Tratamiento antipalúdico previo en pacientes con ... · Antipalúdicos y evolución de la nefritis lúpica A. Sisó, et al. 2 Lupus cos, incluso después de introducir un ajuste

Reimpresión de Volumen 17, Número 4, Abril 2008

Tratamiento antipalúdico previo en pacientes con diagnóstico de nefritis lúpica: influencia en los resultados y en la supervivencia

A Sisó, et al.

Título y publicación originales:

“Previous antimalarial therapy in patients diagnosed with lupus nephritis: Infl uence on outcomes and survival”, A Sisó, M Ramos-Casal, A Bové, P Brito-Zerón, N Soria, S Muñoz, A Testi, J Plaza, J Sentí and A Coca, Lupus, Volume 17, Issue 4, April 2008, Pages 281-288.

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Lupus (2008) 17, 281-288

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Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) se considera la enfermedad autoinmune sistémica más diversa desde el punto de vista clínico y serológico, puesto que puede afectar a cualquier órgano, con una amplia gama de ma-nifestaciones. La enfermedad afecta principalmente a la piel, las articulaciones, los riñones, las células hemáti-cas y el sistema nervioso1 y la diversidad de sus carac-terísticas clínicas y analíticas lleva a formas de presen-tación muy diferentes. La afectación renal desempeña un papel clave en el pronóstico del LES y contribuye de

manera importante a la morbilidad y mortalidad que se dan en la población con LES formada de manera clara-mente mayoritaria por mujeres jóvenes. Los pacientes con glomerulonefritis presentan una tasa de mortalidad superior a la de los pacientes sin afectación renal, y casi un 10% de los pacientes con nefritis lúpica (NL) de-sarrollan una insufi ciencia renal en fase terminal, que requiere diálisis o trasplante2,3.

Después de décadas de uso empírico, los fármacos antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina) se con-sideran actualmente un tratamiento clave en el LES. El uso de antipalúdicos se ha asociado a una reducción del riesgo de aparición de exacerbaciones del lupus y los episodios trombóticos4-6, una menor lesión crónica acumulada y una mejor tasa de supervivencia en com-paración con los pacientes no tratados con estos fárma-

RESEARCH ARTICLE

Tratamiento antipalúdico previo en pacientes con diagnóstico de nefritis lúpica: infl uencia en los resultados y en la supervivencia

A Sisó1,2,M Ramos-Casals1, A Bové1, P Brito-Zerón1, N Soria1, S Muñoz1, A Testi1, J Plaza1, J Sentís3 y A Coca4

1Departamento de Enfermedades Autoinmunes, Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes “Josep Font”, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Unidad de Estadística, Barcelona, España; 2Centre d’Assistència Primària ABS Les Corts, GESCLINIC, Barcelona, España;

3Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona, España; y 4Unidad de Hipertensión (AC), Institut Clínic de Medicina i Dermatologia, Hospital Clínic, Barcelona, España

El objetivo del estudio fue analizar el efecto de la exposición a fármacos antipalúdicos en el momento del diagnóstico de la nefritis lúpica sobre la evolución de la enfermedad, especialmente en cuanto a la insufi ciencia renal, los procesos comórbidos y la supervivencia. Analizamos una cohorte de 206 pacientes consecutivos con nefritis lúpica confi rmada por biopsia. Las biopsias renales se clasifi caron según la clasifi cación propuesta por el ISN/RPS en 2003. La exposición a fármacos antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina) se defi nió como el uso de estos fármacos antes del diagnóstico de la nefritis lúpica, con independencia de la dosis y la duración del empleo. Un total de 56 (27%) pacientes habían recibido antipalúdicos antes del diagnóstico de la nefritis lúpica. Durante el seguimiento, estos pacientes presentaron una menor frecuencia de valores de creatinina > 4 mg/dl (2% frente a 11%, p = 0,044) y de insufi ciencia renal en fase terminal (2% frente a 11%, p = 0,044) en comparación con los que nunca habían sido tratados con antipalúdicos. Los pacientes expuestos a antipalúdicos presentaron también una menor frecuencia de hipertensión (32% frente a 50%, p = 0,027), infecciones (11% frente a 29%, p = 0,006) y episodios trombóticos (5% frente a 17%, p = 0,039). Veinte pacientes (10%) fa-llecieron durante el período de estudio. Los pacientes expuestos a antipalúdicos tuvieron una tasa de mortalidad inferior al fi nal del seguimiento (2% frente a 13% para los no expuestos a antipalúdicos, p = 0,029). El análisis multivariado identifi có la trombosis y las infecciones como variables indepen-dientes estadísticamente signifi cativas. Los gráfi cos de Kaplan-Meier mostraron una tasa de insufi -ciencia renal en fase terminal inferior (log rank = 0,04) en los pacientes expuestos a antipalúdicos. La exposición a antipalúdicos antes del diagnóstico de la nefritis lúpica mostraba una asociación negativa con la aparición de insufi ciencia renal, hipertensión, trombosis e infección, y con una mejor tasa de supervivencia al fi nal del seguimiento. Estos resultados, junto con otros datos publicados, sugieren que los antipalúdicos deben considerarse una opción terapéutica obligatoria en todos los pacientes a los que se identifi ca un lupus eritematoso sistémico.

Palabras clave: antimalarials; cardiovascular disease; hydroxychloroquine; lupus nephropathy; mor-tality; systemic lupus erythematosus; thrombosis

Correspondencia: Dr Manuel Ramos-Casals, Servei de Malalties Au-toimmunes, Hospital Clínic, C/Villarroel, 170, 08036-Barcelona, España. E-mail: [email protected] Recibido 27 agosto 2007. Aceptado 25 octubre 2007

Antipalúdicos y evolución de la nefritis lúpicaA. Sisó, et al.

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cos, incluso después de introducir un ajuste respecto a las características de los pacientes. Sin embargo, no se han estudiado todavía los posibles efectos benefi ciosos de los fármacos antipalúdicos en pacientes con diag-nóstico de NL.

Hemos analizado la infl uencia de la exposición a anti-palúdicos en el momento del diagnóstico de la NL en la evolución de 206 pacientes que fueron seguidos en un único centro de referencia, especialmente en lo relativo a la insufi ciencia renal, los procesos comórbidos [en-fermedad cardiovascular (ECV), las infecciones y las neoplasias] y la supervivencia.

Pacientes y métodos

Población y diseño del estudio

Se evaluó a pacientes con LES que fueron seguidos de forma consecutiva en nuestro departamento entre 1970 y 2006. Todos los pacientes cumplían los criterios mo-difi cados de 1997 de la clasifi cación del LES7. Se selec-cionó de esta cohorte a los pacientes con una NL con-fi rmada por biopsia, como población del estudio. Las biopsias renales fueron revisadas por dos anatomopató-logos y clasifi cadas según la reciente clasifi cación pro-puesta por el ISN/RPS en 20038 de la siguiente forma: clase I (NL mesangial mínima), clase II (NL mesangial proliferativa), clase III (NL focal), clase IV (NL difusa), clase V (NL membranosa) y clase VI (NL esclerosante avanzada). El momento del diagnóstico de la NL, defi -nido como el momento en el que se realizó la primera biopsia renal (diagnóstica), fue el momento de inicio del seguimiento en todos los pacientes. Todos los pacientes fueron objeto de un seguimiento prospectivo con visitas regulares a intervalos de 6 a 12 meses. El seguimiento individual de cada paciente se midió desde el momento del diagnóstico de NL hasta la última visita hospitalaria, el traslado a otro lugar o la muerte. Se obtuvieron datos clínicos y de laboratorio y se informatizaron según el protocolo estándar de nuestro departamento9. El dise-ño del estudio se atuvo a las normas éticas actualmente aplicadas en España. Dado el carácter anónimo del es-tudio, no fue necesario el consentimiento informado de los pacientes.

La exposición a fármacos antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina) se defi nió como el uso de estos fármacos antes del diagnóstico de NL, con independen-cia de la dosis y la duración del tratamiento, según la defi nición utilizada por Alarcón y cols.;10 la exposición se registró como presente si estaba documentada en el momento del diagnóstico de la NL o cuando se habían administrado antipalúdicos al menos en un 50% del período comprendido entre el diagnóstico de LES y el diagnóstico de NL. Nueve de nuestros pacientes habían

recibido más de 400 mg de hidroxicloroquina o 500 mg de cloroquina al día.

Defi nición de los parámetros de valoración

Se registraron los siguientes parámetros de valoración durante el seguimiento:

• Insufi ciencia renal crónica, defi nida como un aumen-to de las concentraciones de creatinina (> 2 mg/dl en dos determinaciones analíticas consecutivas, con una separación de al menos 3 meses). Registramos también las concentraciones de creatinina superiores a 4 mg/dl. La insufi ciencia renal en fase terminal se defi nió como la necesidad de diálisis o trasplante re-nal.

• Factores de riesgo cardiovascular, incluida la hiper-tensión (defi nida como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg y/o una presión arterial diastólica > 90 mm Hg en dos o más visitas consecutivas), la dislipi-demia (hipercolesterolemia – colesterol total superior a 250 mg/dl – y/o hipertrigliceridemia - triglicéridos superiores a 150 mg/dl) y/o diabetes mellitus (gluce-mia en ayunas superior a 126 mg/dl en al menos dos determinaciones).

• Episodios cardiovasculares, incluidos el accidente vascular cerebral (confi rmado mediante tomogra-fía computadorizada y/o resonancia magnética) o la cardiopatía isquémica (confi rmada clínicamente por unas concentraciones elevadas de enzimas cardiacas y/o el electrocardiograma).

• Episodios trombóticos, incluida la trombosis venosa profunda (confi rmada mediante exploraciones Do-ppler y/o fl ebografía), embolismo pulmonar (diag-nosticado mediante gammagrafía pulmonar de ven-tilación/perfusión) y/o trombosis arterial periférica (diagnosticada mediante arteriografía).

• Infecciones, defi nidas según un informe previo11.• Complicaciones relacionadas con el uso de corticos-

teroides, incluida la osteopenia, la osteoporosis, la enfermedad de Cushing y/o la hiperglucemia.

• Neoplasias.• Muerte.

Análisis estadístico

Las variables discretas se compararon con el empleo de la prueba de χ2 y la prueba exacta de Fisher. Las varia-bles continuas se analizaron con la prueba de t de Stu-dent en las muestras grandes de varianza similar y con la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney en las muestras pequeñas, y los resultados se presentaron en forma de media ± error estándar de la media (EEM). Se tomó un valor bilateral de p < 0,05 como indicati-vo de signifi cación estadística. Cuando varias variables


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independientes parecían tener signifi cación estadística en el análisis univariado, se aplicaba un análisis de re-gresión logística múltiple, tomando la variable dico-tomizada de exposición a fármacos antipalúdicos (sí/no) como variable dependiente y las variables que eran estadísticamente signifi cativa en el análisis univariado como variables independientes. El análisis multivaria-do se ajustó respecto a la edad en el momento del diag-nóstico de la NL, el sexo, la duración del seguimiento y las variables que eran estadísticamente signifi cativas al comparar las características basales de los pacientes tratados o no con antipalúdicos. Se utilizó un análisis de regresión de Cox multivariado, aplicando un méto-do escalonado retrógrado que tenía en cuenta un ajus-te respecto a la edad, la duración del seguimiento y la aparición de episodios cardiovasculares, y se utilizó la insufi ciencia renal en fase terminal para evaluar el efecto de la exposición a antipalúdicos en el momen-to del diagnóstico de la NL sobre la supervivencia. Se calcularon las razones de riesgos (HR) y sus interva-los de confi anza (IC) del 95% obtenidos en el análisis de regresión ajustado. Los resultados de los análisis de las variables continuas se indican en forma de media ± EEM. Se compararon las curvas de supervivencia de

Kaplan-Meier para la aparición de insufi ciencia renal crónica y muerte con el empleo de las pruebas de log-rank y de Breslow. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa SPSS.

Resultados

Características de los pacientes con NL

Se incluyó en el estudio a un total de 206 pacientes (185 mujeres y 21 varones, 95% caucásicos) con NL. La media de edad en el momento del diagnóstico del LES era de 30,0 años (EEM 0,88, límites 8–67) y era de de 31,3 años (EEM 0,32, límites 8–67) en el mo-mento del diagnóstico de la NL, con un tiempo medio de evolución del LES hasta el diagnóstico de la NL de 27,73 ± 3,79 meses. Las biopsias renales mostraron una clase IV en 81 (39%) pacientes, clase III en 49 (24%), clase II en 34 (16%), clase V en 31 (15%), clase I en ocho (4%) y clase VI en tres (2%) pacientes. El tra-tamiento de inducción incluyó prednisona oral a una dosis de 1 mg/kg/día en 174 (84%) pacientes y ciclo-fosfamida intravenosa en 58 (28%).

Tabla 1. Características basales en el momento del diagnóstico de la nefritis lúpica en pacientes tratados o no con antipalúdicos

Exposición a antipalúdicos antes del diagnóstico de NL

No (n = 150) Sí (n = 56) Análisis univariado

Características epidemiológicasSexo (mujeres) 133 (89%) 52 (93%) 0,45Edad en el diagnóstico de LES (años) 29,03 ± 1,05 30,71 ± 1,05 0,932Edad en el diagnóstico de NL (años) 28,86 ± 1,61 32,84 ± 1,65 0,289Tiempo de evolución del LES (meses) 28,98 ± 0,88 31,29 ± 0,89 0,001Tratamiento previo con corticosteroides 87 (58%) 18 (32%) 0,001*Tratamiento previo con inmunosupresores 8 (5%) 1 (2%) 0,449

Manifestaciones renalesAumento de creatinina 35 (23%) 6 (11%) 0,050Glomerulonefritis mesangial 31 (21%) 12 (21%)Glomerulonefritis proliferativa 95 (65%) 34 (61%) 0,803Glomerulonefritis membranosa 21 (14%) 10 (18%)

Manifestaciones inmunológicasAnticuerpos antinucleares 136 (91%) 52/53 (98%) 0,120Anticuerpos anti-dsDNA (>20 UI/l) 98/149 (66%) 41/53 (77%) 0,125Anticuerpos anti-Sm 17/144 (12%) 6/52 (11%) 1,000Anticuerpos anti-Ro/SS-A 38/144 (26%) 20/52 (38%) 0,113Anticuerpos anti-La/SS-B 16/144 (11%) 7/52 (13%) 0,623Factor reumatoide 13/98 (13%) 6/38 (16%) 0,784Concentraciones bajas de C3 68/147 (46%) 30/53 (57%) 0,205Concentraciones bajas de C4 49/147 (33%) 25/53 (47%) 0,097Anticoagulante lúpico 26/144 (18%) 4/54 (7%) 0,076IgG-aCL 33/144 (23%) 14/54 (26%) 0,709IgM-aCL 16/144 (11%) 3/54 (6%) 0,290

Tratamiento de inducción de NLPrednisona oral 1 mg/kg 128 (85%) 46 (82%) 0,666Ciclofosfamida intravenosa 39 (26%) 19 (34%) 0,297

Abreviaturas: NL: nefritis lúpica; LES: lupus eritematoso sistémico; dsDNA: DNA de doble hebra.*Estadísticamente signifi cativo en el análisis multivariado.


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Comparación según la exposición a antipalúdicos

Clasifi camos a los pacientes con NL en dos grupos: pa-cientes que no habían recibido nunca tratamiento antipa-lúdico (n = 150) y pacientes que sí lo habían recibido (n = 56) antes del diagnóstico de NL. Comparamos las ca-racterísticas epidemiológicas, clínicas e inmunológicas basales principales en el momento del diagnóstico de la NL (Tabla 1). En los pacientes que no habían sido trata-dos nunca con antipalúdicos, el tiempo medio de evolu-ción del LES era inferior (28,98 frente a 31,29 meses, p = 0,001), la prevalencia de tratamiento previo con corti-costeroides era superior (58% frente a 32%, p < 0,001) y había una mayor frecuencia de concentraciones de crea-tinina elevadas en el momento del diagnóstico de la NL (23% frente a 11%, p = 0,05) en comparación con los pacientes tratados con antipalúdicos, si bien tan sólo el tratamiento previo con corticosteroides era una variable independiente en el análisis multivariado. No se obser-varon diferencias signifi cativas en la comparación de las principales características epidemiológicas, las clases de NL, los marcadores inmunológicos en el momento del diagnóstico de la NL o el tratamiento de inducción.

Exposición a antipalúdicos y variables de valoración

Al fi nal del periodo de seguimiento (media de segui-miento, 148 meses), los pacientes tratados con antipa-lúdicos presentaron una frecuencia de valores de crea-tinina > 4 mg/dl inferior (2% frente a 11%, p = 0,044) y también una menor frecuencia de insufi ciencia renal en fase terminal (enfermedad renal en fase terminal,

ERFT) (2% frente a 11%, p = 0,044) en compara-ción con los pacientes que no habían sido tratados nun-ca con antipalúdicos (Tabla 2). Por lo que respecta a la ECV, los pacientes expuestos a antipalúdicos presenta-ron una menor frecuencia de desarrollo de factores de riesgo cardiovascular, sobre todo por lo que respecta a la hipertensión arterial (32% frente a 50%, p = 0,027), así como una menor frecuencia de episodios cardiovas-culares en comparación con los pacientes que no habían sido tratados nunca con antipalúdicos, si bien la dife-rencia no era estadísticamente signifi cativa (9% frente a 15%, p = 0,264). Los pacientes expuestos a antipalú-dicos antes del diagnóstico de NL tenían también una menor frecuencia de complicaciones comórbidas, espe-cialmente infecciones (11% frente a 29%, p = 0,006) y episodios trombóticos (5% frente a 17%, p = 0,04).

Tabla 2. Evolución de los pacientes con nefropatía lúpica tratados o no con antipalúdicos antes del diagnóstico de la NL


Resultados No (n = 150) Sí (n = 56) Análisis univariado

Resultados renalesCreatinina >2 mg/dla 24/136 (18%) 8/54 (15%) 0,830Creatinina >4 mg/dlb 15/139 (11%) 1/55 (2%) 0,044Insufi ciencia renal en fase terminal 17 (11%) 1 (2%) 0,029

Resultados cardiovascularesFactores de riesgo cardiovascular 83 (55%) 24 (43%) 0,120Hipertensión 75 (50%) 18 (32%) 0,027Diabetes 8 (5%) 2 (4%) 0,732Dislipidemia 24 (16%) 8 (14%) 0,832Episodios cardiovasculares 23 (15%) 5 (9%) 0,264

Procesos comórbidosEpisodios trombóticos 26 (17%) 3 (5%) 0,040*Infecciones 43 (29%) 6 (11%) 0,001*Complicaciones relacionadas con corticosteroides 34 (23%) 7 (12%) 0,119Neoplasias 5 (3%) 0 (0%) 0,326

SupervivenciaFallecimientos 19 (13%) 1 (2%) 0,017

Abreviatura: NL: nefritis lúpica.aNo se incluyó a los pacientes con creatinina >2 mg/dl en el momento del diagnóstico de la NL.bNo se incluyó a los pacientes con creatinina >4 mg/dl en el momento del diagnóstico de la NL.*Variables independientes signifi cativas en el análisis multivariado ajustado.

Tabla 3. Episodios cardiovasculares y causas de muerte en pacientes tratados o no con antipalúdicos antes del diagnóstico de NL


No (n = 150) Sí (n = 56)

Enfermedad cardiovascularCardiopatía isquémica 10 (7%) 2 (4%)Accidente cerebrovascular 15 (10%) 4 (7%)

Causas de muerteInfecciones 6 0Insufi ciencia renal 5 0Enfermedad cardiovascular 2 0Relacionado con AP 2 0Neoplasia 2 0Otras causas 2 1

Abreviatura: NL: nefropatía lúpica.


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Durante el periodo de estudio fallecieron 20 pacien-tes (10%). La media de edad en el momento de la muer-te era de 46,5 ± 4,13 años, con una media de seguimien-to hasta la muerte de 154,60 ± 23,66 meses. Diecinueve de las 20 muertes (95%) se produjeron en pacientes que no habían recibido en ningún momento antipalúdicos,

en comparación con tan sólo un (5%) paciente tratado con estos fármacos. Así pues, los pacientes expuestos a antipalúdicos tenían una tasa de mortalidad inferior al fi nal del seguimiento (2% frente a 13% para los no expuestos a antipalúdicos, p = 0,029). En la Tabla 3 se indican las causas de la muerte. Globalmente, las infec-ciones fueron las causas más frecuentes de muerte en los pacientes no expuestos a antipalúdicos, seguidas de la insufi ciencia renal, la ECV y las neoplasias. En el pa-ciente tratado con antipalúdicos que falleció, la muerte se debió a una hipertensión pulmonar primaria.

El análisis multivariado ajustado según la edad, el sexo, la duración del seguimiento y las variables signifi -cativas de la Tabla 1 identifi có la trombosis (p = 0,014) y las infecciones (p = 0,03) como variables independien-tes estadísticamente signifi cativas asociadas a la expo-sición a antipalúdicos. En las Figuras 1 y 2 se presentan los gráfi cos de Kaplan–Meier para la insufi ciencia renal en fase terminal (log rank = 0,04) y la tasa de supervi-vencia (log rank = 0,07) de los pacientes tratados o no con antipalúdicos en el momento del diagnóstico de la NL, respectivamente. El análisis de regresión de Cox multivariado identifi có la exposición a antipalúdicos como variable independiente estadísticamente signifi -cativa (p = 0,05, HR 0,294, IC del 95% 0,026–1,009) para la aparición de una ERFT y la exposición a antipa-lúdicos (p = 0,042, HR 0,233, IC del 95% 0,051–0,981) y el sexo del paciente (p = 0,016, HR 0,225, IC del 95% 0,072–0,706) para la supervivencia.

Discusión

La evolución de la NL es difícil de predecir por diversas razones, como la heterogeneidad de su forma de presen-tación clínica, los diferentes criterios de clasifi cación utilizados, la incidencia de la transformación histoló-gica y las diferentes pautas de tratamiento utilizadas12. No hay ningún factor que parezca ser determinante en la estimación del pronóstico de la NL, y generalmente se utiliza toda una gama de parámetros demográfi cos, clínicos, de laboratorio e histopatológicos para analizar el pronóstico y la respuesta al tratamiento13.

Los antipalúdicos son un tratamiento barato y seguro que se utiliza desde hace mucho tiempo para el LES. Los estudios publicados han indicado que los antipalúdicos son efi caces para el control del LES leve/moderado13,14. Estudios recientes de las cohortes de Hopkins Lupus15 y LUMINA5 sugieren que hidroxicloroquina puede apor-tar un efecto protector a largo plazo respecto a la le-sión orgánica causada por el LES. Además, Costedoat-Chalumeau y cols.16 han indicado recientemente que las concentraciones bajas de hidroxicloroquina en sangre total predicen claramente la exacerbación del LES, mientras que el ensayo aleatorizado de suspensión de la

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Figura 1. Gráfi cos de Kaplan–Meier en los que se indica la insufi -ciencia renal en fase terminal en pacientes con nefritis lúpica (NL) tratados (línea a trazos) o no (línea continua) con antipalúdicos antes del diagnóstico de la NL (log rank = 0,04).

Figura 2. Gráfi cos de Kaplan–Meier en los que se indica la tasa de supervivencia en pacientes con nefritis lúpica (NL) tratados (línea a trazos) o no (línea continua) con antipalúdicos antes del diagnóstico de la NL (log rank = 0,07).


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medicación realizado por el Canadian Hydroxychloro-quine Study Group17 observó que el riesgo relativo de exacerbación grave del LES en pacientes que suspen-dían el tratamiento con hidroxicloroquina era seis ve-ces superior al observado en los que continuaban con este fármaco. Una posible explicación etiopatogénica podría ser la capacidad de los antipalúdicos de inhibir la activación de los receptores toll-like intracelulares18.

Son pocos los estudios que han respaldado un papel del tratamiento antipalúdico en los casos de afectación grave por LES, como la vasculitis, la afectación del sis-tema nervioso central o la nefritis. Nuestros resultados indican que los pacientes tratados con antipalúdicos antes del diagnóstico de NL tuvieron una prevalencia de insufi ciencia renal en fase terminal cinco veces in-ferior, al fi nal del seguimiento, en comparación con los pacientes que no habían sido tratados nunca con antipa-lúdicos. Esto sugiere que el uso de antipalúdicos antes del diagnóstico de NL puede ser un factor protector respecto a la aparición de una insufi ciencia renal. Al-gunos estudios recientes han sugerido la obtención de efectos benefi ciosos con los antipalúdicos en pacientes con NL. Kasitanon y cols.19 observaron que el uso si-multáneo de hidroxicloroquina tenía un efecto positivo altamente signifi cativo sobre la remisión renal en los pacientes con una NL membranosa tratados con mico-fenolato. En un estudio de seguimiento realizado por el Canadian Hydroxychloroquine Study Group15, la tasa de exacerbaciones de la nefritis se redujo en un 74% en los pacientes que continuaron con el empleo de hidroxi-cloroquina, aunque la diferencia no era estadísticamen-te signifi cativa en comparación con los pacientes que suspendieron el fármaco. Barber y cols.21 observaron que los pacientes con NL y una remisión mantenida te-nían una mayor probabilidad de haber sido tratados con hidroxicloroquina que los pacientes que no alcanzaban una remisión.

Los antipalúdicos no sólo tienen propiedades antiin-fl amatorias e inmunomoduladoras sino también efectos antitrombóticos, antihiperlipidémicos y antihiperglucé-micos4,22,23. Nosotros observamos una menor frecuencia de ECV en los pacientes expuestos a antipalúdicos, tan-to por lo que respecta a los factores de riesgo como en lo relativo a los episodios. Bessant y cols.24 obtuvieron unos resultados similares y señalaron que los pacien-tes con LES y con ECV tenían una menor probabilidad de haber recibido tratamiento con hidroxicloroquina en comparación con los pacientes sin ECV. Nuestros resul-tados indicaron un efecto modesto de los antipalúdicos en la reducción de la diabetes o la dislipidemia en nues-tros pacientes con NL en comparación con el efecto ob-servado en los pacientes con artritis reumatoide25 o en otras poblaciones con LES26,27. Esto puede deberse a la menor prevalencia de diabetes y dislipidemia observa-da en nuestros pacientes. En cambio, observamos una

reducción signifi cativa de la aparición de hipertensión durante el seguimiento de nuestros pacientes con NL, lo cual sugiere que el uso prediagnóstico de antipalú-dicos en los pacientes con NL puede tener un efecto protector frente a la aparición de una de las principales complicaciones cardiovasculares relacionadas con la glomerulonefritis.

Ruiz-Irastorza y cols.6 han sugerido recientemente que los antipalúdicos pueden tener un efecto protector frente a la trombosis en los pacientes con LES, y no-sotros hemos confi rmado estos resultados. Durante el seguimiento, nuestros pacientes con NL expuestos a antipalúdicos presentaron tres veces menos episodios trombóticos que los pacientes que nunca habían estado expuestos a antipalúdicos. Estos resultados sugieren el posible uso de antipalúdicos como opción farmacoló-gica segura y efectiva para la profi laxis tanto primaria como secundaria de la trombosis en pacientes con sín-drome antifosfolípidos, tanto primario como asociado al LES.

Nosotros observamos también que los pacientes ex-puestos a antipalúdicos tenían casi dos tercios menos de infecciones durante el seguimiento, en comparación con los no expuestos, y esta diferencia era estadística-mente signifi cativa en el análisis multivariado ajusta-do. Además, la exposición a antipalúdicos se asoció a una menor frecuencia de complicaciones relacionadas con el uso de corticosteroides, aun cuando la diferencia no alcanzaba signifi cación estadística. Así pues, el uso prediagnóstico de antipalúdicos en los pacientes con NL podría prevenir los efectos secundarios asociados al uso prolongado de corticosteroides, como son las alteraciones metabólicas o la osteonecrosis (tal como han sugerido recientemente Calvo-Alén y cols.28) y la alta vulnerabilidad a las infecciones observada en estos pacientes.

Los datos recientes apuntan a una posible infl uencia de los antipalúdicos en el desarrollo de enfermedades malignas. En un ensayo aleatorizado, Sotelo y cols.29 observaron que la adición de cloroquina al tratamien-to convencional con cirugía, radioterapia y quimiote-rapia mejoraba la supervivencia de los pacientes con glioblastoma multiforme. Otros datos recientes han sugerido también un posible efecto protector de los antipalúdicos en cuanto al desarrollo de neoplasias en pacientes con LES. Ruiz-Irastorza y cols.30 observaron una prevalencia de neoplasias del 13% en los pacientes que no habían sido tratados nunca con antipalúdicos, en comparación con el 1,3% en los que habían recibido estos fármacos, con una razón de riesgos ajustada para el cáncer de 0,15. Es interesante señalar que ninguno de nuestros pacientes con NL expuestos a antipalúdicos presentó neoplasias durante el seguimiento, en compa-ración con cinco pacientes (3%) del grupo de los no expuestos.


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Lupus

Tras una media de seguimiento de más de 12 años, solamente uno de nuestros 56 pacientes con NL ex-puestos a antipalúdicos había fallecido, en compara-ción con 19 de los 150 pacientes no expuestos, lo cual representa una diferencia de siete veces. Un estudio reciente de Alarcón y cols.10 ha mostrado que hidroxi-cloroquina ejerce un claro efecto protector en cuanto a la supervivencia, con independencia de que se tengan en cuenta o no las características clínicas y sociodemo-gráfi cas. Ruiz-Irastorza y cols.30 observaron también que la mayoría de las muertes en su cohorte de pacien-tes con LES se produjeron en pacientes que no habían recibido nunca antipalúdicos. Este efecto protector de los antipalúdicos en cuanto la supervivencia de los pa-cientes con LES se debe probablemente a su efecto de prevención de las exacerbaciones y a la limitación de la lesión crónica acumulativa, factores ambos estrecha-mente relacionados con la mortalidad5,15,31,32. Nosotros observamos también que nuestros pacientes expuestos a antipalúdicos tenían una frecuencia inferior de los principales resultados adversos asociados a la NL (insu-fi ciencia renal, ECV, infecciones y neoplasia). Lógica-mente, esto se refl eja en el aumento de la supervivencia de estos pacientes, ninguno de los cuales falleció por causas relacionadas con enfermedades renales o ECV, infecciones o neoplasias.

Este estudio retrospectivo y no controlado tiene cier-tas limitaciones. Fue un estudio de cohorte observacio-nal, y la asignación del tratamiento se basó tan sólo en el criterio clínico del médico encargado del tratamiento. En consecuencia, los efectos observados que se atribu-yen a los antipalúdicos pueden tener un sesgo motiva-do por factores de confusión que podrían infl uir en los tratamientos administrados. Además, no se analizó la posible infl uencia de la exposición a antipalúdicos des-pués del diagnóstico de NL, aun cuando más del 95%

de los pacientes estaban tomando estos fármacos en la última visita del estudio. Un enfoque estadístico basa-do en el empleo de un análisis dependiente del tiempo habría sido más convincente y los resultados hubieran sido más sólidos. A pesar de estas limitaciones, recien-temente se ha resaltado la importancia de realizar es-tudios observacionales en los que se analicen cohortes amplias de pacientes con LES del “mundo real” 6,33.

En resumen, este estudio pone de manifi esto que la exposición a antipalúdicos antes del diagnóstico de NL tiene una asociación negativa con la aparición de las principales evoluciones adversas durante el seguimiento de los pacientes con LES. El efecto protector fue espe-cialmente signifi cativo en lo referente a la insufi ciencia renal en fase terminal, la hipertensión, la trombosis y la infección, y se asoció a una mejor tasa de superviven-cia al fi nal del seguimiento. Esto, junto con otros datos publicados (Tabla 4), sugiere que los antipalúdicos de-ben considerarse una opción terapéutica obligatoria en todos los pacientes a los que se diagnostica un LES.

Agradecimientos

Este trabajo está dedicado a la memoria del Dr Josep Font (1953–2006), que fue el principal responsable de la creación y el seguimiento de una de las cohortes más amplias de Europa de pacientes con LES durante más de 30 años. Damos las gracias a David Buss por su ayu-da editorial.

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Tabla 4. Efectos protectores de los antipalúdicos en pacientes con LES: estudios publicados en los últimos 5 años.

Autores Año Número de pacientes Efectos de antipalúdicos

Molad y cols.34 2002 151 Menor riesgo de lesión acumulativaRoman y cols.35 2003 197 Baja prevalencia de placas carotídeasFessler y cols.5 2005 518 Menor riesgo de lesión acumulativaRuiz-Irastorza y cols.6 2006 232 Protección frente a trombosis

Aumento de supervivenciaBarber y cols.21 2006 35 (NL) Tasa elevada de remisión mantenida de la NLCalvo-Alén y cols.28 2006 571 Protección frente a osteonecrosisTam y cols.26 2000 123 Efecto positivo sobre perfi l lipídicoSachet y cols.27 2007 30 Aumento de aclaramiento de lipoproteínas de baja densidadKasitanon y cols.19 2006 29 (NLM) Mayor tasa de remisión renal completaRuiz-Irastorza y cols.30 2007 235 Protección frente a neoplasiaAlarcón y cols.10 2007 608 Aumento de supervivenciaEste estudio 2007 206 (NL) Protección frente a insufi ciencia renal en fase terminal

Menor riesgo de aparición de HTAProtección frente a trombosisProtección frente a infecciones agudasAumento de supervivencia

Abreviaturas: LES: lupus eritematoso sistémico; NL: nefropatía lúpica; NLM: NL membranosa; HTA: hipertensión.


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Lupus

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