THROMBOPENIE EN CONTEXTE INFECTIEUXCONTEXTE INFECTIEUX

DESC Réanimation Médicale17 septembre 2008 – Limoges17 septembre 2008 – Limoges

B. FRANCOISRéanimation Polyvalente – CHU Dupuytren y p y

Limoges – FRANCE

Objectifs

Epidémiologiep gPhysiopathologie de la thrombopénie en RéanimationPrincipales étiologiesPrincipales étiologiesSyndrome Hémophagocytaire (SH)

SH réactionnel: “overview”SH réactionnel: overviewSH et sepsis

P i hPrise en charge

Introduction

Un « vieux problème » :Thrombocytopenia as a laboratory sign and complication ofgram-negative bacteremic infection P. Cohen; F. H. Gardner. ArchI t M d 1966 117 113 124Intern Med. 1966;117:113-124

« Infection-related thrombocytopenia » (IRT):

Etiologies multiplesMécanismes physiopathologiques incomplètement élucidésMécanismes physiopathologiques incomplètement élucidés

Nombre de plaquettes : scores pronostic en Réanimation

Thrombopénie en RéanimationFausse thrombopénie Coagulation « inadéquate »

Agglutination causée par EDTAgg p

Baisse production Traitement (toxique)

Hypoplasie médullaire

Infections

Carences nutritionnelles

Augmentation de l’élimination Pertes sanguinesAugmentation de l élimination Pertes sanguines

CIVD – Sepsis

Thrombopénie induite à l’héparine

Hypersplénisme

Immunologique (PTI, PTT, HELLP..)

« Surface-mediated »

Vincent JL et al. Crit Care Med. 2002;30:S313-317

Epidemiologie – IRT

Vanderschueren S et al. Crit Care Med. 2000;28:1871-1876

Pronostic

Vanderschueren S et al. Crit Care Med. 2000;28:1871-1876

Infection en Réanimation

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2

CIVD

Étiologie bien identifiée de thrombopénie eng pRéanimation

C l l é ’ fCIVD : plus lié au sepsis qu’aux infections

CIVD associée au sepsis : hypercoagulabilitéCIVD associée au sepsis : hypercoagulabilité

Traitement spécifiquep q

Anticorps anti-plaquettes (IgG)gIncidence élevée desthrombopénies chez lesthrombopénies chez lespatients septicémiquessans atteinte médullaireou CIVDMécanisme immunitairesous-jacent ?

Très peu d’étudesTrès peu d études

Intérêt clinique ?

Microangiopathies (MAT)Infection disease as a trigger in thrombotic

i i thi i i t i itmicroangiopathies in intensive case unitpatients. Coppo P et al, Intensive Care Med,2003;29:564-5692003;29:564 569

MAT: déclenchement par une infectionb té i d j ’à 53 % dbactérienne dans jusqu’à 53 % des cashospitalisés en Réanimation

Prevalence des MAT en cas d’infection sévèreinconnue

Syndrome HémophagocytaireConcept de Syndrome Hémophagocytaire Réactionnel (SHR)

Risdall R.J. et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome :a benign histiocytic proliferation distinct from malignanthistiocytosis Cancer 1979;44:993 1102histiocytosis, Cancer,1979;44:993-1102

Risdall R.J. et al . Bacteria-associated hemophagocytic syndrome.Cancer,1984;54:2968-2972

Prolifération incontrôlée et activation de monocytes et deh i i è i dmacrophages « normaux » qui ingère activement des

cellules hématopoiétiques dans différents organes (mœlle,rate foie )rate, foie...)

SH : physiopathologie

M CSFM-CSF

David N. FismanBeth Israel Deaconess Medical Center, Boston

SH et sepsis / M-CSF1000 p = 0,001p = 0,001

/ml)

800p < 0,001p < 0,001

CSF

IU

/

600

MC

400

200200

0Controls HS - HS +

François B et al, Am J Med, 1997;103:114-120

Etiologies infectieusesPrévalence dans 8 plus grandes séries (306 cas)Risdall 1979, Reiner 1988, Albert 1992, Wong 1992, Tiab

Virus 28 4%

, , , g ,1996, Sailler 1997, Tsuda 1997, Kaito, 1997

Virus 28,4%EBV++, CMV (2/3) ++VZV, HSV, HHV6, HIV, Myxovirus, , , , , y ,Parvovirus, Adenovirus, Enterovirus, Hepatitis, Rubella….

Parasites - Levures5,2%

L i h i Pl di B b iLeishmania, Plasmodium, Babesia, Toxoplasma, Candida, HistoplasmaCryptococcus, Aspergillosis….

Bactéries 15,4%Intracellulaires++, M b t i S l ll

Karras et al, Rev Med Int, 2002;23:768-778

Mycobacteria, Salmonella,Brucella, Rickettsia, Borellia….

DiagnosticManque de spécificité des signes cliniques (fièvre,organomégalie...) et des marqueurs biologiquesorganomégalie...) et des marqueurs biologiques(ferritine)

Myélogramme ++++ :y og aActivation macrophagique avec histiocytes > 2%des cellules médullaires nuclééesPhagocytose de cellules intactes (> 1 cellulehémophagocytaire/champ x20)Limites:Limites:

Définition du SH non uniformément acceptéeQualité des étalements médullairesQ

Rarement: biopsies (os, ganglions, rate, foie…)

Erythroblaste

Globule rouge

Plaquettes

Polynucléaires

PlaquettesErythroblaste

PMN adhérent

SH en Réanimation

Années 90 : SH chez des patients de Réanimation (casp (cliniques)

Présentation clinique non spécifiquePrésentation clinique non spécifique

Fréquemment rencontré en Réanimation : relargagecytokinique (« trigger » pour SH) au cours du sepsis et duSDMV

Pourrait expliquer certaines des anomalies hématologiquesfréquemment rencontrées chez les patients en état critique.

SH, thrombopénie et Réa20 patients < 100.000 plaquettes et sepsis ou choc septique

Myelogramme dans les 24 h suivant la thrombopéniey g p

Stephan F et al, CID. 1997;25:1159-1164

SH et sepsis / RéanimationSepsis & thrombopénie inexpliquée (< 100 000/mm3).Myelogramme et dosage du M CSF à l’inclusionMyelogramme et dosage du M-CSF à l’inclusion

599 patients admis, 95 sepsis avec thrombopénie, 52é é ééligible, 50 étudiés

Hémophagocytose chez 32 patients (64%)

Cellules observées par champ :Histiocytes: 2 à 10 %yCellules hémopagocytaires: 2 à 5

Thombocytopenia in the sepsis syndrome : role of hemophagocytosis and MCSFFrançois B et al., Am J Med, 1997;103:114-20

SH et sepsis / InfectionSur 32 patients SH, 15 (47 %) avait une infection prouvée

pour un total de 18 patients infectés No. o f patients

Type of in fection Com m unity acqu ired 8 Com m unity- acqu ired 8

Hosp ita l-acqu ired 10

Pathogen V irus (varice lla-zoster) 2

Bacteria 16

Infection fociIn fection foci Lung 10 Abdom en 5 Vascu lar prosthesis 1p

Bacteriem ia 9

SH et sepsis / Hématologie

SH- SH+ P valueSH SH+ P value

Plaquettes (1011/ 3) 75±25 60±25 0.03(1011/mm3) 75 25 60 25 0.03

Leucocytes (103 /mm3) 12.6±8.1 11.3±5 NS(103 /mm3)Hématies (106 /mm3) 3.57±0.7 3.54±0.6 NS(106 /mm3)Ferritine (mg/l) 397±233 1822±2751 0.01(mg/l)

HS et sepsis /HS et sepsis / Régression logistique

Facteurs prédictifs indépendants de développer un SH p p ppchez des patients de Réanimation présentant

un sepsis et une thrombopénie

>1 défaillance d’organe : OR=31 ; CI: 5 -177

Infection : OR=6.8 ; CI: 1.0-47.4

La présence ou l’absence d’hémophagocytose étaitédi h 42 / 50 i ( 0 001)correctement prédite chez 42 / 50 patients (p<0.001).

SH et SDMVSH peut être associé avec SDMV :Gauvin et al, Crit Care Med, 2000;28:3341-33452 cas pédiatriquesReiner et al Medicine 1998;67:369Reiner et al, Medicine, 1998;67:369Adultes 4 SH sur 23 SDMVChen et al, Am J Clin Pathol, 1991;96:171-17610 cas pédiatriques

Même “trigger” : infection (virus, bacterie)Même effet : relargage cytokines

Hemophogocytosis during multiple organ failure: M-CSF overproduction

or viral reactivation? François B et al, Ann Fr Anesth Reanim, 2001;20:514-519

SH, SDMV et virus,Contrôles(n=20)

SH +(n=11)

SH –(n=14)(n=20) (n=11) (n=14)

Apache II 24 ± 7 24 ± 5 22 ± 5

Plaquettes (103 mm-3) 209 ± 89 2 67 5 ± 28 5* 78 1 ± 21 1*Plaquettes (10 .mm ) 209 ± 89,2 67,5 ± 28,5 78,1 ± 21,1

Ferritine (mg.L-1) 674 ± 493 3258 ± 2807* 520 ± 280**

Défaillance organe (n) 3 3 3Défaillance organe (n) 3

Infection bact (n) 12 7 7

Décès (n) 6 3 6( )

M-CSF (IU.mL-1) 156 ± 117 699 ± 242* 438 ± 157**

Infection virale ou 0 0 0

François B et al, Ann Fr Anesth Reanim, 2001;20:514-519

réactivation (n) 0 0 0

RisqueRisque hémorragiqueg

Risque de saignement augmentéd lsi taux de plaquettes <

50,000/mm3George JN, Lancet, 2000;355:1531-9

Variabilité importante dusaignement parmi études faitesen Réanimation ( ôle des coen Réanimation (rôle des co-morbidités)

Pas de saignement majeur chezles patients SH, même en cas deth b é i é èthrombopénie sévère

Vanderschueren S et al. Crit Care Med. 2000;28:1871-1876

Traitement spécifique des IRT ? Evaluation empirique du risque hémorragique plutôt qu’un “taux plancher” de plaquettes

Transfusion plaquettaire

CIVD “septique” C i d li d l l i (Xi i ® AT III )Correction des anomalies de la coagulation (Xigris®, AT III,…)

Thrombopénie liée à SHT it t d l l di j tTraitement de la maladie sous-jacenteTraitement spécifique ?

ImmunoglobulinesCorticoidesCorticoidesEtoposideVidarabine, ACV, GCV, FoscavirCsA + G-CSF

SH et Immunoglobulines

Mécanisme d’action des Ig Intravenously administered gamma-globulin in reactive hemophagocytic

Gill et al, Br J Haematol, 1994;88:204-206

• Effets antiidiotype• “Down-regulation” de la 1.6g/kg pendant 3 J ; 1 ou 2 cycles

globulin in reactive hemophagocyticsyndrome. Larroche C et al, Ann Med Int,2000;151:533-539

Down regulation de la stimulation immunitaire• Blocage des récepteurs Fc

1.6g/kg pendant 3 J ; 1 ou 2 cycles

1618

• Activité des lymphocytes T• activité T helper• surproduction de cytokine

59%8

10121416

atie

nts

EchecSuccés

• surproduction de cytokine

Quelques cas cliniques

78%

38%

02468Pa

Quelques cas cliniques (pédiatriques)

0Toutescauses

Infections Autres

SH et ImmunoglobulinesImmunoglobuline

( 9)Groupe I( 32)

Groupe II( 10)(n = 9) (n = 32) (n = 10)

Age (ans) 59 ± 20 60 ± 17 57 ± 15

Défaillance d’organe 3 ± 1 3 ± 1 3 ± 1Défaillance d’organe 3 ± 1 3 ± 1 3 ± 1

Apache II 21 ± 7 24 ± 4 23 ± 6

Infection 9 (100%) 15 (47%) 6 (60%)Infection 9 (100%) 15 (47%) 6 (60%)

Normalisation du myélogramme 6 (66%) NA NAy g

Mortalité 1 (11%) * 17 (53%) 4 (40%)

Groupe I : SH et sepsis François B et al Am J Med 1997;103:114 120Groupe I : SH et sepsis François B et al, Am J Med, 1997;103:114-120

Groupe II : SH et SDMV François B et al, Ann Fr Anesth Reanim, 2001;20:514-519

IRT: mécanismes multiples?IRT: mécanismes multiples?

Stephan F et al, Chest. 1999;115:1363-1370

Thrombopénie en contexteThrombopénie en contexte infectieux - Conclusions

Fréquence élevée des thrombopénies “sepsis-related” chezFréquence élevée des thrombopénies sepsis related chezles patients de Réanimation

Généralement bien tolérées (saignements sévères rares)Généralement bien tolérées (saignements sévères rares)

Rôle spécifique du SH dans ce contexte

Mécanismes multiples et “overlapés”

Evolution très dépendante des conditions sous-jacentesp j

Ig pour thrombopénie réfractaire reste à valider (vs.Placebo)Placebo)

RemerciementsLaboratoire d’Hématologie

Pr V. Praloran Dr F. TrimoreauDr F. Trimoreau

RéanimationRéanimationDr A. Desachy Dr O. LonguetPr P. VignonPr P. Vignon