TRATAMENTO DA LLA PH NEGATIVA - rvmais.iweventos.com.br · CD22 135 kDa, glicoproteina transmembrana tipo I específica célula B Papel na regulação da função do linfócito B

TRATAMENTO DA LLA PH NEGATIVA

BELINDA PINTO SIMÕES

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Conflito de Interesse

• Advisor MEDAC Germany

LLA Ph negativa adultos

• Considerada uma das doenças hematológicas mais difíceis de serem tratadas

• Taxas de cura chegando apenas de 20 a 40%

• Melhoras nos últimos anos no tratamento da LLA do adulto se devem por tratamento baseado no risco e em subgrupos específicos

• LLA Ph após advento dos inibidores de TKI

• Conhecimento maior das alterações genéticas• Ph like

LLA: melhoramos os resultados?

Pulte D , Blood 2009

1980-1984 2000-2004 ----------

Leucemia Linfóide Aguda LLA Ph negativa

• Estratificação de risco• O que é válido em 2018

• Tratamento de primeira linha• Existe um esquema melhor?

• Ou existem as drogas mais importantes?

• A idade deve ser considerada na escolha da terapia?• Até quando somos crianças?

• Pediatras são melhores do que clínicos?

• Qual a visão do futuro do tratamento da LLA do adulto







Estratificação Prognóstica • Idade (35 anos) (15 a 65 anos)

• Número de GB• 30.000 LLA-B

• 100.000 LLA-T

• Obtenção Remissão 4 semanas

• Ser CD10+ vs CD10 neg e LLA-T

Hoelzer D et al, Blood 1988

• Idade• Fator de risco determinante inclusive em termos de decisão terapêutica

• Número de GB

• Infiltração SNC• Considerado por algum tempo como de mau prognóstico não se confirmou

em todos os estudos

• Imunofenótipo B vs T• Hoje não considerado mais fator importante

• Exceto early T ALL

Wolach O, 2017, Br Journal HaematologyHoelzer D, Ann Oncol 2016

Estratificação Prognóstica

Szsepansky et al, Lancet Oncology 2010

Citogenética em LLA

LLA do adulto: subgrupos prognósticos

Wolach 2017, Br Journal Haematology

t(12;21)

t(1;19)

Estratificação Prognóstica

• Idade > 35 anos

• Glob Brancos• LLA-B > 30.000• LLA-T > 100.000

• Imunofenótipo• LLA-B expressão CD20• LLA-T CD13pos/CD1a neg

• Resposta morfológica• Resposta ao corticóide• RC• RC nas 4 primeiras semanas

• Citogenética• t(4;11)(q21;q23)• Cariótipo complexo• Hipodiploidia

• Genética• LLA B

• Ph like• IKZF1 del/mut

• LLA-T• ETP-ALL• NOTCH1

• DRM positiva a qualquermomento

Doença Residual Mínima em LLA do adulto

DRM pré TMO e sobrevida livre de recidiva

*B-cell precursor ALL: MLL and/or IKZF1 mutation; †T-ALL: No NOTCH and/or RAS/PTEN mutationBeldjord K, et al. Blood 2014;123:3739–3749

B-cell precursor ALL* T-ALL†

G-/MRD- (n=87)

G-/MRD+ (n=43)

G+/MRD- (n=33)

G+/MRD+ (n=48)

2 3 4 5Years

0 1

0.0

0.2

0.6

0.4

0.8

1.0

Cu

mu

lati

vein

cid

en

ceo

fre

lap

se

2 3 4 5Years

0 1

Cu

mu

lati

vein

cid

en

ceo

fre

lap

se

G-/MRD- (n=51)

G-/MRD+ (n=14)

G+/MRD- (n=38)

G+/MRD+ (n=22)

0.0

0.2

0.6

0.4

0.8

1.0

DRM e alteração genética GRALL

Ikoma M et al, Rev Bras Hematol Hemoter 2015; 37(6):406

Ikoma M et al, Rev Bras Hematol Hemoter 2015; 37(6):406







Tratamento de primeira linha

German BFM backbone• N= 1648 pacientes

• Idade 15 a 55 anos

• RC 89%

• SG 5 anos• DRM neg sem 16: 80%• DRM pos sem 16: 42%

• SLD: • DRM neg sem 16: 67%• DRM pos sem 16: 25%

MD Anderson backbone• N=282

• Idade 13 a 83 anos

• RC 95%

• SG 3 anos 58%

• SLD: 3 anos 60%

Gokbuget N, Blood 2012 Thomas D, Blood 2010

Características Asparaginase-Based BFM Models Hyper-CVAD

OrigemModificado de esquema pediatrico[1]

Pediatric Burkitt leukemia[2]

Estrutura Complexa

Cada ciclo com esquema e drogas distintas[3]

Simples A e B[1]

Asparaginase Yes(menos que em crianças)[1] Nada ou limitado*[1]

Mielosuppressão Limitada[4] Comum[2]

Toxicidade Principal Asparaginase [4] Prolongadas Citopenias[5]

*Could include late 2 doses of pegaspargase 2500 U/m2 on Day 1 for Mos 9 and 12.

1. NCCN. Clinical Practice Guidelines In Oncology (NCCN Guidelines) for Acute Lymphoblastic Leukemia. V2.2016. 2. Garcia-Manero G, et al. Hematol

Oncol Clin North Am. 2000;14:1381-1396. 3. Larson RA, et al. Blood. 1995;85:2025-2037. 4. Patel B, et al. Leukemia. 2016;[Epub ahead of print]. 5. Gill

S, et al. Ann Hematol. 2008;87:727-734.

Merkel e Mahon versus Donald Trump

Regimen N Age Treatment CR,%

DFS%

GMALL 05/93[1] 1163 35 BFM, HD-Ara-C, HD-MTX 87 35

CALGB 8811[2] 198 32 BFM, ↑ Cy, ↑ ASP 85 36

CALGB 19802[3] 163 41 BFM, ↑ Cy, ↑ DNR 78 35

PETHEMAALLHR03[4] 326 35 BFM, HD-Ara-C, HD-MTX ± SCT 87 37

MRC/ECOG-UKALLXII/E2993[5] 1913 15-64 BFM + HD-MTX ± SCT 90 39*

Hyper-CVAD[6] 288 40A. Cy, DEX, ADR, VCRB. HD-MTX + HD-Ara-C

92 38

*5-yr OS.

1. Gökbuget N, et al. Blood. 2001;98:802a. 2. Larson RA, et al. Blood.1995;85:2025-2037. 3. LarsonRA, et al. Ann

Hematol. 2004;83(Suppl 1):S127-S128. 4. Ribera JM et al. J Clin Oncol 2014; 32:1595-604. 4. Goldstone AH, et al.

Blood. 2008;111:1827-1833. 5. Kantarjian H, et al. Cancer.2004;101:2788-2801.

Tratamento de primeira linha







Pediatra versus Clínico

Pediatra versus Clínico

• Não tem atraso!!!

• Doses mais elevadas• Metotrexato

• Asparaginase

Faixa Etária Classificação0-1 anos Lactente1-14 Criança15-19 Adolescente20-39 Adulto Jovem40-60 Adulto>61 Idoso

AYA: Adolescents and young adults

• SEER Database → 15-29 anos.

• NCI AYA Oncology Progress Group → 15-39 anos.

• National Comprehensive Cancer Network → 15-39anos

O conceito da idade na LLA

Randomized Front line Pediatric ALL Clinical Trials Outcome After >20 Years

Consolidation ± 25,000 u/m2 E-coli asparaginase weekly x 20

POG 8704 Seven drugsT-cell ALL

DFCI 77-01 Eight drugs

Non T-cell ALL

p=0.04

Sallan, Cancer Res 1983;43:5601 (updated); Amylon, Leukemia. 1999;13 :335

P <0.001

Group-Protocol Age N CR (%) EFS (%)DFCI 91-01,95-01 15-18 51 94 78GRAALL-03 15-45 172 95 58PETHEMA ALL96 15-18 35 94 60

19-30 46 100 63DFCI 18-50 74 82 72Toronto-Modified DFCI 18-60 85 89 71FRALLE 93 HR-derived 18-55 40 90 72 (OS)HOVON-FRALLE-derived 18-40 54 91 66DFCI Adult ALL 01-175 18-50 92 85 58US Intergroup Trial C10413 17-39 318 92 66JALSG ALL202U 15-24 139 94 73 (OS)MDACC 12-40 85 94 74 (OS)GMALL 07/03 15-35 887 91 61 (OS

.

Adapted from Ribera JM, et al. Med J Hematol Infect Dis 2014; 6(1): e2014052

Estudos Prospectivos em LLA - AYA

≥55 yr 18-54 yr

CI of NRM 40% 14%

CI of Failure 33% 30%

Huguet F, et al, ASH 2016, abstract 762

Até que idade somos crianças?

18 a 54 anos

> 55 anos

Asparaginases Therapy in ALL

DFCI ALL: Dose-Intensified Pegaspargase Pediatric Regimen for Untreated Adult ALL

• Multicenter, phase II study; enrolled adult pts (18-50 yrs of age, N = 110) with previously untreated ALL

• Median age: 32 yrs; 21 pts (19%) Ph positive

• Treatment protocol based on very high-risk arm DFCI Childhood ALL Consortium Protocol 05-01

• Induction: doxorubicin, vincristine, prednisone, MTX, pegaspargase; imatinib 600 mg/day administered to Ph-positive pts

• Peg-aspargase dosing amended during trial• First 65 pts enrolled: pegaspargase 2500 IU/m2 during induction;

pegaspargase 2500 IU/m2 every 2 wks for 15 doses during consolidation• Next 45 pts: E. coli asparaginase 25,000 IU/m2 during induction;

pegaspargase 2000 IU/m2 every 3 wks for 10 doses during consolidation

DeAngelo DJ, et al. ASH 2015. Abstract 80.

DFCI ALL: Dose-Intensified Pegaspargase Pediatric Regimen for Untreated Adult ALL

• Multicenter, phase II study; enrolled adult pts (18-50 yrs of age, N = 110) with previously untreated ALL

• Median age: 32 yrs; 21 pts (19%) Ph positive

• Treatment protocol based on very high-risk arm DFCI Childhood ALL Consortium Protocol 05-01

• Induction: doxorubicin, vincristine, prednisone, MTX, pegaspargase; imatinib 600 mg/day administered to Ph-positive pts

• Peg-aspargase dosing amended during trial• First 65 pts enrolled: pegaspargase 2500 IU/m2 during induction;

pegaspargase 2500 IU/m2 every 2 wks for 15 doses during consolidation• Next 45 pts: E. coli asparaginase 25,000 IU/m2 during induction;

pegaspargase 2000 IU/m2 every 3 wks for 10 doses during consolidation


DFCI ALL: Resultados

• Median follow-up: 39 mos

• 3-yr OS: 75%


AE (Grade 3-5), %Overall(n = 66)

Induction(n = 65)

Febrile neutropenia 46 23

Pancreatitis 1 1

Elevated AST 29 15

Elevated ALT 52 29

Hyperbilirubinemia 36 16

Thrombosis 29 12

CNS hemorrhage 3 3

Hypersensitivity 4 0

Osteonecrosis 6 0

Toxicity: Pegaspargase 2500 IU/m2 Q2W

OS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 12 24 36 48 60 72 84 96

Mos

OS

(P

rob

ab

ility

)

DFCI ALL: Resultados

• Median follow-up: 39 mos

• 3-yr OS: 75%


AE (Grade 3-5), %Overall(n = 66)

Induction(n = 65)

Febrile neutropenia 46 23

Pancreatitis 1 1

Elevated AST 29 15

Elevated ALT 52 29

Hyperbilirubinemia 36 16

Thrombosis 29 12

CNS hemorrhage 3 3

Hypersensitivity 4 0

Osteonecrosis 6 0

Toxicity: Pegaspargase 2500 IU/m2 Q2W

OS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 12 24 36 48 60 72 84 96

Mos

OS

(P

rob

ab

ility

)

DFCI ALL: Profilaxia trombose

Asparaginase nativa vs Peg Asp

Ribera JM, Leukemia&Lymphoma 2017

Novas abordagens

Alvos terapêuticos em LLA-B

Antígeno Superfície

Estrutura Papel proposto Anticorpo Exemplo

CD19 95 kDa, glicoproteinatransmembrana específica tipo I célula B

Desenvolvimento e ativação linfócito B Blinatumomabe

CD20 33-35 kDa, proteina integral da membrana do linfócito B

Modulação da proliferação e diferenciação de células B normais

Rituximabe

CD22 135 kDa, glicoproteinatransmembrana tipo I específica célula B

Papel na regulação da função do linfócito B

EpratuzumabeInotuzumabe ozogamicina

CD79b Parte do receptor de células B Componente do receptor antigenicodo linfócito B

Polatuzumabe vedotin

Rituximabe em LLA-B

Rituximabe em LLA-BRituximabe Controle

Eventos 44 (42%) 57 (55%)

Falhas indutórias 8 9

Recidivas 22 35

Óbitos em remissão 14 13

SLP HR 0,66 (CI 0,4-0,98); p=0,04

Tratamento atual da LLA do adulto

Subtipo Esquema terapêutico Cura, %

B madura(Burkitt) Rituximab + quimioterapia específica 70–80

Adultos jovens adolescentes Pediatric-inspired 60–70

Ph+ ALL TKI + quimioterapia + allo (or auto?) TMO ≥50

Ph-neg, CD20+ ALL Quimioterapia (+ rituximab) 40

LLA com DRM+ TMO alo em CR1

(Imunoterapia pré TMO)

40

ALL, acute lymphoblastic leukaemia; allo, allogeneic; auto, autologous; AYA, adolescent and young adult; CR1, complete remission 1; HSCT, haematopoietic stem cell transplantation; MRD, minimal residual disease; Ph+, Philadelphia chromosome-positive; Ph-neg, Philadelphia chromosome-negative; T-ALL, T-cell acute lymphoblastic leukaemia; TKI, tyrosine kinase inhibitor

Tratamento Futuro da LLA

Inclusão em estudos clínicos

Muito obrigada

[email protected]

Documents

TRATAMENTO DA LLA PH NEGATIVA - rvmais.iweventos.com.br · CD22 135 kDa, glicoproteina transmembrana tipo I específica célula B Papel na regulação da função do linfócito B