Traitements d’activité duale anti-VIH et anti-

VHB

Traitements d’activité duale anti-VIH et anti-

VHB

Stanislas Pol

Pôle d’Hépato-Gastro-Entérologie médico-chirurgical

Unité d’Hépatologie & Inserm U-567

Hôpital Cochin, Paris, France

AAAAAA

uncoating

mRNAmRNA

reverse transcription

ADNpolymerase

CCC DNACCC DNA

ccc DNAamplification

ADN (-)ADN (-)

ARN (+)ARN (+)

transcription

protein translationencapsidation

Réplication du VHB

AAAAAA

uncoating

mRNAmRNA

reverse transcription

ADNpolymerase

CCC DNACCC DNA

ccc DNAamplification

ADN (-)ADN (-)

ARN (+)ARN (+)

transcription

protein translationencapsidation

Réplication du VHB

AAAAAA

uncoating

mRNAmRNA

reverse transcription

ADNpolymerase

CCC DNACCC DNA

ccc DNAamplification

ADN (-)ADN (-)

ARN (+)ARN (+)

transcription

protein translationencapsidation

Réplication du VHB

nucleoside analogues

AAAAAA

uncoating

mRNAmRNA

reverse transcription

ADNpolymerase

CCC DNACCC DNA

ccc DNAamplification

ADN (-)ADN (-)

ARN (+)ARN (+)

transcription

cytokinesantisenseribozyme

nucleoside analoguesantisense

cytokinesantisense

protein translationencapsidation

vaccins

Possibilités thérapeutiques

reverse transcription

Traitement Anti VHB

Interferon alfa-2b HBV e+/e-

Lamivudine HBV/HIV e+/e-

Adefovir dipivoxil HBV e+/e-/lam-R

Entecavir HBV (HIV?) e+/e-/lam-R

Peg IFN alfa-2a HBV (HIV?) e+/e-/lam-R

Telbivudine HBV e+/e-

Tenofovir HIV/HBV e+/e-/lam-R

Emtricitabine HIV/HBV e+/e-

IFN LMV ETV* FTC TDF* ADV*

Nb. de patients 87 215 51 33 200 35

Durée (semaines) 12-24 48 24 48 24-48 48-144

Activité Anti-VHB wt, preC wt, preC wt, preC, LMV-R

wt, preC wt, preC LMV-R

wt, preC, LMV-R

ADN VHB (log cp/ml)

26 %** 2.7 3.6 3 4.4 4 - 5.4

Seroconv. HBe 9% 11% ? ? 4% 7%

Réponse ALAT 12-20 % 30-50 % 49 % ? ? 35-66 %

Amélioration Histologique

? ? ? ? ? 33-50 %

* Ajouté à LMV dans la majorité des cas. ** < 6 log copies/ml* Ajouté à LMV dans la majorité des cas. ** < 6 log copies/ml

Wong DK et al. Gastroenterology 1995. Di Martino V et al. Gastroenterology 2002. Dore GJ et al. J Infect Dis 1999.Benhamou Y et al. Hepatology 1996. Pessoa W et al. CROI 2005. Raffi F et al. 2003 IAS. Peter M et al. CROI 2005.Ristig MB et al. J Infect Dis. 2002. Benhamou Y et al. N Engl J Med. 2003. Benhamou Y et al. Lancet 2001 and AASLD, 2003

Co-infection VIH-VHB: traitements

-4

-3

-1

0

Weeks of Tenofovir

HB

V D

NA

(lo

g1

0 c

op

ies/

mL

) P<0.0001

Incl. 4 8 12

TenofovirMean changes from baseline (8.64±0.08 log10 copies/mL) in serum HBV

DNA measured by PCR during tenofovir (300 mg.d) therapy in 10 HIV patients with HBV resistance to lamivudine

Y Benhamou et al. N Engl J Med 2003

85 patients inclus (56 sous ténofovir TDF, 29 sous adéfovir ADV), comparables (excepté génotype G présent dans 41,7 % des patients sous adéfovir versus 5,4 % sous ténofovir)

Ténofovir est plus efficace qu’adefovir chez les sujets co-infectés VIH-VHB

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

0 10 20 30 40

Temps pour atteindre l’indétectabilité ADN VHB mois)

ADV TDF

Pro

por

tion

avec

< 2

00 c

opie

s/m

l

• Conclusion : indétectabilité anti-VHB plus souvent atteinte avec ténofovir (HR = 2,8 ; IC95% 1,1-6,8 ; p = 0,025)

• Conclusion : indétectabilité anti-VHB plus souvent atteinte avec ténofovir (HR = 2,8 ; IC95% 1,1-6,8 ; p = 0,025)

CROI 2007, Lacombe K, abst 945

Entécavir : sans activité antirétrovirale jugée cliniquement pertinente (RCP)

3 observations cliniques de baisse de la charge virale VIH de 1 log sous entécavir

Étude des populations clonales VIH d’un des 3 patients VIH-VHB sous entécavir monothérapie : 0 % de mutations M184V à J0 vs 61 % et 96 % à M4 et M6

CROI 2007, McMahon M, abst 136LB

Impact de l’entécavir sur la réplication

et la sélection de résistances du VIH-1

La physiopathologie de l’hépatite Best immuno-médiée

Cellule T Cellule T cytotoxiquecytotoxique

Les risques des traitementsanti-VIH et anti-VHB

• Immunorestauration

• Résistance

Immuno-restauration induite par HAART

Hépatite fulminanteHépatite fulminante

Aggravation d’une hépatopathie sous-jacenteAggravation d’une hépatopathie sous-jacente

Hépatite fulminanteHépatite fulminante

Aggravation d’une hépatopathie sous-jacenteAggravation d’une hépatopathie sous-jacente

Cellule T Cellule T cytotoxiquecytotoxique

Immuno-restauration induite par HAART

SeronconversionSeronconversionAnti HBe et Anti HBsAnti HBe et Anti HBsavec/sans rebond de avec/sans rebond de

transaminasestransaminases

Cas rapportés :Cas rapportés :4 études avec 9 cas4 études avec 9 cas

Incidence :Incidence :1 sur 24 dans une étude1 sur 24 dans une étude

prospectiveprospective

SeronconversionSeronconversionAnti HBe et Anti HBsAnti HBe et Anti HBsavec/sans rebond de avec/sans rebond de

transaminasestransaminases

Cas rapportés :Cas rapportés :4 études avec 9 cas4 études avec 9 cas

Incidence :Incidence :1 sur 24 dans une étude1 sur 24 dans une étude

prospectiveprospective

Rebond de l’activité Rebond de l’activité nécrotico-inflammatoirenécrotico-inflammatoire

sans séroconversionsans séroconversion

Cas rapportés :Cas rapportés :4 études avec 7 cas4 études avec 7 cas

Rebond de l’activité Rebond de l’activité nécrotico-inflammatoirenécrotico-inflammatoire

sans séroconversionsans séroconversion

Cas rapportés :Cas rapportés :4 études avec 7 cas4 études avec 7 cas

Carr, Lancet 1997 ; Velasco, NEJM 1999 ; Rouanet, Eur J Gastro 2003 ; Lascar, JID 2003 ; Piroth, J Hepatol 2000 ; Mastroianni, AIDS 1998Proia, Am J Med 2000 ; Manegold, JID 2001 ; Drake, CID 2004

Résistances aux antiviraux

Résistance VHB (Ag HBe+)

ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66

Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

FTCFTC55

2323

4646

5555

7171 6565

0000

00 00

33

33

2121

<1<10,70,7

1313

1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32.3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A . 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.

0,70,7

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

0 368 735 1103 1470Days of Lamivudine Therapy*

Pro

por

tion

of

Pat

ien

ts w

ith

su

stai

ned

HB

V D

NA

sup

pre

ssio

nRisque cumulé de développer une résistance du VHB à la lamivudine

chez 57 patients HIV-HBV traités par 300 mg/jRisque cumulé de développer une résistance du VHB à la lamivudine

chez 57 patients HIV-HBV traités par 300 mg/j

Y Benhamou et al. Hepatology 2000

Lamivudine et co-infection VHB-VIH

Lamivudine et co-infection VHB-VIH

Relation résistance et cinétique virale B

Lamivudine[1]

Resistance at Median 29 monthsvs Week 24 HBV DNA

Adefovir[2]

Resistance at Week 144 vs Week 48 HBV DNA

% R

esis

tan

ce

8%13%

32%

64%

4 %

26 %

67 %

Week 24 HBV DNA (log10 copies/mL)

N = 159 HBeAg+ patients

< ND 3-6 > 6< ND > 4< 4< 3Week 48 HBV DNA (log10 copies/mL)

N = 114 primarily HBeAg- patients

1Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34:785-791.2Locarnini S, et al. J Hepatol 2005;42(suppl 2):17.

Bas

elin

e 8

16 24 32 40 48

Complete VR

Inadequate VR

2

3

4

5

6

7

8

9

10

HB

V D

NA

(lo

g c

op

ies

/mL

)

Weeks of Antiviral

Partial VR

Primary NR

Spectre de réponse

Spectre de réponse

Bas

elin

e 8

16 24 32 40 48

Complete VR

Inadequate VR

2

3

4

5

6

7

8

9

10

HB

V D

NA

(lo

g c

op

ies

/mL

)

Weeks of Antiviral

Partial VR

Risk of resistanceConsider change Rx

High risk of resistanceAnd disease progressionChange Rx (add on prefered)

Primary NR

Change Rx

Adaptation du traitement anti-VHB selon la réponse virologique

Primary NR and Inadequate VR

ADV* Add LdT or ETV

LdT* Add ADV

ADV+LdT* Switch LdT for ETV?

Consider initiation of HAART (including TDF)

TDF Add LAM or FTC

Add LdT or ETV

TDF+LAM/FTC Add LdT or ETV switch LAM/FTC for another NRTI

* Patients with no indication for anti-HIV therapy

Les avantages des traitements doublesAnti-VHB et anti-VIH

• Eviter (ou réduire) les risques de l’immunorestauration

• Cumuler les bénéfices de la virosuppression VIH et VHB

*

300–<104 104–105 >106

HBV DNA copies/mL

*

105–106

All participants (n=3,582)

*

Ad

just

ed r

elat

ive

risk

of

cirr

ho

sis

(95%

CI)

*

*Cox proportional hazards regression analysis. Relative to HBV DNA <300 copies/mLRelative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption , HBeAg status and ALT

*p<0.001

*

*

HBeAg(-), normal ALT (n=2,923)

*

300–<104 104–105 >106

HBV DNA copies/mL105–106

6.65.6

2.51.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

*p<0.001

6.55.6

2.51.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678–86

REVEAL: la virémie B est associée au risque de cirrhose

La viro-suppression optimale est le but du traitement antiviral: pourquoi?

24

All participants (n=3,653)

14

10

6

4

2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Cu

mu

lati

ve In

cid

ence

of

HC

C (

%)

Year of follow-up

16

12

8

Adapted from Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73

14.89%

12.17%

3.57%

1.37%1.30%

Baseline HBV DNA level (copies/mL)

≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

REVEAL: la virémie B est associée au risque de carcinome hépatocellulaire

La viro-suppression optimale est le but du traitement antiviral: pourquoi?

ETVETV11 LAMLAM1,1,

22

ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22 CLVCLV55

Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez patients Ag HBe

positifs LINLIN†† technique technique

(copies/ml)(copies/ml)ETVETV 300 300 Cobas Amplicor Cobas Amplicor®® HBV HBV PCRPCRLdTLdT 300 300 Cobas Amplicor Cobas Amplicor®® HBV HBV PCRPCRLVDLVD 300 300 Cobas Amplicor Cobas Amplicor®® HBV HBV PCRPCRPeg IFNPeg IFN 400 400 Cobas Amplicor Cobas Amplicor®® HBV HBV PCRPCRADVADV 400 400 Amplicor Amplicor®® HBV DNA PCR HBV DNA PCRCLV CLV 300 300 Cobas Cobas AmplicorAmplicor®® HBV PCR HBV PCR

††limite de détection limite de détection

1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. Hepatology. 2005;42(suppl):748A (Abstract LB01) 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-165.Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.

67%

80%

82%

60%

56%

36%40%

14%

21%

40%

68%

68%39%48%

25%

Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs

1. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl)229A. 2. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A

3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32 5.Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.

ETVETV11 LAMLAM1,1,

22

ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22 CLVCLV55

Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

22%22% 22%22% 20%20%21%21%

31%31% 30%30%

39%39%

32%32%25%25%26%26%

23%23%28%28%

14%14%

33%33%

46%46%

16%16%

27

HCC occurred in:7.4% in placebo arm3.9% in LVD armHazard ratio 0.49 (p=0.047)

Dia

gn

osi

s o

f H

CC

(% o

f p

atie

nts

)

Months0 6 24 30 36

LVD

Placebo

0

5

10

15

20

25

12 18No. at risk

Placebo

LVD

215

436

209

429

198

417

184

400

153

347

173

385

43

122

Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31

Bénéfices cliniques associés à la virosuppression: réduction de la

survenue du CHC

On-treatment with LVD (100 mg OD)†

*Virologic response = HBV DNA <105 copies/mL; †Minority of patients received LVD 150 mg OD; ‡Patients with Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis

HBV DNA >105 copies/mLHBV DNA <105 copies/mL

Inci

den

ce

of

HC

C

p<0.001

Months

0.0

0.2

0.4

0.6

0 12 24 36 48 60 72

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

‡

Months

p=0.027

0 12 24 36 48 60 72

0.6

0.8

1.0

0.4

0.8

1.0

0.0

0.2

(n=87)

(n=192)

(n=116)

(n=69)

HCC Survival‡

Adapted from Di Marco V, et al. Hepatology. 2004;40:883-9

Bénéfices cliniques associés à la virosuppression

Hadziyannis S. et al, Gastroenterology 2006

Etude 438 (AgHBe-): réponses histologiques à 5 ans

Bénéfices cliniques associés à la virosuppression

Impact de la virosuppression et de la réversibilité de la cirrhose

Impact sur la morbidité

AASLD 2007 Mallet V et al, Abstract 754, 572A

Impact de la virosuppression et de la réversibilité de la cirrhose

Réponse virologique Réponse histologiqueImpact sur la mortalité

AASLD 2007 Mallet V et al, Abstract 754, 572A

Progressions cliniques comparées des co-infections VIH-VHB et VIH-

VHC

CROI 2007, Smit C, abst 932

1 129 patients co-infectés VIH-VHC et 815 co-infectés VIH-VHB de la cohorte ATHENA, 85 % sous HAART, suivis entre 2001 et 2006

1 129 patients co-infectés VIH-VHC et 815 co-infectés VIH-VHB de la cohorte ATHENA, 85 % sous HAART, suivis entre 2001 et 2006

30

25

20

15

10

5

0

Pro

babi

lité

de d

écès

0 1 2 3 4 5 6 7 8Années sous traitement antirétroviral hautement actif

Co-infection VHC

Co-infection VHB et VHC

Co-infection VHB

Pas de coinfection VHB ou VHC

7 %

14 %

www/Hepatonews

Evolution sérologique du VHB et impact clinique sous HAART (2)

Survie en fonction du statut sérologique de départ

CROI 2007, Sheng WH, abst 941

1,0

Pro

po

rtio

n s

urv

ie

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Années

Patients avec Ag HBs (n = 119)

Patients avec Ac anti-HBs (n = 270)

Patients avec Ac anti-HBc isolés (n = 179)

Patients sans marqueurs VHB (n = 65)

• 633 patients suivis prospectif (moyenne 5,1 ans) de l’évolution ou de l’apparition des marqueurs du VHB (Ag HBs, anti HBs, ant HBc)

www/Hepatonews

Les avantages des combinaisonsAnti-VHB

• Renforcer les bénéfices de la virosuppression

• Limiter les risques de résistance

Résistance chez les patients LAM-R%

of

pati

ents

wit

hre

sist

ance

mut

atio

ns

Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006, EASL2007

-5.5

-3.7

-1.8

0.0

Weeks of adefovir dipivoxil

Mea

n c

han

ges

fro

m b

asel

ine

in H

BV

D

NA

(lo

g10

co

pie

s/m

L)

Incl. 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

P<0.0001Aucun rebond de la réplication VHB

- 4.77 log copies/mL

Adéfovir: ADN du VHBMean changes from baseline (8.64±0.08 log10 copies/mL) in serum HBV DNA

measured by PCR during adefovir dipivoxil therapy

Y Benhamou et al. Lancet 2001

Incidence de la résistancesous traitement combiné antiVHB

1 Sung et al. J Hepatol 2003 ;38 (suppl 2):25-26 . 2 Marcellin et al. N Engl J Med 2004; 351: 1206-17 . 3 Lau et al. Hepatology

2004;40:171A4 Lai et al. Hepatology 2003;38:262A

de novo Combination Therapy in HBV Mono-Infected Patients HIV Coinfected Patients

Recommandations pour le traitement de la co-infection VIH-VHB

• HBV DNA • HBeAg+ : >20,000 IU/mL• HBeAg-: >2000 IU/mL

MONITOR

Normal ALTLow HBV DNA

MONITOR

No evidenceof active disease

METAVIR A≤1 F≤1

CD4 >500Treat HBV onlyADV/ ETV / PEG IFN

CD4 <500Start ART

with anti-HBV drugsTDF + LAM/FTC

Evidenceof active disease

METAVIR A≥2 F≥2

Liver disease statusrequired

Active diseaseAbnormal ALTHigh HBV DNA*

HBeAg, HBV DNAALT

No immediate indication for anti-HIV therapy

Alberti A et al. J Hepatol. 2005

(LdT)

A n y cA RTM o n ito r H BV D NA

M o nitor live r fu n ction

L o w H BV D N A*

L am ivu din e -na ivecA RT w ith ten o fovir +

F T C /lam ivu d ine

Su b stitu te 1 N R TIw ith teno fo vir or

ad d teno fo vir

L am ivu d ine resis tant H BV

H ig h H BV D N A*

cA R T w ithten ofovir +

F T C /lam ivu d ine

C irrho s is

Im m ed ia te in dica tio n fo r anti-H IV th erapy

• HBV DNA • HBeAg+ : >20,000 IU/mL• HBeAg-: >2000 IU/mL

Alberti A et al. J Hepatol. 2005

Recommandations pour le traitement de la co-infection VIH-VHB avec indication

au traitement VIH

Algorithme pour le traitement de la co-infection VIH-VHB avec hépatopathie non cirrhotique sans indication au traitement

VIH

• No treatment• Monitor every

6–12 months

• Monitor ALT every 3-12 months

• Consider biopsyand treat if disease

Treat• PEG IFN: e+ - GT A - ALT• ADV- LdT?-(ETV?) mono Rx?• Combination +++

ALT Elevated

ALT Normal

HBV DNA≥2,000 IU/mL

HBV DNA<2,000 IU/mL

HIV/HBV

• No drug with dual antiviral activity acceptable

• Monitor every 6–12 months

TreatTDF + LAM/FTC

TDFTDF+ LdT/ETV?

HBV DNA≥2,000 IU/mL

HBV DNA<2,000 IU/mL

HIV/HBV

Algorithme pour le traitement de la co-infection VIH-VHB avec hépatopathie non cirrhotique avec

indication au traitement VIH

No indication for anti HIVIndication for anti HIV

HIV/HBV

TreatTDF + LAM/FTCTDF+ LdT/ETV ?

TreatADV + LdT/(ETV?)

Refer patient for LT if decompensated

cirrhosis

Algorithme pour le traitement de la co-infection VIH-VHB chez le cirrhotique

Conclusions

Treatment guidelines in co-infected patients ~ HBV mono-infected

Both HIV and HBV must be considered

Short term objectives: VR Disease progression: HBV DNA <2,000 IU/mL(4 logs) Resistance: <60 IU/mL (2.3 logs)

Indefinite duration of anti-HBV Long term tolerability Long term resistance