Traitement antirétroviral de ladulte en France : le point en octobre 2012 Pr Philippe MORLAT - Dr Mojgan HESSAMFAR Dr Noëlle BERNARD CHU - Université Bx2

Traitement antirétroviral Traitement antirétroviral de l’adulte en France :de l’adulte en France :

le point en octobre 2012 le point en octobre 2012

Pr Philippe MORLAT - Dr Mojgan HESSAMFARPr Philippe MORLAT - Dr Mojgan HESSAMFARDr Noëlle BERNARDDr Noëlle BERNARD

CHU - Université Bx2 - Bordeaux CHU - Université Bx2 - Bordeaux

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Causes de mortalité des patients infectés par le VIH durant l’année 2000 et 2005 en France ( C.Lewden et al Int J Epidemiol 2005 ) ( C.Lewden et al J Acquir Immune Defic Syndr 2008 )

SIDA 47%

Cancers non classants11%Hépatites 11%

Cardiovasculaires 7%

Infections 6%

Suicides et Overdoses6%Autres 5%

Iatrogènes 2%

Accidents 2%

ND 2%

SIDA 37%

Cancers non classants17%Hépatites 12%

Cardiovasculaires 9%

Infections 4%

Suicides et Overdoses6%Autres 5%

Iatrogènes 2%

Accidents 2%

ND 2%

Mortalité 2000Mortalité 2005

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Causes de décès Mortalité 2000

(n = 964)

Mortalité 2005

(n = 1042)

Mortalité 2010

(n = 728)

SIDA 47% 36% 25%

Cancer NSNH 11% 17% 22%

Atteinte hépatique 13% 15% 11%

Atteinte cardiovasculaire

7% 8% 10%

Autre 22% 24% 32%

Répartition des causes de décès pour les enquêtes M2000, M2005 et M2010

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Traitement antirétroviralQuand débuter un traitement ?

Marqueurs pronostiques de l’infection VIH :

• taux sanguin de lymphocytes CD4+/mm3

- reflet de l’immunité cellulaire - taux normal : 800 à 1 200/mm3

• charge virale plasmatique (ARN-VIH copies/ml)

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IntroductionPOURQUOI NE PAS TRAITER TOUT PATIENT VIH ?

- Absence d’éradication avec les schémas thérapeutiques actuels

- Nécessité de traitement continu et difficultés d’observance

- Emergence de résistance aux antirétroviraux

- Latence clinique de l’affection

- Complications au long cours des médicaments

- Coût des molécules et des structures de suivi

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Objectifs du Traitement ARV Diminuer la morbidité et la mortalité de l’infection par le VIH en

restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3

– En pratique, réduction maximale de la réplication virale (CV < 50 copies/ml), => meilleure restauration immunitaire + risque de sélection de virus résistants

Efficacité immuno-virologique du traitement antirétroviral essentielle, avec d’autres objectifs à rechercher:

– Meilleure tolérance possible, à court, moyen et long terme

– Amélioration ou préservation de la qualité de vie

– Réduction de la transmission mère-enfant du VIH

– Réduction du risque de transmission du VIH par un traitement antirétroviral efficace

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Réponse au traitement :

Facteurs prédictifs d’une réponse virologique durable après l’instauration d’un 1er traitement ARV :

– Puissance du traitement– Niveau de CV et de CD4 à l’initiation– Observance +++– Vitesse de réduction de CV après instauration du

traitement

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Quand débuter un traitement antirétroviral ?SITUATION RECOMMANDATIONS

Patients symptomatiques(catégories B ou C)

Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 < 350/mm3 (ou < 15 %)

Débuter un traitement antirétroviral sans délai (AIa)

Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500/mm3

Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le patient exprime qu’il n’est pas prêt (BII)

Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 ≥ 500/mm3

Données insuffisantes pour recommander l’instauration systématique d’un traitement antirétroviral (C)

Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances suivantes (BII) :– charge virale plasmatique > 100 000 copies/mL – baisse rapide et confirmée des CD4 – co-infection par le VHC ou par le VHB – âge > 50 ans – facteurs de risque cardio-vasculaires – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle

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Quand débuter un traitement antirétroviral ?

Dans tous les cas il est ESSENTIEL de :

Préparer l’instauration du traitement ARV au besoin par un travail multidisciplinaire pour optimiser l’adhésion au traitement et aux soins

« Consultations d’observance »

« consultation d’éducation thérapeutique »

Observance = élément essentiel du succès thérapeutique et pour la prévention de la progression clinique.

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Médicaments homologués de l’infection par le VIH : 1987 - 2008

AZTddI

ddCd4T

3TCSQV

RTVIDVNVP

NFVDLV

EFVABC

APVLPV/r

TDF

ENF FTCFPV

0

5

10

15

20

25

19881989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003

No

mb

re d

e m

édic

amen

ts h

om

olo

gu

és

TPV

DRVATV

2005 2007

MVCETVRTG

2008

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Trois décennies aux caractéristiques différentes

1980 – 1989 :

la mise au point des trithérapies puissantes

des traitements plus simples, moins toxiques, plus actifs sur les virus résistants

l’émergence des premiers médicaments actifs

1990 – 1999 :

2000 – 2008 :

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Inhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusion

cytoplasmecytoplasme

Inhibiteurs de la transcription inverse

NRTI, NNRTI

Inhibiteurs de la transcription inverse

NRTI, NNRTI

pénétration

Récepteur CD4Récepteur CD4

Co-récepteurs

adhésion

fusion

ADN viral linéaire non intégré

avec 1 ou 2 LTR

ARNm non épissé

ARNm multi-épissé

transcription

particule virale mature

membrane cellulairemembrane cellulaire

noyaunoyau

assemblage

traduction

complexe de pré-intégration

ADN proviral intégré

protéines de régulation

VIH

ADN viraux circulaires

bourgeonnement

Action de la protéase

Action de la protéase

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

Inhibiteurs de la fusion

D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-224

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SITES D’ACTION DES ANTIRÉTROVIRAUX

INHIBITEURS DE LATRANSCRIPTASE

INVERSE

INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

NON NUCLEOSIDIQUES - efavirenz- névirapine

- etravirine

INHIBITEURS DE PROTEASE- amprénavir- indinavir- nelfinavir- ritonavir- saquinavir

- lopinavir

- atazanavir

- darunavir

NUCLEOSIDIQUES- abacavir- didanosine- lamivudine- stavudine- zalcitabine- zidovudine

NUCLEOTIDIQUE ténofovir

Inhibiteurs d’entrée-T20-maraviroc

Inhibiteur d’Intégrase- raltegravir

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Traitement initialQuel traitement proposer ?

Choix préférentiels :

2 IN + 1 IP ou 2 IN + 1 INN

IN = inhibiteur nucléosidique,

INN = inhibiteur non nucléosidique

IP = inhibiteur de protéase

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Schémas validés en 2010 : Choix préférentiels

2 INTI INNTI Commentaires

TDF/FTC1 EFV 600 mg x 1 Faible barrière génétique d’EFV

2 INTI IP/r Commentaires

TDF/FTC1

ATV/r 300/100 mg x 1

DRV/r 800/100 mg x 1

LPV/r 400/100 mg x 2 ou LPV/r 800/200 mg x 1

ABC/3TC2,3ATV/r 300/100 mg x 1

LPV/r 400/100 mg x 2

1 : précaution en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale.

Surveillance rénale en début de traitement.

2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue d’HSR même si HLA B*5701 négatif.

3 : uniquement si CV < 100 000 c/ml.

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Schémas validés en 2010 : Choix alternatifs

2 INTI INNTI Commentaires

TDF/FTC1 NVP 200 mg x 2Si syndrome dépressif, contre-indication aux IP, CD4 < 400 chez l’homme, < 250 chez la femme – faible barrière génétique de NVP

ABC/3TC2,3 EFV 600 mg x 1Association comportant 2 médicaments susceptibles d’entraîner un syndrome d’hypersensibilité – faible barrière génétique d’EFV

2 INTI INNTI ou IP/r Commentaires

ZDV/3TCIP/r Intérêt de ZDV en cas de grossesse ou d’encéphalite VIH

EFV 600 mg x 1

TDF/FTC1 SQV/r 1000/100 mg x 2 Risque coronarien moindre

ABC/3TC2,3DRV/r 800/100 mg x 1 Association ABC/3TC + DRV/r non évaluée dans un essai

FPV/r 700/100 mg x 2 Efficacité et tolérance similaire à LPV/r

2 INTI INI Commentaires

TDF/FTC1 RAL 400 mg x 2

Efficacité démontrée dans un essai randomisé, bonne tolérance, pas d’interactions médicamenteuses ; tolérance cardiovasculaire a priori bonne mais recul limité, faible barrière génétique de RAL

1 : précaution en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale.

Surveillance rénale en début de traitement.

2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue d’HSR même si HLA B*5701 négatif.

3 : uniquement si CV < 100 000 c/ml.

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Autres associations possibles

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Abacavir : ZIAGEN*Abacavir : ZIAGEN*

AMM en 1999 Comprimés à 300 mg, solution buvable Posologie: 300 mg x 2 / j pas

d’intéraction avec les repas Effets indésirables:

toxidermie - diarrhéesSyndrome d’hypersensibilité (3-5 %) Pas de réintroduction +++

CI: Insuffisance hépatique sévère

AZT+3TC+ABC: TRIZIVIRABC+3TC: KIVEXA

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Ténofovir : VIREAD*

AMM en 2002 Comprimés à 300 mg Posologie: 1 cp en une prise au cours d’un repas En cas d’échec (génotype) ou en première intention Troubles digestifs – hypophosphatémie – néphrotoxicité Actif sur VHB

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Efavirenz : SUSTIVA* Efavirenz : SUSTIVA*

AMM EN 1999 Gélules à 50, 100 et 200 mg, cp à 600 mg Posologie: (Longue demie-vie d’élimination) prise unique de 600 mg

par jour, au coucher Effets indésirables: SNC (50% au début du traitement) : vertiges,

insomnie, rêves, pb psy, dépréssion) rashs (10 à 20%) Contre indiqué en cas de grossesse Diminue l’ASC de l’indinavir Baisse d’activité avec la rifampicine

Viréad+FTC+Sustiva: Atripla

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Ritonavir: NORVIR*Ritonavir: NORVIR*

Inhibiteur de protéase. AMM en 1996 Gélules à 100 mg - Solution buvable 80 mg / ml Posologie: 600 mg x 2 / j avec augmentation progressive des

doses, au cours du repas Surtout en association avec autre IP (100 à 400 mg x 2)

Effets indésirables:+++Troubles gastro-intestinaux Paresthésie péribuccales - neuropathieHématomes chez l'hémophileAugmentation des triglycérides - diabète

Surveillance: NFS - transaminases - glycémie

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Surveillance spécialisée du patient traité

• Efficacité clinique et biologique (CD4, ARN-VIH, test de résistance si CV détectable) • Tolérance clinique et biologique ; NF et/ou.. transaminases, amylase, lipase, CPK, bicarbonates, glycémie, triglycérides, cholestérol T, HDL et LDL, créatinine, phosphorémie (bilan à moduler selon ARV) • Observance ++ •Surveillance / traitement des co-morbidités ( hépatites B ou C, IST , .. ) ++

•Périodicité à adapter selon les patients

Complications des traitements antirétroviraux

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VIH, traitement et risque cardio-vasculaire (cœur, cerveau, artères)

Le risque cardio-vasculaire est augmenté chez les personnes séropositives.

Facteurs de risque sur lesquels on ne peut pas agir : infection par le VIH, âge, sexe, facteurs familiaux…

Facteurs sur lesquels il est possible d’agir :

– Vie quotidienne : tabac, alimentation, activité physique

– Graisses et sucre dans le sang

– Troubles associés : diabète, hypertension artérielle…

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Risque cardio-vasculaire : comment agir ?

Mêmes conseils que pour « tout le monde » , encore mieux !!!!!

– Sevrage tabac

– Alimentation équilibrée

– Activité physique ++++

Et selon la situation :

– modifier le traitement anti-VIH

– médicament anti-cholestérol, etc.

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Lipodystrophies (perturbations de la répartition des graisses)

Perte de graisse (joues, membres, fesses) : surtout due aux nucléosides (Zerit, AZT (Retrovir, Combivir, Trizivir).

Prise de graisse (ventre, seins, nuque) surtout due aux antiprotéases (famille Crixivan, Norvir, Viracept, Kaletra, Telzir…).

Mais mécanismes complexes, imparfaitement connus. Certaines personnes sont rapidement atteintes de lipo-dystrophie, d’autres pas après des années de traitement…

34

Lipodystrophie

10

Lipoatrophie du visage Augmentation du tour de taille

Lipoatrophie des boules

graisseuses de Bichat

36

Lipoatrophie du visage

Cou de taureau

Bosse de bison

37

Lipo-hypertrophie mammaire et abdominale

11

38

Bosse de bison débutante

12

39

Augmentation du volume de l’abdomen

Fesses plates

Accentuation des plis sous fessiers

Lipoatrophie des cuisses

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Survisualisation du réseau veineux

superficiel

Plissement cutané accompagnant la lipoatrophie des

fesses

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Lipodystrophies : prévention et surveillance

Prévention : si possible, traitement présentant moins de risques (notamment : éviter Zerit)

Surveillance : poids, tour de taille, de hanche, de poitrine.

En parler au médecin si on voit ses joues se creuser, les veines apparaître sur les membres, si le ventre ou les seins grossissent (changement de taille de soutien gorge)…

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Perte de graisse : quelles interventions ?

Si possible, le traitement doit être modifié

Si c’est insuffisant et si la personne le souhaite :

– chirurgie

– ou produit de comblement (New Fill…)

Perte de graisse sévère des fesses : chirurgie (produit de comblement (BioAlcamid) + si besoin prothèse de fesses). Problème : prise en charge Sécu. Action associative.

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Prise de graisse : quelles interventions ?

Si possible, le traitement doit être modifié

Intérêt de l’exercice physique régulier et d’une alimentation équilibrée

Si ce n’est pas suffisant et si la personne le souhaite, intervention chirurgicale (« liposuccion »). Prise en charge Sécu sur entente préalable.

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Troubles métaboliques glucidiques Epidemiologie

Anomalie de tolérance au glucose

– 27 à 30 % des patients traités Hyperinsulinisme (avec risque d’évolution vers diabète)

– > 40 % des patients traités Diabète de type 2

– 5 à 10 % des patients traités

– Facteurs de risque

• Age

• Obésité tronculaire

• Antécédants familiaux et personnels d’anomalies glucidiques

Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’expert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

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Diabète sucréPrise en charge

Glycémie à jeûn depuis 12h

– < 1,10 g/l : pas de traitement

– 1,10 à 1,26 g/l : mesures diététiques

– 1,26 à 1,40 g/l : antidiabétique oral non

insulino secreteur

– > 1,40 g/l : avis spécialisé

HbA1c > 7%

– Avis spécialiséPrise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’expert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

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Anomalies métaboliques lipidiquesEpidémiologie Patients sous traitement

– Hypertriglycéridémie > 2g/l chez 15 à 70 %

– Hypercholestérolémie

• Liée à LDL-cholestérol > 1,6 g/l

chez 20 à 50%

• Avec ou sans HDL-cholestérol < 0,35 g/l Facteurs de risque

– Age

– Présence diabète

– Obésité tronculaire

– Antécédents personnels et familiaux


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Anomalies métaboliques lipidiquesHypercholestérolémie

HDL-Chlestérol

– Facteur protecteur

si 0,6 g/l soit 1,5 mmol/l

– Facteur de risque

si < 0,35 g/l soit 0,9 mmol/l

Prise en charge thérapeutique par fibrates

Ne pas associer aux statines

Surveiller bilan hépatique et enzymes musculairesPrise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’expert. Rapport 2004 du Pr JF DelfraissyDiaroseq JM et al. Memento thérapeutique 2003 115-32

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Anomalies métaboliques lipidiquesHypercholestérolémie

LDL-Cholestérol

– Niveaux d’intervention diététique

• 1,60 g/l soit 4,1 mmol/l

• 1,3 g/l soit 3,4 mmol/l si 2 FR ou maladie coronaire

• Niveau d’intervention diététique + thérapeutique

Prévention Iaire

0 FR1 FR2 FR> 2 FR

Prévention IIaire

Maladie coronaire

g/l 1,3 1,6 1,9 2,2

mmol/l 3,4 4,1 4,9 5,7

Facteurs de risque (FR) ObésitéTabagismeInactivité physique

DiabèteHTA

Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’expert. Rapport 2004 du Pr JF DelfraissyDiaroseq JM et al. Memento thérapeutique 2003 115-32

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Troubles métaboliquesNiveaux d’intervention - Synthèse

Triglycérides < 2g/l> 2g/l> 10g/l ou HDL-C < 0,35g/l

Pas de traitementMesures diététiquesFibrates

Cholestérol LDL-C >1,60 g/lLDL-C >1,30 g/lHDL-C <0,35 g/l

StatinesStatines si FDR associéFibrates

Glucose < 1,10 g/lDe 1,10 à 1,26g/lDe 1,26 à 1,40g/l> 1,40 g/l

Pas de traitementMesures diététiquesMetformineAvis d’un spécialiste


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Risque cardiovasculaire (2) Hypertension Artérielle

Incidence chez les patients infectés par le VIH

• Patients sous HAART : 21%

• Patients sans HAART : 13%

Risques chez patients VIH

– Classiques

• Tabac

• Âge

• Surpoids

• Terrain familial

– Autres facteurs

• Dysfonction endothéliale

• Infection et inflammation chronique

• Troubles de l’hémostase

P = 0.20


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Risque cardiovasculaire (3)Maladie coronaire et population VIH

Epidémiologie

– Incidence infractus / population générale

– Sur-risque lié à la durée du traitement ARV (surtout IP)

Prise en charge

– Score de risque cardiovasculaire

Selon les FR (score de Framingham, PROCAM)

http://www.nhlbi.nih.gov; http://www.CHD-taskforce.com

– Aspirine

Selon le risque, faible posologie (75-325 mg), sauf contre-

indication


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Anomalies osseusesÉpidémiologie

Facteurs de risque identifiés (ostéoporose)

– Amaigrissement (récent ou passé)

– Alcool

– Hypogonadisme

– Immobilisation

– Tabagisme Facteurs de risque identifiés (ostéonécrose)

– Prise de corticoides

– Tabagisme

– Durée d’exposition aux HAART

PrévalencePathologie Patient VIH Population générale T score

Ostéoporose 2 à 10 % 0 à 2 % < -2.5

Ostéopénie 20 à 58 % 10 % < -1


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OstéoporosePrise en charge

Dépistage– Pas d’examen biologique utile Marqueurs de résorption osseuse Marqueurs de formation osseuse– Dépistage systématique non recommandé– Ostéodensitométrie ciblée

Traitement– Supplémentation calcique et vitamine D si carence d’apport– Traitement / biphosphonates recommandé si ostéoporose

associé à risque de fracture Prévention

– Maintenir apports en calcium suffisants– Éviter amaigrissement– Maintenir une activité physique– Proscrire le tabagisme– Eviter les corticoïdes au long cours


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OstéonécrosePrise en charge

Pas de spécificité / population générale Vigilance +++ si

– Hypertriglycéridémie importante et/ou

– Traitement antérieur par corticoïdes

Si suspicion clinique

Si radiographie normale

Scintigraphie osseuse

IRMPrise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’expert. Rapport 2004 du Pr JF Delfraissy

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Indications thérapeutiques et / ou choix des molécules à moduler selon :

Effets indésirables des médicamentsObservance ++ (et risque de résistance associé)Facteurs de risque cardio-vasculaire Désir d’enfantCoinfection VIH-VHC ou VHBCo-morbidité ( dépression .. ) Traitement associé (anti BK ++)Age

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Importance de l’observance

Niveau d’observance requis très élevé– Observance < 95% : risque d’échappement

virologique Pour un traitement en deux fois/ jour :

• 95% d’observance = moins d’une erreur/sem (oubli de prise, non-respect des contraintes alimentaires, décalage de plusieurs heures)

Déterminants de l’observance sont multiples :

– Liès au traitement : efficacité, influence négative majeure des symptômes perçus et attribués au traitement par le patient, sur l’observance

– Liés au patient : rythme de vie , pathologie associée (dépression, troubles digestifs,…)

– Évaluer la situation du patient de façon globale, l’informer des objectifs du traitement et des effets indésirables

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Observance

Recommandations :

– Efficacité démontrée des interventions structurées destinées à améliorer l’observance

– Promouvoir la formation spécifique des équipes soignantes au soutien à l’observance

– Organiser des consultations spécifiquement dédiées à l’éducation thérapeutique au sein des établissements ou réseaux de santé

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LIMITES DES TRITHERAPIES

Réponse virologique inconstante et résistance aux antirétroviraux

Impact sur la qualité de vie Complications iatrogènes en particulier métaboliques

Absence d ’éradication du VIH

Documents

Traitement antirétroviral de ladulte en France : le point en octobre 2012 Pr Philippe MORLAT - Dr Mojgan HESSAMFAR Dr Noëlle BERNARD CHU - Université Bx2