Therapy for Diabetes Mellitus & Related Disorders · Conocer la historia natural de la diabetes tipo 2, desde la resistencia a la in-sulina sin alteraciones de la glucemia hasta la

Atención Primaria_ Diabetes tipo 2: patogénesis

e historia natural_ Obesidad y diabetes tipo 2

Coordinadores:_ Dr. Josep Vidal Cortada_ Dr. Dídac Mauricio

Therapy forDiabetes Mellitus& Related DisordersSelection

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Therapy for Diabetes Mellitus & Related DisordersSelectionAtención primaria

© de la edición original, American Diabetes Association© 2016, de la traducción al español, Medical Trends S.L.

Editado por Medical Trends, S.L.Via Augusta, 158, 8º-3ª08006 Barcelona - España

All rights reserved. Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte del libro puede reproducirse, almacenarse bajo un sistema de recuperación o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin permiso por escrito del titular del copyright.

American Diabetes Association no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinadores científicos: Dr. Josep Vidal Cortada – Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic, BarcelonaDr. Dídac Mauricio – Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona

Coordinación editorial: Dr. Adolfo Cassan Fotocomposición: Moelmo, SCP Depósito legal: B. 7849-2016 Printed in Spain


Objetivos didácticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Diabetes tipo 2: patogénesis e historia natural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Jack L. Leahy, MD

Obesidad y diabetes tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Catherine M. Champagne, PhD, RDN, LDN; Frank L. Greenway, MD

y William T. Cefalu, MD

Autoevaluación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61Preguntas

Índice



◾ Conocer la historia natural de la diabetes tipo 2, desde la resistencia a la in-sulina sin alteraciones de la glucemia hasta la hiperglucemia franca.

◾ Conocer los factores genéticos y ambientales implicados en la patogénesis de la diabetes, así como los posibles mecanismos subyacentes al deterioro progresivo de la masa/función de las células beta.

◾ Conocer la importante relación existente entre diabetes tipo 2 y obesidad, así como las comorbilidades e implicaciones pronósticas de esta última.

◾ Saber cuáles son los abordajes disponibles en la actualidad para el control de la relación obesidad-diabetes tipo 2: cambios en el estilo de vida (con pro-gramas específicos para los estados de prediabetes, diabetes y obesidad/sín-drome metabólico), tratamientos farmacológicos y tratamientos quirúrgicos.

Objetivos didácticos



7

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) forma parte de una crisis sanitaria mun-dial de enfermedades no contagiosas que están sustituyendo a las pande-mias y las enfermedades infecciosas como principal amenaza para la salud

pública. En Estados Unidos, el 8,3 % de la población (25,8 millones de individuos) tiene diabetes, y otro 35 % tiene prediabetes, lo que en 2012 supuso un coste de 245.000 millones de dólares1. Las minorías raciales muestran tasas aún más eleva-das, especialmente los hispanos, afroamericanos y amerindios2. A nivel mundial, se prevé que la tasa de incidencia aumente de 382 millones en 2014 a 592 millones en 2035, con incrementos particularmente notables en los países en vías de desa-rrollo. Algunas razones son obvias: el estilo de vida moderno, con dietas hiperca-lóricas y sedentarismo, que tiene sus efectos más acusados en los niños y que está provocando una epidemia de obesidad y síndrome metabólico3,4. Este mismo con-cepto se aplica a los países en desarrollo: la urbanización progresiva está causando la desaparición del trabajo físico y las carencias alimentarias entre las poblaciones agrarias y nómadas. No es de extrañar, pues, que una comprensión completa de la epidemia de diabetes requiera una perspectiva más amplia y compleja. En este sen-tido, los hallazgos fundamentales de epidemiólogos, genetistas, fisiólogos e investi-gadores básicos han proporcionado un modelo de trabajo que se revisa en este ca-pítulo (figura 1) y en muchos otros artículos excelentes5-9.

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

El cuadro clínico de la DM2 es bien conocido: elevación lenta de los valores de glu-cemia durante muchos años, desde una tolerancia a la glucosa normal a prediabetes y diabetes. Generalmente, la obesidad y otros elementos del síndrome metabólico, como la hipertensión y un patrón de hiperlipemia, concurren con una historia fa-miliar de diabetes. Una vez establecida la hiperglucemia, habitualmente tiene lugar una progresión natural de la diabetes. El U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) comprobó que el indicador clínico de dicha progresión es una pérdida de respuesta a la terapia, que requiere fármacos adicionales y, más tarde o más temprano, insulina10.

Diabetes tipo 2: patogénesis e historia naturalJACK L. LEAHY, MD


8 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes

Este cuadro clínico se clarificó un poco más con la demostración de que en casi todas las personas con DM2 confluyen dos elementos patogénicos distintos: resis-tencia al efecto de la insulina en sus tejidos diana (músculo esquelético, tejido adi-poso e hígado) y secreción anormal de las hormonas glucorreguladoras insulina y glucagón. Las personas con prediabetes también mostraban el mismo patrón pa-togénico doble11,12. Sin embargo, determinar qué ocurre primero –si la resistencia a la insulina o la disfunción de las células beta– planteaba problemas técnicos por lo que respecta a quién se debería estudiar. Posteriormente, en personas con presun-to alto riesgo de DM2, mientras todavía eran normoglucémicas (grupos étnicos de alto riesgo, ambos padres con DM2, mujeres con síndrome de ovarios poliquísti-cos o diabetes gestacional previa), así como también en estudios transversales y lon-gitudinales de resistencia a la insulina y función de las células beta en un amplio ran-go de glucemias, se demostró que la resistencia a la insulina ya está presente cuando los valores de glucosa todavía se encuentran dentro del rango normal13-16 y que fac-tores como la obesidad, la inactividad física y las dietas ricas en grasas desempeñan un papel importante. Más tarde, la resistencia a la insulina empeora mínimamen-te, o no empeora en absoluto, a medida que aumentan los niveles de glucosa6,17. En cambio, los detalles cronológicos de la disfunción de las células beta fueron más di-fíciles de identificar a causa de problemas técnicos e interpretaciones erróneas de

Los estresantes ambientales y la obesidad causan resistencia

a la insulina y/o disfunción de las células beta

Entorno fetal

o posnatal

Células beta susceptibles

Genes

Masa de células

beta H40 %

Pérdida de la primera

fase – adquirida

Capacidad secretora

HH multifactorial

Masa de células

beta H60 %

Tolerancia a la glucosa normal

Patogénesis postulada de las células beta Amiloide insular Estrés del RE

Estrés oxidativo Desdiferenciación

Toxicidad de la glucosa Inflamación

Regulación defectuosa de las incretinas

Prediabetes Diabetes tipo 2

Figura 1. Secuencia propuesta de las principales características patológicas de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tal como se discute en esta revisión.

RE: retículo endoplásmico.


Diabetes tipo 2: patogénesis e historia natural 9

los niveles medidos de insulina. Un avance importante fue la comprensión de que la respuesta de la insulina a una comida es normalmente bifásica, y un rasgo carac-terístico de la DM2 progresiva es la ausencia de la primera fase de secreción de in-sulina, lo que provoca hiperglucemia posprandial (es decir, la definición clínica de tolerancia a la glucosa alterada [TGA])18,19. Por el contrario, la secreción más tardía de insulina (segunda fase) es mayor de lo normal debido a la hiperglucemia20,21. Así pues, la disfunción de las células beta también precede a la DM2 y se relaciona más con una cinética defectuosa de la secreción de insulina que con la cantidad total de secreción. Varios estudios recientes han confirmado que la disfunción de las célu-las beta ya está presente antes de que el nivel de glucosa aumente por encima del rango normal22-26. Además, una vez establecida la diabetes, la función de las células beta sigue un patrón dinámico que contrasta con la resistencia a la insulina, esen-cialmente invariable: la hiperinsulinemia posprandial inicial que mantiene los va-lores de glucosa casi normales a pesar de la resistencia a la insulina (compensación de las células beta) va seguida por un descenso sostenido lento de los niveles de insuli-na (insuficiencia de las células beta) después de la aparición de la DM2, lo que explica el aumento progresivo de la glucemia y el deterioro de la respuesta a la terapia que caracterizan a la DM2 de larga duración5-9.

Un avance técnico importante hacia la plena comprensión de los patrones fisio-patológicos en la DM2 se produjo con el cálculo del índice de disposición, que es una forma de calibrar la adecuación de las respuestas de insulina de un individuo se-gún su nivel medido de sensibilidad a la insulina. Para calcular el índice de disposi-ción se utilizan curvas de estos parámetros mapeadas en un gran número de perso-nas no diabéticas27,28. Confrontar a individuos con diversos grados de tolerancia a la glucosa permite identificar los papeles de la disfunción de las células beta y la resis-tencia a la insulina5. Un estudio muy conocido que empleó este método se llevó a cabo en 48 indios pima (un grupo étnico con una alta tasa de DM2) con tolerancia a la glucosa normal, que fueron estudiados prospectivamente durante un promedio de cinco años29. Diecisiete desarrollaron DM2 (progresión) y 31 mantuvieron la tole-rancia a la glucosa normal (sin progresión). Los grupos estaban equiparados en cuan-to a obesidad y resistencia a la insulina. A pesar de un alto nivel de resistencia a la in-sulina, los individuos sin progresión se mantuvieron en la curva de disposición a lo largo de todo el estudio, con una compensación perfecta de las células beta. Los in-dividuos con progresión, en cambio, se fueron alejando paulatinamente del lado de la curva correspondiente a la función de las células beta. La sensibilidad a la insu-lina sólo varió mínimamente durante los cinco años del estudio, lo que confirma que el deterioro funcional de las células beta fue la causa del aumento de la glucemia, de tolerancia a la glucosa normal a TGA y, finalmente, DM2 franca. Otro hallazgo cla-ve fue que los individuos con progresión ya estaban fuera de la curva al comienzo del estudio, lo que sugiere que la disfunción de las células beta ya está presente en los individuos susceptibles cuando todavía tienen una tolerancia a la glucosa normal. En la figura 2 se muestra una representación de este esquema patogénico.

A modo de resumen, estos diversos enfoques experimentales apoyan una mis-ma noción de la historia natural de la DM2: antes de que los valores de glucosa



sean anormales según los criterios actuales, ya hay alteraciones notables en la sensi-bilidad tisular a la insulina y la función de las células beta. En consecuencia, re-sulta extremadamente difícil identificar a los individuos en situación de riesgo, debido a sus valores «normales» de glucosa y a la carencia de herramientas clíni-cas en la consulta para medir la sensibilidad a la insulina o la función de las células beta. De hecho, la arbitrariedad del umbral oficial entre la normoglucemia y la pre-

Figura 2. Esquema basado en los resultados de numerosos estudios sobre la relación entre la sensibilidad a la insulina (en el eje X) y la secreción de insulina (en el eje Y) en personas que desarrollan diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Las líneas curvas muestran la relación normal entre estos parámetros (lo que se deno-

mina «índice de disposición»). La flecha a trazos representa a sujetos que experimentan

estrés metabólico (como obesidad, envejecimiento, embarazo o dieta y hábitos de inac-

tividad modernos) sin ninguna elevación de sus niveles de glucemia. Múltiples estudios

han demostrado que se mantienen en la curva de disposición y muestran una compen-

sación intacta de las células beta. La flecha continua representa a los sujetos que van a

desarrollar DM2, que generalmente se sitúan por debajo de la curva cuando todavía tie-

nen una tolerancia a la glucosa normal. En estos casos, el deterioro en la función de las

células beta –más que un empeoramiento de la sensibilidad a la insulina– es la causa

que subyace al desarrollo de DM2. Estos hallazgos recalcan varias cuestiones funda-

mentales discutidas en el texto: la función de las células beta es el principal determinan-

te del nivel de glucemia en las personas con riesgo de DM2, y la disfunción de las célu-

las beta ya está presente antes de que los valores de glucemia se eleven hasta el rango

prediabético5.

Sec

reci

ón

crec

ient

e d

e in

sulin

a

Sensibilidad creciente a la insulina

Diabetes

tipo 2

Tolerancia

a la glucosa

normal



diabetes quedó patente en un informe que demostró una tasa ocho veces mayor de DM2 posterior con valores de glucosa en ayunas en el rango alto de la norma-lidad (> 87 mg/dl frente a < 81 mg/dl) cuando concurrían hipertrigliceridemia y obesidad30.

Así pues, los dos defectos son fundamentales para el riesgo de diabetes (la «hi-pótesis del doble impacto»). La resistencia a la insulina es un factor común de ries-go de DM2, pero, a menos que las células beta estén comprometidas de alguna forma, el riesgo de diabetes es bajo. Por otra parte, el riesgo en las personas con deterioro de las células beta depende de la presencia de factores de riesgo ambien-tales o metabólicos que eleven las demandas de insulina hasta niveles inalcanzables. En ese momento se inicia la secuencia de sucesos patogénicos que culminan en la DM2 franca, con un declive lento pero continuo de la función de las células beta, que empeora la glucemia, y una pérdida progresiva de la respuesta a la terapia.

Este modelo proporciona un marco para intentar reducir el riesgo de diabe-tes mejorando la función de las células beta o la sensibilidad a la insulina en los individuos de alto riesgo cuando todavía tienen una tolerancia a la glucosa nor-mal. Muchos estudios han demostrado que la sensibilización a la insulina median-te intervenciones de estilo de vida31,32 o tiazolidindionas33 reduce la probabilidad de conversión de prediabetes a DM2. En el futuro, cabe esperar el desarrollo de mejores estrategias basadas en métodos que definan con precisión la base mecani-cista de la disfunción temprana de las células beta, junto con intervenciones que restauren las respuestas compensatorias normales y eliminen, así, el riesgo de dia-betes. En consecuencia, se están llevando a cabo investigaciones importantes sobre las causas y la base molecular de la susceptibilidad de las células beta y los factores metabólicos de riesgo que conforman este esquema, tal como se detalla en la si-guiente sección.

COMPENSACIÓN DEFECTUOSA DE LAS CÉLULAS BETA EN LAS PERSONAS CON RIESGO DE DM2

La primera fase de la DM2 en la figura 1 es el compromiso de las células beta a cau-sa de un sistema compensatorio defectuoso (la terminología que suele emplearse actualmente es células beta susceptibles)34. Una predicción habitual es que la causa ra-dica en un número inadecuado de células beta funcionalmente normales, y esto se debe, en parte, a que muchos de los loci genéticos relacionados con la DM2 actúan en vías de señalización que afectan al desarrollo, la proliferación o la supervivencia de las células beta35. Un estudio de páncreas humanos obtenidos mediante autopsia comunicó una reducción del 40 % en el volumen de células beta en sujetos con prediabetes comparados con sujetos no diabéticos de peso equiparable36, y otro es-tudio que midió la masa de células beta en un amplio rango de índices de masa cor-poral (IMC) en europeos no diabéticos constató un alto nivel de variabilidad (en-tre tres y cuatro veces) con cualquier IMC37, lo que alimenta la especulación de que los individuos en el rango más bajo también corren riesgo de diabetes. Esta no-



ción está respaldada por la intolerancia a la glucosa que desarrollaron donantes sa-nos de la mitad de su páncreas para trasplante a familiares con diabetes tipo 138.

Un mecanismo alternativo es una secreción inadecuada de insulina no relaciona-da con cambios en la masa de las células beta. Los cambios cinéticos en la secreción de insulina –ausencia de la primera fase18,21 y deterioro del patrón pulsátil de secre-ción de insulina39,40– son los defectos característicos de las células beta que preceden a la DM2. Así mismo, diversas intervenciones experimentales han demostrado la re-cuperación de la secreción de insulina de primera fase al cabo de pocos días, presu-miblemente mucho antes de una eventual reexpansión de la masa de células beta41,42. Otros datos que implican a las células beta disfuncionales proceden de un estudio en el que se infundió una emulsión de grasa (Intralipid) durante cuatro días a pacientes no diabéticos con el fin de investigar la lipotoxicidad43: los niveles elevados de ácidos grasos deterioraron la secreción de insulina. En sujetos sin historia familiar de DM2, la secreción de insulina durante una comida y una prueba de sobrecarga con glucosa aumentaron, tal como cabía esperar, en respuesta a la insensibilidad a la insulina que se desarrolla con la infusión de lípidos. En los sujetos con una historia familiar sig-nificativa de DM2 ocurrió lo contrario (disminuyeron las respuestas secretoras de insulina), aunque es difícil explicar la base de esta dicotomía.

Una tercera área de interés la constituyen los defectos en el sistema de incretinas. Las hormonas incretinas son los péptidos intestinales –péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)– libera-dos durante las comidas, que son desencadenantes y reguladores esenciales de la se-creción prandial de insulina y glucagón44. Un rasgo característico de la DM2 es un efecto reducido de las incretinas a causa de la resistencia a la secreción de insulina in-ducida por incretinas45,46 y la menor expresión de receptores del GIP y del GLP-1 en las células beta47. Se cree que este defecto no sólo deteriora la secreción prandial de insulina, sino que también causa un descenso anómalo en los niveles de glucagón du-rante las comidas48. La presencia de este defecto antes de que se manifieste la DM2 franca está respaldada por la descripción de un efecto anormal de las incretinas en personas no diabéticas que son familiares de primer grado de pacientes con DM249 y sujetos con TGA50. Además, muchos de los genes de susceptibilidad identificados para la DM2 interactúan de alguna forma con el sistema de las incretinas51.

MECANISMOS MOLECULARES DE LA SUSCEPTIBILIDAD DE LAS CÉLULAS BETA

Predisposición genética

La importancia de los factores genéticos se demostró hace más de 40 años en un estudio de gemelos idénticos que observó una tasa de concordancia próxima al 100 % para la DM2 y mucho menor para la diabetes mellitus tipo 1 (DM1)52. Tam-bién se ha constatado la heredabilidad de la función de las células beta53. Se había predicho desde hace tiempo que el descubrimiento de la base genética de la DM2



se traduciría en avances trascendentales en este campo. Sin embargo, algunos de-sarrollos recientes en la tecnología con sondas genéticas han identificado > 60 loci de susceptibilidad para la DM2, y, aun así, ninguno promete revolucionar la pre-vención, el diagnóstico o la terapia de la diabetes54,55. Un factor que complica la si-tuación es el gran número de loci, todos ellos con un efecto discreto (incremento del riesgo de diabetes de entre el 10 % y < 30 %). Se esperaba que los patrones ge-néticos explicaran las diferencias étnicas en el riesgo de diabetes. No obstante, la mayoría han revelado una inesperada congruencia entre las poblaciones étnicas, aunque algunos estudios están empezando a identificar nuevos loci en poblaciones de alto riesgo, cuya significación está todavía por elucidar56,57.

También ha habido algunas sorpresas. Casi todos los loci identificados para DM2 parecen tener un impacto sobre las células beta (desarrollo, proliferación, supervi-vencia y función)35. La ausencia de genes relacionados con la señalización de la insu-lina, la obesidad y la resistencia a la insulina fue inesperada en un principio, pero esto refleja en parte que los estudios se efectuaron mayoritariamente en personas con DM2 y controles equiparados con una obesidad similar pero sin diabetes; se están empezando a identificar ahora loci para la obesidad, la resistencia a la insulina y el aclaramiento de insulina58,59. Otra cuestión se relaciona con el hecho de que la mayo-ría de los loci se hayan identificado mediante estudios de asociación en todo el geno-ma (GWAS), que examinan muchos cientos de miles o más de un millón de peque-ñas secuencias de nucleótidos dentro de todo el genoma de las personas afectadas en un intento de encontrar patrones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que concuerden con la enfermedad. Este enfoque agnóstico ha identificado muchos loci sin funciones conocidas para la regulación de la glucemia, y las investigaciones acer-ca de su papel biológico han arrojado nueva luz sobre el funcionamiento del sistema homeostático de la glucosa. Por ejemplo, el gen del factor 7 de transcripción similar a 2 (TCF7L2) es el que comporta el riesgo máximo de diabetes60. Cuando se identi-ficó por primera vez, era desconocido para los investigadores en diabetes, pero aho-ra se relaciona con la vía canónica de señalización Wnt para el desarrollo y función de las células beta61, la modulación de la expresión de los receptores del GIP y del GLP-1 en las células beta47 y la fusión de gránulos de insulina62. Por último, un desa-rrollo reciente es el concepto de que identificar genes que protejan de la DM2 es otro planteamiento para comprender mejor la base genética del riesgo de diabetes63.

Así pues, hay una infinidad de loci de susceptibilidad para la DM2, y los gene-tistas predicen que cabe esperar muchos más a medida que evolucione la tecnolo-gía para sondear áreas no codificantes y reguladores epigenéticos de la expresión génica (teóricamente, muchos cientos). Por lo tanto, cualquiera puede conjeturar adónde nos llevará finalmente la genética. Se remite al lector a varias revisiones ex-celentes sobre este tema35,64.

Otros mecanismos de las células beta susceptibles

Una causa potencial, con implicaciones de salud pública a nivel mundial, es una asis-tencia prenatal inadecuada para la diabetes o la malnutrición durante el embarazo,



que comportan un riesgo elevado de diabetes y obesidad entre la descendencia. Un concepto similar es la malnutrición durante la primera infancia. Esta idea está re-frendada por estudios epidemiológicos a largo plazo entre hijos de madres diabé-ticas65 o niños nacidos durante períodos de hambruna a causa de guerras o catástro-fes naturales66, estudios que revelan altos índice de diabetes y obesidad. Los modelos animales de retraso del crecimiento intrauterino67 o dietas altamente restrictivas durante el embarazo o para los cachorros neonatos68 han demostrado reducciones a largo plazo en la masa y la función de las células beta, con un incremento en el ries-go de diabetes. Preocupa especialmente el potencial de cambios epigenéticos que den lugar a la transmisión de este riesgo a las futuras generaciones69-72.

Un tema de investigación creciente es la susceptibilidad a la diabetes por aditi-vos alimentarios, contaminación aérea y toxinas ambientales, y hay en curso estu-dios sobre mecanismos mediados por las células beta73-76. También interesan actual-mente los efectos reguladores metabólicos de la microflora intestinal (el equilibrio entre especies varía con los patrones de ingesta de nutrientes y los antibióticos) so-bre el gasto energético de las células, obesidad, endotoxinas, inflamación celular y niveles de péptidos intestinales como el GLP-1 y el GLP-277-80. Finalmente, un área de investigación activa es la regulación por el sistema nervioso central (SNC) del metabolismo periférico y la función de las células beta81-83.

FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES

Cuando existe predisposición de las células beta a intolerancia a la glucosa, la si-guiente fase se relaciona con el entorno de estrés metabólico. Se conocen muchos factores de riesgo (tabla 1). El más comprensible es la asociación de la DM2 con el sedentarismo, las dietas hipercalóricas, el envejecimiento y el estilo de vida moder-no en general. Igualmente obvios son los productos farmacéuticos, como corticos-teroides, tiazidas y betabloqueantes, que afectan negativamente a la homeostasis de la glucosa. Otras asociaciones con tasas elevadas de diabetes son la deprivación del sueño (incluida la apnea del sueño), la pobreza y diversos tipos de enfermedades mentales84-86. El concepto general es que estos factores afectan negativamente a la homeostasis de la glucosa al agravar la resistencia a la insulina. Sin embargo, esta noción es excesivamente simplista, y es mucho más probable la concurrencia de efectos metabólicos complejos y polifacéticos. Por ejemplo, las dietas hipercalóri-cas y ricas en grasas no sólo causan resistencia a la insulina relacionada con la obe-sidad, sino que también tienen impactos negativos (relacionados con las adipoci-nas, los ácidos grasos y el SNC) sobre la homeostasis de la energía, la sensibilidad a la insulina y la masa y función de las células beta87,88.

También se conocen una serie de factores protectores, aunque apenas se com-prende cómo funcionan5. El Nurses Health Survey confirmó las asociaciones es-peradas de la DM2 con la obesidad y la inactividad física, pero también constató un efecto protector de un consumo moderado de alcohol y de la abstinencia de ta-baquismo89. Muchos estudios han corroborado el efecto protector del alcohol90 y



otros factores tales como un consumo moderado de cafeína o chocolate92 y la in-gesta de arroz integral en lugar de arroz blanco93.

Este planteamiento implica que el riesgo de diabetes puede reducirse modifi-cando el equilibrio entre factores ambientales de riesgo positivos y negativos, un concepto mucho más sencillo, desde una perspectiva de salud pública, que intentar prevenir o revertir la disfunción subyacente de las células beta. Por ejemplo, una observación a nivel mundial ha sido que la migración de poblaciones nómadas o in-dígenas a ámbitos urbanos provoca una explosión de diabetes y obesidad. Un ejem-plo paradigmático de la reversibilidad de los factores metabólicos nocivos lo apor-tan los estudios en aborígenes australianos que volvieron a su hábitat y estilo de vida anteriores, con reversión de la obesidad y la diabetes94.

RELACIÓN ENTRE OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA

El factor de riesgo más potente de DM2 es la obesidad; así, los varones y muje-res con niveles de IMC indicativos de obesidad tienen tasas de incidencia más del 10 % superiores a los individuos no obesos95,96. Sin embargo, valorar los riesgos en función del IMC puede inducir a confusión, ya que la grasa intraabdominal se aso-cia de forma más estrecha a la resistencia a la insulina y al riesgo de diabetes que

Tabla 1. Factores de riesgo y protecciones ambientales para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tal como se discuten en este capítulo

Factores ambientales que afectan al riesgo de diabetesFACTORES DE RIESGO

◾ Obesidad

◾ Dietas hipercalóricas/ricas en grasas

◾ Sedentarismo

◾ Malnutrición

◾ Estrés emocional/depresión

◾ Pobreza

◾ Bajo nivel socioeconómico

◾ Trastornos del sueño

◾ Productos farmacéuticos

PROTECCIONES

◾ Consumo discreto de alcohol

◾ Consumo discreto de cafeína

◾ Chocolate

◾ Arroz integral en vez de arroz blanco



los depósitos de grasa subcutáneos97. Éste es el motivo de que el criterio de obesi-dad en el síndrome metabólico se base en la circunferencia de la cintura y no en el IMC. Además, los depósitos ectópicos de grasa –hígado, músculo esquelético, epi-cardio y páncreas– son los que se relacionan de forma más estricta con disfunción orgánica98,99. Por otra parte, hay diferencias étnicas: en asiáticos se han observado resistencia a la insulina y depósitos abundantes de grasa intraabdominal con ni-veles discretos de IMC100. Otro factor de confusión lo constituyen los individuos obesos con una sensibilidad a la insulina y unos factores de riesgo cardiovascular relativamente normales (el obeso metabólicamente sano)101,102 y las personas que mues-tran un alto grado de disregulación metabólica con un IMC normal103. El objetivo de la metabolómica es identificar marcadores de anomalías metabólicas o riesgo cardiovascular que sean independientes del fenotipo clínico de una persona.

Históricamente se había considerado que los depósitos de grasa eran inertes desde un punto de vista metabólico y que representaban simplemente lugares de almacenamiento de energía concentrada. El dilema consiguiente era por qué la obe-sidad afectaba negativamente a la sensibilidad a la insulina por lo que respecta a la inhibición del aclaramiento de glucosa en los tejidos diana, especialmente el múscu-lo esquelético. Durante la última década asistimos a una redefinición de la biolo-gía y fisiopatología del tejido adiposo. Una sorpresa es que la grasa es necesaria para el metabolismo normal de la glucosa, tal como se refleja en la resistencia pro-funda a la insulina en los síndromes lipodistróficos104 y las alteraciones metabóli-cas muy similares en modelos de ratones con ablación genética de la grasa, altera-ciones que se revierten con los trasplantes de grasa105. Una parte de la explicación radica en que se sabe ahora que los adipocitos sintetizan y liberan numerosos pép-tidos que afectan a sistemas de la homeostasis metabólica (adipocinas), y se ha pro-puesto que su disregulación desempeña un papel directo en el desarrollo de resis-tencia a la insulina y DM2106-108. La leptina es una molécula de 18 kD similar a las citocinas que ejerce un papel regulador importante del apetito y el gasto de ener-gía109. La adiponectina afecta positivamente a la sensibilidad a la insulina a través de efectos antiinflamatorios y sensibilizadores directos de la insulina, y se han pu-blicado innumerables estudios que demuestran niveles reducidos de adiponectina en la obesidad, el síndrome metabólico y la DM2110,111. Un foco reciente es la pro-teína fijadora de retinol 4 como factor proinflamatorio que causa resistencia a la insulina112,113, aunque esta cuestión sigue siendo controvertida114.

La comprensión actual de la resistencia a la insulina relacionada con la obesi-dad se basa en un esquema multifactorial115. Un elemento es una liberación exce-siva de ácidos grasos como consecuencia de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo. Se ha demostrado que las infusiones de ácidos grasos en humanos sanos causan un deterioro de la sensibilidad tisular a la insulina debido a la generación de citocinas proinflamatorias y metabolitos lipídicos que interrumpen la señaliza-ción celular de la insulina en los tejidos diana116. Otro factor patogénico clave es un estado proinflamatorio adiposo; la expansión de los depósitos de grasa provo-ca que los macrófagos que residen dentro del tejido adiposo experimenten acti-vación y expansión, con secreción de citocinas potentes y moléculas de regulación



inmunitaria, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-�) y varias interleuci-nas (IL), que también trastocan la señalización de la insulina117,118.

INICIO DE LA HIPERGLUCEMIA

La siguiente fase en el desarrollo de la DM2 es la progresión a hiperglucemia clí-nica; es decir, el momento en que se desvanece la compensación de la resistencia a la insulina por parte de las células beta, con la aparición consiguiente de hiper-glucemia. Éste es el aspecto menos estudiado de la patogénesis de la DM2. Toda-vía no hay una respuesta clara que explique por qué fallan las células beta después de haber compensado razonablemente bien, a menudo durante décadas.

Una teoría, conocida como el agotamiento de las células beta, propugna que la hi-perinsulinemia compensatoria de la resistencia a la insulina, en sujetos susceptibles cuando todavía son normoglucémicos, acaba por tener un impacto negativo sobre algún aspecto de la biología de las células beta, que ya no pueden seguir mante-niendo una producción de insulina a gran escala. Este concepto cuenta con el res-paldo de varios estudios en animales y humanos. Un mapeo detallado de las etapas de la DM2 en macacos de la India (Macaca mulatta) comprobó que la hiperinsuli-nemia a causa de la secreción excesiva de insulina inducida por glucosa era el pri-mer suceso identificable119. Así mismo, un nivel elevado de insulina en ayunas, apar-te de la resistencia a la insulina, es un factor de riesgo importante de DM2 entre los indios pima120. Más influyentes aún son los estudios sobre inhibidores de la secre-ción de insulina –las llamadas estrategias de reposo de las células � (diazóxido, soma-tostatina, nuevos abridores de canales de potasio dependientes de trifosfato de ade-nosina [KATP])– que han demostrado incrementos paradójicos en la función de las células beta en animales y humanos con DM2121-123. Se han propuesto múltiples me-canismos, el más común de los cuales es que la hipersecreción temprana de insu-lina depleciona la reserva de gránulos de insulina fácilmente liberables, con el des-censo consiguiente de las respuestas secretoras de insulina.

Una segunda idea se relaciona con una hiperglucemia leve o alguna otra forma de anomalía metabólica de la diabetes en progresión, que causan directamente de-fectos en el sistema regulador de la glucosa sanguínea (las llamadas anomalías adqui-ridas)5. Este concepto se propuso inicialmente a raíz de estudios que en los que se trató de forma intensiva la glucemia en pacientes con DM2 y, sorprendentemen-te, constataron una mejoría en la función de las células beta41; estudios posteriores también comprobaron una mejoría en la resistencia a la insulina. Los efectos bene-ficiosos no se relacionan con ningún tratamiento concreto124 y parecen ser más no-tables en las etapas tempranas de la enfermedad. Cabe destacar igualmente varios estudios recientes en pacientes chinos con DM2 de novo, en los que la terapia insu-línica a corto plazo produjo una recuperación duradera de la tolerancia a la gluco-sa y una mejoría en la función de las células beta125,126.

Un estudio particularmente informativo se llevó a cabo en sujetos con una du-ración promedio de la DM2 de ocho años que fueron tratados con una bomba



de insulina durante tres semanas y alcanzaron un control excelente de la gluce-mia127. Cuando fueron examinados dos días después de que se interrumpiera la bom-ba, mostraron grandes incrementos en la secreción de insulina, normalización de la producción hepática de glucosa y reducción de la resistencia a la insulina, en com-paración con el momento basal previo al uso de la bomba. Estos resultados propor-cionaron una respuesta a lo que había sido un dilema capital hasta entonces: la tría-da de función deficiente de las células beta junto con resistencia periférica y hepática a la insulina representa los defectos clásicos que causan la hiperglucemia, pero no se conocía la biología que conecta los distintos órganos involucrados. El concepto ha evolucionado hasta propugnar que, con independencia de los factores genéticos y ambientales presentes en cualquier paciente, a medida que se desarrolla la intole-rancia a la glucosa, también se desarrollan las anomalías adquiridas que dan lugar al mismo fenotipo clínico en todos los pacientes. Este concepto sobre la transición de la normoglucemia a la diabetes temprana está apoyado por estudios que han de-mostrado que el defecto en la secreción de insulina que caracteriza a la DM2 –una reducción en la secreción de insulina de primera fase– ya está presente con niveles de glucemia en ayunas de entre 100 y 115 mg/dl128. En los pacientes con DM2, esta alteración también se revierte después de tan sólo 20 horas de normoglucemia42. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la transición a TGA está mediada por una secreción deficiente de insulina de primera fase como consecuencia de un trastor-no metabólico (probablemente hiperglucemia).

DECLIVE PROGRESIVO DE LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA EN LA DIABETES TIPO 2 ESTABLECIDA

La última fase es la pérdida progresiva de la función de las células beta, que pro-voca un empeoramiento de la hiperglucemia y la necesidad de intensificar la tera-pia. Se han propuesto muchos mecanismos para explicar la destrucción acelerada de las células beta o el deterioro de la secreción de insulina en la DM2; conviene recordar que estos mecanismos se basan mayoritariamente en modelos (animales diabéticos o sistemas celulares in vitro), debido a la imposibilidad de realizar de for-ma segura biopsias de páncreas humanos. Por otra parte, aunque está aumentando el número de estudios que utilizan tejidos de personas con DM2 (islotes aislados de donantes con muerte cerebral o cortes pancreáticos obtenidos en la autopsia), hay que mantener la precaución acerca de su extrapolabilidad a situaciones in vivo. Persisten interrogantes fundamentales. ¿Se relaciona la pérdida funcional pro-gresiva con un declive en el número o función de las células beta? Por las mues-tras necrópsicas, está claro que, en la DM2, la masa de células beta está reducida en promedio un 50 %36,129, con una apoptosis incrementada de estas células36,130,131. Un estudio comunicó que el volumen de células beta pancreáticas estaba redu-cido un 40 % en caso de glucemia alterada en ayunas y un 60 % en la DM2, lo que posiblemente apoya la noción de un declive progresivo36. Otro foco de aten-ción ha sido el incremento de la masa de células alfa secretoras de glucagón en



la DM2129. Sin embargo, la falta de un sistema no invasivo para determinar la masa de las células insulares hace imposible mapear los perfiles cronológicos de cual-quiera de estas células. Como alternativa, el deterioro progresivo de la función de las células beta, sin pérdida de masa celular, es un mecanismo patogénico bien establecido en animales diabéticos132,133. Otra cuestión esencial es si la disfunción progresiva de las células beta deriva de un solo mecanismo o de múltiples meca-nismos distintos. En los siguientes apartados se discuten muchas de las causas pro-puestas para la disfuncionalidad de las células beta en la DM2 (tabla 2). No se sabe cómo se interrelacionan, cuándo empiezan ni cómo empeoran en el curso de la enfermedad.

Amiloide insular

Los islotes de las personas con DM2 contienen a menudo placas de amiloide con células beta distorsionadas y encogidas134. El interés por la destrucción de las cé-lulas beta inducida por amiloide aumentó notablemente cuando se comprobó que los primates no humanos desarrollan al mismo tiempo diabetes relacionada con la edad y amiloide insular135. Un avance significativo llegó con la identificación de la proteína de amiloide, denominada ahora polipéptido asociado a los islotes (IAPP) o amilina. Es un polipéptido específico de las células beta que normalmente está contenido en gránulos de insulina y que se cosegrega con ella5. La secuencia de los aminoácidos 25-28 es la porción amiloidógena. Los roedores carecen de esta se-cuencia; por lo tanto, se han creado ratones transgénicos que sobreexpresan el IAPP humano, y muchos de ellos desarrollan amiloide insular, apoptosis de células beta y diabetes136,137. El interés actual se ha desplazado de las placas extracelulares a los efectos tóxicos de las pequeñas microfibrillas intracelulares de IAPP. Algunos me-

Tabla 2. Mecanismos propuestos para la disfunción y la reducción de la masa de las células beta en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tal como se discuten en este capítulo

Mecanismos propuestos para el declive en la masa y/o función de las células beta ◾ Toxicidad de la glucosa (glucotoxicidad)

– Efecto directo

– Efecto indirecto: agotamiento de las células beta

– Estrés metabólico: RE, oxidativo, glucolipotoxicidad

◾ Regulación alterada de las incretinas

◾ Infiltración de amiloide en los islotes

◾ Inflamación de los islotes

◾ Genética: producción reducida y/o senescencia prematura de las células beta

◾ Desdiferenciación de las células beta

RE: retículo endoplásmico.



canismos propuestos son la lesión mitocondrial directa138,139, el estrés oxidativo o en el retículo endoplásmico140,141 y la producción de IL-1� intensificada por IAPP con inflamación consiguiente142.

Toxicidad de la glucosa (glucotoxicidad)

El concepto de «toxicidad de la glucosa» o «glucotoxicidad» implica que los nive-les elevados de glucosa ejercen un efecto directo que deteriora algún aspecto de la función o viabilidad de las células beta. Se propuso inicialmente a raíz de estudios que demostraron una mejoría de la función de las células beta después de un con-trol intensivo de la glucemia en personas con DM241. Este concepto está respalda-do por estudios en animales que demostraron que la hiperglucemia experimental se asociaba a un deterioro de la secreción de insulina inducida por glucosa143,144, y también por una intervención que redujo el nivel de glucosa sin cambiar el nivel de insulina y que fue capaz de restaurar la secreción de insulina regulada por glu-cosa145. Una elevación crónica de la glucemia se ha relacionado con múltiples de-fectos en la señalización de las células beta, la expresión génica, el metabolismo de la glucosa y otros combustibles y la arquitectura de las células beta146-148. Aun-que gran parte de la atención se ha centrado en la disfunción de las células beta, también es probable que los niveles elevados de glucosa promuevan la muerte ce-lular149,150. Ya se ha discutido anteriormente el concepto relacionado de hiperglu-cemia que actúa indirectamente a través de la hipersecreción de insulina para causar disfunción de las células beta (agotamiento de las células beta).

Estrés del retículo endoplásmico

El estrés del retículo endoplásmico (RE) denota un defecto en el plegado, el em-paquetamiento o la exportación de proteínas recién formadas en el RE, ya sea por alteraciones en la compleja biología de este proceso o porque la síntesis de proteí-nas aumenta hasta un punto en que desborda la capacidad de respuesta frente a las proteínas desplegadas. Las proteínas desplegadas o mal plegadas se acumulan y, en un caso extremo, provocan hinchazón del RE y apoptosis celular. Las células beta insulares son especialmente vulnerables a causa de las amplias fluctuaciones en la producción y secreción de insulina que tienen lugar en la vida cotidiana: se esti-ma que las células beta tienen capacidad para producir hasta un millón de molé-culas de insulina cada minuto. Se cree que el estrés del RE de las células beta es un mecanismo patogénico importante en la diabetes humana151-153. Los ratones con mu-taciones de sentido erróneo (missense) en la proinsulina desarrollan diabetes, con apoptosis de células beta y evidencia morfológica de estrés del RE154. Así mismo, se ha descrito recientemente una serie de mutaciones raras en la proinsulina que causan diabetes neonatal humana y que presuntamente derivan del mismo meca-nismo155. Se está llevando a cabo una investigación sustancial sobre el estrés del RE en la DM2 mediante estudios in vitro de células beta o islotes cultivados con ácidos grasos, citocinas y fibrillas de IAPP. Además, numerosos modelos murinos



de DM2 han aportado evidencia de estrés del RE de las células beta156. Especial-mente remarcable es un estudio de islotes aislados de personas con DM2 que se in-cubaron durante 24 horas con altos niveles de glucosa (200 mg/dl); en este estudio se desarrollaron marcadores de estrés del RE, en contraposición con la ausencia de tales marcadores en los islotes de las personas no diabéticas157.

Exceso de nutrientes: estrés oxidativo y glucolipotoxicidad

El estrés oxidativo hace referencia a la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno a partir del metabolismo mitocondrial a causa de un nivel elevado de glu-cosa, con o sin un exceso de ácidos grasos, que da lugar a disfunción o muerte ce-lulares. Un término relacionado es «glucolipotoxicidad», aunque para este con-cepto se han propuesto múltiples mecanismos de disfunción o muerte de las células beta158,159. Se cree que las células beta son particularmente vulnerables debido a su alto índice metabólico y su bajo nivel de antioxidantes intrínsecos160. Los animales con diabetes han proporcionado la evidencia más sólida del papel citotóxico del es-trés oxidativo en las células beta. En ratones db/db, la sobreexpresión de la gluta-tión peroxidasa específica de las células beta mejoró la masa y la función de éstas y revirtió la diabetes161. Además, un mimético oral de la glutatión peroxidasa mejo-ró notablemente la glucemia y la masa y función de las células beta en ratas obesas Zucker con diabetes162. En el campo del estrés oxidativo y la (gluco)lipotoxicidad, el interés se ha desplazado recientemente de la citotoxicidad hacia vías más impac-tantes de señalización y función de las células beta163. Especialmente relevante es el estudio de Del Guerra y colaboradores, quienes constataron una alta concen-tración de marcadores de estrés oxidativo en islotes de personas con DM2 y co-rrelacionaron este hallazgo con una secreción deficiente de insulina inducida por glucosa; además, demostraron una mejoría muy acusada de la secreción de insulina estimulada por glucosa después de la administración de glutatión durante 24 ho-ras164. En conjunto, estos hallazgos han generado interés por el estrés oxidativo de las células beta como diana farmacológica para la DM2165.

Inflamación de los islotes

Una de las ideas más novedosas es la inflamación crónica de las células beta, que cau-saría disfunción secretora de insulina o apoptosis de células beta en la DM2117,166,167. Esta noción se fundamenta en varios descubrimientos. Se han observado infil-trados de macrófagos en islotes de animales y humanos con DM2168. Las células de los islotes y conductos, cuando se exponen a hiperglucemia y estresantes me-tabólicos (como ácidos grasos libres o IAPP), expresan citocinas (principalmen-te IL-1�) y antagonistas (antagonistas de receptores de IL-1) para regular la acti-vación de las vías de señalización sensibles a citocinas169,170. Se ha propuesto que las citocinas extrínsecas e intrínsecas desbordan las defensas del sistema inmu-nitario de los islotes y activan el inflamasoma 3 que contiene PYR de la familia NLR (NLRP3), lo que da lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno



y disfunción y muerte de células beta142. La evidencia más citada a favor de este con-cepto proviene de ensayos de anticuerpos bloqueadores o antagonistas de IL-1� en animales y humanos con DM2, que mejoraron la función de las células beta y la glucemia171,172.

Desdiferenciación de las células beta

Una variación respecto a la toxicidad de la glucosa es un patrón alterado de expre-sión transcripcional de genes de células beta –no sólo una expresión reducida de genes clave, sino también una expresión aberrante de genes que normalmente no están presentes en las células beta y que podrían afectar negativamente a su función o viabilidad– como consecuencia de la hiperglucemia crónica, lo que se ha denomi-nado desdiferenciación de las células beta173-175. Un uso más reciente de este término se basa en un artículo muy discutido que constató que la interrupción de las vías de señalización de las células beta en células beta diabéticas relacionadas con FoxO1 producía desdiferenciación de las células beta en células progenitoras, que después podían volver a diferenciarse en células alfa que contienen glucagón176,177.

CONCLUSIÓN

La secuencia patológica de la DM2 (figura 1) abarca múltiples fases. Una predis-posición centrada en las células beta parece ser imperativa, junto con factores am-bientales y genéticos que afectan a la secreción de insulina o el desarrollo y la masa de las células beta. Así pues, el riesgo real de diabetes depende de numerosos fac-tores ambientales comunes que comprometen el sistema homeostático de la glu-cosa, ya sea a través de un empeoramiento de la resistencia a la insulina o bien a un ulterior deterioro de su secreción. Entre estos factores destaca la obesidad, con una biología y una fisiopatología complejas que conectan los depósitos adiposos exce-sivos con la resistencia a la insulina, la función alterada de las células beta y el dis-metabolismo. Sin embargo, el principal determinante del riesgo de un individuo es la adecuación del sistema de compensación de las células beta para contrarrestar los estresantes ambientales. Las células beta sanas son extraordinariamente hábiles para preservar la normoglucemia incluso con los malos hábitos de estilo de vida y los estresantes emocionales de la sociedad moderna. Por otro lado, las personas que desarrollan DM2 tienen resistencia a la insulina y defectos de las células beta mu-cho antes de que los valores de glucosa sean claramente anormales, y cuando las demandas metabólicas superan la capacidad de compensación de las células beta, se inicia la secuencia patogénica hacia la DM2. Un tema de investigación particular-mente importante es descubrir la base biológica de las células beta susceptibles; se están explorando muchas causas genéticas y ambientales, y es seguro que se rea-lizarán descubrimientos relevantes, con el potencial añadido de identificar nuevas estrategias de intervención. Un déficit importante de conocimiento radica en qué inicia la transición de compensación adecuada a insuficiencia de las células beta. En



ese momento, cuando empieza a fallar el control de la glucosa y aparecen las fases más tempranas de DM2, se producen defectos adquiridos dentro del sistema ho-meostático de la glucosa. Al principio, se deteriora la glucemia prandial debido a la reducción en la secreción de insulina de primera fase. Conforme aumenta la glu-cosa sanguínea –en conjunción, probablemente, con un exceso de ácidos grasos u otros aspectos de la obesidad y la resistencia a la insulina–, la función de las células beta se deteriora aún más, con empeoramiento de la sensibilidad a la insulina en los órganos diana y comienzo de la producción hepática excesiva de glucosa. Los ni-veles de glucemia alcanzan entonces los propios de la DM2 florida5. Con el tiem-po, la masa de células beta y la capacidad secretora de insulina continúan decayen-do, lo que provoca la hiperglucemia progresiva y la pérdida de la respuesta a la terapia que caracterizan a la DM2. Esta revisión ha resumido los dogmas actua-les y los temas de investigación sobre las diversas etapas de la DM2. Es importan-te comprender, sin embargo, que persisten múltiples interrogantes y que es mu-cho lo que falta por aprender antes de que pueda desenmarañarse por completo esta enfermedad. De todas formas, se está intensificando el ritmo de los descubri-mientos y avances tecnológicos, y sólo es cuestión de tiempo que se llegue a clari-ficar y comprender con todo detalle la base celular de la DM2.

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35

INTRODUCCIÓN

El sobrepeso y la obesidad son procesos crónicos que siguen reconociéndose como epidemias mundiales. Según la definición actual, el sobrepeso y la obe-sidad se valoran por el índice de masa corporal (IMC)1: el sobrepeso se define

como un IMC de 25-29,9 kg/m2, mientras que la obesidad se define como un IMC > 30 kg/m2. Las estimaciones actuales sugieren que ~ 70 % de la población de Esta-dos Unidos tiene sobrepeso y ~ 35 % tiene obesidad2,3. Aunque parece que la preva-lencia de sobrepeso en Estados Unidos se ha frenado o nivelado durante los últimos 10 años, sigue aumentando la prevalencia de obesidad más acusada2,3. Curiosamen-te, ciertos modelos dinámicos sugieren que la prevalencia de obesidad en dicho país se está estabilizando, y ello con independencia de las actuales estrategias preventivas4. En concreto, se ha postulado que la prevalencia de sobrepeso, obesidad y obesidad extrema en 2030 puede estabilizarse en torno al 28, el 32 y el 9 %, respectivamente4.

Teniendo en cuenta la prevalencia actual de personas obesas y con sobrepeso, preo-cupa que estos dos trastornos sigan contribuyendo de forma sustancial a enfermedades crónicas y se conviertan en verdaderos desafíos de salud pública1. Es bien sabido que la obesidad se asocia significativamente a los factores de riesgo de enfermedad cardiovascu-lar (ECV) tradicionales: hipertensión, dislipemia y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Pero también se asocia de manera inequívoca con factores de riesgo no tradicionales (p. ej., fi-brinógeno y marcadores de inflamación). Una persona obesa tiene mayor riesgo de cán-cer, enfermedades digestivas, artrosis, diabetes y ECV4,5. La presencia de estos trastornos aumenta considerablemente los costes asistenciales. Tal como se indica en las guías re-cién publicadas, en comparación con individuos de peso normal, los pacientes obesos acarrean un incremento del 46 % en los costes hospitalarios, tienen un 27 % más de visitas al médico y gastan un 80 % más en fármacos prescritos1,6. En 2008, el coste atri-buido a la enfermedad en Estados Unidos fue de unos 147.000 millones de dólares1,6.

FISIOPATOLOGÍA

En un individuo determinado, se considera que la obesidad se desarrolla como consecuencia de un desajuste en el equilibrio energético. El concepto «equili-

Obesidad y diabetes tipo 2CATHERINE M. CHAMPAGNE, PHD, RDN, LDNFRANK L. GREENWAY, MDWILLIAM T. CEFALU, MD



brio energético» no es nuevo e implica que el consumo de alimentos (es de-cir, el «aporte de energía») debe equipararse con el dispendio energético (es decir, el «gasto de energía») para mantener un peso corporal estable5,7,8. Algu-nos de los determinantes importantes del gasto de energía son los siguientes: 1) efecto termogénico de los alimentos (ETA), que representa la cantidad de energía utilizada por la ingestión y la digestión de los alimentos que consu-mimos; 2) actividad física, y 3) índice metabólico en reposo (IMR), determi-nado en gran medida por la cantidad de masa corporal magra5,9. Los modelos animales de obesidad se caracterizan por hiperfagia, bajo índice metabólico, ta-sas bajas de oxidación de grasas y deterioro de la actividad nerviosa simpáti-ca9. Se ha comprobado que factores metabólicos similares caracterizan a los hu-manos susceptibles a la ganancia de peso. Concretamente, se ha demostrado que al menos cuatro parámetros metabólicos son predictivos de ganancia de peso entre los indios pima, una población en la que la obesidad es extremada-mente prevalente y la ganancia de peso es habitual entre los adultos jóvenes9. Los factores descritos son un bajo índice metabólico, escasa actividad física es-pontánea, baja actividad del sistema nervioso simpático (SNS) y baja oxidación de grasas.

En términos clínicos, se define la obesidad como una cantidad excesiva de grasa corporal y el incremento de la adiposidad a través de múltiples mecanis-mos, que contribuyen a una mayor prevalencia de los factores de riesgo de ECV, más enfermedades médicas y muerte prematura. El problema fundamental que subyace al desarrollo de la obesidad es una alteración en el equilibrio energéti-co del individuo, y la obesidad se desarrolla con el tiempo cuando un individuo consume diariamente más calorías de las que gasta. Sin embargo, el desarrollo de obesidad no es un proceso tan simple, y la epidemia actual parece ser el re-sultado de una fisiología normal (variabilidad genética) en un entorno patoló-gico9,10. En el pasado reciente se han producido numerosos cambios en nuestro entorno que promueven la obesidad. Pero, tal como sabemos actualmente, mu-chos individuos –incluso confrontados con factores que predisponen a la obesi-dad como parte de un entorno obesogénico– han logrado resistir a la obesidad. Así pues, parece haber evidencia de que la susceptibilidad variable a la obesidad en respuesta a factores ambientales está modulada indudablemente por genes espe-cíficos5,10,11. Por otra parte, ha habido una investigación considerable que ha dado lugar a una mejor comprensión de los mecanismos que contribuyen al desarrollo de la obesidad. En este sentido, la investigación ha desvelado sistemas molecula-res, celulares y fisiológicos que son complejos y están altamente integrados, y se han elucidado reguladores clave del equilibrio energético y la señalización de la insulina. También se ha determinado que hay una interrelación dinámica entre el tejido adiposo y otros tejidos fundamentales del organismo, como el hígado, músculo y centros reguladores del cerebro. La regulación anómala de este siste-ma integrado y coordinado conduce inevitablemente a la acumulación de grasa corporal, resistencia a la insulina y desarrollo de factores de riesgo cardiovascular asociados5.

02_ADA_Therapy_Diab_Mell_2_At_Pr.indd 3602_ADA_Therapy_Diab_Mell_2_At_Pr.indd 36 31/03/16 10:0531/03/16 10:05

Obesidad y diabetes tipo 2 37

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

El peso corporal y el IMC han sido los parámetros clínicos tradicionales que se han empleado para definir la obesidad y clasificarla en categorías específicas de riesgo. El IMC representa simplemente la relación entre el peso y la talla de un indivi-duo, y se deriva 1) calculando el peso (en kg) y dividiéndolo por la talla (en m2), o 2) calculando el peso (en libras), multiplicándolo por 704 y dividiéndolo por la ta-lla (en pulgadas cuadradas)7. El cálculo del riesgo asociado al IMC –que se obtie-ne a partir de datos recopilados en grandes estudios poblacionales que valoraron la relación entre el peso corporal y la mortalidad– proporciona al clínico un me-canismo para identificar a los pacientes con alto riesgo de complicaciones asocia-das a la obesidad5,12,13.

Valorar la obesidad por el IMC ha sido indudablemente una herramienta clí-nica importante, pero se reconoce desde hace muchos años que valorar la adipo-sidad examinando la distribución específica de la grasa corporal (p. ej., obesidad central o abdominal) es una medición aún más relevante5. La valoración de la adi-posidad corporal total puede realizarse mediante absorciometría con rayos X de do-ble energía, que permite determinar la grasa corporal total. La distribución de la grasa corporal puede evaluarse obteniendo mediciones antropométricas simples (es decir, circunferencia de la cintura, relación cintura-cadera o grosor del pliegue cutáneo). Con fines de investigación, y para definir concretamente depósitos adi-posos específicos (es decir, grasa visceral abdominal y subcutánea abdominal), se emplean de manera habitual técnicas de imagen más precisas, como tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM)14,15. Así pues, gracias al uso de estas técnicas, ha podido determinarse la relación entre depósitos de grasa en te-jidos específicos (p. ej., depósitos de grasa visceral) y factores de riesgo cardiovas-cular (p. ej., sensibilidad a la insulina) y ECV, tanto en estudios transversales como longitudinales16.

Aparte de valorar depósitos adiposos abdominales específicos, las técnicas de RM y espectroscopia por resonancia magnética (ERM) han permitido demostrar la importancia de los lípidos «ectópicos» en la fisiopatología de la disfunción me-tabólica17. En concreto, durante los últimos años ha quedado claro que el tejido adi-poso no es simplemente una reserva pasiva de energía, sino que es un «órgano en-docrino» dinámico18. Es bien sabido que el tejido adiposo modula el metabolismo mediante una interacción compleja de los adipocitos con su microentorno18. El «tejido adiposo disfuncional» observado se caracteriza por hipertrofia de los adi-pocitos, infiltración de macrófagos, alteraciones de la señalización de la insulina y resistencia a la insulina18. Se liberan adipocinas inflamatorias y cantidades excesi-vas de ácidos grasos libres, y estos compuestos intensifican aún más el depósito ec-tópico de grasas. Aparte de la acumulación de lípidos en el tejido adiposo, la obe-sidad se asocia a un mayor almacenamiento de lípidos en tejidos ectópicos, como el músculo esquelético, el hígado y las células beta pancreáticas18,19. En la actuali-dad, no es fácil determinar en el ámbito clínico los lípidos ectópicos, pero sí pue-den medirse histológicamente a partir de biopsias musculares y hepáticas o, quími-



camente, determinando intermediarios lipídicos en las biopsias, además de valorar el contenido lipídico mediante técnicas de imagen (TC o RM).

COMORBILIDADES

Hoy por hoy, nadie cuestiona la asociación entre obesidad y factores de riesgo car-diometabólico, como dislipemia e hipertensión20,21. Por ejemplo, se ha comunicado que las personas obesas con DM2 tienen niveles elevados de triglicéridos, junto con niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y partículas lipoprotei-cas de baja densidad (LDL) aterogénicas22. La hipertensión también es una comor-bilidad que se observa a menudo en los individuos con obesidad y DM2, y se ha comprobado que es un factor de riesgo importante de ECV y complicaciones mi-crovasculares23,24. La presencia de estas complicaciones conduce a complicaciones adicionales en los pacientes con DM223,25. Se ha publicado que los individuos con DM2 recién diagnosticada tienen un incremento del 25 % en el riesgo de ECV, que deriva de numerosos factores contribuyentes26.

Teniendo en cuenta la asociación entre obesidad, DM2 y factores de riesgo car-diovascular, se reconoce actualmente que una pérdida discreta de peso (5-10 % res-pecto al valor basal) parece ser factible y sostenible y que se asocia a beneficios sig-nificativos de salud27. Por ejemplo, tal como revisaron recientemente Ryan y Bray, el estudio Look AHEAD (un estudio observacional de más de 2.500 sujetos diabéti-cos sometidos a una intervención intensiva de modificación del estilo de vida) de-mostró la posibilidad de lograr una pérdida de peso discreta y mantenerla durante cuatro años27. Esta pérdida de peso reportó beneficios en cuanto a reducción de los factores de riesgo y mejoría de la apnea del sueño, incontinencia urinaria, movili-dad y síntomas de depresión27. Es importante señalar que la intervención también pareció deparar beneficios económicos significativos, ya que redujo el uso de fár-macos y los costes consiguientes27. Debido a este efecto beneficioso de una pérdi-da discreta de peso y al impacto de la obesidad sobre la morbilidad y los costes sa-nitarios, el Center for Medicare Services reembolsa actualmente hasta 14 sesiones de terapia conductual intensiva para la obesidad, siempre que la dispensen médi-cos de atención primaria27.

Está claro, pues, que la estrategia primaria para la prevención y el tratamien-to de los pacientes obesos con DM2 es una modificación del estilo de vida a tra-vés de cambios en la dieta y la actividad física. Se han publicado en otro lugar los objetivos y recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) para al-canzar un cambio en la dieta y el estilo de vida23. Aparte de una pérdida modera-da de peso, la ADA sugiere que el tratamiento de los pacientes con sobrepeso y DM2 debería centrarse en el control de la glucemia mediante la administración de terapia antidiabética23. Sin embargo, los clínicos disponen actualmente de una extensa lista de fármacos para tratar la DM2 que mejoran el control de la gluce-mia y pueden promover la pérdida de peso o, como mínimo, que se consideran neutros en cuanto al peso. Teniendo en cuenta esta estrategia, está claro que el



enfoque para el tratamiento de la obesidad en la DM2 ha evolucionado significa-tivamente. Por supuesto, el estilo de vida y la mayor actividad física siguen sien-do la piedra angular, pero los resultados recientes y los beneficios alcanzados con la cirugía son impresionantes. Por último, los clínicos tienen ahora fármacos co-mercializados específicamente para lograr una pérdida de peso en los individuos con DM2.

Incluso en los pacientes con diabetes establecida, el tratamiento intensivo del síndrome metabólico reducirá el mayor riesgo de ECV. La mayor parte de los in-dividuos con síndrome metabólico tienen sobrepeso u obesidad, y, en consecuen-cia, la reducción de peso representa el principal objetivo de la mayoría de estudios de intervención23-26. Se ha comprobado que la pérdida de peso se asocia a una me-joría significativa en las anomalías clínicas del síndrome metabólico, como gluce-mia, perfil lipídico y presión arterial26. Incluso una reducción moderada de peso del 7 % en cuatro semanas puede mejorar el síndrome metabólico a pesar de la per-sistencia de un IMC elevado27, y cuanto mayor es la reducción de peso, más acu-sada es la mejoría en los factores de riesgo de ECV. Así mismo, las intervenciones efectivas sobre el estilo de vida deberían aumentar la sensibilidad a la insulina y los niveles de colesterol ligado a HDL, además de reducir los triglicéridos, las concen-traciones de glucosa y la presión arterial.

MODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA: PREVENCIÓN DE LA DIABETES

La bibliografía describe la eficacia de las intervenciones en el estilo de vida para prevenir el desarrollo de DM2 en los individuos de alto riesgo con tolerancia a la glucosa alterada (TGA). La modificación de la dieta (es decir, reducción del apor-te de energía) y el aumento de la actividad física han sido las principales interven-ciones en el estilo de vida, que han producido una pérdida de peso de ~ 5 %. En estos estudios, el criterio de valoración primario fue la progresión de TGA a DM2 durante un período de seguimiento preespecificado (3-6 años) en el grupo con in-tervención frente al grupo control28-30.

EL DA QING IGT AND DIABETES STUDY

En el Da Qing IGT and Diabetes Study, 577 adultos chinos con TGA fueron asig-nados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento (dieta exclusivamente, ejercicio exclusivamente o dieta más ejercicio) o a un grupo control28. A los pa-cientes del grupo con modificación dietética exclusivamente se les animó para que redujeran su peso si el IMC era ≥ 25 kg/m2 (61 % de todos los participantes), con un objetivo de 23 kg/m2. A los sujetos del grupo asignado a ejercicio se les pidió que aumentaran su nivel de actividad recreativa en un mínimo de 1-2 unidades diarias (una unidad equivalía a 30 minutos de deambulación lenta, 10 minutos de carrera lenta o cinco minutos de natación). El tercer grupo combinó dieta con ejer-



cicio. Los participantes fueron evaluados cada dos años durante seis años. Al final del sexto año, los grupos con dieta, ejercicio y dieta más ejercicio mostraron una reducción en el riesgo de desarrollar DM2 (31, 46 y 42 %, respectivamente). La importancia de este estudio radica en que demostró la factibilidad de implemen-tar un programa satisfactorio de modificación del estilo de vida en un contexto clí-nico ambulatorio.

En 2006, un seguimiento de los sujetos con TGA del estudio Da Qing valoró el efecto a largo plazo de las intervenciones en el estilo de vida sobre la DM2 y otros trastornos relacionados de salud31. En comparación con el grupo control, los participantes asignados a la intervención de dieta más ejercicio tuvieron una inci-dencia de DM2 un 43 % menor hasta 14 años después de que se hubiera comple-tado la intervención activa inicial durante seis años (años 1986-1992). El inicio de la diabetes también se retrasó casi cuatro años. No se observaron diferencias sig-nificativas entre los grupos de intervención y control por lo que respecta a inci-dencia de ECV, mortalidad por ECV y mortalidad por todas las causas, lo que indi-ca que los beneficios de la intervención en estilo de vida podrían mantenerse mucho tiempo después de que se complete la intervención activa.

EL FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY

El Finnish Diabetes Prevention Study examinó los efectos de un programa inten-sivo de modificación del estilo de vida en 522 sujetos finlandeses de mediana edad con sobrepeso y TGA29. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo con intervención intensiva en el estilo de vida o a un grupo control. Los ob-jetivos de la intervención eran reducir el peso (≥ 5 %), la ingesta total de grasas (< 0 % de la energía) y la ingesta de grasas saturadas (< 10 % de la energía). Se aumentó la ingesta dietética de fibra (≥ 15 g/1.000 kcal) y se promovió un ejercicio moderado (≥ 30 min/día de entrenamiento aeróbico y de resistencia). Al final del primer año, el grupo con intervención mostró una reducción respecto a los valo-res basales en el peso, la circunferencia de la cintura, los niveles de glucosa, insu-lina y triglicéridos y la presión arterial. El peso corporal disminuyó un promedio de 4 kg (5 %) en el grupo de intervención y 1 kg (1 %) en el grupo control. Al fi-nal del segundo año, el grupo de intervención siguió mostrando una mayor pérdi-da de peso que el grupo control. Después de cuatro años, la incidencia acumulada de diabetes fue del 11 % en el grupo de intervención y 23 % en el grupo control. El riesgo de diabetes disminuyó significativamente en un 58 % en el grupo con mo-dificación del estilo de vida. Durante el período total de seguimiento de siete años (cuatro años de intervención activa), las tasas de incidencia de diabetes continua-ron siendo menores en el grupo con intervención (4,3 % por 100 personas-año) que en el grupo control (7,4 % por 100 personas-año)32. Este resultado reflejaba una reducción del 43 % en el riesgo relativo de diabetes. Más importante aún, los efectos beneficiosos de la intervención en el estilo de vida se mantuvieron después de que finalizara el estudio32.



EL DIABETES PREVENTION PROGRAM

El Diabetes Prevention Program (DPP) es el estudio más grande que se ha efec-tuado en Estados Unidos para examinar la eficacia de un programa de modifica-ción del estilo de vida diseñado para prevenir o retrasar el desarrollo de DM2 en personas con TGA30. Este ensayo multicéntrico asignó aleatoriamente a 3.234 su-jetos con TGA a una de tres intervenciones (1.082 a placebo, 1.073 a metformina y 1.079 a una intervención intensiva en el estilo de vida). Los objetivos de esta úl-tima intervención eran una pérdida de peso ≥ 7 % y 150 minutos semanales de ac-tividad física (intensidad moderada, como caminar a paso ligero). El grupo asigna-do a la intervención en el estilo de vida recibió asesoramiento individual sobre una dieta hipocalórica y baja en grasas, junto con apoyo motivacional (tabla 1). Des-pués de un seguimiento promedio de 2,8 años, la incidencia de diabetes dismi-nuyó un 58 % en el grupo con intervención, comparado con el grupo adscrito a placebo. Entre los participantes en el DPP que recibieron metformina, también disminuyó la incidencia de diabetes (31 %), pero no tanto como en el grupo con intervención sobre el estilo de vida. Además, este último grupo también experi-

Tabla 1. Las sesiones de intervención en el Diabetes Prevention Program

Sesión 1A: Bienvenida al programa para equilibrar el estilo de vida

Sesión 1B: Empezar a ser activo

Sesión 1B: Empezar a perder peso

Sesión 2 o 5: Mover esos músculos

Sesión 3 o 6: Ser activo: una forma de vida

Sesión 4 o 2: Convertirse en un detective de la grasa

Sesión 5 o 3: Tres formas de comer menos grasas

Sesión 6 o 4: Comer de forma saludable

Sesión 7 o 8: Asumir lo que le rodea

Sesión 8 o 7: Decantar el equilibrio calórico

Sesión 9: Resolución de problemas

Sesión 10: Cuatro claves para comer fuera de manera saludable

Sesión 11: Replicar a las ideas negativas

Sesión 12: Cambiar el estilo de vida: un terreno resbaladizo

Sesión 13: Arrancar ya el plan de actividad

Sesión 14: Aprovechar otros ejemplos sociales

Sesión 15: Usted puede afrontar el estrés

Sesión 16: Maneras de mantener la motivación

Nota: Las 16 sesiones enumeradas se llevaron a cabo durante un período de 24 semanas en visitas individuales

con los participantes.

Fuente: Adaptado de: The Diabetes Prevention Program’s Lifestyle Change Program Manual of Operations.

Disponible en: http://www.bsc.gwu.edu/dpp/lifestyle/dpp_duringcore.pdf. Visitado el 23 de marzo de 2014.



mentó una pérdida promedio de peso significativamente mayor (5,6 kg) que los grupos con metformina (2,1 kg) o con placebo (0,1 kg). El 38 % de los pacientes con intervención en el estilo de vida alcanzaron una pérdida de peso de al menos el 7 %, y el 58 % cumplieron el objetivo de actividad física.

Otra aportación significativa del estudio DPP fue el impacto de la interven-ción intensiva en el estilo de vida, la metformina y el placebo sobre determinados componentes del síndrome metabólico y los factores de riesgo de ECV33. Compa-rado con los grupos adscritos a metformina y placebo, el grupo con intervención en el estilo de vida redujo la prevalencia de dislipemia, fenotipo B de LDL (es de-cir, partículas de LDL más pequeñas, más densas y más aterogénicas) e hiperten-sión. Este grupo también experimentó reducciones en la presión arterial sistólica y diastólica y los niveles de triglicéridos, así como un incremento en el colesterol-HDL, en comparación con los otros dos grupos. Al cabo de tres años había dismi-nuido la necesidad de medicación antihipertensiva e hipolipemiante entre los su-jetos asignados a la intervención intensiva en el estilo de vida33.

Diez años después de la aleatorización en el DPP, el DPP Outcomes Stu-dy (DPPOS) constató que la incidencia de diabetes había disminuido un 34 % en el grupo con intervención en el estilo de vida y un 18 % en el grupo con met-formina, en comparación con el grupo con placebo34. Los resultados del DPPOS indican que los individuos de alto riesgo pueden retrasar o prevenir el desarrollo de DM2 si pierden peso mediante una dieta baja en grasas y calorías y una acti-vidad física regular. La interpretación después de 10 años de observación fue que, aunque los primeros grupos con placebo y metformina tuvieron incidencias de diabetes iguales a la del primer grupo con intervención en el estilo de vida, la in-cidencia acumulada de diabetes siguió siendo menor en este último grupo; así pues, estos beneficios pueden persistir durante un período de tiempo relativamente pro-longado34.

MODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA: DIABETES

EL ESTUDIO LOOK AHEAD

El ensayo Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) se diseñó para abordar la cuestión de si una intervención en el estilo de vida pensada para lograr una pér-dida de peso a través de restricción calórica y mayor actividad física podría re-ducir o no la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en individuos diabéticos con sobrepeso u obesidad35. Aunque el ensayo se interrumpió de forma prematu-ra porque no disminuyó la tasa de episodios cardiovasculares, se observaron otros beneficios en los individuos asignados a la intervención en el estilo de vida. La pér-dida de peso fue mayor en el grupo con intervención que en el grupo control, tan-to al cabo de un año como al final del estudio; disminuyó la hemoglobina glu-cosilada y mejoraron la condición física y otros factores de riesgo cardiovascular (excepto el colesterol ligado a LDL)35.



Según Perri36, el Look AHEAD es el ensayo controlado aleatorizado más gran-de y más largo de una intervención conductual para perder peso. Este autor ob-servó que, aunque los blancos no hispanos experimentaron las mayores pérdidas de peso durante el primer año, las valoraciones a los cuatro y ocho años demostra-ron reducciones del peso comparables a las de los demás grupos étnicos incluidos en el estudio, concretamente, afroamericanos, hispanos, amerindios y otras etnias. Además, la pérdida de peso fue similar en varones y mujeres, pero los participan-tes más ancianos perdieron más peso (lo cual también podría ser debido al proce-so de envejecimiento)36.

Quizá, uno de los beneficios más llamativos de la modificación del estilo de vida descritos en el ensayo Look AHEAD fue la remisión de la DM237. Gregg y colaboradores señalaron que, aparte de la pérdida de peso y la mejoría de la con-dición física, los participantes asignados a la intervención intensiva en el estilo de vida tuvieron una probabilidad significativamente mayor de experimentar una re-misión parcial o completa durante el primer año (prevalencia: 11,5 %) y a los cua-tro años (prevalencia: 7,3 %), en comparación con una prevalencia menor en el grupo con educación y apoyo para la diabetes en cualquier momento (prevalen-cia: 2 %)37. En el conjunto del estudio, sin embargo, las tasas de remisión absolu-ta fueron discretas.

MODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA: OBESIDAD Y SÍNDROME METABÓLICO

DIETA Y PÉRDIDA DE PESO

Se ha sugerido que una pérdida de peso de al menos el 7 % mejora el síndrome me-tabólico27. En un ensayo controlado aleatorizado, Dansinger comparó cuatro dietas populares (a saber, Atkins, Ornish, Weight Watchers y Zone) en 160 participan-tes con sobrepeso u obesidad que tenían hipertensión, dislipemia o hiperglucemia en ayunas38. Las medidas de resultados por lo que respecta a los factores de ries-go de ECV se determinaron en el momento basal y a los dos, seis y 12 meses. Al cabo de un año, las cuatro dietas produjeron efectos moderados, pero estadística-mente significativos, sobre la pérdida de peso, además de otros factores de riesgo de ECV, como el colesterol total (excepto las dietas Atkins y Zone), el colesterol-LDL (excepto la dieta Atkins), el colesterol-HDL (excepto la dieta Ornish), la re-lación LDL/HDL, la insulina (excepto la dieta Atkins) y la proteína C reactiva (ex-cepto la dieta Zone). Este efecto moderado pudo ser debido a la mala adherencia de las dietas a largo plazo.

Otro estudio fundamental sobre los efectos de las dietas con modificación de macronutrientes, el POUNDS LOST, incluyó a 811 participantes con sobrepeso que fueron asignados a uno de cuatro tratamientos, que variaban en cuanto al con-tenido de proteínas o grasas39. La principal conclusión de este estudio fue que la reducción de calorías producía una pérdida de peso clínicamente significativa, con



independencia de los macronutrientes en que se hiciera hincapié. El gasto de ener-gía en reposo disminuyó significativamente después de la pérdida de peso, pero este parámetro tampoco se relacionó con la composición de la dieta40. Sin embar-go, un subestudio a cargo de Bray y colaboradores en una población de ~ 25 % de los sujetos comprobó que la dieta baja en grasas, en comparación con la rica en grasas, se asociaba a cambios significativos en la composición corporal y el gasto de energía41.

Un estudio de Esposito y colaboradores evaluó la popular dieta mediterránea en 190 mujeres42. De ellas, 75 recibieron una dieta en la que los hidratos de carbo-no representaban ≤ 50 % del aporte de energía, mientras que en las 115 restantes los hidratos de carbono constituían > 50 % de la energía; todas las participan-tes fueron seguidas durante dos años42. Transcurrido este período, las mujeres que siguieron la dieta baja en hidratos de carbono perdieron una cantidad de peso sig-nificativamente mayor y tuvieron menores niveles de adiponectina y triglicéridos que las mujeres que consumieron la dieta rica en hidratos de carbono42.

Se ha demostrado que la pérdida de peso mejora los factores de riesgo de ECV; sin embargo, los beneficios no persisten a menos que se mantenga la pérdida de peso. Los ensayos clínicos sobre pérdida de peso mediante estrategias conductua-les, como el Trial of Hypertension Prevention Phase II (TOHP II)43, el STOP Re-gain44 y el Weight Loss Maintenance (WLM)45, han demostrado la factibilidad de mantener la pérdida de peso a largo plazo. En concreto, el ensayo WLM compro-bó que el 71 % de los participantes en el estudio se mantenían en su peso inicial, o por debajo de él, 30 meses después de un programa conductual para perder peso de seis meses de duración. Este resultado se logró con tan sólo breves sesiones de contacto personal una vez al mes, en la mayoría de los casos mediante llamadas te-lefónicas45.

ACTIVIDAD FÍSICA Y COMBINACIÓN DE ACTIVIDAD FÍSICA CON DIETA

Con independencia de los cambios dietéticos, se ha demostrado que la actividad física reduce la grasa subcutánea y visceral abdominal en varones y mujeres sa-nos con sobrepeso u obesidad46,47. Joseph y colaboradores implementaron un pro-grama para perder peso de seis meses de duración consistente en restricción caló-rica (250-350 kcal/día) y ejercicio aeróbico de baja intensidad (caminar), y evaluaron sus efectos sobre la composición corporal y parámetros metabólicos en mujeres posmenopáusicas obesas con y sin síndrome metabólico48. Al finalizar este pro-grama de seis meses, constataron reducciones de peso, masa grasa, tejido visceral y subcutáneo abdominal, triglicéridos, proteína C reactiva, factor de necrosis tumo-ral alfa y concentraciones de glucosa en las mujeres con síndrome metabólico. La reducción de la masa grasa fue el mejor predictor de la resolución del síndrome metabólico. Por otra parte, el HERITAGE Family Study comprobó que, después de 20 semanas de entrenamiento supervisado de ejercicio aeróbico (bicicleta ergo-



métrica), el 30,5 % de los sujetos obesos habían dejado de tener síndrome metabó-lico49. También se registraron reducciones en la circunferencia de la cintura y me-jorías en el perfil metabólico (triglicéridos, HDL, presión arterial y concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas). Otro estudio significativo a cargo de Lofgren y colaboradores50 en 70 mujeres premenopáusicas con sobrepeso u obesidad demos-tró que un programa de 10 semanas de mayor actividad física de bajo impacto (ca-minar) y consumo de una dieta hipocalórica daba lugar a reducciones significativas en el peso, el IMC, la circunferencia de cintura, la masa grasa total, la masa grasa troncular y los niveles de insulina y leptina. Cabe destacar que, después de la inter-vención, algunas de las mujeres con síndrome metabólico dejaron de tenerlo.

MODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA: BENEFICIOS DE UNA DIETA SALUDABLE

Las dietas con mayor respaldo científico son las que se emplearon en el DPP30 y los ensayos DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). La dieta del DPP se centró principalmente en prevenir la diabetes, mientras que la dieta DASH demos-tró que contribuía a controlar la presión arterial elevada, mejorar el perfil de lí-pidos sanguíneos y reducir el riesgo de cáncer (tabla 2)51. Un apunte interesante es que la dieta DASH ha sido catalogada como la mejor dieta global por un pa-nel de expertos nacionales reconocidos en dieta, nutrición, obesidad, psicología ali-mentaria, diabetes y cardiología, convocados por el U.S. News & World Report52. En 2014, la dieta DASH fue nominada como la mejor dieta para la diabetes, la mejor dieta en conjunto y la mejor dieta para comer de forma saludable. Ahora, la dieta DASH ha sido calificada como la mejor dieta global durante cuatro años consecu-tivos (2011-2014)53. Tanto el ensayo de intervención DPP como las estrategias die-téticas DASH se constituyeron en torno a opciones y nutrientes saludables que ayu-dan a prevenir o tratar la diabetes.

Otro beneficio de las dietas saludables es que mejoran el estado hipertensi-vo. El ensayo DASH-Sodium, que se diseñó como plan dietético para modificar la presión arterial, evaluó diferentes niveles de sodio dietético (alto: 3,5 g/día; inter-medio: 2,3 g/día, y bajo: 1,2 g/día), combinados con la dieta DASH51 (frutas, ver-duras, productos lácteos bajos en grasas), frente a una dieta convencional de Esta-dos Unidos (control) en 412 adultos con prehipertensión o hipertensión estadio 154. En comparación con el grupo control, la dieta DASH mejoró significativamente la presión arterial en todos los niveles de sodio. La implementación de la dieta DASH en el estudio PREMIER produjo una reducción de la presión arterial; también me-joraron el colesterol total, el índice de valoración del modelo homeostático para la sensibilidad a la insulina (HOMA-IR) y la insulinemia en ayunas en los individuos con prehipertensión o hipertensión en estadio 1, con independencia de su estado de síndrome metabólico55.

Se ha demostrado que varias dietas populares bajas en hidratos de carbono reducen las concentraciones de triglicéridos y aumentan los niveles de coleste-



rol-HDL en mayor medida que las dietas convencionales, y también se ha docu-mentado el efecto contrario con dietas ricas en hidratos de carbono56-60. Los efectos de la dieta DASH sobre los lípidos sanguíneos han sido contradictorios. Obarza-nek y colaboradores61 comunicaron niveles más bajos de colesterol total, coleste-rol-LDL y colesterol-HDL en los participantes asignados a DASH, sin ningún efecto sobre los triglicéridos. En cambio, Azadbakht y colaboradores62 observa-

Tabla 2. El plan de alimentación DASH

Grupo de alimentos Número de raciones (2.000 kcal)

Número de raciones (1.600 kcal)

Tamaño de las raciones

Cerealesa

6-8 6 1 rebanada de pan / 1 onza de cereales

secos / 1/2 taza de arroz, pasta

o cereales cocidos

Verduras 4-5 3-4 1 taza de verduras de hoja crudas /

1/2 taza de verduras crudas o cocidas

picadas / 1/2 taza de zumo de verduras

Frutas 4-5 4 1 fruta mediana / 1/4 de taza de fruta

seca / 1/2 taza de fruta fresca,

congelada o enlatada / 1/2 taza

de zumo de frutas

Leche y productos

lácteos desnatados

o bajos en grasas

2-3 2-3 1 taza de leche o yogur / 1 1/2 onzas

de queso

Carnes magras, aves

y pescado

≤ 6 3-6 1 onza de carne, aves o pescado

cocidos / 1 huevo

Frutos secos,

semillas y legumbres

4-5 por semana 3 por semana 1/3 de taza o 1 1/2 onzas de frutos

secos / 2 cucharadas de manteca de

cacahuete / 2 cucharadas o 1/2 onza

de semillas / 1/2 taza de legumbres

cocidas (judías y guisantes secos)

Grasas y aceites 2-3 2 1 cucharadita de margarina ligera

/ 1 cucharadita de aceite vegetal /

1 cucharada de mahonesa /

2 cucharadas de aliño para ensaladas

Dulces y azúcares

aditivos

≤ 5 por semana 0 1 cucharada de azúcar / 1 cucharada

de jalea o mermelada / 1/2 taza de

gelatina, sorbete / 1 taza de limonada

Nota:a Para la mayoría de las raciones de cereales se recomiendan cereales integrales, que constituyen una buena

fuente de fibra y nutrientes.

1 onza = 28,35 g.

Fuente: Adaptado de: www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/new_dash.pdf. Visitado el 12 de febrero

de 2014.



ron efectos beneficiosos del plan de alimentación DASH en un ensayo contro-lado aleatorizado de 116 pacientes ambulatorios con síndrome metabólico. En comparación con el grupo control, los individuos que siguieron la dieta DASH mostraron niveles más altos de C-HDL y más bajos de triglicéridos al cabo de seis meses62.

Las dietas ricas en proteínas de soja y las dietas de tipo mediterráneo también han demostrado mejorar los lípidos y los marcadores de enfermedad inflamatoria. En un estudio, el mayor consumo de proteínas de soja (~ 47 g/día) redujo el coles-terol total en un 9,3 %, el colesterol-LDL en un 12,9 % y los triglicéridos en un 10,5 %, mientras que el colesterol-HDL aumentó un 2,4 %63. Esposito y colabo-radores64 llevaron a cabo un ensayo aleatorizado que comparó una dieta medite-rránea con una dieta control en 180 adultos con síndrome metabólico. Al cabo de dos años, cuando se compararon con el grupo control, los pacientes que habían seguido la dieta mediterránea tenían un menor peso corporal y concentraciones sé-ricas significativamente reducidas de proteína C reactiva ultrasensible, interleuci-na (IL)-6, IL-7 e IL-18; también había disminuido la resistencia a la insulina y me-jorado la puntuación de la función endotelial.

ENFOQUES BOTÁNICOS, FARMACÉUTICOS Y QUIRÚRGICOS

ENFOQUES BOTÁNICOS

Según las estimaciones actuales, ~ 40 % de los adultos de Estados Unidos utilizan remedios de medicina alternativa y complementaria (MAC), a pesar de que no hay evidencia concluyente de la eficacia de estos compuestos para mejorar el estado de salud65. Nguyen y colaboradores han sugerido, a partir de una encuesta entre más de 23.000 adultos, que los que notifican el uso de MAC tienen más probabilida-des de puntuar su salud como excelente; sin embargo, estos mismos autores subra-yaban la necesidad de ensayos aleatorizados a gran escala para establecer una re-lación causal65. Los informes indican que las de terapias de MAC utilizadas más a menudo son productos naturales, no vitamínicos ni minerales (especialmente de origen vegetal), porque se percibe que son menos tóxicos y tienen menos efectos colaterales que los productos sintéticos66.

Algunos han sugerido el uso de productos de herboristería para tratar o preve-nir el síndrome metabólico67. La idea es que los compuestos derivados de plantas constan de muchos componentes biológicamente activos y tienen un efecto más si-nérgico que los derivados de compuestos únicos; en concreto, se ha publicado que el melón amargo (balsamina), los arándanos, la canela, el fenogreco (alholva), las semillas de uva, el espino, la planta Hoodia gordonii y el estragón ruso tienen efectos beneficiosos en la diabetes, la hipertensión, la obesidad y el colesterol sanguíneo67. Un ensayo controlado aleatorizado que comparó un batido suplementado con arán-danos y un batido de placebo constató una mejoría de la sensibilidad a la insulina en adultos obesos resistentes a la insulina con prediabetes68.



Bell y colaboradores69 estudiaron los patrones de uso de terapias complemen-tarias en 71 adultos diabéticos de edad avanzada que vivían en áreas rurales. Entre las terapias comunicadas con mayor frecuencia había alimentos y bebidas (50,7 %) e infusiones (11,3 %), pero los autores sugirieron que se necesitaban nuevos estu-dios para comprender tanto la motivación como los patrones de uso en estos pa-cientes diabéticos.

Por supuesto, se requieren ulteriores investigaciones en esta área, porque los mensajes de marketing de los fabricantes pueden no reflejar forzosamente la evi-dencia de investigaciones científicas válidas.

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

Las intervenciones en el estilo de vida son estrategias recomendadas para mejorar el síndrome metabólico. Aunque las modificaciones del estilo de vida pueden de-parar beneficios en el manejo del síndrome, estos cambios son a menudo difíciles de implementar y mantener. Cuando las modificaciones del estilo de vida no re-sultan satisfactorias, una intervención farmacológica puede constituir el siguien-te paso.

Fármacos contra la obesidad aprobados para uso a corto plazo

Antes de 1985, cuando la conferencia de consenso de los National Institutes of Health declaró que la obesidad es una enfermedad crónica, la obesidad se contem-plaba como el resultado de «malos hábitos»70. Los psicólogos sugirieron que ad-quirir nuevos hábitos era como aprender a ir en bicicleta: se requiere un período máximo de 12 semanas y luego se quitan las ruedecitas de apoyo. En consecuen-cia, los fármacos contra la obesidad evaluados y aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) antes de 1985 podían administrarse durante un má-ximo de 12 semanas como ayuda para el readiestramiento de los hábitos alimen-tarios. Esto creó una situación en la que fármacos como la fentermina, el dietil-propión, la fendimetrazina y la benzfetamina sólo estaban aprobados para su uso durante 12 semanas, aunque ahora sabemos que la obesidad es una enfermedad crónica. Estos cuatro fármacos estimulan la liberación de noradrenalina, reducen el apetito y son estimulantes. A causa de la preocupación por la posibilidad de abu-so de una medicación estimulante, estos fármacos están sometidos a las regulacio-nes de la Drug Enforcement Administration (DEA). La fentermina y el dietilpro-pión se encuadran en la regulación IV (bajo potencial de abuso), mientras que la fendimetrazina y la benzfetamina figuran en la regulación III (una categoría con mayor potencial de abuso). Munro y colaboradores71 publicaron un estudio que comparó el tratamiento intermitente frente a continuo con fentermina. El grupo con pauta intermitente fue tratado a meses alternos con fentermina y placebo, un mes cada uno. Aunque la curva de pérdida de peso fue más suave con fentermina continua, ambos grupos alcanzaron la misma pérdida de peso después de 36 sema-



nas71. Así pues, se ha sugerido la administración de estos fármacos a meses alter-nos como forma de utilizarlos de acuerdo con las instrucciones del prospecto. Los efectos colaterales potenciales de estos fármacos son similares, se relacionan con la estimulación de la liberación de noradrenalina y consisten en taquicardia, hi-pertensión, agitación, insomnio, sequedad bucal y temblor. Un metaanálisis llegó a la conclusión de que la fentermina producía una pérdida de peso 3,6 kg mayor que el placebo, mientras que la pérdida de peso con dietilpropión era 3 kg ma-yor que con placebo72. Se cree que la pérdida de peso es similar con estos cuatro fármacos, que reducen el apetito a través de la estimulación de la liberación de no-radrenalina. Por tal motivo, se prefieren generalmente la fentermina y el dietil-propión a la fendimetrazina y la benzfetamina, ya que están regulados en la cate-goría de la DEA con menor potencial de abuso.

Fármacos contra la obesidad aprobados para uso a largo plazo

Hay tres fármacos contra la obesidad que están aprobados actualmente para su ad-ministración a largo plazo: orlistat, lorcaserina y la combinación fentermina-topi-ramato. A continuación, se revisa brevemente cada uno de estos fármacos.

Orlistat. El orlistat es un inhibidor de la lipasa que provoca que la grasa die-tética se excrete como aceite por las heces y que debería tomarse con una dieta que contenga un 30 % de grasas. Con prescripción médica, se administra en dosis de 120 mg tres veces al día con las comidas, pero también está disponible como formulación de venta sin receta en dosis de 60 mg tres veces al día con las comi-das. Un metaanálisis llegó a la conclusión de que la pérdida de peso con orlistat era 2,9 kg mayor que con placebo después de 12 meses72. La dosis sin prescripción de orlistat proporciona ~ 80 % de la pérdida de peso que se obtiene con la dosis con prescripción. El orlistat, 120 mg tres veces al día, también fue efectivo en sujetos con DM2, de modo que la hemoglobina glucosilada disminuyó significativamen-te 0,4 % durante un período de seis meses73. El fármaco se evaluó en un ensayo de cuatro años en 3.305 sujetos, que fueron asignados aleatoriamente a cambios de es-tilo de vida con o sin orlistat, 120 mg tres veces al día. El riesgo de transición de TGA a diabetes disminuyó un 37 % (p = 0,0032)74. El orlistat no se absorbe en gra-do significativo, y los efectos colaterales se relacionan con la presencia de grasa en las heces, como cólicos abdominales, flatulencia con evacuación, deposiciones oleo-sas e incontinencia fecal. Dada la posibilidad de pérdida de vitaminas liposolubles, el orlistat debe tomarse con un suplemento vitamínico75.

Lorcaserina. La lorcaserina es un agonista del receptor 2c de serotonina (5-HT) en el hipotálamo. A diferencia de la fenfluramina, que era un agonista inespecí-fico de la serotonina, la lorcaserina tiene selectividad por el receptor 2c y no ha aumentado significativamente las valvulopatías en los ensayos clínicos. La lorca-serina, en dosis de 10 mg dos veces al día, produjo una pérdida de peso un 3,3 % mayor que el placebo, pero la reducción del 0,5 % de la hemoglobina glucosilada



en los sujetos diabéticos fue desproporcionada para la pérdida de peso. Aunque la fenfluramina combinada con fentermina produjo una pérdida de peso del 15 %, no se ha evaluado por ahora si la fentermina y la lorcaserina tendrán un rendimien-to similar76. La lorcaserina ha sido bien tolerada, con efectos colaterales como ce-falea, mareos, fatiga, náuseas, sequedad bucal y estreñimiento77. La lorcaserina se encuadra en la categoría IV de la DEA78.

Fentermina-topiramato. La fentermina causa un descenso de la ingesta ali-mentaria al estimular la liberación de noradrenalina en el hipotálamo. El topira-mato reduce el apetito al aumentar el neurotransmisor gamma-aminobutirato, mo-dular los canales iónicos regulados por voltaje, inhibir los receptores excitadores de glutamato e inhibir la anhidrasa carbónica. Para el tratamiento de la obesidad está aprobada una formulación de liberación controlada de fentermina-topiramato en dosis de 3,75/23, 7,5/46 y 15/92 mg. El tratamiento debería iniciarse con la dosis más baja durante 14 días e incrementarse a la dosis intermedia. Si a las 12 semanas no se ha alcanzado una pérdida de peso del 3 % con la dosis intermedia, la medica-ción debería interrumpirse o aumentarse a la dosis más alta. Si no se logra una pér-dida de peso del 5 % después de 12 semanas con la dosis alta, hay que interrumpir la medicación. La interrupción definitiva debería ir precedida por la administración de una dosis a días alternos durante una semana, para evitar las convulsiones. Con las dosis baja, intermedia y alta se han logrado pérdidas de peso del 3,5, el 6,2 y el 9,3 % mayores que con placebo, respectivamente79,80. En sujetos diabéticos tratados con dosis intermedias y altas, la hemoglobina glucosilada disminuyó un 0,3 % más que con placebo. Se han publicado advertencias sobre esta combinación farmaco-lógica debido a la posibilidad de toxicidad fetal (labio leporino y fisura palatina), elevaciones de la frecuencia cardíaca, ideación suicida, glaucoma agudo, trastornos del estado de ánimo y del sueño, deterioro cognitivo, acidosis metabólica, cálculos renales y convulsiones en caso de interrupción rápida. En los pacientes tratados con esta combinación debería realizarse un perfil bioquímico basal que incluya bicarbo-nato, creatinina, potasio y glucosa. Estas determinaciones deberían repetirse pe-riódicamente durante el tratamiento, y es necesario asegurar una contracepción adecuada. Los efectos adversos, que afectan a más del 5 % de los pacientes, inclu-yen parestesias, mareos, disgeusia, insomnio, estreñimiento y sequedad bucal81.

Fármacos contra la obesidad en la fase final de desarrollo

En diciembre de 2013, la FDA recibió la solicitud de aprobación para dos nuevos fármacos contra la obesidad: liraglutida y bupropión-naltrexona.

Liraglutida. La liraglutida es un agonista del péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) que está aprobado para el tratamiento de la diabetes en dosis de 1,8 mg. Se ha evaluado una dosis de 3 mg/día para el tratamiento de la obesidad. La liraglutida, en dosis de 3 mg/día, produjo una pérdida de peso 5,8 kg mayor que placebo al cabo de un año. A los dos años, la liraglutida, en dosis de 2,4-3 mg/día,



redujo la prevalencia de prediabetes y síndrome metabólico en un 52 y un 59 %, respectivamente82. Entre los efectos colaterales más comunes figuran náuseas y vó-mitos, que fueron leves o moderados y transitorios. Las advertencias actuales sobre la liraglutida incluyen la notificación de un incremento de pancreatitis y los tumo-res tiroideos de células C en roedores, sin un riesgo establecido en humanos83.

Bupropión-naltrexona. El bupropión estimula las neuronas de pro-opio-melanocortina (POMC) para que liberen hormona estimuladora de �-melanoci-tos (MSH), que aumenta el índice metabólico y reduce la ingesta alimentaria. La naltrexona bloquea un receptor de opiáceos μ en las neuronas POMC, que, de otra forma, actuaría como un freno para la secreción de MSH. El bupropión está indi-cado para el tratamiento de la depresión y el cese del tabaquismo. La naltrexona está indicada para el tratamiento de la adicción al alcohol y los opiáceos. Tal como cabría esperar de una combinación de dos fármacos para tratar adicciones, tam-bién tiene un efecto sobre la supresión del ansia de comer. El bupropión-naltrexo-na (ambos en una formulación de liberación sostenida) se presenta en dos formas de dosificación: 360/32 y 360/16 mg/día, administrados en dosis divididas dos ve-ces al día. Con estas dosificaciones, la combinación ha producido pérdidas respec-tivas de peso un 4,8 y un 3,7 % mayores que placebo al cabo de un año84. En in-dividuos diabéticos, el bupropión-naltrexona, en dosis de 360/32 mg/día, redujo la hemoglobina glucosilada un 0,5 % más que placebo85. En el caso del bupropión, se han publicado advertencias acerca de un aumento de la ideación suicida (común a todos los fármacos antidepresivos), riesgo de convulsiones, elevación de la pre-sión arterial y reacciones neuropsiquiátricas86. En general, la combinación ha sido bien tolerada. Los efectos colaterales más habituales han sido congruentes con los efectos colaterales conocidos de los dos componentes: náuseas, estreñimiento y vó-mitos. Las náuseas y vómitos han sido generalmente leves o moderados y se han resuelto con el uso continuado de la medicación.

Tratamiento quirúrgico de la obesidad

Hay tres procedimientos quirúrgicos que se emplean habitualmente para la obesi-dad: colocación laparoscópica de una banda gástrica ajustable, derivación gástrica en Y de Roux (bypass) y gastrectomía laparoscópica en manga (sleeve). Se revisa bre-vemente cada una de estas intervenciones.

Colocación laparoscópica de una banda gástrica ajustable. Éste es el úni-co dispositivo médico aprobado para el tratamiento de la obesidad en Estados Unidos (figura 1). Está indicado para el tratamiento de personas obesas con un IMC > 35 kg/m2 o con un IMC > 30 kg/m2 y al menos un problema médico rela-cionado con la obesidad. La intervención es atractiva porque no altera de forma permanente la anatomía del tracto gastrointestinal, aunque requiere un seguimien-to exhaustivo para el ajuste correcto de la banda. El resultado ha sido más satisfac-torio en Australia, donde el ajuste de la banda corre a cargo de médicos clínicos. En



Estados Unidos, en cambio, el seguimiento es más problemático, porque los ajus-tes se dejan normalmente en manos de los cirujanos, que prefieren pasar su tiempo en el quirófano. Un seguimiento durante 10 años de cerclajes gástricos con banda indica una pérdida máxima de peso de ~ 20 % al cabo de 1-2 años, con una pérdi-da mantenida de peso del 15 % a los 10 años87. La remisión de la diabetes es ~ 50 %, frente al 85 % con derivación gástrica o gastrectomía en manga88. Las tasas de rein-tervención son mayores que para la derivación gástrica (14 % frente a 16 %)89. La popularidad de la banda gástrica ajustable ha ido decreciendo en los últimos años en Estados Unidos debido a la menor pérdida de peso, el requerimiento de segui-miento más complejo, una menor remisión de la diabetes y una mayor necesidad de reintervención por complicaciones relacionadas con la banda.

Derivación gástrica (bypass gástrico). La derivación gástrica se ha conside-rado la intervención bariátrica de referencia (figura 2). Proporciona una pérdida de peso del 35 % a los 1-2 años y una pérdida mantenida de peso del 30 % a los 10 años87. Esta intervención altera más la anatomía normal que los otros dos pro-cedimientos, tiene tasas más elevadas de mortalidad y complicaciones operatorias y provoca anomalías metabólicas más graves que las bandas ajustables o la gastrec-tomía en manga. Sin embargo, tal como ocurre con todas las intervenciones bariá-tricas, la tasa de mortalidad es < 1 %. La remisión de la diabetes es ~ 85 %88. Des-de un punto de vista metabólico, la derivación gástrica se asocia a la necesidad de suplementos de proteínas, hierro y vitaminas, así como a la necesidad de calcio y vitamina D para mantener la salud ósea90.

Figura 1. Colocación laparoscópica de una banda gástrica ajustable.

Fuente: Runkel y cols. Bariatric surgery. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(20): 341-346. Reproducido con permiso

del editor.



Gastrectomía en manga (sleeve). La gastrectomía en manga es el más re-ciente de los tres procedimientos bariátricos (figura 3), pero en el momento actual ya se dispone de datos de más de cinco años de seguimiento. La gastrectomía en manga se está popularizando rápidamente debido a una pérdida de peso y una re-misión de la DM2 similares a las que se obtienen con derivación gástrica, pero con

Figura 2. Derivación gástrica laparoscópica en Y de Roux.


del editor.

Figura 3. Gastrectomía en manga (sleeve).


del editor.



un menor coste91,92. Las complicaciones metabólicas son menores que las propias de la derivación gástrica, pero, aun así, se recomiendan suplementos vitamínicos y control estricto del hierro, calcio y vitamina D para garantizar la salud ósea. Es probable que esta intervención siga ganando popularidad, porque, en comparación con la derivación gástrica, es menos compleja de ejecutar y tiene tasas más bajas de mortalidad y complicaciones90.

CONCLUSIÓN

La diabetes y el síndrome metabólico son procesos complejos que exigen el trata-miento de múltiples factores de riesgo asociados. La modificación del estilo de vida puede ayudar a prevenir o tratar estos trastornos. La evidencia revisada brevemen-te en este capítulo demuestra la eficacia de modificar la dieta y aumentar la activi-dad física para reducir y prevenir la diabetes y tratar el síndrome metabólico y los factores de riesgo asociados, principalmente a través de una reducción del peso. Los cambios en la dieta y la actividad física son esenciales para perder peso y man-tener dicha pérdida. Uno de los principales retos es mantener a la larga los cambios en el estilo de vida, ya que sólo los cambios a largo plazo pueden deparar beneficios positivos. La realidad es que estos cambios de estilo de vida no siempre llegan a im-plementarse, lo que obliga a adoptar otras estrategias para perder peso y mejorar el estado de salud; en concreto, farmacoterapia y, en casos más extremos, cirugía ba-riátrica. Los médicos y profesionales sanitarios deben priorizar las estrategias de modificación del estilo de vida como parte de su práctica diaria, pero también deben asumir que pueden ser necesarias ulteriores intervenciones.

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61

1. Con respecto a la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2, señale la res-puesta CORRECTA:A. La epidemia de obesidad ha hecho que

haya un prevalencia creciente de diabetes.B. Lo más habitual es que un paciente pase

de un estado de glucemia normal a hiper-glucemia franca en pocas semanas.

C. El estado de prediabetes inexorablemente acabará llevando al estado diabético como tal. Hasta la fecha no hay intervenciones que hayan sido eficaces para evitar la pro-gresión en este estado.

D. La secreción de insulina en los pacientes que más tarde presentarán diabetes siem-pre es defectuosa.

E. Todas las anteriores son correctas.

2. ¿Cuál de los siguientes es un factor de riesgo de diabetes?A. Obesidad.B. Sedentarismo.C. Dietas con un alto contenido calórico.D. Estrato socioeconómico bajo.E. Todos los anteriores.

3. Son factores protectores de diabetes todos los siguientes, EXCEPTO:A. Consumo moderado de alcohol.B. Consumo moderado de cafeína. C. Consumo de chocolate. D. Consumo de patatas. E. Consumo de arroz integral en sustitución

del arroz blanco.

4. Señale cuál de las siguientes afirmacio-nes es FALSA respecto de los mecanismos propuestos para el defecto en la función/masa de las células beta en la diabetes tipo 2:

A. La infiltración de amiloide que se obser-va en los islotes de los sujetos con diabe-tes interfiere en la función de las células beta.

B. Hasta la fecha no se han encontrado fac-tores genéticos que expliquen el fallo de las células beta.

C. La propia hiperglucemia, además de ser la característica típica de la diabetes, también interfiere en la función de las células beta, mecanismo llamado glucotoxicidad.

D. Del mismo modo, el exceso de ácidos gra-sos que se evidencia en la diabetes tam-bién interfiere en la función de las células beta, mecanismo llamado lipotoxicidad.

E. La inflamación crónica de los islotes tam-bién puede afectar a la función de las cé-lulas beta.

5. Con respecto con las medidas usadas para estudiar la obesidad y los depósitos grasos en los diferentes compartimentos del cuerpo, señale la afirmación FALSA:A. El índice de masa corporal (IMC) es una

medida ampliamente usada en estudios epi-demiológicos y en la que se basan la ma-yoría de clasificaciones de la obesidad.

B. Otras medidas, como el perímetro de cin-tura o el índice cintura-cadera, pueden ser más predictoras de resistencia a la insulina.

C. El IMC es una buena medida de depósito de tejido graso intraabdominal, mejor in-cluso que el perímetro de cintura.

D. La resonancia magnética es una explora-ción muy útil para determinar el tejido graso de los diferentes compartimentos del cuerpo, pero su gran limitación es el coste.

E. El IMC se obtiene dividiendo el peso del paciente en kilogramos entre la talla (en

Autoevaluación

PREGUNTAS



metros) al cuadrado, siendo diagnóstico de obesidad un valor igual o superior a 30.

6. Respecto a los ensayos clínicos realiza-dos en la población con prediabetes, se-ñale la respuesta FALSA: A. Sólo han demostrado eficacia aquellos con

intervenciones en el estilo de vida, no así los que han usado fármacos.

B. Los ensayos clínicos con cambios en el es-tilo de vida han mostrado reducciones de la progresión a diabetes que van desde el 31 al 58 %.

C. El objetivo de la mayoría de ellos era re-ducir el consumo de calorías en la dieta, in-crementar la actividad física y conseguir una reducción ponderal mínima > 5 %.

D. Hay estudios realizados en poblaciones europeas, americanas y asiáticas.

E. Muchos de ellos han demostrado que el efecto persistía más allá de la duración del ensayo clínico.

7. Respecto al efecto de una intervención intensiva en el estilo de vida (restricción ca-lórica y aumento de la actividad física) en pacientes con diabetes (Estudio Look AHEAD), señale la respuesta CORRECTA:A. El estudio fue positivo en cuanto a reduc-

ción de la morbimortalidad cardiovascular. B. El estudio se suspendió de forma prema-

tura por este beneficio.C. El grupo aleatorizado a intervención in-

tensiva en el estilo de vida mostró mejoría de muchos de los factores de riesgo car-diovascular y capacidad funcional.

D. La pérdida de peso fue significativamente más elevada en aquellos de edad más joven.

E. Este estudio también demostró beneficios respecto a reducción de la mortalidad total.

8. Señale la asociación FALSA en cuanto a los fármacos disponibles o futuros para la obesidad:

A. Orlistat: inhibición de la lipasa intes-tinal.

B. Liraglutida: agonista del péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1).

C. Lorcaserina: agonista de receptores canna-binoides.

D. Fentermina/topiramato: aumento de nora-drenalina hipotalámica/aumento de gam ma- aminobutirato.

E. Bupropión/naltrexona: estímulo neuronas POMC/antagonista opioide.

9. Respecto al tratamiento farmacológico de la obesidad, señale la respuesta CO-RRECTA: A. En general, las pérdidas de peso que se

consiguen con el tratamiento médico son leves-moderadas.

B. Muchos de los fármacos contra la obesi-dad tienen efectos secundarios que dificul-tan su seguimiento.

E. La liraglutida, a dosis menores, es un fár-maco indicado para la diabetes.

D. La lorcaserina, aunque actúe sobre los re-ceptores de serotonina, no ha demostrado en los estudios un incremento del riesgo de valvulopatías.

E. Todas las anteriores son correctas.

10. Señale cuál de las siguientes afirma-ciones es CORRECTA con respecto al trata-miento quirúrgico de la obesidad:A. Todas las intervenciones (banda gástrica,

gastrectomía en manga y bypass gástrico) han demostrado la misma eficacia en cuan-to a pérdida de peso.

B. El bypass gástrico es técnicamente más sen-cillo que las otras dos intervenciones.

C. No se requiere un seguimiento especia-lizado tras las diferentes intervenciones quirúrgicas.

D. Actualmente todas estas cirugías se pue-den hacer por vía laparoscópica.

E. Todas las anteriores son incorrectas.


Para completar esta sección de autoevaluación puede dirigirse a la página web:

www.terapiadm.org

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Para obtener los créditos correspondientes al taller, podrá contestar el test hasta el 31 de diciembre de 2016. Además, usted podrá consultar las respuestas dirigiéndose a esta página web e introduciendo la misma contraseña.



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