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TRANSCRIPTION DES DEBATS

AVERTISSEMENT

En application des articles L. 1451-1-1 et R. 1451-6 du code de la santé publique, la HAS réalise un enregistrement des séances de la commission de la transparence (CT), de la Commission d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) et de la Commission évaluation économique et santé publique (CEESP). Pour en faciliter la communication et la compréhension, la HAS a fait le choix de recourir à une transcription des débats par l’intermédiaire d’une société prestataire Cette prestation associe une saisie directe des débats par sténotypie et une transcription assistée par ordinateur ainsi qu’une relecture médicale. L’objet de cette transcription est de permettre de tracer le déroulé des débats dans un souci de transparence et non de fournir une information scientifique validée. En effet, malgré le professionnalisme de cette prestation, il peut persister dans le texte final des incongruités ou des inexactitudes liées à l’usage d’un vocabulaire hautement spécialisé ou à la nature même des échanges verbaux. La HAS n’effectue aucune validation de ces documents. La HAS rappelle que les seuls documents validés et opposables sont le procès-verbal de la séance et l’avis définitif de la Commission qui sont mis en ligne sur le site de la HAS. Pour la publication des transcriptions, et dans un but de protection du secret industriel et commercial, certains mots peuvent avoir été occultés. Les occultations éventuelles sont de la responsabilité de l’entreprise exploitant le produit évalué. Toute reprise d’un ou plusieurs extraits d’une transcription doit être accompagnée d’une mention en précisant la source et respecter la législation sur la publicité. Les membres des commissions s’expriment à titre personnel dans le cadre de leur mission d’expertise. Les agents de la HAS (chefs de services, adjoints, chefs de projet) représentent l’institution et s’expriment en son nom. La HAS rappelle que la connaissance des propos tenus en séance par les membres des commissions et les agents de la HAS ne peut en aucun cas justifier des contacts directs de quelque nature que ce soit avec ces personnes, lesquelles sont tenues à une obligation de confidentialité conformément à l’article R. 161-85 du code de la sécurité sociale.

HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ

CNEDiMTS du 14 juin 2016

IALURIL PREFILL – Examen, demande d’inscription

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CNEDiMTS

du 14 juin 2016



IALURIL PREFILL – Examen, demande d’inscription 3

1. IALURIL PREFILL – Examen, demande d’inscription

Le chef de projet, pour la HAS.- Je vous propose de passer à la demande d’inscription des laboratoires Genevrier pour la solution d’installation intravésicale IALURIL PREFILL.

Il y a 15 jours, le docteur Xylinas vous avait présenté la pathologie et la prise en charge de ce syndrome. Vous aurez la possibilité d’auditionner le professeur Gamé, qui vient du CHU de Rangueil à Toulouse et qui représente le Conseil national professionnel d’urologie.

IALURIL PREFILL est une solution stérile, association de hyaluronate de sodium et de chondroïtine sulfate sodique. Elle est présentée en poche de 50 ml. Il y a 800 mg pour 50 ml d’acide hyaluronique et 1 g pour 50 ml de chondroïtine sulfate sodique.

Le produit est indiqué dans le syndrome douloureux vésical. Le mode d’action repose sur une l’une des hypothèses physiopathologiques de ce syndrome. Cette hypothèse étant que ces douleurs de la paroi vésicale viennent d’une altération de la perméabilité de la paroi vésicale. Cette paroi vésicale est constituée de protéoglycane. Aussi bien l’acide hyaluronique que la chondroïtine sulfate sont des composants naturels de cette paroi vésicale. Ces produits sont proposés pour restaurer la couche protectrice qui tapisse la vessie.

Cette solution est administrée en instillation au niveau de la vessie. Il y a d’abord une vidange complète qui est réalisée et il y a cette instillation. Le patient doit garder la solution un minimum de 30 minutes pour obtenir une efficacité.

La posologie recommandée se décompose en trois stades : une instillation hebdomadaire le premier mois, une instillation bimensuelle le deuxième mois, et une instillation mensuelle.

En 2006, la Commission avait déjà rendu un avis sur un produit plus ou moins similaire à l’IALURIL PREFILL. Il s’agissait du CYSTISTAT, solution d’acide hyaluronique de sodium uniquement et qui affichait une plus faible concentration de 40 mg par 50 ml, alors que l’IALURIL PREFILL propose de l’acide hyaluronique à 800 mg pour 50 ml.

La Commission avait rendu à cette époque un service attendu insuffisant. Cet avis reposait sur quatre études prospectives, non contrôlées ou des séries de cas, regroupant 70 patients suivis entre six mois et trois ans au maximum. Globalement, ces études montraient qu’il y avait des répondeurs partiels ou totaux vis-à-vis de l’acide hyaluronique. En pratique à trois mois, les études montraient 50 à 70 % de répondeurs partiels ou totaux. Ce taux diminuait drastiquement puisqu’à un à trois ans, nous n’avions plus que 20 à 30 % de répondeurs partiels ou totaux.

Pour revenir à la solution qui nous intéresse aujourd’hui, IALURIL PREFILL, il s’agit d’une première demande d’inscription dans le syndrome de douleur vésicale. Le comparateur revendiqué est le RIMSO-50, administré en instillation intravésicale. La firme revendique une ASA de niveau IV sur le critère de la douleur, mesurée sur une échelle visuelle analogique cotée de 0 à 100. Ils prennent en compte également le critère de tolérance.




Un petit rappel sur les recommandations de l’association européenne d’urologie qui recommande les instillations d’acide hyaluronique et de chondroïtine sulfate isolément selon une recommandation de grade B, sur la base d’études non contrôlées et de faible effectif.

Le RIMSO-50, c’est plus compliqué. L’association européenne d’urologie recommandait le RIMSO-50 dans le cadre de ses recommandations jusqu’en 2012. Aujourd’hui, les recommandations 2015 et 2016 ne recommandent plus le RIMSO-50 en instillation. Ils expliquent que les données disponibles sont insuffisantes pour émettre de telles recommandations.

Le RIMSO-50 est toutefois disponible en ATU en France. Il dispose de l’agrément FDA aux États-Unis.

Pour ce qui concerne les données apportées par la firme pour ce dossier, nous disposons d’un rapport d’étude réalisée par le docteur Cervigni, une étude italienne qui n’est pas aujourd’hui publiée. Nous avons le rapport d’étude, le protocole et un projet de texte pour publication. Il s’agit d’une étude de supériorité comparant IALURIL à RIMSO-50.

Le dossier nous apporte également cinq études observationnelles, toutes publiées. Il s’agit de cinq études italiennes réalisées par trois équipes différentes. Vous avez les noms des revues à côté des auteurs et des dates.

Je vous propose de passer à la principale étude, l’étude CERVIGNI, réalisée en 2014. Elle est multicentrique, contrôlée, randomisée, réalisée en ouvert. Il faut savoir que le RIMSO, le comparateur, possède une odeur caractéristique. Il n’était donc pas possible de faire une étude en aveugle.

L’objectif est de montrer la supériorité d’IALURIL par rapport à RIMSO sur le critère principal qui est la variation de la douleur mesurée sur l’échelle visuelle analogique à six mois de traitement.

Cette étude a donc duré six mois. Elle a été réalisée sur 110 patients qui présentaient un syndrome de douleur vésicale, soit des patients en première intention, soit en deuxième intention, des patients non répondeurs au traitement non invasif ou des patients qui ont fait l’objet d’un premier diagnostic. On leur a administré dans les deux groupes 13 instillations hebdomadaires.

Pour ce qui concerne les résultats, le critère principal a été évalué sur l’ensemble de la population, soit 110 patientes en intention de traiter. Les résultats sur la variation moyenne de la douleur montrent dans chacun des deux groupes une amélioration. Pour le groupe IALURIL, nous passons d’une douleur moyenne cotée à 65 à 26 à six mois. Pour le groupe contrôle, on passe de 64,5 à 34 à six mois. Par contre, les auteurs concluent sur ce critère principal à l’absence de différence entre les deux groupes. La différence intergroupe n’atteint pas le seuil de significativité.

Dans le protocole, tous les patients avaient été inclus. Ils n’avaient pas distingué les patients qui avaient reçu des traitements antérieurement ou non. Ils ont décidé de faire une analyse. Ils le disent de façon transparente. Cela a été réalisé après l’étude, en post hoc. Ils se sont intéressés à un sous-groupe de patients, ceux qui n’avaient pas reçu de traitement avant l’étude, dans les trois mois précédant l’étude ou pendant l’étude.




Sur ce sous-groupe de patients, les auteurs trouvent une différence intergroupe sur la réduction du score douleur. C’est significatif. C’était une analyse réalisée après l’étude, qui n’était pas prévue au protocole.

Pour ce qui concerne la tolérance, aucun événement indésirable grave n’est rapporté dans cette étude, quel que soit le groupe de patients. On rapporte plus d’effets indésirables dans le groupe RIMSO. De l’ordre de 30 % des patients ont rapporté un effet indésirable dans le groupe RIMSO, alors qu’ils ne sont que 15 % dans le groupe IALURIL.

Quand on s’intéresse spécifiquement aux effets indésirables liés au traitement, on voit qu’il y en a beaucoup plus dans le groupe RIMSO, 12 versus 1 dans le groupe IALURIL.

Voilà pour la première étude.

Les cinq autres études qui ont été fournies sont observationnelles, prospectives. Elles ont été réalisées sur un total de 86 patients. Ces études suivaient entre 12 et 27 patients. Ces patients étaient soit réfractaires au traitement de première intention, soit n’avaient pas eu de premier traitement. Les patients étaient suivis entre cinq et 13 mois en moyenne. 12 patients ont été suivis trois ans.

Ces cinq études montrent une amélioration avant/après sur la moyenne des symptômes de la cystite interstitielle, que ce soit sur la douleur, la fréquence, l’urgenturie, les scores de questionnaires de symptômes et sur les résultats du journal mictionnel qui sont en général le nombre et la quantité de mictions.

Il se trouve que, et cous le verrez dans la fiche de synthèse page 8, pour deux des études, CERVIGNI 2008 et PORRU 2008, les résultats chiffrés sont exactement similaires pour le nombre et la quantité de mictions et sur les scores de questionnaires de symptômes. Nous avons demandé à la firme s’il s’agissait de la même population étudiée.

La firme a répondu que face à ces anomalies, il était préférable que ces cinq études observationnelles ne soient pas retenues, puisqu’elles n’avaient pas d’impact pertinent, et que seule l’étude pivot présentée précédemment soit prise en considération pour juger du dossier.

Voilà pour la présentation du dossier.

M. LE PRÉSIDENT.- D’abord, on ne sait pas ce qu’est la maladie.

Le chef de projet, pour la HAS.- Il y a des difficultés à diagnostiquer.

M. LE PRÉSIDENT.- C’est la raison pour laquelle on fait plein de physiopathologie et ce type d’étude.

Comment réagirait un CNU devant une étude non publiée ? C’est une étude contrôlée, prospective, d’une équipe qui a déja travaillé là-dessus, et qui n’est pas publiée.

Le chef de projet, pour la HAS.- Elle a été soumise pour publication.

M. LE PRÉSIDENT.- Nous allons vous solliciter sur la maladie et la prise en charge thérapeutique.

Il y a un encadrement jury. Vous savez pourquoi nous vous avons faire venir et de quoi nous allons vous faire parler.




M. Le Dr GAMÉ.- Pas de souci.

M. LE PRÉSIDENT.- Vous nous expliquez de quoi il s’agit, et puis, comme nous sommes là pour évaluer un traitement, nous vous interrogerons sur les types de traitement. Les membres de la Commission vous écoutent avec beaucoup d’intérêt.

M. Le Dr GAMÉ.- Bonjour à tous. Merci de me recevoir aujourd’hui. Je suis urologue à Toulouse, membre de l’association française d’urologie et responsable du comité neuro-urologie de l’association française d’urologie.

On va effectivement parler du syndrome douloureux de la vessie, cystite interstitielle. On parlait longtemps de cystite interstitielle et depuis 2008, on parle de syndrome douloureux de la vessie dans lequel se trouve la cystite interstitielle.

C’est l’évolution sémantique. Nous sommes passés de cette notion de cystite interstitielle de 1907 à 2007, le syndrome douloureux vésical. Les douleurs vésicales peuvent avoir plusieurs causes, dont la cystite interstitielle.

Qu’est-ce qu’un syndrome douloureux vésical ? C’est une douleur pelvienne chronique qui évolue depuis plus de six mois, avec une pression et un inconfort perçu en relation avec la vessie - ce n’est pas très précis -, accompagné par au moins un symptôme urinaire, qui est le plus souvent l’envie persistante et forte d’uriner ou une polyurie, c’est-à-dire un besoin fréquent d’uriner.

Clairement, c’est un diagnostic d’élimination que la cystite interstitielle. Il faut éliminer les pathologies oncologiques, notamment le carcinome in situ et le cancer de la vessie, les pathologies infectieuses du tractus urogénital et les anomalies anatomiques, voire de fonctionnement du bas appareil urinaire.

Une fois que nous avons éliminé tout ça, nous pouvons nous poser la question de savoir si le ou la patiente face à nous, et en général c’est une patiente, a une cystite interstitielle ou pas. Globalement, dans le syndrome douloureux de la vessie, il y a deux grandes entités : il y a la cystite interstitielle qui est une pathologie, un défaut, une perte de la couche d’imperméabilisant intravésicale et il y a l’hypersensibilité vésicale qui est une pathologie où il n’y a pas d’anomalie macroscopique de la vessie, mais un problème d’hypersensibilité au niveau de l’innervation.

Pour faire la part des choses, il faut procéder à un examen qui est la cystoscopie avec hydrodistension, que l’on couple systématiquement à des biopsies de vessie pour s’assurer qu’il n’y a pas de cancer, car c’est un diagnostic d’élimination.

La cystoscopie classique avec hydrodistension, l’idée est de remplir la vessie avec un niveau de pression entre 80 et 100 cm d’eau. On maintient ce niveau de pression pendant 5 à 10 minutes. Cela nous permet de voir la quantification, la capacité vésicale sous anesthésie générale. Ces patientes douloureuses vont uriner souvent pour des volumes de l’ordre de 100 à 150 ml. Or, sous anesthésie générale, il y a disparition de la douleur. Ce sont des vessies que l’on peut remplir jusqu’à 700 ou 800 ml sans difficulté.

C’est un point important parce qu’il y a des pathologies de la vessie qui montrent des troubles de la compliance, c’est-à-dire une vessie qui n’est plus capable de se distendre parce qu’elle a




perdu ses propriétés viscoélastiques. Quand on agit sous anesthésie générale, on voit que la capacité vésicale reste réduite.

Une fois cela fait, on vide la vessie tout en gardant le cystoscope dans la vessie. C’est à ce moment-là que l’on observe s’il y a des anomalies ou pas de la paroi vésicale. C’est ce que l’on appelle les glomérulations. C’est une vessie qui va saigner en différents endroits, soit à un endroit, soit à plusieurs endroits. Nous avons des grades pour déterminer s’il y en a un ou plusieurs. En pratique, les grades ont peu d’intérêt au quotidien.

Enfin, on pratique au moins trois cystobiopsies.

Il y a une situation autre quand, éventuellement, il n’y a pas de saignement, mais un ulcère de Hunner (l’urologue qui a décrit cette anomalie), qui a un cycle que l’on considère pathognomonique de la cystite interstitielle.

Lorsque l’hydrodistension est négative, c’est-à-dire que la muqueuse vésicale ne saigne pas lorsqu’on vide la vessie, on parle d’hypersensibilité vésicale.

Y a-t-il d’autres moyens de faire la part des choses entre une cystite interstitielle et une hypersensibilité vésicale ? Il y a notamment un travail de l’équipe de Nantes qui montre qu’en faisant un catalogue mictionnel - on demande aux patients de noter à chaque fois qu’elles vont uriner et de rapporter le volume -, dans la cystite interstitielle, pathologie de la partie interne de la vessie, les volumes sont constants, la douleur apparaît toujours au même moment pour des volumes entre 100 et 150 ml. Alors que face à une hypersensibilité vésicale, les volumes sont plus fluctuants. Les patientes peuvent avoir des volumes de 500 ml au réveil et être obligées d’aller uriner du fait de la douleur à 100 ml dans la journée.

La douleur peut donc apparaître pour des volumes différents dans l’hypersensibilité vésicale, ce qui n’est pas le cas de la cystite interstitielle.

Voilà globalement la pathologie en elle-même.

Quels sont les traitements utilisés au quotidien ou que l’on peut envisager d’utiliser devant la pathologie de cystite interstitielle ?

Le premier traitement, si jamais on a un ulcère de Hunner, c’est une résection. On va réséquer la lésion. En général, cela va permettre de régler le problème. Il n’y a pas de traitement médicamenteux, de traitement local ou autre à envisager.

S’il n’y a pas d’ulcère, nous allons nous poser la question d’un traitement. Les traitements commencent par les règles hygiénodiététiques. Clairement, on sait qu’il existe un lien entre l’alimentation et les périodes de douleur. Les patientes décrivent très bien qu’en fonction de ce qu’elles ont mangé, elles auront une exacerbation ou non de leur symptomatologie. Cela s’explique par les mécanismes de sensibilités croisées connus entre le versant digestif et le versant urinaire.

Vous pouvez voir les listes que l’on donne aux patientes.

Les autres traitements sont des traitements oraux dits de première intention. On a des traitements pour lesquels on a des niveaux de preuve I, comme ELMIRON, LAROXYL ou la ciclosporine. Pour d’autres, c’est moins clair.




L’ELMIRON est le traitement oral de référence de la cystite interstitielle, il a été développé pour cela. C’est un glucose amino-glycane. La couche d’imperméabilisant intra-vésical, ce sont des glucoses amino-glycanes. Ces couches-là sont détruites dans cette maladie. On apporte directement le glucose amino-glycane par voie orale.

Nous avons des études de phase III versus placebo avec, et c’est important de le souligner, des cas d’anomalie à l’hydrodistension. Si nous nous intéressons aux études menées avant 2005, il s’agissait souvent de patientes avec des douleurs vésicales que l’on étiquetait cystite interstitielle, sans savoir si c’était une cystite interstitielle ou une hypersensibilité vésicale. Aussi, on donnait des médicaments pas forcément adéquats.

Si nous prenons cette étude, on voit que 300 mg par jour qui est la dose habituellement utilisée apporte une amélioration sur la douleur, l’urgenturie et la polyurie. Le taux de répondeurs est de 50 %.

Globalement, les études sont favorables, positives. Mais une phase III sortie l’année dernière n’a pas montré de différence par rapport au placebo. Cela a mis un peu d’émoi dans la communauté, mais dans la pratique quotidienne, cela marche bien. Cela marche surtout très bien sur la douleur, un peu moins bien sur les symptômes urinaires. La limite dans l’utilisation, c’est que c’est en ATU.

Le LAROXYL, phase III versus placebo. En revanche, nous n’avons aucune donnée dans les études qui ont été faites et en particulier sur la présence ou pas d’anomalies d’hydrodistension. Il y a une amélioration de la douleur et de l’urgenturie, avec 42 % de taux de répondeurs. Il faut savoir que lorsqu’on a un syndrome d’hypersensibilité vésicale, on utilise en première intention le LAROXYL.

Concernant les autres traitements oraux, la ciclosporine A a été proposée avec des études contre placebo qui sont significativement positives, avec une amélioration sur la polyurie, la douleur et les scores symptômes. Le principal problème de la ciclosporine A, c’est la tolérance.

À titre personnel, je l’ai proposé chez deux patientes pour lesquelles on ne parvenait pas à trouver de solution. Pour l’une, cela s’est bien passé. Pour l’autre, on a dû arrêter du fait de problèmes d’hypertension.

La cimétidine est un traitement utilisé très fréquemment. Elle a montré une efficacité sur la douleur. Ce sont des études assez anciennes. Tous les vieux urologues commencent en général à traiter cette pathologie par la cimétidine qu’ils associent à de l’ATARAX, mais aucune étude ne s’est montrée positive avec l’ATARAX.

Pourquoi a-t-il été proposé d’utiliser l’ATARAX ? C’est parce que dans les mécanismes éventuels physiopathologiques de la pathologie, il y aurait des causes allergiques sous-jacentes.

Ensuite arrivent les traitements endovésicaux. Nous en avons une liste importante, mais en pratique, on n’en utilise qu’un en routine en France.

Tout d’abord, il y a des anesthésiants locaux. J’ai travaillé en Angleterre où il est proposé d’effectuer des instillations de XYLOCAÏNE aux patientes qui les font elles-mêmes à la maison. Cela peut leur permettre de passer un moment tranquille.




L’héparine n’est quasiment pas utilisée en France, mais beaucoup plus aux États-Unis où les patientes se font les instillations à la maison, en s’autosondant plusieurs fois par jour.

L’acide hyaluronique, nous avons peu d’expérience, ainsi que la chondroïtine sulfate.

Enfin, celui que l’on utilise le plus souvent est le DMSO sous sa forme de RIMSO, le diméthylsulfoxyde. En règle générale, on effectue huit instillations une fois par semaine. On constate souvent une exacerbation des douleurs au bout de deux ou trois instillations, puis elle disparaît.

Le principal problème du DMSO et des traitements locaux de manière générale est qu’il n’y a pas d’effet au long cours. Souvent, les patientes sont améliorées par DMSO, la douleur disparaît pendant trois à six mois, puis elle revient. Va se poser la question : est-ce qu’on les retraite ? Il n’y a aucune règle par rapport à cela.

Le BCG n’est plus utilisé.

DMSO contre placebo, 33 patients dans l’étude rapportée ici, qui est assez ancienne (1988). C’était la seule étude contre placebo avec le DMSO. Deux instillations toutes les deux semaines pendant un mois, on voit que le protocole est différent. Taux de réponse de 93 % versus 35 %. Aujourd’hui, on ne connaît pas le bon protocole. La majoration des douleurs, on l’a relevé, ainsi que le problème de l’entretien du fait des récidives de la douleur.

L’héparine, nous passons vite. C’est très peu utilisé en France. Il faut trouver des pharmacies qui soient capables de la préparer pour l’instillation. Aujourd’hui, ce n’est quasiment plus possible.

L’acide hyaluronique, CYSTISTAT, il n’y a pas d’étude contrôlée, mais que des études de suivi de cohorte avec une population peu importante. 20 à 30 % de patients améliorés en général. Une évaluation de la HAS rapportait que l’efficacité était insuffisante.

Il y a d’autres traitements de troisième intention. C’est lorsque tous les traitements que je vous ai proposés ne fonctionnent pas. Ont été proposées des injections de toxine botulique, notamment dans l’étude avec une dose de 100 unités BOTOX, 26 femmes et une certaine efficacité. Nous sommes un peu dans l’expérimental.

D’autres traitements à partir de stimulations électriques au niveau du nerf tibial ou des racines sacrées, là encore avec des résultats fluctuants. Le nombre de patients dans les études ne dépasse pas 30.

L’oxygénothérapie peut également avoir été proposée. 21 patientes et une seule étude contrôlée randomisée.

Lorsque plus rien ne marche ou lorsqu’il y a un trouble de la compliance, c’est-à-dire une vessie qui n’est plus capable de se distendre, on passe à la chirurgie. On retire la partie mobile, musculaire de la vessie. On garde le socle, le trigone. On remplace cette partie par de l’intestin grêle.

Si cela ne suffit pas, parce que des patientes peuvent conserver des douleurs au niveau urétral, on est contraint de faire une cystectomie totale avec une dérivation urinaire. La question du retrait de l’urètre se pose et en général, on le retire à ce moment-là.




La chirurgie est supposée être efficace quand on enlève l’organe malade, mais on se rend compte que ce n’est pas tout le temps le cas, car dans 40 % des cas au maximum, la douleur persiste, probablement par les mécanismes de mémorisation de la douleur.

Voilà ce qui est recommandé aujourd’hui au niveau européen en termes de prise en charge de la cystite interstitielle :

évaluation ;

règles hygiénodiététiques ;

hydrodistension ;

présence d’un ulcère ou pas ;

en cas d’ulcère, résection ;

en absence d’ulcère, traitements oraux, puis traitement par instillation ;

prise en charge globale de la douleur, toxine, neuro-modulation, chirurgie.

Je vous remercie.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci infiniment. Quels sont les pays qui travaillent sur cette pathologie ?

M. Le Dr GAMÉ.- Il y a un grandient nord-sud dans la prévalence épidémiologique de la pathologie. C’est une pathologie très fréquente en Amérique du Nord et dans les pays scandinaves. C’est avant tout dans ces pays-là que l’on s’intéresse à ce sujet.

M. LE PRÉSIDENT.- J’ai compris que la physiopathologie avait une place importante dans cette pathologie. Or, quand il y a un ulcère, je pensais que ce serait plutôt asymptôme, non ? On considère que c’est une cause.

M. Le Dr GAMÉ.- Non, on considère que c’est l’ulcère qui fait la douleur. D’où vient-il ? Est-ce des mécanismes ischémiques ou auto-immuns ? On ne sait pas.

M. LE PRÉSIDENT.- C’est le seul ulcère dans l’organisme que l’on enlève. Partout on cicatrise.

M. Le Dr GAMÉ.- J’entends. Mais là...

M. LE PRÉSIDENT.- David, cela te laisse...

M. Le Dr FUKS.- Oui, les difficultés diagnostiques sont évidentes. Les difficultés thérapeutiques sont évidentes. Tirer des conclusions rationnelles et scientifiques dans ce contexte n’est pas aisé.

M. Le Dr GAMÉ.- Le problème, ce sont les cohortes des études qui sont réalisées. À chaque fois ce sont de très petits effectifs.

M. LE PRÉSIDENT.- Cela prédomine chez la femme parce qu’il n’y a pas la prostate pour compliquer la sémiologie, non ?

M. Le Dr GAMÉ.- C’est encore plus compliqué. Chez l’homme, quand il y a des douleurs, on parle de syndrome pelvien douloureux chronique, c’est ce que l’on appelait avant la prostatite chronique. En réalité, probablement que tout ça constitue un même groupe. Toutes les




pathologies douloureuses chroniques pelviennes, à mon avis, constituent une grande entité. L’origine prostatique dans les douleurs pelviennes de l’homme est encore à démontrer.

M. Le Pr LE FEUVRE.- Quelle est la place du DMSO dans les recommandations européennes ? Si on devait mener une étude pour valider un traitement, quel devrait être le comparateur ?

M. Le Dr GAMÉ.- Le DMSO était recommandé il y a encore quatre ans dans les recommandations européennes et a été supprimé récemment pour des raisons que je n’explique pas, alors que nous n’avons pas eu de nouvelles données dans l’intervalle. À mon avis, c’est plus parce qu’ils ont modifié la méthodologie pour établir les recommandations, que pour des raisons scientifiques de publication et de nouveauté.

Si nous revenons au problème du comparateur, en quelle ligne on veut se placer ? Si on veut se placer en première ligne, clairement, le comparateur est ELMIRON en tant que traitement oral. Si on veut se placer en deuxième ligne, pour les traitements par voie endovésicale, le plus utilisé est le DMSO. A priori, cela devrait être lui.

M. LE PRÉSIDENT.- Dans cette succession de traitements, le placebo a un effet dans quel pourcentage ? C’est intéressant. Quand nous sommes en instillation locale, le placebo est dans un tiers des cas efficace. Le placebo n’a pas la même efficacité selon la façon dont on l’administre.

Nous l’avions vu sur les gonarthroses. Par voie orale, c’est 10 %. Par application locale, c’est 20 %. Par injection intra-articulaire, c’est 35 %. Nous trouvons un tiers des cas.

C’est intéressant. Cela montre que ce n’est pas facile.

M. Le Dr GAMÉ.- Dans la pathologie fonctionnelle urinaire, les taux d’effet placebo sont très importants et peuvent aller facilement jusqu’à 30 ou 40 %. Il y a une étude dans l’hyperplasie bénigne de la prostate, avec injection d’acide botulique de la prostate, qui a montré un effet placebo de 40 %.

Dans la pathologie fonctionnelle urinaire, l’effet placebo est très important. C’est sûr.

M. LE PRÉSIDENT.- Avez-vous d’autres questions ?

Mme le Pr DULY-BOUHANIK.- Les femmes ont-elles un profil psychologique particulier ?

M. Le Dr GAMÉ.- La réponse est oui. Mais la question est toujours : est-ce un profil psychologique du fait des douleurs depuis plusieurs mois où elles peuvent plus dormir, etc. ? Ou y avait-il un terrain initial ?

Quand on les voit en consultation, il y a un profil particulier, mais on comprend aussi la situation. Il est difficile de déterminer s’il y a un vrai terrain.

M. LE PRÉSIDENT.- Il y a quelque chose qui me semble barbare et monstrueux, c’est la cystectomie totale. Est-ce pratiqué en France ?

M. Le Dr GAMÉ.- Oui. Dans un centre comme le nôtre, on en fait une tous les deux ans. Cela arrive. L’indication d’ablation de la vessie, en général, c’est lorsqu’un trouble de la compliance est apparu. Du fait de l’inflammation générée par l’irritation chronique de l’urine, la paroi de la




vessie devient fibreuse, perd ses propriétés viscoélastiques et n’est plus capable de se distendre. On enlève ou on agrandit en fonction.

Mme le Pr DULY-BOUHANIK.- Y a-t-il des caractéristiques biopsiques qui différencient pour établir le diagnostic de cystite interstitielle ? Ont-elles une CRP augmentée ?

M. Le Dr GAMÉ.- Sur les biopsies, on peut trouver un infiltrat inflammatoire ou des mastocyte dans la cystite interstitielle, ce que l’on ne verra pas dans l’hypersensibilité vésicale. Ce n’est ni obligatoire ni systématique, mais c’est possible.

M. LE PRÉSIDENT.- J’avais cru comprendre que la biopsie était pour éliminer une autre pathologie.

M. Le Dr GAMÉ.- Exactement, la biopsie est faite pour éliminer le cancer, le carcinome in situ. Elle n’est pas faite à visée diagnostique.

M. LE PRÉSIDENT.- C’est un terrain, le cancer in situ ?

M. Le Dr GAMÉ.- Pour la douleur ?

M. LE PRÉSIDENT.- Cette pathologie est-elle un terrain ?

M. Le Dr GAMÉ.- Une étude sortie l’année dernière a montré qu’il y avait plus de cancers de la vessie chez les patientes avec une histoire de cystite interstitielle. Un papier.

M. LE PRÉSIDENT.- Comment comprenez-vous que l’étude de CERVIGNI n’ait pas été publiée ?

M. ÉMERY, pour la HAS.- Le dossier n’a pas été communiqué.

M. LE PRÉSIDENT.- Vous vous croisez dans les congrès.

M. Le Dr GAMÉ.- Non. Je ne sais pas.

M. LE PRÉSIDENT.- C’est déjà une réponse.

M. Le Pr DECAUDIN.- Les schémas posologiques sont-ils bien établis dans les injections intravésicales de DMSO ? Est-ce bien établi ou est-ce en fonction de la réponse ?

M. Le Dr GAMÉ.- Le protocole est établi. Nous suivons tous le même. Cependant, il est très empirique. Même pour la fréquence des instillations, il n’y a pas de règle particulière. Nous le faisons une fois par semaine sur huit semaines parce que l’on se calque sur ce que nous voyons dans le cancer, sur la mitomycine dans le cancer de la vessie. C’est un peu de la « cuisine », malheureusement.

Regardez les études. Il y a une étude contre placebo, avec un régime. Pourquoi pas. Très bien. Mais il aurait fallu comparer plusieurs régimes.

M. LE PRÉSIDENT.- Sans autre question, merci infiniment. Nous avons appris beaucoup de choses.

(Monsieur Gamé, expert, quitte la séance.)

Cela vous rappelle des souvenirs, ce genre de pathologie.

Mme le Dr CORBIC.- Je suis un peu étonnée. Face à tous ces syndromes douloureux chroniques, ces histoires fonctionnelles que l’on n’arrive pas à caractériser par des éléments objectifs




comme une anapathe, nous trouvons souvent dans la littérature des études qui mettent en avant des sévices dans l’enfance, des souffrances psychologiques diverses et variées. Il y a beaucoup de cliniciens très penchés sur les pathologies organiques qui ont proposé des thérapeutiques alternatives d’ordre psychologique. Il y a des constipations chroniques dans le passé qui ont été traitées par des colectomies. Ce n’est plus tellement à l’ordre du jour.

D’autre part, des gens se sont intéressés aux pathologies fonctionnelles au niveau du tube digestif. Cela occupe un énorme champ. Des gens se sont intéressés aux diarrhées chroniques pour lesquelles il n’y a aucune cause organique et qui ont montré que des interventions comme les thérapies brèves ou l’hypnose, qui n’est pas un phénomène de foire, pouvaient avoir une efficacité.

Je suis étonnée que, devant une pathologie aussi peu caractérisée sur le plan des données objectives, on se retourne vers des thérapeutiques pareilles. Tout cela est très peu évalué.

M. LE PRÉSIDENT.- Tu exprimes mieux e que je sentais. Nous avons l’habitude dans la sphère digestive de ce type de pathologie pas très claire. Nous avons tout vu. C’est pourquoi j’ai fait la réflexion sur la cystectomie. Il y a eu des colectomies, des inversions de grêle. Maintenant, nous regardons cela de façon un peu honteuse, ce que nous avons pu faire il y a 15 ou 20 ans.

M. Le Dr FUKS.- Pour compléter tout ce que vous dites, en pratique, le nombre de centres spécialisés dans le digestif est limité. Des gens ne font absolument que cela.

Quand nous parlons de la diarrhée, il y a des critères objectifs, mais là c’est compliqué. Nous sommes dans la subjectivité totale.

L’expert auditionné est la personne qui connaît le mieux le domaine en France. Vous avez fait venir la bonne personne. Mais c’est inquiétant, on ne sait pas quoi dire.

M. LE PRÉSIDENT.- Je n’ai vais pas faire d’interrogation pour savoir qui a compris entre cystite interstitielle et hypersensibilité. J’ai compris qu’il y avait quelques critères. La thérapeutique est extrêmement variable. L’étude proposée est une étude contrôlée, prospective, qui n’est toujours pas publiée. Ce n’est pas passé au filtre des urologues.

Nous pouvons voter.

Le chef de projet, pour la HAS.- La synthèse est faite.

Vous devez voter sur l’indication de cystite interstitielle, syndrome de douleur vésicale.

Considérez-vous que le SA est suffisant ou insuffisant ?

M. LE PRÉSIDENT.- Qui estime qu’il y a un service attendu suffisant pour IALURIL PREFILL ?

(Il est procédé au vote à main levée.)

SA suffisant : 0

Abstention : 2

SA insuffisant : 14.

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