alta dispersão, associada a alta capacidade de infectar
humanos e animais. Modelos para avaliar esta hipótese precisam ser desenvolvidos.
1.4 Epidemiologia
PCM é a micose sistêmica mais importante da América Tropical. Ocorre de
forma endêmica desde os 200 de latitude norte, no México, até 350 de latitude sul, na
Argentina. Não foram descritos casos autóctones nos países insulares do Caribe,
(exceto Trinidad), Nicarágua, Belize, Suriname, Guiana, Guiana Francesa e Chile.
Todos os pacientes descritos fora da América Latina viveram ou viajaram para algum
país de área endêmica; e apresentaram período de latência médio de 15 anos
(Brummer et al., 1993). Estima-se que 50% dos habitantes de zonas endêmicas
tenham sido expostos ao agente desta micose, com 10 milhões de pessoas
infectadas, e que aproximadamente 2% destas venham apresentar a forma
disseminada da doença (Shikanai-Yasuda et al., 2006).
O Brasil encontra-se no centro da área endêmica e é responsável por
aproximadamente 80% dos casos relatados, seguido pela Colômbia e Venezuela
(Restrepo, 1985). A maioria destes ocorre nas regiões Sudeste, Sul e Centro-Oeste.
Porém, notáveis alterações nas características demográficas da população atingida
e na distribuição da PCM no Brasil vem sendo percebidas. Abertura de novas frentes
agrícolas, com substituição das atividades tradicionais e o desmatamento são
prováveis causas destas mudanças.
Anteriormente considerada incomum na Amazônia, sua freqüência nesta
região vem aumentando (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A presença da PCM na
região foi inicialmente identificada por inquéritos epidemiológicos através de testes
cutâneos e sorológicos no município de Coari, Amazonas, (Mok e Fava Neto, 1978)
e entre algumas tribos indígenas da Amazônia brasileira (Mok et al., 1979; Coimbra
et al., 1994). Talhari et al. (1988) em estudo referente ao período de 1973 a 1983,
7
incluindo os estados do Acre, Amazonas, Pará e Rondônia, identificaram a PCM
como a segunda micose profunda mais importante na região. Fonseca et al. (1999)
relataram 12,7% de casos tipo juvenil; todos oriundos do interior do Pará, em
casuística de 102 pacientes. O autor chama atenção para a alta proporção de casos
juvenis no Norte do Brasil que são de 2 a 3 vezes superior à média do sudeste e do
sul do país.
Nas áreas endêmicas a infecção ocorre geralmente nas duas primeiras
décadas de vida (Londero e Melo, 1988). A PCM é geralmente diagnosticada em
adultos, entre 30 e 60 anos de idade, e observada excepcionalmente em crianças
(3%) e adultos jovens (10%) (Lacaz et al., 1991). O sexo masculino é acometido
com razão média de 13 casos para cada mulher, enquanto esta relação pode chegar
a 150 para 1 na Colômbia, Equador e Argentina. Indivíduos saudáveis de ambos os
sexos em áreas endêmicas apresentam a mesma positividade ao teste com
paracoccidioidina, o que indica que a taxa de infecção é semelhante, mas a
progressão para doença é muito maior nos homens (Brummer et al., 1993).
Acredita-se, que um dos fatores de risco mais importantes para aquisição da
infecção sejam profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo
contaminado com o fungo. Em casuística de 39 pacientes na Colômbia, o trabalho
relacionado ao solo foi relatado em 53,8%; mas, quando se avaliou o local de
residência dos pacientes, em um mapa ecológico, 95% viviam nas áreas de floresta
tropical ou subtropical ou próximo delas (Restrepo et al., 1970).
Por não se tratar de doença de notificação compulsória não é conhecido o
número exato de casos. A incidência anual em áreas endêmicas foi estimada entre 1
e 3 por 100.000 habitantes (Londero e Ramos, 1990). A prevalência no Brasil,
demonstrada em testes intradérmicos com paracoccidioidina varia de 5,6% a 17,5%.
Uma análise dos casos registrados, baseado em estatísticas de diversos serviços,
mostra uma incidência anual alta que varia entre 10,2 e 139,6 casos por ano (Wanke
e Londero, 1998).
8
A taxa de mortalidade dos casos de PCM varia de 4,8% a 22% (Valle et al.,
1998). Entre 1980 e 1995 a taxa de mortalidade anual por PCM no Brasil foi de 1,45
por milhão de habitantes - com um total de 3181 mortes, com a média anual de
198,81. No norte foram 9,44 mortes/ano com taxa de 1,06 por milhão de habitantes;
no sudeste, os mesmos valores foram respectivamente 106,69 e 1,81. A PCM foi a
oitava causa de morte entre as infecções crônicas e recorrentes no Brasil, o que
consolida esta infecção como importante agravo de saúde pública (Ziadir et al.,
2002).
Os estudos de HLA indicam que fatores genéticos podem ter papel na
suscetibilidade para aquisição da PCM. O HLA-A9 esteve associado aos casos com
doença pulmonar progressiva (Restrepo et al., 1983). Os carreadores de HLA-B40
apresentaram um risco relativo entre 4,3 a 29,2 de desenvolver PCM comparado
com os que não possuem este antígeno (Lacerda et al., 1988; Goldani et al., 1991).
Outros antígenos relacionados foram: HLA-A2, HLAB7 e HLA-B21. Em estudo
realizado por Dias et al (2000) não houve associação entre HLA e PCM.
Existem hábitos muito relacionados à PCM, especialmente com a forma
crônica da doença. O tabagismo está presente em 93% dos pacientes com a forma
crônica, comparado com 36% na população geral. Os tabagistas com mais de vinte
anos de consumo apresentam risco de 10,1 vezes para adoecer de PCM, enquanto
que o consumo de 20 ou mais cigarros/dia se correlaciona com desenvolvimento
mais precoce da doença (dos Santos et al., 2003). O consumo de álcool chega a
80% dos doentes. Em relação ao álcool existe maior associação com bebidas
destiladas. Quando as doses ingeridas são superiores a 100 ml de álcool por dia a
taxa de recorrência da doença é mais freqüente (Martinez e Moya, 1992).
1.5 Patogênese
Na natureza o P. brasiliensis apresenta-se como estruturas filamentosas,
contendo propágulos infectantes, chamados conídios. Inalação é considerada a
principal rota de infecção na PCM. A viabilidade desta rota com posterior
disseminação da infecção já foi anteriormente demonstrada em modelo experimental
9
com hamsters Syrian (Tani et al., 1987). Uma vez inalados, os propágulos dão
origem a formas leveduriformes do fungo que constituirão sua forma parasitária nos
tecidos do hospedeiro (Shikanai-Yasuda et al., 2006). Nos indivíduos
imunocompetentes a fase de infecção do P. brasiliensis evolui com quadro subclínico
ou pode causar alteração pulmonar inespecífica transiente. A inoculação traumática
é um provável mecanismo de infecção (Valle et al., 1999).
No hospedeiro, o fungo dá origem a lesão primária acompanhada de
acometimento linfático satélite, assim formando o complexo primário, que pode ser
pulmonar hilar ou, em alguns casos, do tegumento e linfonodos satélites. Neste
momento pode ocorrer disseminação hematogênica para outros órgãos e tecidos
(Montenegro e Franco, 1994). Quase não existe documentação da formação do
complexo primário. Em uma ocasião detectou-se lesão calcificada no pulmão
(Brummer et al., 1993), em outra o achado foi acidental após pneumectomia devido
a carcinoma de pulmão (Severo et al., 1979).
A maioria dos indivíduos infectados permanece com infecção assintomática e
expressa reação de hipersensibilidade retardada a um antígeno de polissacáride do
P. brasiliensis, a paracoccioidina. A doença pode então, manifestar-se com
progressão do complexo primário, com reativação dos focos quiescentes após
período de latência (reinfecção endógena) ou com reinfecção exógena (Montenegro
e Franco 1994). A PCM geralmente se manifesta anos após a infecção com
reativação endógena; em muitos casos fora da área endêmica (Shikanai-Yasuda et
al., 2006).
A diversidade de formas clínicas relacionadas à PCM resulta de complexa
relação entre o hospedeiro e o fungo. Como estes são eucariotas e não móveis,
dependem de suas capacidades de adesão para interação seletiva com os
diferentes alvos no meio em que se encontram. Hoje o mecanismo de adesão é
considerado etapa determinante na patogênese do fungo. As proteínas fúngicas
reconhecidas com função de adesão são: as glicoproteínas de 54 kDa, de 43kDa
(gp43), de 32 kDa, de 30 kDa e de 19 kDa; o gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase
(GAPDH), a paracoccina e a triosefosfato isomerase (González et al,. 2005; Barbosa
10
et al., 2006; Pereira et al., 2007). A adesividade também influencia a virulência do
fungo como demonstrado por Vicentini et al. (1994).
Apesar do P. brasiliensis não ser um fungo essencialmente intracelular, a
capacidade de internalização parece ser um passo crucial para o desenvolvimento
da doença no hospedeiro. Pelo menos dois diferentes mecanismos estão envolvidos
no processo de internalização do fungo: um, microfilamento dependente e o outro,
microtúbulo dependente (Mendes-Giannini et al., 2004). Este processo não somente
funciona como mecanismo de evasão à fagócitos, mas também, poderia facilitar
posterior disseminação do fungo. Ainda não se identificou nenhuma invasina do
fungo nem os seus receptores celulares correspondentes (Mendes-Giannini et al.,
2007).
O fungo induz as células epiteliais a produzirem pseudopodia, movimento
actina-dependente da superfície celular, que internaliza o organismo. Segue-se com
preservação do fungo em vacúolo intracelular por envolvimento do citoesqueleto
celular; etapa essa dependente dos microfilamentos. Provavelmente, o fungo entra
na célula como protoplasto e regenera a sua parede celular no citoplasma.
Posteriormente, existe indução de processo de apoptose celular seguido de morte
da mesma (Mendes-Gianinni et al. 2004). Esta seqüência de eventos poderia
explicar a capacidade do P. brasiliensis em promover a infecção e disseminação
tecidual. A migração dos patógenos pelas células endoteliais seria outro pré requisito
para a disseminação da doença. Monteiro Silva et al. (2005) demonstraram “in vitro”
que o P. brasiliensis é capaz de atravessar as células endoteliais e preservar a sua
capacidade reprodutiva.
1.6 Imunologia
A evolução da PCM depende da interação entre o fungo e a resposta imune
do hospedeiro, havendo cura espontânea, equilibrium - foco quiescente ou doença.
Em áreas endêmicas, a incidência de PCM doença é baixa entre as pessoas que
apresentam teste cutâneo positivo para paracoccidioidina; o que sugere resistência
na maioria dos casos de exposição ao fungo (Greer e Restrepo 1976).
11
De forma geral a PCM se enquadra no modelo bipolar traçado para outras
doenças, como a hanseníase. Os pacientes com forma disseminada e disfunção
grave da imunidade celular estariam no polo anérgico, enquanto os que evoluem
com doença localizada e imunidade celular preservada estariam no pólo hiperérgico
(Valle e Costa, 2001). A formação de granulomas acompanha este modelo bipolar,
onde os pacientes com as formas mais graves da doença apresentam lesões com
poucos granulomas mal formados, repletos de fungos viáveis em seu interior. Os
pacientes com doenças localizadas apresentam granulomas bem formados,
epitelióides, com poucos fungos em seu interior interior (Walmsley et al., 2002).
Em modelos experimentais, a presença de resposta do tipo Th1, com
produção de interferon (IFN) gama e interleucina (IL) 2 estão associados a proteção
e fenótipo de resistência. Em contrapartida, nas formas clínicas mais graves, existe
predomínio de resposta dos linfócitos da subpopulação Th2 com ativação policlonal
de linfócitos B, eosinofilia, produção de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, baixa ativação de
macrófagos e produção aumentada de anticorpos (Habib et al., 1989). A
imunoreatividade dos pacientes às gp43 e gp70 apesar de alta não é protetora
(Bernard et al., 1997) e os níveis elevados de anticorpos circulantes se
correlacionam com a gravidade da doença (Calish et al., 1998). A forma aguda
apresenta altas titulações de IgG4, que estão relacionadas com a gravidade da
doença e podem servir como parâmetro de acompanhamento clínico e terapêutico
(Juvenale et al., 2001).
Associação entre PCM e resposta imune celular deficitária já foi previamente
demonstrada (Mendes e Raphael, 1970). Influência sobre as células dendríticas,
inibindo a produção de IL-12 e TNF alfa (Ferreira et al., 2004) e elevando a produção
de IL-10, modula negativamente a atividade microbicida do hospedeiro, contribuindo
para a suscetibilidade deste ao fungo (Ferreira et al., 2007). Produção de IL-10 sem
as outras citocinas Th1 levam a hiporesponsividade do hospedeiro ao fungo e
presença de granulomas mal formados. Estes dados mostram uma disregulação do
perfil das citocinas (Bernard et al., 2001). Os macrófagos, os maiores responsáveis
pela defesa celular contra o fungo, são capazes de digerir este patógeno
principalmente quando sob influência do INF gama, mas incapazes na sua ausência
12
(Bacchi et al., 1994). Desta forma, a ação sobre as células apresentadoras de
antígeno tem como primeiro efeito influência sobre a função fagocitária dos
macrófagos.
Na PCM não existe defeito primário dos linfócitos (Costa et al., 1983; Costa et
al., 1986); a disfunção parece estar relacionada ao bloqueio da reatividade das
células efetoras (ação qualitativa), que é reversível com o tratamento da micose
(Arango e Yarzábal, 1982). Fatores circulantes com efeito imunossupressor já foram
identificados tanto em modelos experimentais (Castaneda et al., 1988) como em
pacientes com PCM. As glicoproteínas secretadas pelo fungo parecem possuir esta
ação ou por formar imunocomplexos circulantes (Habib et al., 1992) ou por ação
direta nas membranas de células efetoras (Mendes-Gianinni et al., 1989).
O papel da IL-12, IL-23 e IFN gama como atuantes na proteção contra formas
disseminadas da doença é salientado com a descrição de um pacientes com a forma
disseminada e deficiência herdada da subunidade ß 1 do receptor de interleucina 12
e 23 (Moraes-Vasconcelos et al., 2005).
1.7 Formas Clínicas
A classificação clínica atualmente utilizada foi a proposta por Franco et al.
(1987), melhor detalhada por Mendes (1994) e adotada pelo consenso brasileiro
realizado em 2006. A PCM é então classificada em: 1 - Paracoccidioidomicose
infeção; 2 - Paracoccidioidomicose doença – forma aguda/ subaguda ou forma
crônica (unifocal ou multifocal); 3 – Seqüelas.
A PCM infecção, por definição, se caracteriza por ausência de sinais e
sintomas de doença e presença de teste intradérmico com paracoccidioidina positivo
(Mendes, 1994). Inquéritos epidemiológicos demonstram que a infecção é adquirida
nas primeiras duas décadas de vida com pico de incidência entre 15 e 19 anos de
idade (Albornoz e Albornoz 1971). A fase de contágio aguda, apesar de ser
normalmente assintomática, pode se apresentar com sintomas agudos inespecíficos,
com a denominação de forma pulmonar aguda (ou sintomática) (Ramos et al., 1981).
13
A PCM de evolução aguda e/ou subaguda, também denominada tipo juvenil,
representa 3 a 5% dos casos (Blotta et al,. 1999); mas, pode alcançar 12 a 14%
como relatado por Fonseca et al. (1999). O tipo juvenil ocorre nos casos em que,
após infecção, a lesão pulmonar primária não entra em fase regressiva, com
disseminação do fungo por via hematogênica. Esta forma apresenta quadro clínico
polimórfico com disfunção celular imune importante e pode acometer qualquer
órgão. A prevalência do órgão afetado parece variar com a faixa etária na qual a
criança é acometida (Londero e Melo, 1983). Em geral se apresenta com
manifestações extra-pulmonares, principalmente decorrentes do acometimento do
sistema fagocítico-mononuclear (baço, linfonodos, fígados e medula óssea) pele e
trato digestivo (Valle e Costa, 2001). O tipo juvenil pode acometer adultos até os 35
anos de idade. Nesta forma clínica não existe predileção entre os sexos (Shikanai-
Yasuda et al., 2006).
A forma crônica do adulto é a forma clínica mais comum e corresponde a 90%
dos casos. Adultos, do sexo masculino, entre 30 e 60, anos são os mais acometidos.
A progressão geralmente é lenta e gradual (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A
enfermidade pode ser subdividida em unifocal, quando somente um órgão ou
sistema é acometido, ou multifocal quando mais de um órgão ou sistema são
acometidos (Valle; Costa, 2001). Acrescentar critérios de gravidade (leve, moderado
e grave) à classificação clínica auxilia no planejamento terapêutico do paciente.
O pulmão é o órgão mais acometido na forma crônica, sendo afetado em até
90% dos pacientes; em 25% dos casos é o único órgão envolvido. Em muitos
pacientes os sintomas respiratórios são desproporcionais à extensão da doença,
que sugerem quadros pulmonares mais leves. Disfunções secundárias ao processo
fibrótico são comuns e levam, com freqüência, a quadro de doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC) (Shikanai-Yasuda et al., 2006).
Lesões das mucosas das vias aéreas ocorrem em aproximadamente 53,6% a
85,4% dos casos (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A lesões oral são caracterizadas
por úlceras de base granulomatosa, infiltrada com hemorragia puntuada (estomatite
14
moriforme de Aguiar Pupo). Lesões de evolução mais crônica podem apresentar
aspecto vegetante ou comportamento destrutivo. Essas lesões associadas aos
linfonodos cervicais aumentados podem ocasionar confusão diagnóstica com
carcinoma espinocelular (Meneses-Garcia et al., 2002). Sialorréia, dentes em mau
estado de conservação geralmente acompanham a doença na cavidade oral. Em
30% dos casos as lesões dominam o quadro clínico (Bicalho et al., 2001). As lesões
laríngeas acometem preferencialmente as regiões glóticas e supra glóticas (Negroni,
1993). O acometimento deste órgão pode evoluir com disfonia em mais de 50% dos
casos (Valle et al., 1995).
As lesões cutâneas são observadas em 19% a 54% dos pacientes, com
apresentação clínica variada, tais como lesões ulceradas e verrucosas, pústulas,
pápulas e vegetações. Pontilhado hemorrágico nas lesões ulceradas é sugestivo de
PCM. Regiões periorificiais, na face, são consideradas por alguns autores como
freqüentemente acometidas. Os linfonodos mais afetados na PCM são os cervicais.
A evolução com abscedação e secreção caseosa sugere também diagnóstico
diferencial com tuberculose tipo escrofuloderma (Negroni, 1993).
As supra renais são as glândulas mais freqüentemente acometidas pelo P.
brasiliensis e em algumas regiões é a principal causa de insuficiência deste órgão,
que geralmente apresenta recuperação após o tratamento específico contra o fungo
(Valle et al., 1993). A ocorrência de PCM em outros órgãos e sistemas já foram
relatados, por exemplo: ossos e articulações, trato gastrintestinal, olhos e trato
urogenital. A doença ocular pode levar a cegueira e deve ser suspeitado em
pacientes procedentes de área endêmica com quadro de blefarite crônica ou lesão
palpebral ulcerada (Silva et al., 1988). O comprometimento genital é pouco usual,
sendo o pontilhado hemorrágico observado com menos freqüência (Marques, 2003)
A seqüelas são resultantes da reparação cicatricial induzida pelo tratamento.
As principais são: doença pulmonar obstrutiva crônica; cicatrizes atróficas;
microstomia; estretamento laríngeo; e insuficiência adrenal (Shikanai-Yasuda et al.,
2006).
15
Pacientes com PCM freqüentemente apresentam co-morbidades de natureza
infecciosa e não infecciosa. Dentre os processos infecciosos destacam-se a
tuberculose, com associação em 5 a 10% dos casos, associação esta considerada
superestimada por alguns autores; enteroparasitoses, com particular ênfase à
estrongiloidíase; exacerbação infecciosa de doença pulmonar obstrutiva crônica e
AIDS. Suspeita de co-morbidade deve ser maior nos casos que não respondem
adequadamente ao tratamento apesar do uso regular com antifúngicos (Shikanai-
Yasuda et al., 2006).
A relação entre a PCM e tuberculose é reconhecida, porém pouco estudada.
No estudo de 159 casos, a associação com tuberculose ocorreu em 15%, mas em
somente 1/3 destes a infecção estava ativa (Valle et al., 1992). Pouco mais de uma
centena de casos de coinfecção de PCM e AIDS foram relatados até o ano de 2003
(Marques, 2003). Estes se apresentam com quadro clínico misto - manifestações
clínicas das formas aguda e crônica. Nestes casos em geral, linfócitos T CD4+ são
inferiores a 200 células/mL. É possível que a coinfecção AIDS/PCM seja menos
freqüente por conta do uso profilático das sulfas nos enfermos com AIDS. Nestes
pacientes o índice de mortalidade é alto com valores entre 25 e 30% (Marques et al.,
1995; Marques, 2003).
1.8 Diagnóstico Laboratorial
1.8.1 Exame micológico
O padrão ouro do diagnóstico da PCM é a identificação do fungo nos exsudatos ou
tecidos. O exame micológico direto é de extrema utilidade, pois os pacientes podem
apresentar riqueza de fungos no material coletado. O fungo se desenvolve “in vitro”
em grande variedade de meios de cultura. Os mais recomendados são: ágar
Sabouraud e ágar extrato de levedura, contendo em sua composição, inibidores de
contaminantes. A incubação é realizada em temperatura entre 200C a 280C e a
identificação do fungo é feita pela reversão da colônia filamentosa à leveduriforme,
após incubação a 380C (Valle e Costa, 2001).
16
1.8.2 Exame histopatológico
No exame histopatológico observa-se infiltrado inflamatório granulomatoso
onde se pode observar elementos parasitários de diversos tamanhos, com
brotamentos simples ou múltiplos. Observância de gemulação múltipla é
considerada diagnóstica; em alguns casos a correlação com a cultura permite
confirmação diagnóstica. Coloração com PAS ou com impregnação argênica
permitem melhor visualização do fungo (Valle e Costa, 2001). O citodiagnóstico é o
método que pode ser utilizado em exsudatos, principalmente pulmonares, lesões
mucosas e cutâneas (Mattos, 1979; Mattos et al., 1991; Cardoso et al., 2001; Talhari
et al., 2008).
1.8.3 Exame sorológico
A pesquisa de anticorpos contra componentes antigênicos do P. brasiliensis
tem sido empregada como meio diagnóstico da PCM desde sua introdução por
Moses (1916). As provas sorológicas específicas têm importância no diagnóstico e
no acompanhamento do tratamento (Valle et al., 1998). O substrato antigênico mais
importante é o derivado da glicoproteína, com peso molecular de 43kDa.
São os seguintes métodos sorológicos específicos: imunodifusão dupla em
gél de ágar (IDD), contraimunieletroforese (CIE), imunofluorescência indireta (IFI),
ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoblot (IB). Estes testes apresentam
sensibilidade entre 85% e 100%. Os títulos elevados apresentam correlações
clínicas com a gravidade de doença. Resultados falso negativos estão relacionados
aos casos muito localizados ou em imunossuprimidos. A IDD pode ser falso negativa
em 9,8% dos casos, principalmente na forma juvenil. A especificidade dos testes
varia de 85% a valores próximos de 100%. Reações falso-positivas podem ocorrer
em pacientes com histoplasmose e aspergilose (Shikanai-Yasuda et al., 2006).
A IDD é o principal método sorológico. Recomenda-se acompanhar a titulação
dos testes sorológicos durante o tratamento. É desejável que ocorra a negativação
dos títulos ou a estabilização na diluição de 1:2 ou menos. Em associação com
17
técnica imunoenzimática, a sensibilidade pode chegar a 100%, estando indicada,
principalmente, nos casos de dúvida diagnóstica (Valle et al., 2001). Face à
complexidade da resposta humoral dos pacientes com PCM foi sugerida utilização
de diferentes técnicas sorológicas para detecção de anticorpos IgG, IgA e IgM anti P.
brasiliensis (Martins et al., 1997).
Entre os problemas com os testes sorológicos na PCM, está a falta de
antígeno padronizado. A gp43 é a principal fonte antigênica, sendo obtida através da
cultura do fungo. Esses antígenos, denominados antígenos crus, possuem maior
taxa de reação cruzada com outras micoses; portanto, recomenda-se antígenos
purificados para aumentar a especificidade (Torres et al., 1975). Com a evolução das
técnicas de biologia molecular o desenvolvimento de antígenos purificados passou a
ter menor custo, aumentando o potencial para aplicabilidade prática - um exemplo é
o extrato purificado da proteína recombinante p27 (Correa et al., 2007).
Para evitar as reações cruzadas com infecções causadas por outros fungos,
tais como histoplasmose e lobomicose, utiliza-se a pesquisa direta de componentes
do P. brasiliensis. A técnica da polymerase chain reaction (PCR), provavelmente será
utilizada na rotina com esta finalidade, pois apresenta alta sensibilidade e
especificidade. Seqüências do fungo com já foram relatadas (Marques, 2003).
1.9 Tratamento
Até o ano de 1940 não havia tratamento adequado e a PCM era uma doença
progressiva e fatal. Com a utilização de derivados da sulfa por Ribeiro (1940) houve
mudança no prognóstico desta micose. O uso desta medicação foi considerado por
muitos autores, como supressivo (Sampaio, 1963). Pelo longo tempo de tratamento
e dificuldade de administração da anfotericina B, aliado ao risco de efeitos colaterais
potencialmente graves, um derivado imidazólico, o miconazol, foi utilizado com
sucesso na terapêutica da PCM. Foi considerada medicação efetiva, relativamente
segura, mas com altas taxas de recidiva de doença quando utilizada por pouco
tempo, sendo recomendado o tratamento prolongado (Stevens et al., 1978). Por
18
conta de seu perfil farmacocinético e farmacodinâmico hoje esta medicação é
somente encontrada disponível para aplicação tópica (Tavares, 2006).
No início da década de oitenta o cetoconazol foi o derivado imidazólico mais
utilizado na PCM, sendo considerada droga segura com boas taxas de cura
(Restrepo et al., 1983). O itraconazol, inicialmente utilizado em murinos (McEwen et
al., 1985) e considerado tão eficaz quanto o cetoconazol (Negroni et al., 1987), foi
usado em humanos pela primeira vez com sucesso em 25 indivíduos (Negroni et al.,
1987) e posteriormente considerado seguro para a prática clínica (Restrepo et al.,
1987).
Derivados de sulfonamidas, em associações ou não, são utilizadas na PCM
desde a sua introdução (Ribeiro 1940). Foram poucos estudos clínicos realizados
com esta medicação. Barravieira et al (1989) demonstraram que associação com
trimetoprim possui efeito sinérgico contra o P. brasiliensis. Hoje a associação de
sulfametoxazol e trimetoprim (SMZ/TMP) corresponde ao fármaco mais utilizado na
prática clínica (Valle e Costa, 2001).
O uso da anfotericina B na dose de 1mg/kg/dia atualmente se restringe aos
casos graves da doença ou aos casos com disabsorção suspeita (Shikanai-Yasuda
et al., 2006). As formulações lipídicas da anfotericina B parecem não ter resultado
satisfatório na terapêutica da PCM (Dietze et al., 1999).
O longo período de tratamento pode diminuir a adesão do paciente e
aumentar as taxas de recaídas e falhas terapêuticas. Valle et al (1992) identificaram
uma taxa de abandono em até 30% dos casos. Apesar da limitação de estudos
comparativos com diferentes esquemas terapêuticos, sugere-se o itraconazol como
a opção que permitiria o controle das formas leves e moderadas da doença em
menor período de tempo; mas o custo da droga é um fator limitante (Shikanai-
Yasuda et al., 2006). A terbinafina já foi utilizada com sucesso em um caso de PCM
crônica (Ollague et al., 2000).
19
Ainda não temos a medicação ideal para esta importante micose. O custo,
tempo de tratamento, potencialidade de efeitos colaterais e possibilidade de
desenvolvimento de resistência indicam a necessidade de desenvolvimento de
novas drogas (Visbal et al., 2005).
1.10 Paracoccidioidomicose do sistema nervoso central
1.10.1 Histórico
Pereira e Jacobs (1919), onze anos após à descrição original da PCM, foram
os primeiros a relatar um caso de provável acometimento do sistema nervoso central
pelo P. Brasiliensis. Maffei, em 1943, comprovou a presença do fungo em tecido
cerebral. Coube a Lacaz et al. (1947) documentarem o primeiro relato de tratamento
eficaz na paracoccidioidomicose do sistema nervoso central com o uso de derivados
da sulfa no tratamento de paciente com doença medular; este foi também o primeiro
paciente de acometimento medular relatado. Ritter et al (1947) descreveram o
primeiro caso com abordagem cirúrgica; Roca e Franco (1957) avaliaram o papel da
neurocirurgia no tratamento desta enfermidade; Levy et al. (1960) isolaram o fungo a
partir do líquor, pela primeira vez.
1.10.2 Definição
O comprometimento do sistema nervoso central (SNC) e/ou de seus
envoltórios pelo Paracoccidioides brasiliensis é consequente à disseminação linfo/
hematogênica, a partir de foco ativo de infecção. A este quadro denomina-se
neuroparacoccidioidomicose (NPCM) (Almeida et al., 2005).
1.10.3 Epidemiologia
A freqüência da NPCM não é conhecida; admite-se que sua ocorrência seja
maior do que se acreditava. Estudos de autópsia identificaram freqüência que variou
de 9,65% a 27,27% (Azevedo, 1949; Pereira et al., 1965). Em trabalhos clínicos, no
20
Brasil, este valor variou de 1,4% a 13,9% (Paniago et al., 2000; Almeida et al., 2004).
Na Venezuela, a freqüência foi de 9,7% (Tristano et al., 2004).
Raphael (1966) em análise sistemática de 55 pacientes com PCM identificou
14 com acometimento neurológico; destes, 5 não tinham queixas ou apresentavam
sintomas leves, não referidos pelo paciente. Em análise por tomografia
computadorizada (TC), no estudo de 40 indivíduos com PCM, sem queixas
neurológicas, 12,5% (5) tinham lesão central (Hutzler et al., 1985). Em 21 pacientes,
a ressonância nuclear magnética (RNM), evidenciou 10 casos com NPCM; destes,
apenas dois apresentavam sintomas; em 8 a doença neurológica era silenciosa
(Castro et al., 1999).
1.10.4 Clínica
O acometimento do SNC na paracoccidioidomicose em geral compõe o
quadro da forma crônica do tipo adulto. O acometimento exclusivo do SNC
geralmente ocorre em menos de 10% a 15% dos casos (Gasparetto et al., 2003;
Fagundes-Pereyra et al. 2006). A presença da doença em outros órgãos é a regra e
o pulmão é o órgão mais relacionado à NPCM - está acometido em até 92,9% dos
pacientes (Plá et al., 1994). Também devemos estar atentos ao acometimento das
mucosas das vias aerodigestiva superiores (VADS), linfonodos e pele.
São duas as formas clínicas principais da NPCM: meníngea e pseudotumoral
ou granulomatosa (Pereira et al., 1965). Existe predomínio marcante da forma
pseudotumoral. Esta pode apresentar envolvimento meníngeo associado;
geralmente restrito a sua imediata vizinhança em 0% a 30,8% dos granulomas
(Gasparetto et al., 2003; Almeida et al., 2004; Fagundes-Pereyra et al., 2006). O
acometimento meníngeo exclusivo é menos freqüente e dependendo da casuística
pode ocorrer em até até 10% dos casos (Elias Jr et al., 2005). Na forma meníngea,
as meninges basais são as mais comumente atingidas (Pereira et al., 1965) o que
pode gerar dificuldade diagnóstica com a tuberculose meníngea (Maehlen et al.,
2001).
21
As lesões parenquimatosas encefálicas apresentam-se sob a forma de
granulomas solitários ou múltiplos, localizando-se principalmente nos hemisférios
cerebrais, cerebelo, tronco e medula espinhal. O acometimento medular pelo P.
brasiliensis ocorre em 0,6% dos casos de PCM e 4% dos casos de NPCM. O nível
de comprometimento mais comum é o torácico (58%), seguido do cervical (25%) e
ambos, em 8% (Almeida et al., 2004).
As manifestações neurológicas variam com a localização, número e tamanho
das lesões assim como a presença de acometimento meníngeo. Face à compressão
das vias de circulação do líquido céfalo-raquidiano, pode ocorrer hidrocefalia
obstrutiva (Rodacki et al, 1995). Os sintomas neurológicos precedem os sistêmicos
em 21% dos casos. Em 33% surgem concomitantemente aos sintomas sistêmicos e
em 46% após (Almeida, 2005).
A queixa mais comum é a cefaléia - 21% a 70% dos pacientes. Em torno de
30% a 50% pode haver síndrome convulsiva e/ou hemiparesia. Estes sintomas,
junto com a cefaléia, compõem os achados clínicos mais encontrados na NPCM
(Gasparetto et al., 2003; Almeida et al., 2004; Elias Jr et al., 2005; Paniago et al.,
2006; Fagundes-Pereyra et al., 2006). Alterações cognitivas são relatadas em até
53.8% dos casos (Fagundes-Pereyra et al., 2006). Sintomas relacionados às
síndromes cerebelares são freqüentemente observados – em até 40% (Elias Jr et
al., 2005). Acometimento do tronco cerebral pode ampliar as possibilidades de
manifestações clínicas com quadros de síndromes extrapiramidais, mesencefálicas,
pontinas ou bulbares (Teive et al., 2002; Leal Filho et al., 2006).
1.10.5 Diagnóstico
O diagnóstico definitivo da NPCM idealmente seria realizado com o
isolamento fúngico, em cultura, a partir de tecido do sistema nervoso central ou do
líquido céfalo raquidiano (LCR). Pela dificuldade de acesso e potencial morbidade,
presença de sinais e/ou sintomas neurológicos, com imagem compatível em
paciente com a enfermidade sistêmica comprovadamente causada pelo P.
brasiliensis, é considerada suficiente para o diagnóstico da NPCM (Almeida, 2005).
22
Achados histológicos do tecido nervoso mostram lesão circunscrita com área
de necrose central onde os parasitas podem ser identificados. Na porção externa há
infiltrado inflamatório composto por células epitelióides, células gigantes, linfócitos e
plasmócitos. Astrocitose reativa pode ser encontrada nos tecidos vizinhos (Pereira et
al, 1965; Franco e Montenegro, 1982; Nóbrega et al, 1982). Necrose supurativa está
associada a formação de granulomas menos compactos e sua intensidade está
diretamente relacionada ao número de parasitas extracelulares. Dos achados
histológicos somente a múltipla gemulação pode ser considerada diagnóstica.
Achados neurocirúrgicos caracteriza-se por lesões bem demarcadas do tecido
circunvizinho e que podem ser aderidas às meninges (Rodacki et al, 1995).
As alterações liquóricas são pouco específicas, de baixo valor diagnóstico e o
exame micológico geralmente é negativo; mesmo nos casos de acometimento
meníngeo. A positividade à cultura pode ocorrer somente após múltiplas coletas de
líquor (Lorenzoni et al., 2002). Segundo Raphael (1966) a positividade da fixação de
complemento acima de três, hipoglicorraquia e pleocitose são achados sugestivos,
mas a principal alteração liquórica se caracteriza por aumento das proteínas totais e
aumento da proporção das gama globulinas (alteração qualitativa) que pode ocorrer
em 45% dos casos (Almeida et al., 2004).
Reações imunológicas no líquor e no soro podem contribuir para o
diagnóstico da NPCM; em alguns casos podem ser positivas no líquor e negativas
no soro. A técnica de imunodifusão tem positividade entre 0% a 7,2% (Almeida et al.,
2002; Marque da Silva et al., 2005) com possibilidade de reação cruzada com outros
processos infecciosos do sistema nervoso central, tais como histoplasmose e
criptococose (Almeida, 2005). O método de ELISA para detecção do antígeno gp43
apresenta positividade entre 89% a 100% na PCM (Almeida et al., 2002; Marques da
Silva et al., 2005). O método de inibição de ELISA (inh-ELISA) para detecção dos
antígenos gp43 e gp70 no líquor foi positivo em 100% dos 14 pacientes avaliados. A
concentração do gp43 foi considerada significativamente maior quando comparado
com o gp70 (p<0.001). O ELISA convencional foi positivo em 100% dos casos na
detecção dos mesmos antígenos (Marques da Silva et al., 2005).
23
Antes das técnicas de neuroimagem em muitos casos os diagnósticos de
NPCM eram feitos após neurocirurgia ou necrópsia (Nóbrega et al, 1982). Apesar da
neuroimagem não ser específica, ela auxilia tanto no auxílio diagnóstico como no
controle de cura da NPCM. O diagnóstico diferencial neuroradiológico se faz com
abscessos piogênicos, pseudotumores granulomatosos e infecciosos, metástases e
tumores expansivos necróticos (Faria et al., 2004).
Na tomografia computadorizada (TC) de crânio as imagens típicas são lesões
hipodensas, com captação anelar de contraste, circundada por edema perilesional
discreto. O tamanho dos granulomas varia de 10mm a 45mm (média de 23mm).
Hidrocefalia pode ser observada em 25% a 41% dos casos (Gasparetto et al., 2003;
Almeida, 2005; Elias Jr et al., 2005). Em casuística de 20 pacientes identificou-se
quatro padrões de achados tomográficos, sendo eles: lesão hipodensa com
captação anelar de contraste (45%); lesão calcificada com captação anelar de
contraste (20%); lesão hipodensa multiloculada com captação anelar de contraste
(10%); realce subaracnóide difuso (5%) (Elias Jr et al 2005). Presença de atenuação
hiperdensa à TC se correlacionou a lesões com mais de cinco meses de evolução
(Gasparetto et al., 2003). Os achados tomográficos com ausência de lesões
imaturas (cerebrite), presença de lesões encapsuladas associadas a sintomas
neurológicos relativamente leves sugerem que o paracoccidioidoma cerebral seja de
crescimento lento e assintomático no período de sua formação (Rodacki et al, 1995).
A ressonância nuclear magnética (RNM) é o método ideal para a visualização
de lesões granulomatosas e do acometimento meníngeo na NPCM. Em casuística
de 13 pacientes a TC não foi capaz de detectar lesão do SNC em três casos. Em
dois destes a RNM identificou múltiplas lesões enquanto que o terceiro caso evoluiu
para êxito letal com doença cerebral (Paniago et.,2006). Como a maioria dos casos
são estudados pela TC os aspectos à RNM precisam ser melhor caracterizados. As
imagens se caracterizam por nódulos hipo ou iso intensos em T1 e hipointensos em
T2 e no FLAIR e captação anelar de contraste sugestivo de reação granulomatosa
com necrose central. Sinal hiperintenso pode ser encontrado em T2 (Castro et al.,
1999; Almeida et al. 2004). O sinal hipointenso em T2, decorrente de produtos da
degradação da hemoglobina e acúmulo de radicais livre, é altamente sugestivo de
24
NPCM. Este achado difere do halo periférico encontrado nos abscessos bacterianos
(Magalhães et al., 1993).
A ressonância espectroscopica protônica magnética, utilizada por Faria et al
(2004) ajuda a diferenciar NPCM de criptococose, toxoplasmose e abscesso
tuberculoso (Gupta et al., 2001).
O acompanhamento neuroradiológico no pós-tratamento ainda não foi
realizado de forma sistemática. São consideradas imagens residuais lesões
hiperdensas com captação irregular de contraste e lesões calcificadas. A
normalização ocorre em torno de 36% dos casos (Almeida et al., 2004).
1.10.6 Tratamento
Não existe consenso quanto à primeira escolha de tratamento para a NPCM,.
Em geral a associação sulfametoxazol-trimetoprim é a mais utilizada e a anfotericina
B é utilizada nos casos resistentes ou intolerantes às sulfonamidas, mesmo sem ser
capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (Almeida, 2005).
O fluconazol é um imidazólico com excelente penetração no SNC e pode ser
utilizado isoladamente ou em associação. (Valle e Costa, 2001). O itraconazol não
possui penetração adequada no SNC, mas já foi utilizado com sucesso em caso de
NPCM (Villa et al, 2000).
O voriconazol é um novo triazólico, disponível em apresentações oral e
venosa, com ação antifúngica de amplo espectro. Estudos ‘in vitro’ evidenciam
atividade do vorinconazol contra o P. brasiliensis (Kappe, 1999), desta forma esta
droga apresenta uso potencial na PCM. Face a sua penetração no sistema nervoso
estaria indicado na neuroparacoccidioidomicose (Shikanai-Yasuda et al., 2006).
A neurocirurgia, como método terapêutico da NPCM não está bem estudada.
Na maioria das vezes, o procedimento cirúrgico foi realizado antes do diagnóstico.
25
Indicações prováveis são: hidrocefalia grave, compressão medular ou lesão única
refratária à medicação específica (Elias Jr et al., 2005).
A NPCM pode ser letal se não for diagnosticada e tratada de forma adequada.
O atraso diagnóstico compromete o prognóstico, influenciando a taxa de mortalidade
da doença. Em 24 pacientes de NPCM tratados com a dose usual de SMX/TPM
houve 17% de mortalidade (Almeida et al., 2004). Existe relato de caso com provável
resistência ao tratamento e evolução para o acometimento do SNC e posterior êxito
letal (Duarte et al., 1999).
1.10.7 Revisão dos casos relatados (Anexo A)
Até o momento foram relatados 360 casos de NPCM . O Brasil com 91,11%
destes e a Argentina com 3,06%. Seguem a Colômbia, Venezuela e Peru .
Ao todo, em 229 doentes, 213 eram do sexo masculino (93%) e 16 do sexo
feminino (7%), com relação de 13,3 homens para cada mulher afetada; em 207
casos,198 (95,6%) apresentavam a forma crônica e 9 (4,4%) a aguda.
A classificação neurológica foi possível em 305 pacientes. A forma
granulomatosa correspondeu a 88,5% (270) dos casos. Dentre as 270 lesões
pseudotumorais, 147 (54,4%) apresentavam-se no compartimento supratentorial, 55
(20,4%) no infratentorial e 47 (17,4%) em ambos. Lesões medulares
corresponderam a 21 (8,8%) casos. Meningite associada à lesão granulomatosa foi
identificada em 8,1% dos granulomas. Meningite exclusiva foi relatada em 35
(11,5%) ocasiões.
Na avaliação de 250 indivíduos com NPCM a doença era unifocal em 24
(9,6%). A seqüência dos sintomas foi relatada em 151 destes. O sintoma neurológico
precedeu o sistêmico em 14,6% (22), dos casos. O surgimento foi concomitante em
8,6% (13) e posterior em 68,2% (103) dos enfermos.
26
O diagnóstico de NPCM foi obtido através de necrópsia em 13,2% (33), peça
cirúrgica em 41,4% (103) e biópsia de outro órgão em 45,4% (113) de 249 casos.
Em 145 a sorologia do líquor foi positiva em 8,4% (12) dos pacientes e identificação
do fungo por exame direto e/ou cultura possível em 10,5% (15).
Ocorreram 100 óbitos em 268 (37,3%) casos estudados. Quando se compara
a mortalidade, antes e após 1980, observam-se 48 (69,7%) mortes dentre 69
doentes no primeira fase e 52 (26,1%) óbitos em 199 na segunda fase.
27
2. OBJETIVOS
2.1 Geral
Analisar a prevalência dos casos de NPCM ocorridos no Instituto de
Pesquisas Clínicas Evandro Chagas IPEC/FIOCRUZ no período de janeiro de 1991
a dezembro de 2006.
2.2 Específicos
‣ Estimar a frequência da NPCM;
‣ Determinar o perfil epidemiológico da NPCM com dados sobre o sexo, a faixa
etária, história de trabalho com solo e moradia em área rural até os 20 anos de
idade, escolaridade e o consumo de álcool e de tabaco;
‣ Identificar enfermidades associadas a saber: tuberculose pulmonar,
estrongiloidíse e HIV/AIDS;
‣ Classificar os casos em crônicos ou agudos/subagudos;
‣ Identificar a presença de sintomas gerais (febre, emagrecimento e anorexia) e os
órgãos acometidos em associação à doença neurológica;
‣ Identificar as principais manifestações neurológicas ocorridas no curso da NPCM;
‣ Descrever a correlação temporal entre sintomatologia neurológica e sistêmica;
‣ Verificar as formas clínicas de NPCM;
‣ Descrever os achados tomográficos: característica das lesões, número, e
topografia;
‣ Descrever os achados liquóricos;
‣ Avaliar resposta terapêutica nas diversas formas de NPCM;
‣ Verificar presença de seqüelas e defini-las se for o caso.
28
3. MATERIAL E MÉTODOS
3.1 Modelo de Estudo
Trata-se de um estudo retrospectivo de série de casos de NPCM, realizado
por análise de prontuários, do ambulatório de micologia/paracoccidioidomicose do
Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas IPEC/FICRUZ Rio de Janeiro, no
período de janeiro de 1991 a dezembro de 2006.
O IPEC é um centro de referência para micoses, situado na FIOCRUZ do
Rio de Janeiro. Recebe anualmente, em média, 25 novos casos de
paracoccidioidomicose. A maioria dos pacientes são referenciados de áreas rurais
do Rio de Janeiro, Espirito Santo, Minas Gerais e São Paulo. No IPEC, a abordagem
clínica dos pacientes com PCM inclui, atendimento multiprofissional com
acompanhamento médico, farmacêutico, psicológico, nutricional e de assistente
social.
Apesar de todos os casos de paracoccidioidomicose do período em questão,
terem sido avaliados pela mesma equipe médica, e que esta segue um protocolo de
atendimento conforme explicitado no anexo B, este estudo pode ter sofrido viés de
aferição. As possíveis distorções relacionadas as informações contidas nos
prontuários provavelmente foram minimizadas, não somente por haver uma equipe
treinada que segue critérios específicos de definição de caso, mas também por
haver padronização da conduta semiológica e terapêutica dos casos de
paracoccidioidomicose
29
3.2 Universo do Estudo
3.2.1 População de Referência
O estudo teve como alvo pacientes com paracoccidioidomicose atendidos no
ambulatório de micologia/paracoccidioidomicose do Instituto de Pesquisas Clínicas
Evandro Chagas IPEC/FICRUZ Rio de Janeiro, no período de janeiro de 1991 a
dezembro de 2006.
3.2.2 População de Estudo
A população de estudo foi composta por pacientes com diagnóstico de PCM e
acometimento do sistema nervoso central demonstrado clinicamente e por
neuroimagem ou isolamento do fungo deste sistema.
3.2.3 Participantes
Pacientes que tenham critério de NPCM correspondente ao período do
estudo.
3.3 Procedimentos e Aspectos Éticos
Tratou-se de um estudo de série de casos de pacientes atendidos no período
de janeiro de 1991 a dezembro de 2006, o que impossibilita a obtenção do
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Entretanto, através da
assinatura de um Termo de Compromisso, os pesquisadores envolvidos se
comprometem a manter em sigilo a identidade dos pacientes, assim como a
confidencialidade e a privacidade dos dados obtidos nesse estudo. Os
resultados obtidos com essa pesquisa serão divulgados em comunicações
científicas. Este projeto foi aprovado conforme parecer consubstanciado do
comitê de ética do IPEC número 038/2007 protocolado sob o número
0040.0.009.000-07.
30
3.4 Análise de dados
Os dados de prontuário foram armazenados em um banco de dados e
analisadas as seguintes variáveis:
Epidemiológicas: sexo, idade, raça, atividade ocupacional e moradia até os 20
anos de idade, escolaridade e história de tabagismo e de alcoolismo;
Clínicas: classificação clínica, órgãos acometidos e co-morbidades;
Laboratoriais: exame micológico direto e cultura e sorologias;
Radiológicas: achados tomográfico e de ressonância;
Terapêuticas: resposta terapêutica aos tratamentos utilizados;
Evolutivas: recidivas, reinfecções e seqüelas.
Serão descritas as freqüência simples das variáveis categóricas.
31
4. Resultados
De janeiro de 1991 a dezembro de 2006, 367 pacientes foram admitidos no
IPEC com o diagnóstico de paracoccidoidomicose. Manifestação neurológica foi
observada em 14 pacientes, o que correspondeu a taxa de prevalência de 3,8%.
Todos os pacientes de NCPM eram do sexo masculino, com média de idade
de 41,78 anos (21 a 57 anos de idade). Nove (64,29%) destes eram brancos, três
(21,43%) negros e dois (14,29%) pardos. Treze (92,86%) nasceram em área rural
endêmica e 10 (71,43%) referiram história de trabalho com o solo até vinte anos de
idade. Atualmente somente três (21,43%) mantém ofício relacionado ao solo. A
escolaridade dos pacientes foi baixa: um com segundo grau completo, três com o
primeiro grau completo e 10 com primeiro grau incompleto. Todos os indivíduos
referiram consumo regular de álcool e 13 de tabaco (tabela 1)
Tabela 1 - Aspectos epidemiológicos segundo os dados demográficos dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto de Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Casos Sexo Cor Idade Origem área rural
Trabalho com solo até 20a
Trabalho solo atual Esc Consumo
álcoolConsumo
tabaco123456789
1011121314
M N 43 S S N 1 S SM B 35 S S N 2 S SM N 20 N N N 1 S NM P 48 S S N 1 S SM P 42 S S N 1 S SM B 52 S S N 1 S SM N 40 S S S 1 S SM B 41 S S S 4 S SM B 57 S S N 1 S SM B 46 S N N 1 S SM B 45 S S N 2 S SM B 42 S N N 2 S SM B 41 S S S 1 S SM B 33 S N N 1 S S
Esc - escolaridade; M masculino; Ne –negro; P – pardo; B – branco; S – sim; N – não; 1 – primeiro grau incompleto; 2 – primeiro grau completo; 4 – segundo grau completo
32
PCM tipo adulto foi identificado em 13 dos 14 casos, um caso foi classificado
como tipo juvenil, de evolução subaguda. No momento da admissão, no IPEC, todos
apresentavam doença em outro órgão, além do acometimento do SNC, com a média
de 3,85 órgãos acometidos por paciente.
Febre, perda de peso e/ou anorexia foram encontrados em 12 pacientes
(85,7%). Doença pulmonar sintomática ocorreu em 9, mas evidência radiológica de
acometimento pulmonar foi identificada em 13 enfermos. Os outros órgãos afetados
foram: mucosa das vias aerodigestivas superiores (VADS) (11 pacientes); adrenais
(7 pacientes); linfonodos (5 pacientes); pele (3 pacientes); osso, língua e fígado (1
paciente cada) (tabela 2). A micose acometeu as VADS em 19 ocasiões: mucosa
oral em 7; lábio 5; larínge 4; e mucosa nasal 3 (figura 1).
A origem diagnóstica da PCM foi: mucosa orofaríngea em 4 casos, pulmões
em 3, larínge em 2, linfonodos em 1 e língua em 1. O sistema nervoso central foi a
fonte diagnóstica em três ocasiões (tabela 2). As biópsias cerebrais evidenciaram à
microscopia óptica infiltrado mononuclear, com predomínio de histiócitos e células
gigantes, em torno de tecido necrótico, com presença de estruturas leveduriformes
arredondadas de tamanhos e gemulações variados; que foram melhor visualizadas
na coloração pela prata. Em nenhum caso houve realização de cultura do tecido
cerebral.
33
Tabela 2 – Classificação clínica, sintomas e origem diagnóstica dos pacientes com N e u r o p a r a c o c c i d i o i d o m i c o s e atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Órgão Acometido
Casos Forma clínica
N órgãos
Sintomas Sistêmicos* Pulmão VADS Supra
renais Linf Outros Órgão diagnóstico
1 FCA 3 S S S N N Língua Língua2 FCA 6 S S S S S N Linfonodo3 Juvenil 3 S N S N S Pele Orofarínge4 FCA 4 S S S N N Fígado Pulmão5 FCA 2 N S S N N N Orofarínge6 FCA 5 N S S N S Pele Orofarínge7 FCA 3 S S S N S N Cérebro8 FCA 3 S S S N N N Laringe9 FCA 5 S S S S N N Laringe
10 FCA 7 S S S S N Pele/osso Cérebro11 FCA 3 S S N S N N Pulmão12 FCA 3 S S N S N N Cérebro13 FCA 4 S S S S N N Orofarínge14 FCA 3 S S N S N N Pulmão
N – número; ; linf – linfonodo; FCA – forma crônica do adulto; S – sim; N – não;* sintomas sistêmicos (febra, anorexia e/ou perda de peso)
1
131
19
351
7
Orofaringe7
Laringe4
Mucosa Nasal3
Lábio5
Língua Pulmão Ossos Mucosa VADS Pele Linfonodo Fígado Adrenais
Figura 1- Aspectos clínicos segundo o total de vezes em os órgãos foram acometidos nos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
34
A sorologia para o HIV foi negativa em todos os pacientes. Exame direto do
escarro foi realizado em todos os casos, sendo positivo para P. brasiliensis em três;
em um Cryptococcus neoformans foi identificado com posterior confirmação de
criptococose pulmonar. Tuberculose esteve relacionada à PCM em quatro ocasiões:
em uma a doença estava em atividade e em três havia história de tratamento
recente (menos de um ano antes do diagnóstico de PCM). Estrongiloidíase foi
diagnosticada 4 (28,57%) vezes. A imunodifusão dupla foi positiva em 11 casos com
titulação média de 30, variando de 2 a 128. Em três casos o resultado foi falso
negativo (tabela 3).
Tabela 3 – Aspectos laboratoriais dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Casos Escarro S. estercoralis HIV Tuberculose IDD123456789
1011121314
C.neoformans N N S 32Normal N N N NNormal N N N 128PCM S N S N
Normal N N N 8Normal N N N 8Normal S N N 32Normal N N N 8Normal S N S 8Normal S N N NPCM N N S 8PCM N N N 32
Normal N N N 64PCM N N N 2
S – sim; N – não;
Sinais ou sintomas relacionados à PCM em outro órgão esteve presente na
totalidade da amostra: em 11 (78,57%), as manifestações sistêmicas precederam o
quadro neurológico; em 5, a doença no SNC ocorreu em vigência de tratamento
irregular e recidiva de doença. O tempo médio entre o início dos sintomas e as
alterações neurológicas foi de 24 meses (7 a 43 meses). Em dois (14,28%)
pacientes a PCM iniciou com sintomas neurológicos; em um (7,14%) o surgimento
das queixas foi concomitante. O quadro neurológico mais encontrado foi convulsão
(57,14%), seguido de distúrbios motores (28,57%), cefaléia (28,57%) e sintomas
cerebelares (21,42%) (tabela 4 e figura 2).
35
Tabela 4 – Seqüência dos sintomas observado entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Casos D1sist D1Neuro Seq sint Tto regular tempo meses1 01/10/1995 07/05/1999 P N 432 14/08/1997 10/07/1998 P S 113 04/01/1991 23/06/1992 P N 174 11/01/1993 08/02/1995 P N 255 08/09/2003 08/10/2004 P S 136 01/01/1993 25/06/1996 P S 417 02/05/1999 20/07/1998 A S -108 08/10/1999 10/04/1999 A S -69 22/02/2001 30/05/2006 P S 63
10 15/08/1995 01/10/1996 P S 1411 15/11/2003 24/01/2005 P S 1412 06/06/1997 06/04/1999 P N 2213 12/07/2004 12/07/2004 C S 014 12/12/1992 07/09/1995 P N 33
D1sint - data do primeiro sintoma sistêmico estimada tomando como base a primeira consulta e tempo dos sintomas; D1neuro - data do primeiro sintoma neurológico ; tto - tratamento; P – posterior; A – anterior; S – sim; N – não;
2,5
5,0
7,5
10,0
8
43 3
2 21 1 1 1 1
Convulsã
o
Sind Piramidal
Hiperten
são in
tracra
niana
Síndrome c
erebela
r
Distúrb
io psiquiát
rico
Amnésia
Tontei
ra
Secçã
o med
ular
Síncope
Paralis
ia ab
duscen
te
Cefaléi
a
Figura 2 - Manifestações neurológicas relatados entre os pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
36
Todos os pacientes foram submetidos ao estudo de neuroimagem - 13 casos
à tomografia computadorizada de crânio e dois à ressonância nuclear magnética. A
forma pseudotumoral foi encontrada em todos. Em 3 (21,42%) houve extensão
meníngea do granuloma; meningite exclusiva não foi encontrada. Um caso foi
classificado como encefalite (caso 3).
A lesão pseudotumoral apresentou-se de forma isolada em 7 (50%) ocasiões,
e havia 2 ou mais lesões nos outros 7 pacientes. Os granulomas foram de
localização exclusivamente supratentorial em 9 (64,28%) casos, infratentorial em 1
(7,14%) e acometeu ambos os compartimentos em 3 (21,42%). Medula espinhal foi
acometida em uma ocasião ao nível de T12. O tronco cerebral foi o local mais
afetado, foram 7 casos (50%) com 16 lesões o que correspondeu a 37,20% das
lesões; 6 (42,85%) pacientes apresentaram lesão nos lobos frontais e parietais com
8 (18,60%) lesões, 4 (28,57%) no cerebelo com 6 (13,95%) lesões e 2 (14,28%) os
lobos occipitais e temporais com 2 (4,65%) granulomas (tabelas 5 e 6).
Tabela 5 – Classificação neurológica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Casos Forma Clínica Lesão Única x Múltipla
Número lesões Supra Infra Ambos Medula
123456789
1011121314
Pseudotumoral M 7 S N N NPseudotumoral M 4 N N S N
Encefalite U 1 S N N NPseudotumoral M 4 S N N NPseudotumoral M 7 N N S NPseudotumoral M 4 S N N NPseudotumoral U 1 S N N NPseudotumoral M 2 S N N NPseudotumoral U 1 N S N NPseudotumoral M 8 N N S NPseudotumoral U 1 S N N NPseudotumoral U 1 S N N NPseudotumoral U 1 S N N NPseudotumoral U 1 N N N S
Supra – supratentorial; infra – infratentorial; M – múltipla; U – única; S – sim; N – não;
37
Tabela 6 – Localização das lesões neurológicas dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Localização Número de lesões % Número pacientes %
Tronco 16 37,2% 7 50,0%Frontal 8 18,6% 6 42,9%Parietal 8 18,6% 6 42,9%Occiptal 2 4,7% 2 14,3%Temporal 2 4,7% 2 14,3%Cerebelo 6 14,0% 4 28,6%Medula 1 2,3% 1 7,1%
Considerando-se os 43 granulomas encontrados a TC visualizou 39. À RNM
verificaram-se 3 lesões, que não previamente visualizadas pela TC. Em 16
pseudotumores, através da TC, o tamanho variou de 8,5 mm a 35 mm (média de
18,96 mm). Dentre as 39 lesões analisadas pela TC, 37 eram hipodensas (94,87%)
e todas apresentavam realce por contraste, sendo anelar em 32 (82,05%) e nodular
em 7 (17,94%). Em 25 (64,10%), o edema era perilesional; era difuso em 5 (12,82%)
e ausente em 9 (23,07%); o efeito de massa esteve associado à 7 (17,94%)
granulomas ( figura 3 e tabela 7).
0
10
20
30
40
37
2
32
7
25
5
9
Edema
Captação de contraste
Desidade da lesão
Figura 3 -Características das lesões observadas à TC dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
38
Tabela 7 – Características tomográficas das lesões apresentadas pelos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Lesão Tamanho (mm) Densidade Captação
contraste Edema Efeito massa
1 35 hipo anelar Difuso S2 NR hipo nodular Peri N3 NR hipo nodular Peri N4 NR hipo anelar Peri N5 NR hipo anelar Peri N6 NR hipo nodular Peri N7 NR hipo nodular Peri N
8 30 hipo com hiper periférico anelar Peri S
9 8,5 hipo anelar N N10 NR hipo anelar Difuso S11 NR hipo anelar Difuso S12 NR hipo anelar Difuso S13 NR hipo anelar N N14 24 hipo anelar Difuso S15 12 hipo anelar Peri S16 NR hipo anelar Peri N17 NR hipo anelar Peri N18 NR hipo anelar Peri N19 NR hipo anelar Peri N20 NR hipo anelar Peri N21 NR hipo anelar N N22 NR hipo nodular N N23 NR hipo nodular N N24 15 hipo anelar N N25 25 hipo anelar Peri N26 20 hipo anelar N N27 10 hipo anelar N N28 14 iso anelar Peri N29 25 hipo anelar Peri N30 NR hipo anelar Peri N31 NR hipo anelar Peri N32 NR hipo anelar Peri N33 NR hipo anelar Peri N34 NR hipo anelar Peri N35 NR hipo anelar Peri N36 NR hipo nodular Peri N37 14 iso anelar Peri S38 15 hipo anelar Peri N39 18 hipo anelar N N
NR – não relatado; hipo – hipodenso; iso – isodenso; hiper – hiperdenso; Peri –perilesional; S – sim; N – não;
39
Análise do líquor foi realizada em 6 casos. A celularidade média foi de 7, com
variação de 1 a 29. A glicose média foi de 72,80mg/dL (62 mg/dL a 80 mg/dL) e as
proteínas totais, 50mg/dL (42mg/dL - 57mg/dL). O exame direto e culturas para
fungos, bactérias e micobactérias foram negativos em todos os casos, a sorologia
para herpes, HIV, HTLVI/II e sífilis também foram negativas. A imunodifusão dupla
para P. brasiliensis foi positiva no caso de encefalite. com titulação de 1:64 (tabela
8).
Ta b e l a 8 – A s p e c t o s l i q u ó r i c o s d o e x a m e d o s p a c i e n t e s c o m Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Casos Cultura Exame Direto
Cels mm3 Nø Ptn
mg/dLGli
mg/dLCl
mg/dL IDD
1238
1214
Neg Neg 2 - - - 41 NNeg Neg 3 - 54 80 122 NNeg Neg 29 80% 42 73 110 64Neg Neg 6 - 44 74 123 NNeg Neg 1 20% 53 62 0 NNeg Neg 1 - 57 75 112 N
Cels – células; Nø - neutrófilos; ptn – proteína; Gli – glicose; Cl – cloro; IDD – imunodifusão dupla; Neg – negativo; S – sim; N – não;
Sulfametoxazol-trimetoprim (SMX/TMP) foi utilizado em todos os pacientes
como monoterapia ou em combinação. Fez-se monoterapia em 3 ocasiões; em 10
associou-se ao fluconazol. A anfotericina B foi utilizada em 3 casos na fase de
indução. Em um caso o itraconazol foi instituído pois o paciente apresentou
intolerância às outras opções. Cirurgia,com finalidade terapêutica, foi indicada para o
caso de PCM medular (caso 14), para descompressão da medula (tabela 9). Doses
encontram-se especificadas no anexo B.
Todos os pacientes foram acompanhados por 10 a 189 meses (média de
75,35 meses). Um paciente faleceu de causa não relacionada à PCM (choque
cardiogênico por cardiopatia alcoólica). Oito pacientes terminaram o tratamento, com
tempo médio de 42 meses. Em todos os casos houve negativação da sorologia. Dos
5 pacientes que ainda estão em tratamento somente dois não completaram 24
meses de medicação ao final da análise, em dezembro de 2006 (tabela 9).
40
Tabela 9 – Terapêutica dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos n o I n s t i t u t o P e s q u i s a s C l í n i c a s E v a n d r o C h a g a s .
Casos Tratamento indução
Tratamento manutenção
Tratamento regular
Tratamento cirúrgico
Tempo Tratamento
(meses)Tempo
acompanhamento
1 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N N † 562 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 24 793 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N N 36 1874 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N N 24 1325 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N tto 136 SMZ/TMP SMZ/TMP S N 58 587 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 84 718 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 37 589 SMZ/TMP SMZ/TMP S N tto 10
10 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F S N 24 11911 AnfoB Itraconazol S N tto 1412 AnfoB SMZ/TMP+F N N tto 5813 SMZ/TMP SMZ/TMP S N tto 1114 SMZ/TMP+F SMZ/TMP+F N S 36 189
SMZ/TMP – sulfametoxazol/trimetopriim; F – fluconazol; AnfoB – anfotericina B; † - óbito; S – sim; N – não;
Em onze (78,57%) pacientes foi identificada a presença de seqüelas. Estas
foram divididas em sistêmicas e neurológicas. Três apresentaram ambos os tipos de
seqüelas, 5 somente seqüelas sistêmicas e 3, somente neurológicas. Os seis
pacientes em tratamento estão nesta lista. Nove pacientes estão em tratamento com
anti convulsivantes (tabela 10).
41
Tabela 10 - Seqüelas pós tratamento dos pacientes com Neuroparacoccidioidomicose atendidos no Instituto Pesquisas Clínicas Evandro Chagas.
Casos Anti convulsivante? Seqüela sistêmica Seqüela
neurológicaCalcificação
TC1 S NA NA NA2 N IA N S3 S N N N4 S N Convulsão S5 N N Dist motor S6 N AI N S7 S N Dist motor N8 N DPOC + DIS Amnesia N9 S DPOC+IA+DIS N N
10 N IA Dist motor + ataxia S11 N DPOC+IA+TRA Dist motor S12 S IA N N13 N IA N S14 N N N N
S – sim; N – não; NA – não avaliado; DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica; DIS – disfagia; TRA – traqueostomia; IA – insuficiência adrenal; Cv – convulsão
TC seriada por um ano foi possível em 9 pacientes correspondendo a 27
lesões e por dois anos em 7 com 22 lesões. Na análise evolutiva, das lesões, o
tamanho e intensidade do edema foram os primeiros sinais a desaparecerem,
seguido da diminuição do tamanho da lesão. Nove lesões calcificaram após período
médio de 23 meses. Em sete casos houve pelo menos uma TC normal antes da
calcificação da lesão.
42
5. Discussão
A prevalência do envolvimento neurológico na PCM não é conhecida. A
NPCM era considerada manifestação rara da doença. Atualmente considera-se o
SNC como alvo potencial do P. brasiliensis. Diversos estudos sobre a prevalência da
NPCM já foram realizados. Em necrópsias, a freqüência variou de 9,65% a 27,27%
(Azevedo, 1949; Pereira et al., 1965). Em análises clínicas este valor foi de 1,4% a
13,9% (Paniago et al., 2000; Almeida et al., 2004). Na casuística estudada a
prevalência de NPCM foi de 3,8%. Quando os estudos são realizados em pacientes
assintomáticos a freqüência fica entre 12,5% e 47,6% (Raphael, 1966; Hutzler et al.,
1985; Castro et al., 1999). Os dados mostram discrepância entre as diversas
estatísticas, o que reforça a necessidade de identificarmos o real impacto desta
forma clínica na PCM.
Esta casuística está de acordo com a literatura, com predomínio da forma
crônica do adulto – em 92,85%. A revisão dos casos publicados apresentados em
nossas referências revelou relação de 13,3 homens para cada mulher, os nossos 14
pacientes foram do sexo masculino. Apesar da forte relação do manuseio com solo
nos primeiros 20 anos de vida e PCM, Restrepo et al. (1970) já salientavam maior
importância do mapa ecológico e a relação do homem com as “reserváreas”. Nesta
casuística somente o caso tipo juvenil não viveu os primeiros 20 anos de vida em
área endêmica.
Tabagismo e alcoolismo são fatores reconhecidamente relacionados à forma
crônica da PCM. Todos os pacientes declararam consumo de álcool e tabagismo,
mas não foi possível a coleta de dados padronizados. O real impacto desses hábitos
no desenvolvimento de doença neurológica ainda está por ser definido. É possível
que a influência dos mesmos na gravidade dos casos possa indiretamente
influenciar o acometimento do SNC, mas estudos futuros precisam ser realizados
para elucidar esta questão (Martinez e Moya 1992: Santos et al., 2003).
43
Sabe-se que manifestação neurológica exclusiva (unifocal) pode ocorrer em
9,6% dos casos (anexo A) de PCM. Em nossa estatística, não foi encontrado
nenhum caso com doença neurológica unifocal; este fato, poderia ser justificado pela
utilização de protocolo de atendimento, como o do IPEC, em que se realiza pesquisa
ativa de PCM nos principais órgãos atingidos pelo P. brasiliensis.
Todos os 14 pacientes, na admissão, apresentavam doença em outro órgão,
cada um, com média de 3,85 órgãos acometidos (incluindo o SNC). Os pulmões
foram os órgãos mais afetados- 13 (92,85%), seguindo-se pelas mucosas das vias
aerodigestivas, glândulas adrenais, linfonodos e pele. Plá et al. (1994) relataram
92,9% de acometimento pulmonar na NPCM. Queixas inespecíficas, tais como:
febre, anorexia e perda de peso, foram identificadas 12 (85,71%) vezes, sendo
consideradas manifestações freqüentes.
Em geral, sintomas relacionados a outros órgãos, precederam os
neurológicos em 78,57% (11 casos) da nossa casuística, com intervalo médio de 24
meses (7 a 43 meses), entre o primeiro sintoma e o quadro neurológico. Em 5
enfermos a doença neurológica ocorreu após tratamento irregular, compondo o
quadro de recidiva. Não possível saber se este quadro estava presente desde o
início da doença ou se ocorreu posteriormente, durante a recidiva. Na literatura
sintoma neurológico inicial ocorreu em 14,6 % dos casos, valor semelhante ao de
nossa casuística (14,28%).
Neurocirurgia diagnóstica foi realizada em 3 pacientes, mas em somente um
destes a sintomatologia neurológica precedeu a sistêmica (caso 7). Nos outros dois
os sintomas sistêmicos estavam presentes há 14 (caso 10) e 22 (caso 12) meses
respectivamente; ambos com isolamento do fungo em outro órgão. Nos outros
pacientes, o diagnóstico foi efetuado na mucosa orofaríngea (4), pulmões (3), larínge
(2), linfonodo (1) e língua (1).
A sorologia para o HIV foi negativa em todos os doentes; AIDS não se
mostrou coinfecção importante. História de tuberculose foi observada em quatro
ocasiões, mas somente em uma foi documentada. Quagliato Júnior et al. (2007)
44
ressaltam que apesar da existência da associação entre estas duas enfermidades
ela é, provavelmente, superestimada por confusão diagnóstica. Um caso tinha
criptococose pulmonar concomitante. Casos anteriores foram relatados e
relacionados à imunossupressão desencadeada pela PCM (Bernard et al. 1996;
Shikanai-Yasuda et al., 1992).
Convulsão foi o sintoma mais encontrado (57,14%) seguindo-se alterações
motoras, cefaléia (28,57% cada) e distúrbios cerebelares (21,42%). Almeida et al.
(2004) referem que a cefaléia é o sintoma mais freqüente, ocorrendo em 21% a 70%
das vezes. Independente da ordem relatada convulsão, cefaléia e distúrbios motores
são as manifestação neurológicas mais comuns da PCM, seguidas pelas síndromes
cerebelares (Gasparetto et al., 2003; Elias Jr et al., 2005; Paniago et al., 2006;
Fagundes-Pereyra et al., 2006).
Distúrbios psiquiátricos nunca foram relatados anteriormente, sendo
observado em dois casos da presente série: um apresentou psicose aguda, com
déficit de atenção e memória (caso 3) e o outro quadro de delírio (caso 7); em
ambos houve reversão dos sintomas com o tratamento. Outros sintomas incomuns
foram: amnésia (2 pacientes); síncope e paralisia do abduscente (1 paciente cada).
No caso 9 houve surgimento de quadro de cefaléia leve, sem outras queixas
neurológicas. Por tratar-se de cefaléia de início recente, optou-se por realização de
TC com documentação da lesão cerebral. Este caso reforça a importância de se
valorizar todas as queixas neurológicas em pacientes com PCM (Raphael, 1966).
A forma pseudotumoral ou granulomatosa acometeu todos os indivíduos de
nossa casuística. A forma pseudotumoral corresponde a 88,5% (anexo A) de todos
casos de NPCM. Apesar de não ter havido nenhuma meningite, extensão meníngea
foi observada em 3 (21,42%) ocasiões. Extensão meníngea pode estar associada
aos granulomas em 0 a 30% das vezes (Gasparetto et al., 2003; Almeida et al.,
2004; Fagundes-Pereyra et al., 2006). Meningite isolada é menos comum e
representa 2% dos casos, e pode causar confusão diagnóstica com meningite
tuberculosa (Maehlen et al., 2001).
45
As lesões parenquimatosas podem apresentar-se de forma isolada ou por
múltiplos granulomas. Na metade (7) dos nossos pacientes houve lesão única, nos
restantes duas ou mais lesões. Os pseudotumores tendem a localizar- se nos
hemisférios cerebrais, cerebelo e tronco encefálico (Almeida et al., 2004). A região
supratentorial foi acometida em 85,71% (12) dos pacientes, mas o acometimento
exclusivo ocorreu em 64,28% (9). Localização infratentorial exclusiva ocorreu
somente em uma (7,14%) ocasião. Em relato de 17 pacientes os granulomas
localizaram-se preferencialmente nos lobos parietais (35%) e hemisférios
cerebelares (35%) (Gasparetto et al., 2003). Em nossa casuística o tronco foi
afetado em 50% dos casos, seguido pelos lobos frontais e parietais (42,85%),
cerebelo (28,57%), lobos temporais e occipitais (14,28). A medula espinhal que pode
ser acometida em até 8% dos episódios de doença granulomatosa, em nossa
casuística correspondeu a 7,14% (1).
A RNM se mostrou melhor para detectar as lesões cerebrais dos pacientes
com PCM. Em um dos nossos pacientes a RNM detectou 3 lesões granulomatosas
não visualizadas pela TC. Em publicação com 13 pacientes, houve 3 ocasiões onde
a TC foi normal apesar de presença de doença neurológica (Paniago et al., 2006).
Estes dados sugerem que a RNM é o método de neuroimagem de escolha.
Através do exame tomográfico identificaram-se 39 lesões. Dezesseis lesões
aferidas apresentaram tamanho médio de 18,96 mm (8,5 mm a 35 mm). Esta média
provavelmente está superestimada, pois somente as maiores lesões foram
mensuradas. Em contrapartida, em uma lesão com 35 mm à TC apresentava 40 mm
à RNM. A variabilidade do tamanho das lesões indica que a medida não é importante
para o diagnóstico neuroradiológico da NPCM.
A lesão típica de nossa casuística era hipodensa (94,87%), captante de
contraste (100%), com padrão anelar (82,05%) e edema perilesional (64,10%). As
principais séries de casos apresentam resultados concordantes aos da nossa
casuística (Gasparetto et al., 2003: Elias Jr et al., 2005: Paniago et al., 2006:
Fagundes-Pereyra et al., 2006).
46
Em publicação recente, com 20 casos de NPCM, quatro padrões tomográficos
foram descritos: lesão hipodensa com realce anelar de contraste; lesão calcificada
com realce anelar; lesão hipodensa multiloculada com realce anelar e realce
subaracnóide difuso (Elias Jr et al., 2005). Lesões isodensas foram identificadas em
5% dos nossos pacientes; um caso tinha halo hiperdenso. O sinal hiperdenso já foi
relacionado a casos com mais de 5 meses de evolução (Gasparetto et al., 2003).
Apesar do padrão de realce do tipo anelar ser o mais freqüente, o realce nodular
correspondeu a 18% dos nossos pacientes. Padrão similar já foi relatado
anteriormente (Paniago et al., 2006). Considerando os casos do presente estudo
pode-se acrescentar mais quatro padrões tomográficos relacionados à NPCM:
lesões isodensas, lesões com sinal hiperdenso periférico, captação nodular de
contraste e encefalite. Edema difuso, com efeito de massa foi visto em 29% dos
nossos pacientes
Somente um paciente foi classificado como tipo juvenil. Este apresentou
manifestações neurológicas atípicas, com encefalite e psicose. Trata-se do primeiro
caso com encefalite relacionada com PCM. Neste caso os dados epidemiológicos
não foram sugestivos de PCM; o diagnóstico neurológico foi possível, por
identificação de doença em outro órgão e sorologia positiva no líquor, com titulação
1:64. Este foi o único exemplo, de nossa série, em que o líquor foi de valor
diagnóstico. Nos outros 5 pacientes os achados foram inespecíficos. Com a
utilização do ELISA e da inibição de ELISA, para a detecção de antígenos
purificados, o líquor passará a ter papel mais significativo para o diagnóstico da
NPCM (Almeida et al., 2002: Marques da Silva et al., 2005).
O consenso de PCM não indica tratamento específico para a forma
neurológica (Shikanai-Yasuda et al., 2006). A escolha terapêutica principal dos casos
deste estudo foi a associação de SMZ/TMP e fluconazol. A primeira vez em que esta
associação foi prescrita, foi para paciente com encefalite (caso 3). Como ele
apresentava recorrência pela segunda vez, com risco de resistência ao SMZ/TMP, e
pelo fato do fluconazol, atingir níveis terapêuticos no SNC, optou-se pela associação
47
com resultados satisfatórios. Nos casos em que o SMZ/TMP foi utilizado como
monoterapia, os pacientes foram considerados menos graves.
Apesar do itraconazol não ser a medicação ideal para micoses no SNC, um
de nossos pacientes foi tratado com esta droga; intolerância às outras opções
terapêuticas foi a indicação, além de relato anterior de NCPM tratado com
itraconazol (Villa et al., 2000). Apesar destes relatos ainda não há evidência de que
o itraconazol esteja indicado para os casos de NPCM. A anfotericina B não foi
utilizada em nossos casos, excetuando-se quando realizada antes do
encaminhamento ao nosso serviço.
As recomendações sobre o tempo de tratamento da PCM variam conforme a
droga utilizada e a gravidade da doença; atualmente os critérios de escolha não são
baseados em evidências clínicas (Menezes et al., 2006). O tempo máximo
recomendado para a terapêutica da PCM não ultrapassa 24 meses (Shikanai-
Yasuda et al., 2006). Em nossa casuística, os critérios para a suspensão da
medicação foram: regressão do quadro clínico; melhora da lesão neurológica à
neuroimagem; e acompanhamento da titulação sorológica com IDD. No fim do
estudo, 8 (57,14%) indivíduos tinham terminado o tratamento - média de 42 meses.
Dentre os outros que ainda faziam tratamento, somente dois não tinham completado
os 24 meses recomendados. Terapia adjuvante para o controle de convulsões foi
indicada em 9 de nossos pacientes.
Esta casuística apresentou uma longa média de acompanhamento - 75,35
meses (10 a 189 meses), o que permitiu acompanhar as seqüelas, principalmente as
decorrentes do acometimento neurológico. Presença de seqüelas foi detectada em
onze (78,57%) pacientes. Em três casos houve presença tanto de seqüela
neurológica como decorrente de acometimento de outros órgãos, aqui denominada
de sistêmicas. Em cinco houve somente seqüela sistêmica e em três somente
neurológica. A neurológica foi detectada em seis doentes. Um paciente desenvolveu
quadro convulsivo que surgiu durante o tratamento, fato correlacionado com lesão
calcificada (caso 4). Seqüelas motoras foram observadas em três pacientes. Um
48
paceinte desenvolveu tanto seqüela motora como cerebelar. Um caso evoluiu com
amnésia.
Um enfermo portador de quadro medular (14) durante anos apresentou
distúrbio motor secundário à NPCM, mas com o tratamento específico e fisioterapia
regular houve melhora da sintomatologia neurológica. Este caso demonstra a
importância do acompanhamento e suporte fisioterápico
As seqüelas radiológicas foram encontradas em 10 pacientes. Em nove
ocorreram calcificações que esta surgiram, em média, 23 meses após a primeira TC.
Lesões calcificadas e hiperdensas já foram descritas como lesões residuais na
NPCM. Nõ há relato de TC normal antes da calcificação. Este achado indica a
necessidade de acompanhamento neuroradológico, mesmo quando a TC estiver
normal. Em um caso houve retração das cisternas, provavelmente secundário à
processo cicatricial.
Em nossa casuística não ocorreu nenhum óbito, devido à NPCM. Até 1980, a
taxa de mortalidade foi de 69,7%, enquanto que após 1980 a mortalidade foi de
26,13% (anexo A). Em casuística recente verificou-se 17% de mortalidade (Almeida
et al., 2004). Mesmo com a melhora da taxa de mortalidade, esta ainda pode ser
considerada alta. O diagnóstico precoce e acompanhamento regular dos pacientes é
fundamental para a redução desta taxa. Não foi possível avaliar a influência da
terapia combinada SMZ/TMP e fluconazol sobre o impacto na mortalidade. Outros
estudos devem ser realizados.
49
6. Conclusões
‣O acometimento neurológico não foi raro na casuística estudada;
‣A forma crônica do adulto é a mais associada à NPCM;
‣Pacientes do sexo masculino, com baixa escolaridade, contato com o solo
nos primeiro 20 anos de vida, tabagismo e alcoolismo estiveram associados
aos casos relatados;
‣Febre, perda de peso e/ou anorexia foram sintomas freqüentes;
‣Os pulmões foram os órgãos mais associados à doença neurológica;
‣As mucosas aerodigestivas superiores foram a principal fonte diagnóstica;
‣Convulsão foi o sintoma mais encontrado;
‣Distúrbios psiquiátricos podem ser desencadeados pela NPCM;
‣Doença neurológica pode ocorrer, após tratamento irregular, compondo o
quadro de recidiva;
‣A forma pseudotumoral é a mais freqüente manifestação neurológica da
NPCM;
‣Encefalite pode ser causada pelo Paracoccidioides brasiliensis;
‣A RNM se mostrou mais sensível que a TC para detectar os granulomas na
paracoccidioidomicose;
‣A lesão típica na TC era hipodensa com realce anelar de contraste e edema
perilesional;
‣A localização dos granulomas mais freqüente foi a supratentorial;
‣O líquor não se mostrou importante para o diagnóstico quando resultado
negativo;
‣O tratamento preferencial foi a associação entre SMZ/TMP e fluconazol;
‣Itraconazol pode ser uma opção terapêutica;
‣Neurocirurgia está indicada em casos de compressão medular;
‣As seqüelas neurológicas são causas de morbidades nos pacientes com
NPCM;
‣A neuroimagem pode ser utilizada para o acompanhamento radiológico;
‣A calcificação pode ocorrer como imagem residual;
‣O tempo médio de tratamento foi superior a dois anos e a alta depende de
critérios clínicos, sorológicos e radiológicos;
50
7. Considerações Finais
Pesquisa sistemática do acometimento neurológico deve ser realizado em
todos os casos de PCM. A NPCM é, via de regra, manifestação da forma crônica da
paracoccidioidomicose. Por possuir diversas manifestações clínicas é fundamental a
suspeição clínica, para o diagnóstico da NPCM. Os dados epidemiológicos não
diferem das outras formas clínicas e o acometimento associado de outros órgãos é
usual, principalmente o pulmão e as VADS. A forma juvenil é desafio diagnóstico por
ser menos freqüente nessa forma clínica e por poder se expressar
semiologicamente de forma atípica. Esta forma clínica pode ser ainda mais atípica,
como no caso da encefalite com manifestações de psicose exógena. Assim como na
clínica, a neuroimagem é inespecífica e pode apresentar-se de diversas formas;
porém, a imagem característica é hipodensa com captação anelar de contraste e
edema perilesional. Existem evidências que indicam a RNM como o exame de
escolha para NPCM, mas estudos comparativos com a TC são necessários. Com as
técnicas de neuroimagem e o aumento de conhecimento relativo à importância da
neuroparacoccidioidomicose, o diagnóstico anatomo patológico do tecido cerebral
deve ser feito somente em casos excepcionais. O tratamento é o mesmo das outras
formas clínicas. Porém julgamos que a associação de SMZ/TMP e fluconazol dá
boas respostas terapêuticas, mas deve ser avaliada a sua eficácia em estudos
posteriores. O tempo de tratamento não está definido sendo importante o
acompanhamento regular clínico e de imagem nestes pacientes.
51
8. Referências bibliográficas
Albornoz MB. Isolation of Paracoccidioides brasiliensis from rural soil in Venezuela. Sabouraudia 1971; 9(3): 248-53.
Albornoz, MB, Albornoz R. Estudio de la sensibilidad especifica en residentes de una area endemiea a la paracoccidioidomicosis en Venezuela. Mycopathologia 1971; 45: 65-75.
Almeida F. Estudos comparativos do granuloma coccidióidico nos Estados Unidos e no Brasil. Novo Gênero para o parasito brasileiro. Anais da Faculdade de Medicina de São Paulo 1930; 5: 125-141
Almeida SM, Queiroz-Telles F, Doi EM, Ono M, Werneck LC. Anti-gp43 antibodies in the cerebrospinal fluid of patients with central nervous system involvement by paracoccidioidomycosis. American journal of clinical pathology 2002 ; 118:864-8.
Almeida SM, Queiroz-Telles F, Teive HA, Ribeiro CE, Werneck LC. Central nervous system paracoccidioidomycosis: clinical features and laboratorial findings. J Infect 2004 Feb; 48(2): 193-8.
Almeida SM. Central nervous system paracoccidioidomycosis: an overview. Braz J Infect Dis 2005 Apr; 9(2): 126-33.
Almeida SM, Rebelatto CLK, Queiroz-Telles F, Werneck LC. Major histocompatibility complex and central nervous system involvement by paracoccidioidomycosis. The Journal of infection 2005; 51:140-3.
Arango M, Yarzábal L. T-cell dysfunction and hyperimmunoglobulinemia E in paracoccidioidomycosis. Mycopathologia. 1982; 79(2): 115-23.
Arango M, Oropeza F, Anderson O, Contreras C, Bianco N, Yarzábal L. Circulating immune complexes and in vitro cell reactivity in paracoccidioidomycosis Mycopathologia 1982; 79(3): 153-8.
Araújo JC, Werneck L, Cravo MA. South American blastomycosis presenting as posterior fossa tumor. J Neurosurg 1978; 49: 425-8.
Argollo A, Reis VLL, Niemeyer P, Vuono E. Central nervous system involvement in South American blastomycosis. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1978; 72: 37-9.
Arraes FB, Benoliel B, Burtet RT, Costa PL, Galdino AS, Lima LH, Marinho-Silva C, Oliveira-Pereira L, Pfrimer P, Procópio-Silva L, Reis VC, Felipe MS. General metabolism of the dimorphic and pathogenic fungus Paracoccidioides brasiliensis. Genet Mol Res 2005; 4(2): 290-308.
Aun RA. Blastomicose do cerebelo; forma tumoral. Arq Hosp Santa Casa São Paulo 1957; 3(1): 31-8.
52
Azevedo AP. Lesões do sistema nervoso central na doença de Lutz (blastomicose brasileira). O Hospital 1949; 36: 465-88.
Bacchi MM, Brummer E, Stevens DA. Support of Paracoccidioides brasiliensis multiplication by human monocytes or macrophages: inhibition by activated phagocytes. J Med Microbiol 1994; 40: 159–164.
Bagagli E, Sano A, Coelho KI, Alquati S, Miyaji M, de Camargo ZP, Gomes GM, Franco M, Montenegro MR. Isolation of Paracoccidioides brasiliensis from armadillos (Dasypus noveminctus) captured in an endemic area of paracoccidioidomycosis. Am J Trop Med Hyg. 1998 Apr; 58(4): 505-12.
Benard G, Gryschek RC, Duarte AJ, Shikanai-Yasuda MA. Cryptococcosis as an opportunistic infection in immunodeficiency secondary to paracoccidioidomycosis. Mycopathologia 1996; 133(2): 65-9.
Benard G, Mendes-Giannini MJ, Juvenale M, Miranda ET, Duarte AJ. Immunosuppression in paracoccidioidomycosis: T cell hyporesponsiveness to two Paracoccidioides brasiliensis glycoproteins that elicit strong humoral immune response. J Infect Dis 1997; 175(5): 1263-7.
Benard G, Romano CC, Cacere CR, Juvenale M, Mendes-Giannini MJ, Duarte AJ. Imbalance of IL-2, IFN-gamma and IL-10 secretion in the immunosuppression associated with human paracoccidioidomycosis. Cytokine 2001; 13 (4): 248-52.
Barbosa MS, Báo SN, Andreotti PF, Faria FP, Felipe MSS, Feitosa LS, Mendes-Giannini MJS, Soares SMA. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase of Paracoccidioides brasiliensis is a cell surface protein involved in fungal adhesion to extracellular matrix proteins and interaction with cells. Infect Immun 2006; 74(1):382-9.
Barravieira B, Mendes RP, Machado JM, Pereira PC, Souza MJ, Meira DA. Evolution of treatment of paracoccidioidomycosis with cotrimazine. Preliminary report. Rev Med Trop S Paulo 1989; 31: 53-5.
Barraviera B, Pereira PC, Mendes RP, Machado JM, Lima CR, Meira DA. Evaluation of acetylator phenotype, renal function and serum sulfadiazine levels in patients with paracoccidioidomycosis treated with cotrimazine (a combination of sulfadiazine and trimethoprim). Mycopathologia 1989; 108 (2): 107-12.
Bestoso S, Nigri W, Martinez G, Sottile H, Corrales J, de los Reyes BC. Blastomicomas cerebrales. 1991. apud: Correa RLB. Neuroparacoccidioidomicose: contribuição ao estudo dos aspectos clínicos morfológicos. [Dissertação]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1992.
Bicalho RN, Santo MF, de Aguiar MC, Santos VR. Oral paracoccidioidomycosis: a retrospective study of 62 Brazilian patients. Oral diseases 2001; 7(1): 56-60.
53
Blotta MH, Mamoni RL, Oliveira SJ, Nouér SA, Papaiordanou PM, Goveia A, Camargo ZP. Endemic regions of paracoccidioidomycosis in Brazil: a clinical and epidemiologic study of 584 cases in the southeast region. Am J Trop Med Hyg 1999; 31(3): 390-4.
Braga FM, Okamura M. Blastomicose medular: apresentação de um caso. Seara Med Neurocir 1973;1:435-441.
Brandão CBPA, Baldi J, Stroppa AT, Grande UjdeA, Franco GM, Bara C, Hallack KA. Blastomicose Sul-Americana: abscesso cerebral e forma pulmonar tumoral. Evolução de um caso. H. E Rev 1974; 1: 137-44.
Brummer E, Castaneda E, Restrepo A. Paracoccidioidomycosis: an update. Clin Microbiol Rev 1993; 6(2): 89-117.
Calich VL, Vaz CA, Burger E. Immunity to Paracoccidioides brasiliensis infection. Res Immunol 1998; 149 (4): 407-17.
Campos EC, Cademartori MS. Blastomicose mesencefálica. Neurobiologia 1963; 26: 83-102.
Campos, EP, Bonasser F, Ceruti JC, Salles, PFC. Itraconazole and fluconazole in three neuro-paracoccidioidomycosis patients. Folha méd 1996;112(2): 173-6.
Canelas HM, Pinto Lima F, Bittencourt JMT Araújo RP, Anghinh A. Blastomicose do sistema nervoso. Arquivos de neuro-psiquiatria 1951; 9: 203-22.
Carbonell, L.M. and Rodriguez, J. Mycelial phase of Paracoccidioides brasiliensis and Blastomyces dermatitidis: an electron microscope study. J Bacteriol 1968; 96: 533-543.
Cardoso SV, Moreti MM, Costa IM, Loyola AM. Exfoliative cytology: a helpful tool for the diagnosis of paracoccidioidomycosis. Oral diseases 2001; 7(4): 217-20.
Castaneda E, Brummer E, Pappagianis D, Stevens DA. Regulation of immune responses by T suppressor cells and by serum in chronic paracoccidioidomycosis. Cell Immunol 1988; 117: 1-11
Castro CC, Yamaga LYI, Bernard G, Shikanai-Yasuda MA, Cerri GG. MRI of central nervous system paracoccidioidomicosis. http://cds.ismrm.org/ismrm-1999/PDF4/907.pdf.
Chen D, Janganan TK, Chen G, Marques ER, Kress MR, Goldman GH, Walmsley AR, Borges-Walmsley MI. The cAMP pathway is important for controlling the morphological switch to the pathogenic yeast form of Paracoccidioides brasiliensis. Mol Microbiol 2007; 65(3): 761-79.
54
Coimbra Jr CEA, Wanke B, Santos RV, Valle ACF, Costa RLB, Zancopé-Oliveira RM. Paracoccidioidin and histoplamin sensivity in Tupi-Mondé Ameridian populations from Brazilian Amazonia. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1994; 88: 197-207.
Colli BO, Assirati Junior JA, Machado HR, Figueiredo JF, Chimelli L, Salvarani CP, Dos Santos F. Intramedullary spinal cord paracoccidioidomycosis. Report of two cases. Arq Neuropsiquiatr 1996; 54(3): 466-73.
Conti-Diaz IA, Alvarez BJ, Gezuele E, Gonzalez Marini H, Duarte J, Falcon J. Intradermal reaction survey with paracoccidioidin and histoplasmin in horses. Rev Inst Med Trop Sao Paulo v.14, p.372-376, 1972.
Conti-Diaz IA. On the unknown ecological niche of Paracoccidioides brasiliensis: our hypothesis of 1989: present status and perspectives. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2007; 49(2): 131-4.
Correa MM, Bedoya AM, Guerrero MP, Méndez J, Restrepo A, McEwen JG. Diagnosis of paracoccidioidomycosis by a dot blot assay using a recombinant Paracoccidioides brasiliensis p27 protein. Mycoses 2007; 50(1): 41-7.
Correa RLB. Neuroparacoccidioidomicose: contribuição ao estudo dos aspectos clínicos morfológicos. [Dissertação]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1992.
Correa RLB, Puccioni-Sohler M, Artemenko SRT, Nogueira SA, Mattos JP, Novis SAP. Apresentação neirológica incomum no curso de neuroparacoccidioidomicose: relato de um caso. Arq Neuro-psiquiat 1991; 49: 456-9.
Correa RLB, Puccioni-Sohler M, Artemenko SRT, Nogueira SA, Mattos JP, Novis SAP. Apresentação neurológica incomum no curso de neuroparacoccidioidomicose: relato de um caso. Arq Neuro-psiquiat 1991; 49: 456-9.
Corredor GG, Castaño JH, Peralta LA, Díez S, Arango M, McEwen J, Restrepo A. Isolation of Paracoccidioides brasiliensis from the nine-banded armadillo Dasypus novemcinctus, in an endemic area for paracoccidioidomycosis in Colombia. Rev Iberoam Micol 1999; 16: 216-220.
Corredor GG, Peralta LA, Castaño JH, Zuluaga JS, Henao B, Arango M, Tabares AM, Matute DR, McEwen JG, Restrepo A. The naked-tailed armadillo Cabassous centralis (Miller 1899): a new host to Paracoccidioides brasiliensis. Molecular identification of the isolate. Med Mycol 2005; 43(3): 275-80
Corte AC, Svoboda WK, Navarro IT, Freire RL, Malanski LS, Shiozawa MM, Ludwig G, Aguiar LM, Passos FC, Maron A, Camargo ZP, Itano EN, Ono MA. Paracoccidioidomycosis in wild monkeys from Paraná State, Brazil. Mycopathologia 2007; 164(5): 225-8.
55
Costa JC, Pagnano PM, Bechelli LM, Fiorillo AM, Lima Filho EC. Lymphocyte transformation test in patients with paracoccidioidomycosis. Mycopathologia 1983; 84(1): 55-63.
Costa JC, Conçalves RP, Pagnano PM, Bechelli LM. Ultrastructure of lymphocytes from patients with paracoccidioidomycosis in the lymphocyte transformation test by phytohemagglutinin. Mycopathologia 1986; 93(3): 155-61.
Coutinho MF. apud: Campos EC, Cademartori MS. Blastomicose mesencefálica. Neurobiologia 1963; 26: 83-102.
Coutinho MF. Forma tumoral da Blastomicose do sistema nervoso. III Congresso Pan Americano de Neurologia; 1971. apud: Gomes SEG. Comprometimento do sistema nervoso central na paracoccidioidomicose [Tese,]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1980.
Coutinho MF. 1979. apud: Gomes SEG. Comprometimento do sistema nervoso central na paracoccidioidomicose [Tese,]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1980.
Cunha JCP, Magaldi C,arros C. Localização nervosa da Blastomicose Sul-Americana. Rev Bras Med 1955; 12(10): 702-6.
Dantas AM, Yamane R, Camara AG. South American Blastomycosis: ophthalmic and oculomotor nerve lesions. Am Journ Trop Med Hyg 1990; 43: 386-8.
Del Negro G, Albuqueruqe FJM, Campos EP. Localização nervosa da Blastomicose Sul-Americana; revisão da literatura e registro de dois casos. Rev Hosp Clin 1954; 9(1): 64-80.
Dias MF, Pereira AC, Pereira A, Alves MS. The role of HLA antigens in the development of paracoccidioidomycosis. JEADV 2000; 14(3): 166-71.
Diaz D, Gomez G. Granuloma por paracoccidioidomicosis del cerebelo. Presentacion de un caso. Neurol Colomb 1984; 8: 150-3.
Dietze R, Fowler VG, Steiner TS, Pecanha PM, Corey GR. Failure of amphotericin B colloidal dispersion in the treatment of paracoccidioidomycosis. Am J Trop Med Hyg 1999; 60(5): 837-9.
D o m i n g o s J C , R e i s V L L L , C u n h a M C , L i s b o a R A G , T v a r e s W. Paracoccidioidomicose disseminada crônica. Relato de um caso com localização rara: sistema nervoso central e epidídimo 1982; 1(2): 73-78.
Dominguez CA. Paracoccidioidomicosis del sistema nervioso central. Gaceta Med Caracas 1961; 70: 377-87.
56
Duarte ALWP, Baruffa G, Terra HBG, Renck DV, Petrucci DMC. Systemic paracoccidioidomycosis with central nervous system involvement. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 1999 Jul/Ago; 32(4): 439-42.
Duarte RD, Maia AL, Duarte JA, Furtado CD. Paracoccidioidomicose cerebral: relato de um caso e revisäo da literatura. Pesqui. méd. 1997; 31(2):37-41.
Duarte AL, Baruffa G, Terra HB, Renck DV, Moura D, Petrucci C. Systemic paracoccidioidomycosis with central nervous system involvement. Rev Soc Bras Med Trop 1999; 32(4): 439-42.
Ehrenfried OW, Kasting G, Leal, R. Neuroblastomicose: registro de três casos. Arq Neuro-psiquiat 1968; 26: 73-9.
Elias Jr J, Santos AC, Colli CGCBO, Canheu A, Matias C, Furlanetti L, Martinez R, Takayanagui OM, Sakamoto AC, Serafini LN, Chimelli L. Central nervous system paracoccidioidomycosis: diagnosis and treatment. Surgical neurology 2005; 63 (Suppl 1): S13-21.
Fagundes-Pereyra WJ, Carvalho GTC, Góes AM, Silva FCL, Sousa AA. Central nervous system paracoccidioidomycosis: analysis of 13 cases. Arquivos de neuro-psiquiatria. 2006; 64(2A): 269-76.
Farage Filho M, Braga MR, Kuhn MLS. Blastomycotic granuloma of the cervical spine. Report of a case. Arquivos de neuro-psiquiatria 1977; 35(2): 151-5
Faria AV, Dabus GC, Zanardi VA, Cendes F. Proton magnetic resonance spectroscopy and magnetic resonance imaging findings in a patient with central nervous system paracoccidioidomycosis. Journal of neuroimaging 2004; 14(4): 377-9.
Feitosa LS, Cisalpino PS, Machado dos Santos MR, Mortara RA, Barros TF, Morais FV, Puccia R, Silveira JF Camargo ZP. Chromosomal polymorphism, syntenic relationships, and ploidy in the pathogenic fungus Paracoccidioides brasiliensis. Fungal Genet Biol 2003; 39(1): 60-9.
Felipe MS, Torres FA, Maranhão AQ, Silva-Pereira I, Poças-Fonseca MJ, Campos EG, Moraes LM, Arraes FB, Carvalho MJ, Andrade RV, Nicola AM, Teixeira MM, Jesuíno RS, Pereira M, Soares CM, Brígido MM. Functional genome of the human pathogenic fungus Paracoccidioides brasiliensis. FEMS Immunol Med Microbiol 2005; 45(3): 369-81.
Fernandes L, Araújo MA, Amaral A, Reis VC, Martins NF, Felipe MS. Cell signaling pathways in Paracoccidioides brasiliensis--inferred from comparisons with other fungi. Genet Mol Res 2005; 4(2): 216-31.
57
Fernandes L, Paes HC, Tavares AH, Silva SS, Dantas A, Soares CM, Torres FA, Felipe MS. Transcriptional profile of ras1 and ras2 and the potential role of farnesylation in the dimorphism of the human pathogen Paracoccidioides brasiliensis. FEMS Yeast Res 2007; 1-11.
Ferreira KS, Lopes JD, Almeida SR. Down-regulation of dendritic cell activation induced by Paracoccidioides brasiliensis. Immunol Lett 2004; 94(1-2): 107-14.
Ferreira KS, Bastos JR, Russo M, Almeida SR. Interaction between Paracoccidioides brasiliensis and pulmonary dendritic cells induces interleukin-10 production and toll-like receptor-2 expression: possible mechanisms of susceptibility. J Infect Dis 2007; 196(7): 1108-15.
Fialho A. Um caso de localização da micose de Lutz. J Bras Neurol 1949; 1: 377-83.
Finamor LP, Muccioli C, Martins MC, Rizzo LV, Jr Belfort R. Ocular and Central Nervous System Paracoccidioidomycosis in a Pregnant Woman With Acquired Imunodeficiency Syndrome. American journal of ophthalmology 2002; 134(3): 456-9.
Fonseca ER, Pardal PP, Severo LC. Paracoccidioidomycosis in children in Belem, Para. Rev Soc Bras Med Trop 1999; 32(1): 31-3.
Franco Gl, Hallack KA, Souza SF, Stropa ALPC, Haddas DJ. Granuloma de cerebelo: relato de um caso. H U Rev 1985; 12: 51-60.
Franco MF, Montenegro MRG. Anatomia patológica. In: Del Negro G, Lacaz CS, Fiorillo AM, editores. Paracoccidioidomicose. ed São Paulo: Sarvier-Edusp; 1982: 97-117.
Franco MF, Montenegro MR, Mendes RP, Marques SA, Dilon NL, Mota NGS. Paracoccidioidomycosis: a recently proposed classification of its clinical forms. Rev Soc Bras Med Trop 1987; 20(2): 129-132.
Franco MF, Mendes RP, Moscardi-Bacchi M, Rezkallah-Iwasso MT, Montenegro MR. Paracoccidioidomycosis. Baillieres Clin Trop Med Comun Dis 1989; 4: 185-220.
Franco M, Lacaz CS, Restrepo AM, Del Negro G. Paracoccidioidomycosis. Boca Raton: 1994.
Gama C, Maffei WE. Tumor blastomicótico do cérebro. IX Congresso do Colégio Internacional de Cirurgiões 1954; São Paulo, Brasil. Col Bras Cirurg 1954, p. 223-8.
Garcia NM, Del Negro GM, Heins-Vaccari EM, Melo NT, Assis CM, Lacaz CS. Paracoccidioides brasiliensis, a new sample isolated from feces of a penguin (Pygoscelis adeliae). Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1993; 35(3): 227-35.
Gasparetto EL, Liu CB, Neto Carvalho A, Rogacheski E. Central Nervous System Paracocci dioidomycosis: Imaging Findings in 17 cases. Journal of computer assisted tomography 2003; 27(1): 12-7.
58
Greer DL, Restrepo A. The epidemiology of Paracoccidioidomycosis. In: Charles C, Thomas CO editores. Epidemiology of Mycotic Diseases. ed Illinois; 1976.
Goldani LZ, Monteiro CM, Donadi EA, Martinez R, Voltarelli JC. HLA antigens in Brazilian patients with paracoccidioidomycosis. Mycopathologia 1991; 114(2): 89-91
G o m e s S E G . C o m p r o m e t i m e n t o d o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l n a paracoccidioidomicose [Tese]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1980.
Gonçalves AJ, Pinto AM, Mansur Filho J, Silva Filho MC. Paracoccidioidomicose, formas linfático-abdominais pseudotumoral e disseminada com abdômen agudo e manifestações neurológicas. Arq Bras Med 1983; 57: 7-10.
González A, Gómez BL, Diez S, Hernández O, Restrepo A, Hamilton AJ, Cano LE. Purification and partial characterization of a Paracoccidioides brasiliensis protein with capacity to bind to extracellular matrix proteins. Infect Immun 2005; 73(4):2486-95.
Grose E, Tamsitt JR. Paracoccidioides brasiliensis recovered from the intestinal tract of three bats (Artibeus lituratus) in Colombia, S.A. Sabouraudia 1965; 4(2): 124-5.
Guerreiro CAM, Chuluc SSP, Branchini MLN. A new treatment for a large cerebral paracoccidioidomycosis. Arq Neuro-psiquiat 1987 45: 419-23.
Guimarães JCA, Bortoliero AI, Bonametti AM, Pauli DS, Baldy JL. Infecção oportunista do sistema nervoso central por Paracoccidioides brasiliensis—Relato do caso. Rev Soc Bras Med Trop 1991; 24:30-1.
Gupta RK, Vatsal DK, Chawla S, Prasad KN, Roy R, Kumar R, Jha D, Husain M. Differentiation of tuberculous from pyogenic brain abscesses with in vivo proton MR spectroscopy and magnetization transfer MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001; 22(8): 1503-9.
Guzmán PJR. Paracoccidioidomicose del sistema nervioso central; presentation de dos casos. Invest y Clín 1965; 15: 87-101.
Habib DCB, Daniel-Ribeiro C, Banic DM, do Valle A C, Galvao-Castro B. Polyclonal B ce l l act ivat ion in paracoccid io idomycosis . Polyc lonal act ivat ion in paracoccidioidomycosis. Mycopathologia 1989; 108(2): 89-93.
Habib DCB, Ferreira-da-Cruz MF, Galvão-Castro B. Immunosuppressive effect of paracoccidioidomycosis sera on the proliferative response of normal mononuclear cells. Identification of a Paracoccidioides brasiliensis 34-kDa polypeptide in circulating immune complexes. Mycopathologia 1992; 119(2): 65-71.
Heinisch LMM, Coral LC. Neuroblastomicose: relato de um caso. A. C. M. Arq. Catarin-Med 1989; 18: 167-8.
59
Hutzler RU, Paes Brussi ML, De Mello CC, Santos Lima S. Acometimento neurológico da paracoccidioidomicose, avaliado pela tomografia computadorizada de crânio. Rev Paul Med 1985; 103: 243-44.
Inza MA, Negroni R, Monte Verde PA, Lucate l l i n , Anderson AJ. Paracoccidioidomicosis con localization restringida al sistema nervioso. Rev Neurol 1985; 11: 71-7.
Juvenale M, Del Negro GM, Duarte AJ, Benard G. Antibody isotypes to a Paracoccidioides brasiliensis somatic antigen in sub-acute and chronic form paracoccidioidomycosis. J Med Microbiol 2001; 50(2): 127-34.
Johnson WD, Lang CM. Paracoccidioidomycosis (South American blastomycosis) in a squirrel monkey (Saimiri sciureus). Vet Pathol 1977; 14(4): 368-71.
Kanetsuna, F., Carbonell, L.M., Moreno, R.E. and Rodriguez, J. Cell wall composition of the yeast and mycelial forms of Paracoccidioides brasiliensis. J. Bacteriol 1969; 97: 1036-1041.
Kappe R. Antifungal activity of the new azole UK-109 (voriconazole). Mycoses 1999; 42(Suppl.2): 83-6.
Lacaz CS, Assis JL, Bittencourt JMT, Micose do sistema nervoso. Arquivos de neuro-psiquiatria 1947; 5(1): 1-52.
Lacaz CS, Porto E, Martins JEC. Paracoccidioidomicose. In: Lacaz CS, Porto E, Martins JEC. Micologia Medica: Fungos, Actinomicetos e Algas de Interesse Medico. São Paulo: Sarvier 8th; 1991: 248-261.
Ivernici LA, Buone MR, Rieger AL, Nádia A. Pseudotumores cerebrais por paracoccidioidomicose. J Bras Neurocir 2004; 15(3): 119-22.
Lacerda GB, Arce-Gomez B, Telles Filho FQ. Increased frequency of HLA-B40 in patients with paracoccidioidomycosis. J. Med. Vet. Mycol. 1988; 26(4): 253-6.
Lambertucci JR, Lana-Peixoto MA, Pitella JE. Paracoccidioidomycosis of the central nerrvous system. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2001; 34(4): 395-6.
Leal Filho MB, Borges G, Silva RG, Aguiar AAX, Almeida BR, Vieira MACS, Pinheiro LMR. Paracoccidioidomycosis in cerebral hemisphere and brainstem: case report. Arquivos de neuro-psiquiatria 2006; 64(3-A): 686-9.
Lemmi O, Pimenta AM. Granuloma paracoccidióidico cerebral. A propósito de um caso operado. Arq Neuro-psiquiat. 1960; 18: 58-63.
Levy JA, Dillon N, Mnezes Neto JR, Sampaio SAP. Meningite na Blastomicose Sul-Americana. Rev Paul Med 1959; 55: 519-20.
60
Londero AT, Melo IS. Paracoccidioidomycosis in childhood. A critical review. Mycopathologia 1983; 82(1): 49-55.
Londero AT, Melo IS. Doenças infectoparasitárias (DIP). Paracoccidioidomicose (blastomicose Sul-Americana; Doença de Lutz-Splendore-Almeida). Jornal Brasileiro de Medicina 1988; 55: 96-115.
Londero A T, Ramos C D. Paracoccidioidomicose. Estudo clínico e micológico de 260 casos observados no interior do estado do Rio Grande do Sul. Jornal de Pneumologia 1990; 16: 129-132.
Lorenzoni PJ, Chang MR, Paniago AMM, Salgado PR. Mening i te Paracoccidioidomicótica: Relato de caso. Arquivos de neuro-psiquiatria 2003; 60(4): 1015-8.
Lutz A. Uma mycose pseudococcidica localizada na boca e observada no Brasil. Contribuição ao conhecimento das hyphoblastomycoses americanas. Bras-Méd 1908; 22: 121.
Maehlen J, Strøm EH, Gerlyng P, Heger BH, Orderud WJ, Syversen G, Solgaard T. South American blastomycosis—a diferential diagnosis to tubeculous meningitis. Tidsskrift for den Norske laegeforening 2001; 121: 33-4.
Macedo R C L, Lazera S, Trilles L, Bulcão AS, Silva Jr NJ, Oliveira NA, Wanke B. Paracoccidioides brasiliensis - Infecção natural de tatus. Estudo em Serra da mesa, Goiás, Brasil. In: VII Encontro Internacional sobre Paracoccidioidomicose, 1999, Campos do Jordão. VII Encontro Internacional sobre Paracoccidioidomicose, 1999. p. 128.
Machado Filho J, Miranda JL. Considerações relativas a Blastomicose Sul-Americana. Localizações, sintomas iniciais, vias de penetração e disseminação em 313 casos consecutivos. Hospital (Rio de Janeiro), 58: 99-137, 1960.
Machiori E, Freitas ML, Lima MR. Paracoccidioidomicose medular. Relato de um caso. Arq Neuropsiquiatr 1989; 47: 224-229.
Maffei WE. Micoses do sistema nervoso. An Fac Med São Paulo 1943; 29: 297-322.
Magalhaes AC, Caramelli P, Silva ED, Bacheschi LA, Lo LS, Menezes JR, Shikanai-Yasuda MA, Magalhaes A, Polachini I Jr. Magnetic resonance imaging in intracranial paracoccidioidomycosis. J Neuroimaging. 1993 Oct; 3(4): 216-9.
Marques JS. Granuloma paracoccidioódico cerebral; um caso operado, restabelecido com êxito. Excerto Médica, Inter Congress Series 1961; 36: 67-8.
Marques SA, Conterno LO, Sgarbi LP, Villagra AM, Sabongi VP, Bagatin E, Gonçalves VL. Paracoccidioidomycosis associated with acquired immunodeficiency syndrome. Report of seven cases. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1995; 37(3).
61
Marques SA. Paracoccidioidomicose: Atualização Epidemiológica, Clínica e Terapeutica. Anais Brasileiros de Dermatologia 2003; 782 135-50.
Marques da Silva SH, Colombo AL, Blotta MHSL, Queiroz-Telles F, Lopes JD, Camargo ZP. Diagnosis of neuroparacoccidioidomycosis by detection of circulating antigen and antibody in cerebrospinal fluid. Journal of clinical microbiology 2005; 43(9): 4680-3.
Martinezz-Coll A, Bruni-Celli B, Perret-Gentil R. Granuloma paracoccidioidósico operado com diagnóstico ventriculográfico de tumor del vermis cerebeloso. Arch. Hosp. Vargas 1960; 2: 253-60.
Martinez R, Moya MJ. The relationship between paracoccidioidomycosis and alcoholism. Revista de saúde pública 1992; 26(1): 12-6.
Martins R, Marques SA, Alves M, Fecchio D, Franco MF. Serological follow-up of patients with paracoccidioidomycosis treated with itraconazole using Dot-blot, ELISA and western-blot. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1997; 39(5): 261-9.
Mattos, MCI. Cell-block preparation for cytodiagnosis of pulmonary paracoccidioidomycosis. Chest 1979; 75(2): 212.
Mattos, MCI, Mendes RP, Marcondes-Machado J, Meira DA, Morceli J, Pereira PC, B a r r a v i e r a B . S p u t u m c y t o l o g y i n t h e d i a g n o s i s o f p u l m o n a r y paracoccidioidomycosis. Mycopathologia 1991; 114(3): 187-91.
McEwen JG, Peters GR, Blaschke TF, Brummer E, Perlman AM, Restrepo A, Stevens DA. Treatment of paracoccidioidomycosis with itraconazole in a murine model. the Journal of tropical medicine and hygiene 1985; 88 (5): 295-9
Mendes E, Raphael A. Impaired delayed hypersensivity in patients with South American blastomycosis. J. Allergy 1970; 47:17.
Mendes RP. The gamut of clinical manifestations In: Franco M, Lacaz CS, Restrepo AM, Del Negro G, editores. Paracoccidioidomycosis. Boca Raton: 1994.
Mendes-Gianinni MJS, Bueno JP, Shikanai-Yasuda MA, Ferreira AW, Masuda A. Detection of the 43000 molecular-weight glycoprotein in sera of patients with paracoccidioidomycosis. J Clin Microbiol 1989; 27: 2842-2845.
Mendes-Gianinni MJS, Del Negro GB, Siqueira AM. Serodiagnosis. In: Franco M, Lacaz CS, Restrepo AM, Del Negro G, editores. Paracoccidioidomycosis. Boca Raton: 1994.
Mendes-Gianinni MJS, Bueno JP, Shikanai-Yasuda MA, Ferreira AW, Masuda A. Detection of the 43000 molecular-weight glycoprotein in sera of patients with paracoccidioidomycosis. J Clin Microbiol 1989; 27: 2842-2845.
62
Mendes-Giannini MJS, Hanna SA, Silva JLM, Andreotti PF, Vincenzi LR, Benard G, Lenzi HL, Soares CP. Invasion of epithelial mammalian cells by Paracoccidioides brasiliensis leads to cytoskeletal rearrangement and apoptosis of the host cell. Microbiol Immunol 2004; 6(10): 882-91.
Mendes-Giannini MJS, Monteiro da Silva JL, Fátima da Silva J, Donofrio FC, Miranda ET, Andreotti PF, Soares CP. Interactions of Paracoccidioides brasiliensis with host cells: recent advances. Mycopathologia 2007. Onlinefirst.
Meneses-García A, Mosqueda-Taylor A, Morales-de la Luz R, Rivera, LM. Paracoccidioidomycosis: report of 2 cases mimicking squamous cell carcinoma. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral radiology, and endodontics 2002; 94(5): 609-13.
Menezes VM, Soares BG, Fontes CJ. Drugs for treating paracoccidioidomycosis. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2006 (2) pp. CD004967.
Minguetti G, Madalozzo LE. Paracoccidioidal granulomatosis of the brain. Arch Neurol 1983; 40: 100-2.
Minguetti G. Tomografia computadorizada dos granulomas blastomicóticos encefálicos. Rev Inst Med Trop S Paulo 1983; 25: 99-107.
Mok WY, Netto CF. Paracoccidioidin and histoplasmin sensitivity in Coari (state of Amazonas), Brazil. Am J Trop Med Hyg. 1978 Jul; 27(4): 808-14.
Mok WY, Aires CHL, McMillen S. Levantamento sorológico de quatro micoses profundas no Estado do Amazonas, Brasil. Acta Amazonica 1979; 9: 75-8.
Monteiro da Silva JL, Andreotti PF, Mendes-Giannini MJS. Interação de Paracoccidioides brasiliensis com células endoteliais. Rev. ciênc. farm. básica apl 2005; 26(2): 149-56.
Morato-Fernandez RN, Beraldo PS, Masini M, Costa PH. Paracoccidioidomycosis of intramedullar and cerebral localization. Arquivos de neuro-psiquiatria 1991; 49(2): 192-7.
Mós EN, Netto CF. Contribution to the study of paracoccidioidomycosis. I. Possible epidemiological role of dogs. Serological and anatomo-pathological study. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1974; 16(3): 154-9.
Montenegro MR, Franco M. Pathology In: Franco M, Lacaz CS, Restrepo AM, Del Negro G, editores. Paracoccidioidomycosis. Boca Raton: 1994.
Moraes-Vasconcelos D, Grumach AS, Yamaguti A, Andrade ME, Fieschi C, Beaucoudrey L, Casanova JLL, Duarte AJ. Paracoccidioides brasiliensis disseminated disease in a patient with inherited deficiency in the beta1 subunit of the interleukin (IL)-12/IL-23 receptor. Clin Infect Dis 2005; 41(4): 31-7.
63
Moura LP, Raffin CN, del Negro GM, Ferreira MS. Paracoccidioidomycosis evidencing spinal cord involvement treated with success by fluconazole. Arq Neuropsiquiatr. 1994; 52(1): 82-6.
Moses A. Fixação do Complemento na blastomicose. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 1916; 8: 68-70.
Naiff RD, Ferreira LC, Barrett T V, Naiff M F, Arias J R. Enzootic paracoccidioidomycosis in armadillos (Dasypus novemcinctus) in the State of Pará. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 1986; 28(1): 19-27.
Negroni P. El Paracoccidioides brasiliensis vive saprofiticamente en el suelo argentino. Prensa Medica Argentina 1966; 53: 2831-2.
Negroni R, Finquelievich JL, Gosis AS. Comparative study of the efficiency of i t raconazo le and ke toconazo le in the t rea tment o f exper imen ta l paracoccidioidomycosis. Medicina cutánea ibero-latino-americana 1987; 15 (6): 455-60.
Negroni R, Palmieri OJ, Chá Torea JC. Treatment of paracoccidioidomycosis and histoplasmosis by oral itraconazole. Medicina (B Aires) 1987; 47 (5): 505-8.
Negroni, R. Paracoccidioidomycosis (South American blastomycosis, Lutz's mycosis). Int J Dermatol 1993; 32(12): 847-59.
Negroni R, Helou S. Clinical problems in medical mycology: problem #3. Paracoccidioidomycosis. Revista iberoamericana de micología 2003; 20(1): 31-3.
Nemececk JC, Wuthrich M, Klein BS. Global control of dimorphism and virulence in fungi. Science 2006; 312: 583-8.
Neves S, Petroni T, Fedatto P, Ono M. Paracoccidiodomicose em animais silvestres e domésticos. Semina: Ciências Agrárias 2006; 27(3): 481-8.
Neto AML. Neuroparacoccidioidomicose. Análise crítica de 33 casos [Tese,]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 1994.
Nóbrega JPS, Franca LCM, Netto ASF. Neuroparacoccidioidomicose. In: Del Negro G, Lacaz CS, Fiorillo AM, editores. Paracoccidioidomicose. ed São Paulo: Sarvier-Edusp; 1982: 221-227.
Nohmi N, Rocha F, Fava Neto C. Paracoccidioidomicose de localização cerebral: a case of cerebral paracaccidioidomycosis. Rev Assoc Med 1981; 32: 38-40.
Noleto PA, Lima DB, Pinto JR, Soares MS, Montagna N, Lacerda PR. Paracoccidioidomicose: diagnóstico diferencial com tumor cerebral. Ars cvrandi 1983; 16(9): 88-96.
64
Noro F, Marchiori E, Silva ALA. Estudo da paracoccidioidomicose encefálica por tomografia computadorizada. Rev Imagem 1998;20:131-140.
Okamura M, Pimenta LM. Abscesso intratemporal por Paracoccidioides brasilensi simulando tumor cístico: relato de um caso. Seara Med Neurocirurg 1984; 13: 49-54.
Oliveira HA, Almeida ALG, Lyro AS, Oliveira IS. Blastomicose cerebral, forma tumoral. Rev Med HSE Rio de Janeiro 1971; 23: 247-48
Ollague JM, Zurita AM, Calero G. Paracoccidioidomycosis (South American blastomycosis) successfully treated with terbinafine: first case report. British Journal of Dermatology 2000; 143(1): 188-91.
Ono MA, Bracarense AP, Morais HS, Trapp SM, Belitardo DR, Camargo ZP. Canine paracoccidioidomycosis: a seroepidemiologic study. Med Mycol 2001; 39(3): 277-82.
Ono MA, Itano EN, Mizuno LT, Mizuno EHF, Camargo ZP. Inhibition of Paracoccidioides brasiliensis by pesticides: is this a partial explanation for the difficulty in isolating this fungus from the soil? Med Mycol 2002; 40(5): 493-9.
Pacheco RAB,A r ruda WO, HunheviczSC, Tsubouchi MH, To r res LFB. Thoracic intraspinal paracoccidioidomycosis: case report. Arq Neuropsiquiatr 1996;54:474-478.
Paniago AMM. Paracoccidioidomicose: estudo clínico e epidemiolóigco de casos atendidos no HU-UFMS. Tese (mestrado): Instituto Oswald Cruz/UFMS; Campo Grande, 2000.
Paniago AMM, Oliveira PA, Aguiar ESA, Aguiar JIA, Cunha RV, Leme LM, Salgado PR, Domingos JA , Fe r raz RL , Chang MR, Bó ia MN, Wanke B . Neuroparacoccidioidomycosis: analysis of 13 cases observed in an endemic area in Brazil. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 2006; 101: 414-20.
Pedro RJ, Branchini ML, de Lucca RS, da Silveira ML, Facure NO, Amato Neto V. Paracoccidioidomycosis of the central nervous system. Apropos of 2 cases. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1980; 22(5):269-74.
Peña CE. Compromisso del sistema nervioso central en blastomicosis sul-americano. Mycopathologia (Den Haag) 1967; 33: 280-8.
Pereira JM, Jacobs F. Un caso de blasomicose cutânea com acessos epiléticos. An Paul Med Cirurg 1919; 10: 217-9.
Pereira M, Viana G. A propósito de um caso de blastomicose (Pyohemia blastomycotica), Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia1911; 1: 65-83.
65
Pereira LA, Báo SN, Barbosa MS, Silva JLM, Felipe MSS, Santana JM, Mendes-Giannini MJS, Soares CMA. Analysis of the Paracoccidioides brasiliensis triosephosphate isomerase suggests the potential for adhesin function. FEMS Yeast Res 2007; 7(8): 1381-8.
Pereira WC, Raphael A, Sallun J. Neurologic involvement in South American blastomycosis: Pathologic study of 14 cases. Arq Neuropsiquiatr 1965; 23: 95-112.
Pereira WC, Raphael A, Tenuto RA, Sallun J. Localização encefálica da blastomicose Sul-Americana; considerações a propósito de nove casos. Arq Neuropsiquiatr 1965; 23: 113-126.
Perino FR, Lavarello a, Dimier HG. Granuloma paracoccidióidico de localizacion pulmonar e cerebral. Pren Med Argent 1962; 49: 607-13.
Picado SF, Ávila-Giron V, Carvalho IE. Consideraciones sobre un caso cerebeloso pur Paracoccidioides brasilienses. Gac 1967 Med. Caracas, 75: 371-80.
Pimenta AM, Marques JS, Settani FAP. Blastomicose cerebral, forma tumoral. Seara. Med. Neurocirurg 1972; 1: 73-84.
Pinto F. apud Silva LLV. Aspectos nervosos da Blastomicose Sul-Americana. apud: G o m e s S E G . C o m p r o m e t i m e n t o d o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l n a paracoccidioidomicose [Tese,]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1980.
Pinto Lima F. Contribuição ao estudo clínico e terapêutica da Blastomicose Sul-Americana visceral. [Tese de Livre Docência]. São Paulo (SP): Faculdade de Medicina de Universidade de São Paulo 1952
Pires CA, Domingues EM, Bandeira, João L, Crusius PS, Seibert CA, Mallmann AB. Paracoccidioidomicose do sistema nervoso central. Rev. méd. Hosp. Säo Vicente de Paulo 1992; 4(10): 31-3.
P l á M P, H a r t n u n g C , M e n d o z a P, S t u k a n o f f A , M o r e n o M J . Neuroparacoccidioidomycosis: Case reports and reviews. Mycopathologia 1994; 127: 139-144.
Portugal JR, Miranda JL, Oliveira C. apud: Gomes SEG. Comprometimento do sistema nervoso central na paracoccidioidomicose [Tese,]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1980.
Portugal Pinto J, Silva AQ, Silveira O. Blastomicose cerebral; forma isolada com sintomatologia de tumor cerebral. Rev Med Paraná 1959; 28(2): 57-62.
Potugal Pinto J, Novis SAP, Alencar A. apud Silva LLV. Aspectos nervosos da Blastomicose Sul-Americana. apud: Gomes SEG. Comprometimento do sistema nervoso central na paracoccidioidomicose [Tese,]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1980.
66
Portugal Pinto J, Duarte F, Alencar A. Blastomicose cerebral. Forma tumoral. Act Med Chirg Bras 1980; 5(5): 26-30.
Prado JM, Inausti T, Matera RF. Contribuicion al estudio de las coccidio y paracoccidioidomicosis del sistema nervioso. Arch Neurocir 1946; 3: 90-106.
Puccia R, Travassos LR. The 43-kDa glycoprotein from the human pathogen Paracoccidioides brasiliensis and its deglycosylated form: excretion and susceptibility to proteolysis. Arch Biochem Biophys. 1991 Sep; 289(2): 298-302.
Quagliato Júnior R, Grangeia TA, Massucio RA, De Capitani EM, Rezende SM, Balthazar AB. Association between paracoccidioidomycosis and tuberculosis: reality and misdiagnosis. Jornal brasileiro de pneumologia 2007; 33(3): 295-300.
Ramos CD, Londero AT, Gal MCL.. Pulmonary paracoccidioidomycosis in a nine year old girl. Mycopathologia 1981; 74: 15-18.
Raphael A, Pereira WC. Granuloma blastomicótico cerebral. Relato de um caso tratado cirurgicamente e com anfotericina B. Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo 1962; 17: 430-3.
Raphael A. Localização nervosa da blastomicose Sul-Americana. Arquivos de neuro-psiquiatria 1966; 24(2): 69-90.
Reis VC, Torres FA, Poças-Fonseca MJ, Souza MT, Souza DP, Almeida JR, Marinho-Silva C, Parachin NS, Dantas AS , Mello de Sousa TM, Moraes LM. Cell cycle, DNA replication, repair, and recombination in the dimorphic human pathogenic fungus Paracoccidioides brasiliensis. Genet Mol Res 2005; 4(2): 232-50.
Restrepo A, Robledo M, Gutiérrez F, Sanclemente M, Castañeda E, Calle G. Paracoccidioidomycosis, (South American blastomycosis). A study of 39 cases observed in Medellin, Colombia. Am J Trop Med Hyg 1970; 19(1): 68-76.
Restrepo A, Gómez I, Cano LE, Arango MD, Gutiérrez F, Sanín A, Robledo MA. Treatment of paracoccidioidomycosis with ketoconazole: a three-year experience. Am J Med; 1983 74 (1B): 48-52.
Restrepo FM, Restrepo M, Restrepo A. Blood groups and HLA antigens in paracoccidioidomycosis. Sabouraudia 1983; 21(1): 35-9.
Restrepo A, Salazar ME, Cano LE, Stover EP, Feldman D, Stevens DA. Estrogens inhibit mycelium-to-yeast transformation in the fungus Paracoccidioides brasiliensis: implications for resistance of females to paracoccidioidomycosis. Infect Immun. 1984 Nov;46(2):346-53.
Restrepo A. The ecology of Paracoccidioides brasiliensis: a puzzle still unsolved. Sabouraudia. 1985 Oct;23(5):323-34.
67
Restrepo A, Gomez I, Robledo J, Patiño MM, Cano LE. Itraconazole in the treatment of paracoccidioidomycosis: a preliminary report. Rev Infect Dis 1987; 9 (Suppl 1): 51-6.
Restrepo AM. Paracoccidioides brasiliensis. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchil Livingstone; 1995: 2768-71.
Ribeiro DO. Nova terapêutica para blastomicose. Publicação médica de São Paulo 1940: 1236-54.
Ricci G, Mota FT, Wakamatsu A, Serafim RC, Borra RC, Franco M. Canine paracoccidioidomycosis. Med. Mycol 2004; 42(4): 379-83.
Rios-Gonçalves, AJ; Terra GMF, Rozembaum R, Barbosa LSG, Santos JWA, Londero AT. Paracoccidioidomicose: uma seleta de formas incomuns, raras e interessantes. Arq. bras. Med 1995; 69: 607-625.
Ritter FH. Tumor cerebral granulomatoso por paracoccidióide; a propósito de dois casos operados. Arquivos de neuro-psiquiatria 1948; 6(4): 352-9.
Rocca ED, Franco PJ. Granuloma micótico cerebral. Rev Neu Psiquiat 1957; 20 (1): 107-13.
Rodacki MA, De Toni G, Borba LA, Oliveira GG. Paracoccidiodomycosis of the central nervous system: CT findings. Neuroradiology. 1995;37:636-641.
Rodulfo S, Gomez H. Las micosis en el estado Monagas: paracoccidioidomicosis. Rev Vargas 1988; 12: 19-22.
Salazar ME, Restrepo A, Stevens DA. Inhibition by estrogens of conidium-to-yeast conversion in the fungus Paracoccidioides brasiliensis. Infect Immun. 1988 Mar;56(3):711-3.
Salomòn M, Montalvo C, Urbina A, Kaufman A. Paracoccidioidomicosis a proposito de dos casos: diseminada y ganglionar. Rev Fac Med 1990; 13: 62-65.23.
Sammartino SAP. Abscesso cerebeloso por Paracoccidioides brasiliensis. Arch Soc Argent Anat N y Pat 1947; 9: 360-368.
Sampaio SAP. Tratamento da Blastomicose Sul-Americana com anfotericina B. [Tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 1960.
Sampaio, S. A. P., 1963. Treatment of South American blastomycosis. Bol. Acad. Med.1963; 134: 76-81
San-Blas G. Paracoccidioidomycosis and its etiologic agent Paracoccidioides brasiliensis. J Med Vet Mycol 1993;31(2):99-113.
68
San Blas, G., Nino-Vega, G. and Iturriaga, T. Paracoccidioides brasiliensis and paracoccidioidomycosis: molecular approaches to morphogenesis, diagnosis, epidemiology, taxonomy and genetics. Med Mycol 2002; 40: 225-242.
dos Santos WA, da Silva BM, Passos ED, Zandonade E, Falqueto A. Association between smoking and paracoccidioidomycosis: a case-control study in the State of Espírito Santo, Brazil. Cadernos de saúde pública 2003; 19(1): 245-53.
Saravia-Gomez J, Restrepo TM, Toro GG, Vergara GI. Paracoccidioidomicosis del sistema nervioso central. Estudo de 6 casos. Rev Fac Med 1973; 39: 27-37.
Severo LC, Geyer GR, Londero AT, Porto NS, Rizzon CF. The primary pulmonary lymph node complex in paracoccidioidomycosis. Mycopathologia 1979; 67(2): 115-8.
Silva CEAP, Cordeiro AF, Gollner AM, Cupolilo SMN, Filgueiras MQ, Curzio MF. Paracoccidioidomicose do sistema nervoso central. Relato de caso. Arq Neuropsiquiatr 2000; 58(3-A): 741-7.
Silva MR, Mendes RP, Lastória JC, Barraviera B, Marques SA, Kamegasawa A. Paracoccidioidomycosis: study of six cases with ocular involvement. Mycopathologia 1988; 102(2): 87-96.
Silva-Vergara ML, Martinez R, Chadu A, Madeira M, Freitas-Silva G, Leite Maffei CM. Isolation of a Paracoccidioides brasiliensis strain from the soil of a coffee plantation in Ibia, State of Minas Gerais, Brazil. Med Mycol. 1998 Feb;36(1):37-42.
Silva-Vergara M L, Martinez R, Camargo Z P, Malta M H, Maffei C M, Chadu J B. Isolation of Paracoccidioides brasiliensis from armadillos (Dasypus novemcinctus) in an area where the fungus was recently isolated from soil. Med Mycol 2000; 38(3): 193-9.
Silveira da Mota CC. Contribuição ao estudo da epidemiologia da Blastomicose Sul-Americana no Paraná. [Tese de Livre Docência ]. Paraná: Universidade Federal do Paraná; 1965.
Shikanai-Yasuda MA, Segurado AA, Pinto WP, Nicodemo AC, Sato M, Duarte AJ, Del Negro GB, Hutzler RU, Shiroma M, Neto VA. Immunodeficiency secondary to juvenile paracoccidioidomycosis: associated infections. Mycopathologia 1992; 120(1): 23-8.
Shikanai-Yasuda MA, Telles Filho FQ, Mendes RP, Colombo AL, Moretti ML. Consenso em paracoccidioidomicose. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2006;39(3):297-310.
Sousa MR, Xavier AJ, Vieira NRN, Pereira CML, Condak CE, Carmo JA, pedroso ERP, Sousa AH, Oliveira JT. Paracoccidioidomicose crônica disseminada com caquexia, lesão cerebral em paciente sem SIDA. Rev med Minas Gerais 1995; 5(4): 257-60.
69
Splendore A. Zymonematose con localizzacione nella cavitá de la boca observada in Brasile. Bulletin De La Societe De Pathologie Exotique 1912: 5313-19.
Stevens DA, Restrepo MA, Cortés A, Betancourt J, Galgiani JN, Gómez I. Paracoccidioidomycosis (South American blastomycosis): treatment with miconazole. Am J Trop Med Hyg 1978; 27(4): 801-7.
Talhari C, de Souza JV, Parreira VJ, Reinel D, Talhari S. Oral exfoliative cytology as a rapid diagnostic tool for paracoccidioidomycosis. Mycoses 2008; 51(2): 177-8.
Talhari S, Cunha MG, Schettini AP, Talhari AC. Deep mycoses in Amazon region. Int J Dermatol 1988; 27(7): 481-4.
Tani EM, Franco M, Peraçoli MT, Montenogro MR. Experimental pulmonary paracoccidioidomycosis in the Syrian hamster: morphology and correlation of lesions with the immune response. J Med Vet Mycol 1987;25(5):291-300.
Tavares W. Drogas antifúngicas. In: Tavares W. Antibióticos e quimiterápicos para o clínico. 1a ed. São Paulo: Atheneu; 2006: 487-520.
Teive HA, Arruda WO, Ramina R, Meneses MS, Bleggi-Torres LF, Telles-Filho FQ. Paracoccidioidomycosis granuloma simulating posterior fossa tumour. J R Soc Med 1991 Sep; 84(9): 562-3.
Teive HAG, Zanatta A, Germiniani FMB, Almeida SM, Werneck LC. Holmes’ Tremor and Neuroparacoccidioidomycosis: A Case Report. Movement disorders 2002; 17: 1392-4.
Tenuto RA, Assis JL, Fva Neto C. Abscesso paracoccidioidico cerebral: estudo anátomo patológico de um caso - apud Pereira WC, Raphael A, Tenuto RA, Sallun J. Localização encefálica da blastomicose Sul-Americana; considerações a propósito de nove casos. Arq Neuropsiquiatr 1965; 23: 113-126.
Terçarioli GR, Bagagli E, Reis GM, Theodoro RC, Bosco SMG, Macoris SAG, Richini-Pereira VB. Ecological study of Paracoccidioides brasiliensis in soil: growth ability, conidia production and molecular detection. BMC Microbiol 2007; 7(1): 92.
Tomazett PK, Cruz AH, Bonfim SM, Soares CM, Pereira M. The cell wall of Paracoccidioides brasiliensis: insights from its transcriptome. Genet Mol Res 2005; 4(2): 309-25.
Torres JM, Da Luz S, Lopez-Lemes MH, Guisantes J, Josef M, Nieto A, Coch J, Yarzabal LA. Reactivity of a purified antigen of Paracoccidioides brasiliensis with paracoccidioidomycosis and histoplasmosis sera. Annales de parasitologie humaine et comparée 1975; 50(4): 507-13.
Tristano AG, Chollet ME, Willson M, Perez J, Troccoli M. Central nervous system paracoccidioidomycosis: case report and review. Investigación clínica; 45(3): 277-88.
70
Turovetzky A, Koren F, Negroni R, Grun D, Stortini R. Lesion expansiva en cerebelo por Paracoccidioides brasiliensis. Rev Argent Microbiol 1980; 6: 39-43.
Valle ACF. Tratamento da Paracoccidioidomicose. Análise de 500 casos observados no Hospital Evandro Chagas no período de 1960 a 1986 [dissertação]. Rio de Janeiro (RJ): Fundação Oswaldo Cruz; 1988.
Valle ACF, Wanke B, Wanke N, Peixoto TC, Perez. Tratamento da paracoccidioidomicose: estudo retrospectivo de 500 casos – análise clínica, laboratorial e epidemiológica. Anais Brasileiros de Dermatologia 1992 Set; 67(5): 251-4.
Valle ACF, Costa RLB, Wanke B, Monteiro PF, Silveira MM, Zancopé-Oliveira RM. Avaliação da imunidade humoral pela técnica de imunodifusão dupla (IDD) em 50 pacientes de paracoccidioidomicose antes, no término e pós tratamento. In: VII Congresso Brasileiro de Micologia. Rio de Janeiro 1988; resumo: 66.
Valle ACF, Guimarães RR, Lopes DJ, Capone D. Thoracic radiologic aspects in paracoccidioidomycosis. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1992; 34(2): 107-15.
Valle ACF, Guimaraes MR, Cuba J, Wanke B, Tendrich M. Recovery of adrenal function after treatment of paracoccidioidomycosis. Am J Trop Med Hyg 1993; 48(5): 626-9.
Valle ACF, Aprigliano Filho F, Moreira JS, Wanke B. Clinical and endoscopic findings in the mucosae of the upper respiratory and digestive tracts in post-treatment follow-up of paracoccidioidomycosis patients. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 1995; 37(5): 407-13.
Valle ACF, Skacel M, Costa RLB, Ribeiro CT, Montagna NAA, Cruz LCH. A case report of intraspinal paracoccidioidomycosis. Rev Inst Med Trop S. Paulo 1998 May/Jun; 40(3): 203-7.
Valle ACF, Costa RLB, Zancopé-Oliveira RM, Pizzini C, Muniz MM, Serapião M, Cuzzi-Maia T. Lesão isolada de paracoccidioidomicose (PCM) por provável inoculação traumática. In: VII encontro internacional sobre paracoccidioidomicose, (resumos, 109) Campos do Jordão:1999
Valle ACF, Costa RLB. Paracoccidioidomicose. In: Batista RS, Gomes AP, Igreja RP, Huggins, editores. Medicina Tropical: Abordagem atual das doenças infecciosas e parasitárias. Rio de Janeiro: Cultura Médica: 2001: 943-58.
Valle ACF, Costa RL, Fialho Monteiro PC, Von Helder J, Muniz MM, Zancopé-Oliveira RM. In terpretat ion and c l in ica l corre la t ion of sero log ica l tests in paracoccidioidomycosis. Med. Mycol. 2001; 39(4): 373-7.
Vicentini AP, Gesztesi JL, Franco MF, de Souza W, de Moraes JZ, Travassos LR, Lopes JD. Binding of Paracoccidioides brasiliensis to laminin through surface
71
glycoprotein gp43 leads to enhancement of fungal pathogenesis. Infect Immun. 1994;62(4):1465-9.
Villa LA, Tóbon A, Restrepo A, Calle D, Rosero DS, Gómez BL Restrepo A. A central nervous system paracoccidioidomycosis. Report of a case successfully treated with itraconazol. Rev Inst Med Trop S. Paulo 2000; 42(4): 231-4.
Visbal G, San-Blas G, Murgich J, Franco H. Paracoccidioides brasiliensis, paracoccidioidomycosis, and antifungal antibiotics. Current drug targets Infectious disorders 2005; 5(3): 211-26.
Walmsley MIB, Chen D, Shu X, Walmsley AR. The pathobiology of Paracoccidioides brasiliensis. Trends Microbiol 2002; 10(2): 80.-7.
Wanke B, Londero AT. Paracoccidioides brasiliensis. In Colier C, Balows A, Sussman M, editores. Microbiology and Microbial Infections. 9th ed. New York: Oxford University Press Inc; 1998.
Ziadir FC, Silva D, Lazera M, Petri V, Oliveira RM, SabrozaPC, Wanke B. Paracoccidioidomycosis mortality in Brazil (1980-1995). Cadernos de saúde pública 2002; 18(5): 1441-54.
72
ANEXOS
ANEXO A - TABELA DOS CASOS NPCM PUBLICADOS
Autor Número de casos Ano País
PublicaçãoPereira JM e Jacobs F 1 1919 Brasil
Maffei 1 1943 BrasilPrado et al. 1 1946 ArgentinaSammartino 1 1947 ArgentinaLacaz et al. 1 1947 Brasil
Ritter 1 1948 BrasilAzevedo 3 1949 Brasil
Fialho 1 1949 BrasilCanelas et al. 1 1951 Brasil
Pinto Lima 1 1952 BrasilTenuto et al. 1 1952 Brasil
Del Negro et al. 2 1954 BrasilGama e Maffei 1 1954 Brasil
Cunha et al. 1 1955 BrasilRocca e Franco 1 1957 Peru
Aun 1 1957 BrasilPortugal-Pinto 1 1959 Brasil
Levy et al. 1 1959 BrasilMachado e Miranda 2 1960 BrasilLemmi e Pimenta 1 1960 Brasil
Sampaio 1 1960 BrasilMartinez et al. 1 1960 Venezuela
Coutinho 2 1961 BrasilDominguez 1 1961 Venezuela
Marques 1 1961 BrasilPerino et al. 1 1962 Argentina
Pinto 1 1962 BrasilRaphael e Pereira 1 1962 Brasil
Campos e Cadematori 1 1963 BrasilPereira et al 14 1965 Brasil
Guzman 2 1965 VenezuelaSilveira da Motta 2 1965 Brasil
Portugal et al. 1 1966 BrasilPortugal-Pinto et al. 3 1967 Brasil
Raphael 14 1966 BrasilPeña 3 1967 Colômbia
Picado et al 1 1967 VenezuelaEhrenfried et al 3 1968 Brasil
Coutinho 1 1971 BrasilOliveira et al. 3 1971 BrasilPimenta et al. 7 1972 Brasil
Braga e Okamura 1 1973 BrasilSaraiva Gomez et al. 3 1973 Colômbia
Brandão et al. 1 1974 ColômbiaFarage Filho et al. 1 1977 Brasil
Araújo et al 1 1978 BrasilArgollo et al. 1 1978 Brasil
Coutinho 3 1979 BrasilGomes 3 1980 Brasil
Turovetzky et al. 1 1980 Brasil
73
Autor Número de casos Ano País
PublicaçãoPedro et al. 2 1980 Brasil
Portugal -Pinto et al. 2 1980 BrasilNohmi et al. 1 1981 Brasil
Domingos et al. 1 1982 BrasilNóbrega et al. 15 1982 BrasilNoleto et al. 1 1983 Brasil
Londero e Melo 1 1983 BrasilMinguetti e Madalozzo 1 1983 Brasil
Minguetti 7 1983 BrasilGonçalves et al 1 1983 BrasilDiaz e Gomez 1 1984 Brasil
Okamura e Pimenta 1 1984 BrasilHutzler et al. 5 1985 BrasilFranco et al. 1 1985 Brasil
Inza et al. 1 1985 BrasilGuerreiro et al. 1 1987 Brasil
Rodulfo e Gomez 1 1988 NRMachiori et al. 1 1989 Brasil
Heinisch e Coral 1 1989 BrasilBarravieira et al. 1 1989 NR
Dantas et al. 1 1990 BrasilAraújo et al. 2 1990 Brasil
Fernandes e Saraiva 3 1990 BrasilSalomon et al. 1 1990 Venezuela
Morato-Fernandes et al. 1 1991 BrasilTeive et al. 1 1991 Brasil
Correa et al. 1 1991 BrasilGuimarães et al. 1 1991 Brasil
Bestoso et al. 7 1991 ArgentinaHerrera et al 2 1991 PeruPires et al. 1 1992 Brasil
Corrêa 11 1992 BrasilMagalhães e Bacheschi 5 1993 Brasil
Plá et al. 3 1994 VenezuelaCorrea et al. 1 1994 BrasilMoura et al. 1 1994 Brasil
Neto 33 1994 BrasilRios-Gonçalves et al. 1 1995 Brasil
Rodacki et al. 6 1995 BrasilSousa et al. 1 1995 BrasilColli et al. 2 1996 Brasil
Pacheco et al. 1 1996 BrasilCampos et al 3 1996 BrasilDuarte et al. 1 1997 BrasilValle et al. 1 1998 BrasilNoro et al. 11 1998 Brasil
Duarte et al. 1 1999 BrasilCastro et al 10 1999 BrasilVilla et al. 1 2000 ColômbiaSilva et al. 1 2000 Brasil
Maehlen et al. 1 2001 Noruega Lambertucci et al. 1 2001 Brasil
Teive et al. 1 2002 BrasilFinamor et al. 1 2002 Brasil
Lorenzoni et al. 1 2002 BrasilNegroni e Helou 1 2003 ArgentinaGaspareto et al. 17 2003 Brasil
Almeida et al 24 2004 Brasil
74
Autor Número de casos Ano País
PublicaçãoTristano et al. 1 2004 BrasilIvernici et al. 1 2004 BrasilPaniago et al. 13 2004 BrasilElias Jr et al. 20 2005 BrasilLeal filho et al 1 2006 Brasil
Fagundes-Pereira et al 13 2006 Brasil
75
ANEXO B - PROTOCOLO CLÍNICO PARA DIAGNÓSTICO, TRATAMENTO E
SEGUIMENTO DE PACIENTES PROTADORES DE PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Protocolo clínico para diagnóstico, tratamento e seguimento de
pacientes portadores de Paracoccidioidomicose
Prof. Antonio Carlos Francesconi do Valle
Dra. Regina Lana Braga Costa
CRITÉRIOS DE INTERNAÇÃO:
1.pacientes matriculados no IPEC que não tenham condições de serem
acompanhados no ambulatório:
por intercorrências clínicas
por recaída da doença
para avaliações clínico-laboratoriais pertinentes aos projetos de pesquisa
em andamento
PROCEDIMENTOS NO ATO DA INTERNAÇÃO:
1.Anamnese e exame físico completos no prontuário (no ato de 1a
internação) ou resumo de internação (nas re-internações)
2.Exames inespecíficos:
•hemograma com VHS e plaquetas, glicemia, uréia, creatinina, Na+ , K+,
Cl- bilirrubinas totais e frações, TGO, TGP, fosfatase alcalina, γGT,
76
lipidograma completo (pré,durante e pós tratamento com itraconazol), TAP
e PTT;
•Rx de tórax (PA e perfil) e TC de tórax
•E.P.F (3 amostras de fezes), E.C.G., E.A.S.
•pesquisa de BAAR em escarro (3 amostras)
•anti-HIV após aconselhamento
•ultra-sonografia abdominal nos pacientes com as formas juvenis
•teste de estímulo rápido com ACTH – realizado às sextas-feiras pela
manhã no Hospital-Dia. Nos pacientes que fizeram teste pelo método com
repouso prévio e que precisam de teste pós-terapêutico deverá ser feito
pedido por escrito para realização de exame com técnica semelhante, no
IPEC ou Hospital de Ipanema.
3. Exames específicos:
•pareceres da otorrinolaringologia e neurologia (nas internações de 1ª vez
e recaídas)
•TC de crânio segundo indicação da Neurologia
•sorologia para fungos – imunodifusão dupla (Ouchterlony)
•exame micológico do material colhido de escarro (3 amostras em dias
diferentes), biópsias ou de secreções: enviar o material
imediatamente ao laboratório de micologia em frasco com solução
salina estéril.
•exame histopatológico das lesões: colocar o fragmento em frasco com
formol a 10% e enviar ao Laboratório de Anatomia Patológica.
4. Outros procedimentos
•avaliação pelo Serviço de Nutrição
•pedir aos familiares os blocos ou lâminas em branco de lesões que
tenham sido biopsiadas em outros serviços
•inserção do paciente nos projetos de pesquisa adequados após
esclarecimento e assinatura dos termos de consentimento.
77
TRATAMENTO
Usualmente o tratamento é de longa duração para permitir o
controle das manifestações clínicas e prevenção das recaídas. O tempo de
tratamento é de 12 meses nas formas leves e de 18 a 24 meses nas formas
moderadas a graves.
Além do tratamento antifúngico específico (tabela 1) o paciente
deverá receber assistência para as condições gerais, como tratamento
odontológico e reposição protéico-calórica adequada. Fazem parte do
tratamento coadjuvante: a corticoterapia nos casos com baixa reserva adrenal
78
ou doença de Addison, e o tratamento das outras co-morbidades
(enteroparasitoses, tuberculose, DPOC, infecções bacterianas pulmonares,
aids).
MEDICAMENTOS:
1a. opção - SMX/TMP - primeira escolha para adultos, com base na
facilidade de administração, melhor tolerabilidade e distribuição gratuita pela
rede pública.
2a. opção – itraconazol: indicado nos pacientes com baixa adesão ao
tratamento (ingesta irregular do SMX/TMP), devido ao alto custo.
3a opção: Anfotericina B (dose total de 50 mg/kg ou 2 a 3 g para
adultos), iniciando com 0,25 mg/kg/dia e, dependendo da tolerância,
aumentando progressivamente em infusão diária por 6 h até atingir
1mg/kg/dia (máx. 50 mg/dia). Posteriormente aplicar em dias
alternados.
79
NEUROPARACOCCIDIOIDOMICOSE:
1a opção: SMZ/TMP durante um período mínimo de 2 anos, tendo
acompanhamento radiológico, clínico e laboratorial conforme rotina
(abaixo descrita). Nos casos graves, iniciar com medicação
endovenosa e monitorizar os para-efeitos tóxicos com hemograma
completo semanal.
2a opção: Fluconazol 200 a 400 mg /dia, EV ou VO de acordo com a
gravidade do caso pelo tempo necessário para o desaparecimento ou
cicatrização das lesões (mínimo de um ano). Em casos refratários
considerar uso de voriconazol.
OBS.: O tratamento cirúrgico é restrito aos casos com indicação
específica.
* em todos os pacientes tabagistas e etilistas deve ser
aconselhado o abandono da dependência química e oferecido
acompanhamento pelo Serviço de Psicologia do IPEC.
Os pacientes com formas graves de PCM, com perda de peso > 10%,
dificuldade de deglutição, comprometimento do estado geral, insuficiência
respiratória, sinais ou sintomas neurológicos ou evidências de comprometimento
de adrenais, devem preferencialmente realizar o tratamento em regime hospitalar.
Os pacientes devem ser acompanhados após a alta em regime ambulatorial
(Tabela II) e o tratamento deve ser mantido até o alcance da cura total aparente
(cura clínica, radiológica, micológica e sorológica).
As dúvidas e particularidades do tratamento devem ser analisadas
com o grupo de pesquisadores do PEPES Micoses.
80
OBS:
O itraconazol não pode ser utilizado conjuntamente com: astemizol, antiácidos
e bloqueadores de receptor H2, barbitúricos, ciclosporina, didanosina, digoxina,
fentanil, fenitoína, rifampicina, cisaprida e terfenadina.
O itraconazol não causa efeitos nefrotóxicos, já os sulfamídicos e a anfotericina
B devem ser evitados nos pacientes com PCM e insuficiência renal.
Evitar os azólicos em pacientes com alterações funcionais hepáticas -
enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite máximo normal. O fluconazol é
o de menor hepatoxicidade.
As sulfas devem ser utilizadas com cautela pois, raramente, podem causar
hepatotoxicidade.
A anfotericina B pode ser indicada com menos restrições, mas as
preparações lipídicas revelam certo grau de hepatoxicidade.
O medicamento mais usado em crianças é SMZ/TMP pela eficácia
conhecida, boa tolerabilidade e pela facilidade de administração. Tem
apresentação na forma de xarope, facilitando a adequação de doses, é
palatável para as crianças e é fornecido pela rede pública de saúde.
Paracoccidioidomicose e gravidez
As alterações imunológicas próprias da gestação podem agravar a
história natural de micoses sistêmicas e doenças causadas por patógenos
intracelulares. A literatura registra o aumento de ocorrência de abortos e
natimortos em gestantes com PCM. Além disso, foram observadas placentite
e intervilosite com trombose nos vasos da placenta de gestantes com PCM,
podendo resultar em imaturidade e óbito fetal. O alto risco de óbito materno e
fetal sugere um manejo mais agressivo nesses casos. As opções terapêuticas
81
são a Anfotericina B, com a qual não há relatos de efeito teratogênico e a
associação SMZ/TMP, seguro após as 4 primeiras semanas da gestação,
devendo ser suspensa pelo menos uma semana antes do parto para evitar a
ocorrência de kernicterus. Os azólicos não devem ser utilizados pela
conhecida ação teratogênica.
Paracoccidioidomicose e aids
Pouco mais de uma centena de casos de PCM associada à aids já
foram relatados, a maioria deles com características de forma aguda
disseminada concomitantes às características da forma crônica da doença. A
maior parte dos pacientes com co-infecção PCM-aids apresenta-se com
níveis de linfócitos CD4 inferiores a 200 céls/ml e os anticorpos anti-Pb estão
presentes em apenas 60% dos casos.
Devido à limitação de dados disponíveis, não é possível fazer qualquer
recomendação com base em evidências científicas sobre a duração da
terapêutica antifúngica nesses pacientes. Entretanto sugere-se que em
pacientes com estado avançado da aids e manutenção da contagem de
células CD4 abaixo de 200/ml a droga antifúngica seja mantida
indefinidamente. Nos pacientes com controle da infecção pelo HIV,
negativação da carga viral, recuperação de linfócitos CD4 ≥ 200/ml, pode-se
considerar a possibilidade de suspensão da profilaxia secundária, uma vez
atingidos os critérios de cura da PCM.
4. Critérios para corticoterapia - insuficiência adrenal \síndrome
Addisoniana:
- perda ponderal ou não recuperação do peso em pacientes após
resposta clínica à terapêutica específica.
- - hipotensão arterial e/ou hipotensão ortostática (afastadas outras
causas e conforme dados relacionados com idade, área cardíaca,
ECG, etc.).
82
- astenia, hiporexia não relacionadas à doença (PCM e DPOC ou
intolerância medicamentosa).
- hiperpigmentação: pele bronzeada e vitiligo; hiperpigmentação das
cicatrizes, dobras de pele, aréolas, gengiva e pontos de pressão.
- sódio plasmático baixo e potássio plasmático alto.
- baixa reserva adrenal verificada no teste da cortrosina (dosagem de
cortisol sérico basal e após estímulo com 250 µg de ACTH EV aos 30
min e 60 min), ou seja, ausência de aumento acima de 20ng/ml aos 30
min pós-estímulo, independente do valor basal de cortisol sérico.
- A corticoterapia é feita com doses que variam de 7,5 mg a 15 mg/dia
de prednisona ou equivalente, divididas em 2 tomadas.
5. Acompanhamento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
A fibrose pulmonar foi descrita por imagem em cerca de 50% dos
pacientes com PCM crônica pulmonar, 23% evoluindo com DPOC e suas
complicações. As alterações radiológicas moderadas e graves estão
presentes nos pacientes com quadros funcionais obstrutivos. Nas
gasometrias, alguns pacientes mantém níveis de hipoxemia e hipercapnia;
nas avaliações hemodinãmicas pode haver hipertensão pulmonar em
decorrência da hipóxia.
Os pacientes com DPOC detectada deverão ser encaminhados, desde
o início do tratamento ao ambulatório de pneumologia do IPEC.
CRITÉRIOS DE CURA DA PCM:
♦ cura clínica: desaparecimento de sinais e sintomas presentes antes
do tratamento, com retorno do peso a níveis habituais.
♦ cura micológica: negativação dos exames nos quais foi identificado o
fungo.
♦ cura imunológica: negativação da reação de imunodifusão ou sua
manutenção em níveis baixos estáveis (<1:2).
- cura radiológica: desaparecimento ou melhora (evolução para
padrão de fibrose) das alterações radiológicas.
83
♦ normalização das alterações em exames complementares
inespecíficos como: retorno do VHS a níveis normais, normalização
da eletroforese de proteínas, ausência de adenomegalias intra-
abdominais e/ou visceromegalias à ultrassonografia,
desaparecimento das lesões cranianas à TC ou sua evolução para
calcificação.
84
ANEXO C - Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis
85
ANEXO C - Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis
86
87
88
ANEXO D - Long-term outcome of a cohort of cerebral paracoccidioidomycosis
patients
Fabio Francesconi, MD 1, Antonio Carlos Francesconi do Valle, MD, PhD 2,
Marcus Tulius T Silva, MD, PhD 2, Regina Lana Braga Costa, MD 2, MSc,
Eleonora Carregal, MD 2, Sinésio Talhari, MD, PhD 3.
1 - Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas.
Rua Francisco Orellana 215, Cep 69040-010. Manaus – Amazonas, Brazil.
2 – Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas – FIOCRUZ.
Avenida Brasil 4365, CEP 21040-900. Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.
3 - Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.
Avenida Pedro Teixeira 25, CEP 69 040-000. Manaus – Amazonas, Brazil.
Corresponding author: Fabio Francesconi
Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas, Rua Francisco Orellana,
215, Planalto Cep: 69040-010.
Manaus – Amazonas – Brazil
Phone: +55 92 3655-4600
e-mail: [email protected]
89
Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic, granulomatous disease caused
by the dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis. PCM affects approximately 10
million people in the world, with an annual incidence rate of 1 to 3 cases per 100.000
inhabitants(1). It is endemic in several countries of Latin America, especially in Brazil.
As a result of migration, it is expected that imported PCM cases can be diagnosed in
foreign people living in developed countries.
Primary infection by P. brasiliensis is usually asymptomatic and occurs mainly
in the first or second decade of life by inhaling the fungus conidia, present in the
soil(2). Some individuals will develope PCM, but this only occurs several months or
years after primary infection. This is the so called chronic or adult PCM form and
correspond to more than 90% of cases. At the other extreme, a few patients will
acutely develop the disease, i.e. soon after primary infection. Normally, these
patients tended to be younger, so that this form is called juvenile or acute PCM.
Although PCM can affect any organ, the lungs are by far the most commonly
involved. According to a few papers, the central nervous system (CNS) is affected
from 4.1% to 13.9% of PCM patients(3-5). Noteworthy, majority of cerebral PCM
patients have the chronic form of PCM and exhibit pulmonary disease concomitantly.
Typically, patients present one or more hypodense, ring-enhanced lesions with
perilesional edema (pseudotumoral or granulomatous form of cerebral PCM)(6).
Although meningeal extension can be seen in about one third of patients, exclusive
meningeal disease is very uncommon (< 10% of cases)(7).
90
In this long prospective study we describe the clinical and radiological
characteristics of cerebral PCM in a big cohort of P. brasiliensis-infected patients,
emphasizing the long-term outcome after antifungical therapy.
Material and methods
PCM patients have been followed in our center since March 1991. Our clinical
protocol includes standardized anamnesis and a clinical, dermatological, and
neurological examination. Also, patients were submitted to rhino and laryngoscope
examination, routine laboratorial tests, HIV serology, ACTH stimulation test, sputum
examination to mycological and bacterial analysis, and serum double-
immunodifusion test for P. brasiliensis. All patients with concomitant neurological
complaints or abnormalities on neurological examination were further investigated
with neuroimaging study or cerebrospinal fluid analysis. Clinical criteria to cerebral
PCM were evidence of P. brasiliensis infection in the CNS (brain biopsy or positive
double-immunodifusion test in cerebrospinal fluid) or unequivocal evidence of P.
brasiliensis infection in other organ jointly with one or more hypodense, ring-
enhanced lesions with perilesional edema in brain CT scan or MRI. We considered
as typical abnormality in brain CT scan a focal, hypodense brain lesion with contrast
enhancement, with or without meningeal extension. Cerebrospinal fluid abnormalities
considered as evidence of cerebral PCM were positive double-immunodifusion test
for P. brasiliensis, the direct visualization of the fungus, or a positive culture in
specific preparations.
91
Results
From March 1991 to September 2008, 367 consecutive PCM patients were
admitted in our center. Of these, cerebral PCM was diagnosed in 14 (3.8%). All
patients were male, HIV-negative, and all except one lived in endemic area in the first
20 years of their life (Table 1). Double-immunodifusion test varied from 0 to 128
(median titration value of 27.4) being negative in 3 cases (false negative cases). Only
1 out of 14 cerebral PCM patients had the acute or juvenile form of PCM; the
remaining 13 were classified as adult type PCM.
All patients had evidence of P. brasiliensis infection in other organ or tissue
such as oropharyngeal mucosa (8), adrenal glands (7), lymphonodes (5), larynx (4),
skin (3), and bone, tongue and liver (1 patient each). Fever, weight loss, and
anorexia were present in 12. Although symptomatic lung disease was present in 9,
13 out of 14 patients had some radiological evidence of PCM in the lungs. PCM
diagnosis was reached by brain biopsy in 3 patients (Table 1). Histological
examination showed mononuclear infiltrates with histiocytes and giant cells
surrounding necrotic tissue. Round yeast forms and pathognomonic multiple
gemulation images were seen inside the necrotic center in silver stain preparations.
In 11 patients systemic symptoms preceded neurological picture. CNS disease
occurred after relapse of systemic PCM due to irregular treatment in 5 cases (Table
1). Medium length between systemic disease onset and neurological symptom was
of 24 months (7 to 43). Most common neurological manifestation was seizures
(57%), followed by hemiparesis (29%), persistent headache (21%), and ataxia (21%).
One patient presented spinal cord compression syndrome, with spinal cord MRI
92
showing an intramedullary, nodular-enhanced lesion at D12(8). Other patient
presented a subacute meningoencephalitis with diffuse cortical contrast
enhancement without focal brain lesions or edema in brain CT scan (published
elsewhere(9)).
A total of 39 brain lesions were diagnosed in 12 patients. Granulomatous,
pseudotumoral form was observed in all being that in 3 a meningeal enhancement
was also present. Brain lesions varied from 8.5 to 35 mm in size (18.8 mm) and 95%
of then exhibited contrast enhancement (ring-enhancement in 32 and nodular
enhancement in 7 lesions). Supratentorial lesions were seen in 64% of patients and
in 21% both supra and infratentorial lesions were seen. Brain stem was affected in 7,
parietal and frontal lobes in 6, cerebellum in 4, and occipital and temporal lobes in 2
patients each. Cerebrospinal fluid analysis was performed in 6 patients (Table 1).
Specific antifungical therapy is showed in Table 1. In addition to medical
treatment, decompressive surgery was indicated for the patient with spinal cord
lesion (patient #14). All patients were regularly followed for a medium duration of 104
months (41 to 220). Treatment was maintained for a medium length of 40 months (24
to 84 months). One patient died of a non-PCM related cause during follow-up (patient
#1; cardiac shock). Delayed neurological sequelae were noted in 11 patients being
seizure and motor deficit the most commons.
A control CT scan was performed in 9 patients during the first year of follow-up
(27 brain lesions) and in 7 during the second year (22 brain lesions). Size and
intensity of the edema was the first to be altered by the treatment, followed by
93
shrinking of lesions. About one third of lesions calcified after 23 months. In 7 patients
there was at least one normal brain CT scan before the appearance of the calcified
lesion.
Discussion
The real prevalence of cerebral PCM and the outcome of this disease are
presently unknown. Clinical series indicate that 4.1% to 13.9% of patients have
cerebral PCM but in none of then the patients were prospectively followed or treated
for a long time(3-6, 10). In our cohort, cerebral PCM was diagnosed in 14 out of 367
PCM patients (3.8%). These patients were treated for a long period, which resulted in
a good recovery (only one patient died during the follow-up of a non-related cause).
Several differential diagnoses in suspicious cases of cerebral PCM should be
considered such as CNS tumors and infectious brain lesions (toxoplasmosis,
tuberculosis, and others)(11). Both a careful epidemiological history and a detailed
clinical examination are mandatory to consider cerebral PCM as a probable
diagnosis. In suspicious cases, a positive serum double-immunodifusion test and the
evidence of P. brasiliensis through culture or histological analysis of other affected
organs are of utmost importance to reach the right diagnosis. Active disease in other
organs was seen in 100% of our patients and unspecific symptoms such as fever,
weight loss, and anorexia were found in 86%. By far, the lungs were the most
affected organ in our patient (93% of then had pulmonary evidence of PCM). This is
in accordance with other series that reported a prevalence of pulmonary disease
ranging from 75% to 93%(3, 5). A clinical difficulty can be present in patients without
94
evidence of disease in other organs or in patients in who cerebral PCM is exclusively
meningeal. Fortunately, these represent fewer than 10% of cases.
As pointed by others(11, 12), pseudotumoral form was the most frequent
presentation in radiological studies. In a recent clinical series of 20 patients with
cerebral PCM(6), four image patterns were described: (1) hypodense lesions with
ring enhancement, (2) calcified lesion with ring enhancement, (3) multiloculated low-
density lesion with ring enhancement, and (4) diffuse subarachnoid enhancement. In
our cases more than 85% of lesions were hypodense, 18% exhibited a nodular
enhancement ring-enhanced, and about 5% were isodense. Solitary lesions were
identified in 41% of our cases. We know that MRI is much more sensitive to detect
brain lesions, but CT scan is by far more accessible than MRI in endemic, limited-
resources areas. In a previous published series with 13 CNS PCM patients, brain CT
was normal in 3: in one of these patients necropsy showed CNS lesions while in the
other 2 cases multiple lesions were seen by MRI(4).
As established in Brazilian guidelines(2), the drug of choice for systemic PCM
is SMZ/TMP. However, there is not a consensus regarding cerebral PCM. SMZ/TMP
was prescribed for all except 2 of our cases. Only in 3 patients SMZ/TMP was used
as monotherapy. Patient #11 received itraconazole due to allergic history to
sulfonamides. Based in own unpublished experience, the association of SMX/TMP
and fluconazol was the regimen of choice and was prescribed for 10 patients.
Evidently that a double-blind clinical trial is the appropriated method to do any
statement about treatment but we observed good outcome with SMX/TMP added to
95
fluconazol. The long follow-up shows that to date no patient has suffered relapse or
died of cerebral PCM.
In conclusion, cerebral PCM should be investigated in P .brasiliensis infected
patients with any neurological symptoms and signs. Also, cerebral PCM should be
included in the differential diagnosis considerations of focal brain lesions in patients
from endemic areas, mainly if there are evidences of disease in other organs as
lungs. Finally, SMZ/TMP with fluconazol for a long time seems to be a reasonable
therapy, although more studies with an appropriated design for it should be
conducted.
References
1. Wanke B, Londero A. Epidemiology of paracoccidioidomycosis infection. In: Franco M, Lacaz C, Restrepo M, editors. Paracoccidioidomycosis. Boca Raton: CRC Press; 1994. p. 109-17.2. Shikanai-Yasuda MA, Telles Filho Fde Q, Mendes RP, Colombo AL, Moretti ML. Guidelines in paracoccidioidomycosis. Rev Soc Bras Med Trop. 2006 May-Jun;39(3):297-310.3. de Almeida SM, Queiroz-Telles F, Teive HA, Ribeiro CE, Werneck LC. Central nervous system paracoccidioidomycosis: clinical features and laboratorial findings. J Infect. 2004 Feb;48(2):193-8.4. Paniago AM, de Oliveira PA, Aguiar ES, Aguiar JI, da Cunha RV, Leme LM, et al. Neuroparacoccidioidomycosis: analysis of 13 cases observed in an endemic area in Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007 Apr;101(4):414-20.5. P l a M P, H a r t u n g C , M e n d o z a P, S t u k a n o f f A , M o r e n o M J . Neuroparacoccidioidomycosis: case reports and review. Mycopathologia. 1994 Sep;127(3):139-44.6. Elias J, Jr., dos Santos AC, Carlotti CG, Jr., Colli BO, Canheu A, Matias C, et al. Central nervous system paracoccidioidomycosis: diagnosis and treatment. Surg Neurol. 2005;63 Suppl 1:S13-21; discussion S.7. de Almeida SM. Central nervous system paracoccidioidomycosis: an overview. Braz J Infect Dis. 2005 Apr;9(2):126-33.8. Valle ACF, Skacel M, Costa RL, Ribeiro CT, Montagna NA, da Cruz LC. A case report of intraspinal paracoccidioidomycosis. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1998 Jan 1;40(3):203-7.
96
9. Francesconi F, do Valle ACF, Silva MTT, Costa RLB, Carregal E, Talhari S. Meningoencephalitis due to Paracoccidioides brasiliensis. Neurology. 2008;71(21):in press.10. Fagundes-Pereyra WJ, Carvalho GT, de Miranda Goes A, das Chagas Lima e Silva F, de Sousa AA. Central nervous system paracoccidioidomycosis: analysis of 13 cases. Arq Neuropsiquiatr. 2006 Jun;64(2A):269-76.11. Gasparetto EL, Liu CB, de Carvalho Neto A, Rogacheski E. Central nervous system paracoccidioidomycosis: imaging findings in 17 cases. J Comput Assist Tomogr. 2003 Jan-Feb;27(1):12-7.12. Hutzler RU, Brussi ML, Capitani Cde M, Lima SS. Neurological involvement of paracoccidioidomycosis, evaluated by computerized skull tomography. Rev Paul Med. 1985 Sep-Oct;103(5):243-4.
Table 1 – Clinical and radiological features of 14 cerebral PCM patients.
Patie
nt
Age Cerebral
PCM onset 1
Histolo
gical study 2
CSF analysis Number
of lesions 3
Calcifi
ed lesions
Delayed sequelae Treatment Follow-up
(months)Cell
mm/3
Gluco
semg/
dL
Protei
nmg/
dL
Systemic Neurologic Initial Maintena
nce
Length
(months)
Regular
# 1 † 43 A / R Tongue - - - 7 ND NA NA SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
42 N 56
# 2 34 A Lymph
onode
3 80 54 4 Y AI No SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
24 Y 110
# 3 21 A / R Mouth 29 73 42 1 N No No SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
36 N 218
# 4 47 A / R Lymph
onode
- - - 4 Y No Seizures SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
24 N 163
# 5 41 A Mouth - - - 7 Y No Hemiparesi
s
SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
30 Y 44
# 6 50 A Lungs - - - 4 Y AI No SMZ/
TMP
SMZ/
TMP
58 Y 89
# 7 40 B Brain - - - 1 N No Seizure,
hemiparesis
SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
84 Y 102
# 8 39 B Larynx 6 74 44 2 N COPD,
dysphonia
Cognitive
deficit
SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
37 Y 89
# 9 52 A Larynx - - - 1 N COPD, AI,
dysphonia
No SMZ/
TMP
SMZ/
TMP
32 Y 41
# 10 46 A Brain - - - 8 Y AI Ataxia SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
24 Y 150
# 11 45 A Lungs - - - 1 Y COPD, AI Seizure Amphote
ricin
Itraconaz
ole
40 Y 45
# 12 39 A / R Brain 1 62 53 1 N No No Amphote
ricin
SMZ/
TMP+F
52 N 89
# 13 41 C Mouth - - - 1 Y AI Seizure SMZ/
TMP
SMZ/
TMP
43 Y 42
# 14 ±
32 A / R Lungs 1 75 57 1 NA No Paraparesis SMZ/
TMP+F
SMZ/
TMP+F
36 N 220
1 - Onset of neurological symptoms/signs in relationship with systemic PCM: after (A), before (B), or concomitantly (C). Indeed, cerebral
PCM could be seen also during relapse (R) of systemic PCM; 2 – Local of biopsy by which PCM diagnosis was first made; 3 - Refers to the total number of lesions seem at first neuroimaging study; † Death during follow-up; ± Patient with spinal cord lesion at D12 level; ND - not
done; NA – not applicable; AI - adrenal insufficiency; COPD - chronic obstructive pulmonary disease; SMZ/TMP - Sulfamethoxazole/trimethoprim; F - fluconazole.
97
