The Dopamine Studies Scientists have noted the role of dopamine in schizophrenia since they

uncovered the chemical reactions behind the first antipsychotics. The exact nature of its role, however, has long been and remains in dispute.

The first model of dopamine's role schizophrenia was the dopamine hyperactivity hypothesis. This hypothesis asserts that hyperactivity of the brains dopaminergic systems is directly responsible for the symptoms of schizophrenia (Hemmings & Hemmings, 1978). In the period since its inception, this hypothesis has been accepted, studied and supported by both practitioners and researchers.

Studi tentang SerotoninHipotesis hiperaktivitas dopamin tampaknya masih menjadi penjelasan

yang layak untuk psikosis (positif) gejala skizofrenia dan berguna dalam menjelaskan tindakan antipsikotik khas. Namun, ini masih menimbulkan pertanyaan tentang hubungan antara gejala negatif skizofrenia dan generasi baru obat psikiatri, dikenal sebagai antipsikotik atipikal. Ini kelas baru obat, yang saya kemudian akan membahas secara rinci, telah terbukti lebih efektif daripada antipsikotik yang lebih tua dalam mengontrol gejala negatif skizofrenia. Studi tentang aktivitas serotoninergic dapat memberikan jawaban atas unsur-unsur yang tidak dapat dijelaskan skizofrenia, dominasi gejala negatif dan tindakan antipsikotik.Serotonin (5-hydroxtryptamine, 5-HT) adalah sebuah neurotransmitter penting disintesis dari triptofan makanan (Kaplan & Sadock, 1995). Kemungkinan peran serotonin dalam skizofrenia pertama kali diakui pada tahun 1950-an, ketika para peneliti melihat kesamaan serotonin untuk lysergic acid diethylamide (LSD). LSD berkompetisi dan menempati reseptor serotonin dengan potensi yang sangat tinggi, sehingga psikosis seperti gejala (Hemmings & Hemmings, 1978). Pengamatan ini akhirnya menyebabkan hipotesis serotonin hiper untuk skizofrenia.Seperti dopamin, bukti tindakan serotonin dalam skizofrenia terletak pada pengamatan otak-perilaku hubungan, sistem neurotransmitter, mekanisme obat dan studi postmortem. Beberapa studi telah menemukan kadar serotonin meningkat pada trombosit darah (Kaplan & Sadock, 1995). Meskipun studi ini sugestif, tingkat CSF dari kedua serotonin dan primer metabolit 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) dianggap lebih mencerminkan transmisi otak serotonin. Sayangnya, laporan tingkat CSF cukup bertentangan. Menafsirkan data yang telah bermasalah dengan beberapa peneliti mengidentifikasi prolaktin meningkat dan kadar hormon pertumbuhan, yang keduanya tengah masukan serotoninergic langsung mengatur (Kaplan & Sadock, 1995).Meskipun studi ini mungkin sugestif dari peran serotonin dalam hiperaktif terkait dengan skizofrenia, temuan hanya konsisten dilaporkan bahwa tingkat serotonin yang dibesarkan di putamen, caudate, globus pallidus dan korteks prefrontal (Kaplan & Sadock, 1995). Situs-situs tersebut menunjukkan penurunan dari situs penyerapan serotonin, penjelasan yang mungkin untuk temuan tingkat konsisten peningkatan serotonin (Kapur & Remington, 1996).

One supportive observation involves the actions of drugs that antagonize the activity of dopaminergic systems. Amphetamine is one such drug. When introduced in chronic amounts amphetamines can induce symptoms virtually identical to those of a paranoid psychosis (Hemmings & Hemmings, 1978). The secondary administration of a post-synaptic dopamine receptor antagonist will reduce the effects of the amphetamine, and eliminate the psychotic symptoms it created. The researchers also see this symptom reduction when they administer an antagonist to a schizophrenic subject (Kaplan & Sadock, 1995). The similarities of the two results suggest that reactions to amphetamines and schizophrenic psychosis are alike. This supports the belief that post-synaptic dopamine blockade is, at the very least, an initiating factor in a cascade of events correcting the abnormal excess in dopamine levels responsible for the symptoms of psychosis (Kaplan & Sadock, 1995).

Biochemical research, also, supports the belief in the association of increased dopamine concentrations and symptoms of schizophrenia. All the clinically effective antipsychotics, presently in use, are Dopamine2 (D2 )-like receptor antagonists (Nestler, 1997). When they are administered, a positive correlation is demonstrated between the potency of an antipsychotic and the levels in which dopamine's principle breakdown product, homovallinic acid (HVA), are present in urine, plasma and cerebrospinal fluid (CSF). Increased potencies of antipsychotics lead to both an increased dopamine breakdown into HVA and a lessened presentation of the positive symptoms of schizophrenia (Kaplan & Sadock, 1995).

Brain imaging techniques have provided much evidence indicating abnormal dopamine levels in schizophrenic patients. In the basal ganglia, increased densities of D2-like receptors are evident in the caudate and putamen (Kaplan & Sadock, 1995). Such abnormalities of the basal ganglia fit in well with the symptomology of schizophrenia. Peculiarities in motor functioning and normal frontal lobe modulatory activities are evident in schizophrenia and are believed to be basal ganglia controlled activities in normal subjects (Kaplan & Sadock, 1995). A second abnormality has been seen in the limbic system, an area long thought to be involved in schizophrenia because of its role in modulating the emotional aspects of behavior. Raised levels of both dopamine and HVA, particularly in the left amygdala have been found in many case studies (Kaplan & Sadock, 1995).

Both the limbic system and basal ganglia, are interconnected via the nucleus accumbens. This area is dense with dopaminergic innervation, and like the two systems it interconnects, increased numbers of D2-like receptors have been observed in cases of schizophrenia (Kaplan & Sadock, 1995).

Increases in D2-like receptor concentrations are also evident in the substantia nigra, thalamus and striatum. Overall, two studies have shown that there is a two to threefold increase in D2-like receptor concentrations in cases of schizophrenia (Kaplan & Sadock, 1995).

Recent studies, however, have shown that both dopamine and dopamine receptors are not at increased levels in all parts of the brain. In fact they are clearly at significantly reduced levels in some areas (Kaplan & Sadock, 1995). While D2-like receptors do seem to follow the pattern of increased concentration, there are several areas of the brain that have reduced D1-like receptor levels. PET scans

have shown that D1-like receptors are at reduced levels in the prefrontal cortex. This occurrence explains certain cognitive deficiencies and is thought to be responsible for the negative symptoms of schizophrenia (Nestler, 1997).

Somatic therapy has provided further evidence for the existence of dopaminergic activities in schizophrenic illness. Typical antipsychotics induce behaviors and neurochemical changes through their affinities for striatal D2-type receptors (Ereshefsky & Lacombe, 1993). For a long time many people were convinced that this constituted proof that schizophrenia symptoms were the result of dopamine hyperacitvity. However, this idea was brought into question with the introduction of atypical antipsychotics. These drugs are much less efficacious at striatal D2 receptors, yet they are equally or more effective then typical neuroleptics.

These facts have led to the conclusion that D2 receptor antagonists, such as typical antipsychotics, which block the striatal targets of the nigrostriatal system are more likely responsible for motor disorder symptoms and extrapyramidal side effects of antipsychotics. The mesolimbic dopamine system, which all antipsychotics target, now seems responsible for changes in psychotic features (Kaplan & Sadock, 1995).

The Serotonin Studies The dopamine hyperactivity hypothesis appears still to be a viable

explanation for the psychosis (positive) symptoms of schizophrenia and is useful in explaining the actions of typical antipsychotics. However, this still raises the question of the relationship between the negative symptoms of schizophrenia and a new breed of psychiatric medications, known as atypical antipsychotics. This new class of medications, which I will later discuss in detail, has proven more effective than the older antipsychotics in controlling the negative symptoms of schizophrenia. The study of serotoninergic activity may provide the answer to the

unexplained elements of schizophrenia, the predominance of negative symptoms and the actions of antipsychotics.

Serotonin (5-hydroxtryptamine, 5-HT) is an essential neurotransmitter synthesized from dietary tryptophan ( Kaplan & Sadock, 1995). Serotonin's possible role in schizophrenia was first recognized in the 1950's, when researchers noticed serotonin's similarity to lysergic acid diethylamide (LSD). LSD competes for and occupies serotonin's receptor sites with very high potency, resulting in psychosis like symptoms (Hemmings & Hemmings, 1978). These observations eventually led to a hyper serotonin hypothesis for schizophrenia.

Like dopamine, evidence for serotonin's actions in schizophrenia lies in observations of brain-behavior relationships, neurotransmitter systems, drug mechanisms and postmortem studies. Several studies have found elevated serotonin levels in blood platelet's (Kaplan & Sadock, 1995). Though these studies are suggestive, CSF levels of both serotonin and its primary metabolite 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) are considered more reflective of brain serotonin transmission. Unfortunately, reports of CSF levels are quite conflicting. Interpreting the data has been problematic with some researchers identifying raised prolactin and growth hormone levels, both of which central serotoninergic input directly regulates (Kaplan & Sadock, 1995).

Though these studies may be suggestive of serotonin's role in the hyperactivity associated with schizophrenia, the only consistently reported findings are that levels of serotonin are raised in the putamen, caudate, globus pallidus and prefrontal cortex (Kaplan & Sadock, 1995). These sites show a reduction of serotonin uptake sites, a possible explanation for findings of consistently increased levels of serotonin (Kapur & Remington, 1996).

The strongest evidence of serotonin's role in schizophrenia, by far, is the mechanism of atypical antipsychotic drugs like clozapine and risperidone. These drugs, which have provided dramatic improvements in patients that were resistant to other medications, interestingly enough, show a weak direct dopaminergic antagonist effect. They are, also, very selective of where and on which receptors they act (Kaplan & Sadock, 1995). One could conclude, therefore, that the principal mechanism of symptom relief with atypical antipsychotics is from something other then dopamine antagonism. This mechanism is probably serotonin antagonism. This hypothesis was confirmed when they combined typical antipsychotics with a 5-HT2 antagonist such as ritanserin. When used in combination they resulted in a substantial relief of patients negative symptoms and motoric side effects (Kaplan & Sadock, 1995).

Though serotonin does appear to have a role in schizophrenia, the assumption that it is directly responsible is still in question. Scientists have shown that serotoninergic projections for the dorsal raphe project directly to the substantia nigra. These projections inhibit dopamine neurons, which may provide neural modulation of a secondary set of dopaminergic systems outside the prefrontal cortex and surrounding systems (Kaplan & Sadock, 1995). Many have now theorized that increased levels of serotonin in the prefrontal cortex will result in lower dopamine levels in the area. These reduced dopamine levels, which may be responsible for the negative symptoms of schizophrenia, appear to lead to increased levels of dopamine in secondary dopaminergic systems. The increased

dopamine levels are most likely responsible for the positive symptoms of schizophrenia.

The theory of a serotonin-dopamine interaction as the mechanism behind schizophrenia is beginning to gain wide acceptance. Serotonin's exact role, however, is still not clear. Its effects on dopamine aside, serotonin has a great deal of direct inhibitory effect on prefrontal neurons. One cannot ignore the possible role of such actions on schizophrenia and further investigation is warranted.

The GABA Studies A second neurochemical that appears to have effects on dopamine levels is

gamma-aminobutyric acid (GABA), an inhibitor amino acid. It is synthesized by the action of glutamic acid decarboxylase (GAD), which removes the alpha-carboxyl group of glutamate in an irreversible reaction. Dopamine production in dopaminergic cells is under the direct control of GABAergic neurons that produce GABA. An abnormally low amount of GAD, which by that lowers the effective GABA concentrations, promotes dopamine production (Kaplan & Sadock, 1995). Pyridoxal-5'-phosphate (vitamin-B6) is an essential cofactor to GABA synthesis. An individual with a genetic pyridoxine metabolism abnormality or one who is taking a pyridoxine antagonist (i.e. isoniazid) may experience inadequate GAD activity and will have significant GABA deficiency leading to symptoms of irritability and confusion (Kaplan & Sadock, 1995). Confusion and irritability are symptoms often associated with schizophrenia (American Psychiatric Association, 1994).

Two very separate GABA receptors have been identified, GABAA and GABAB. Extensive testing of the GABAB receptor has shown that it is unrelated to schizophrenia. The GABAA receptor, however, has shown consistent and significant relevance to schizophrenia. This receptor is a member of the ligand-gated channel family of synaptic receptors.

Each GABAA receptor has three functional domains. The first domain is the GABA-recognition site. Each time GABA binds to this site a chloride channel, the second functional domain, opens and a one to 10-ms current flow occurs (Kaplan & Sadock, 1995). The third functional domain, the benzodiazepine receptor site, is found only on the GABAA receptors in the central nervous system (CNS). To this site pharmacologically induced agonists, such as diazepam (Valium) and clonazepam (Klonopin), will bind and by that increase GABA's affinity for its own binding sites. These benzodiazepines (BDZ), which I will discuss in detail later, are one of many significant treatments that, when used alone or as an augmenting agent, have successfully alleviated many of schizophrenias' symptoms (John & Mahableshwarkar, 1995).

Abnormalities of GABA activity in schizophrenia have been consistently shown in the last ten years. Schizophrenia is associated with both decreased numbers and abnormalities in the distribution of GABAergic neurons in the cortex, particularly in the cortical laminae (Kaplan & Sadock, 1995). In the most recent postmortem studies of schizophrenics, antipsychotic naive schizophrenics, and non schizophrenic controls, they found that there was a significant decrease in the number of GABA containing inter neurons, and a lessened amount of GABA production within these inter neurons in both of the schizophrenic groups (Nestler,

1997). The results of this study support the findings of abnormal GABA previously recorded.

GAD, the GABA precursor, has also been shown to have decreased activity in schizophrenics. This decreased activity has been found in the nucleus accumbens, putamen, amygdala and the hippocampus. Interestingly, a lowered concentration of GABA and GAD is a primary physiological factor in Huntington's Chorea. This disorder displays several schizophrenia type symptoms in its early stages (Hemmings & Hemmings, 1978). This suggests that loss of neuroinhibitory control of GABA, in specific regions of the brain, may be responsible for some of schizophrenias' symptoms.

One precursor to GABA production is glutamate, one of the brains most prevalent neurotransmitters. The presence of glutamate affects almost every neuron in the brain. Three main classes of glutamate receptors exist. They think two are unrelated to schizophrenia. The third class is the N-methyl-D-asparate (NMDA) receptor. This receptor has a substantial role in long term potentiation (a memory process) in the hippocampus. The NMDA-receptor density is highest in hippocampus and prefrontal cortex regions, two areas continually implicated in schizophrenia (Kaplan & Sadock, 1995).

Glutamate's role in the pathophysiology of schizophrenia was first brought to light in studies conducted on phencyclidines (a.k.a. PCP and angel dust) reactions at the NMDA-receptor complex. They have shown PCP to cause toxic effects that mimic both the positive and negative symptoms of schizophrenia, and exacerbate these symptoms in schizophrenic subjects. This PCP action occurs because of its antagonistic role on NMDA-receptors (Kaplan & Sadock, 1995).

Normally, binding of glycine or D-serine activates NMDA receptors. They recognize them as endogenous ligands, at the primary modulator site. This opens the calcium channels permitting cationic flux, which reduces membrane potential, excites post synaptic neurons and by that leads to glutamate transmission. PCP's antagonize glutamate transmission by binding to a modulator site that is only available when the ion channel has been activated. This binding blocks any further ionic flux (Coyle, et al., 1996).

The fact that NMDA-receptor abnormalities may produce psychotic symptoms is due to their effects on striatal and limbic dopaminergic neurotransmission. They have shown that NMDA-receptors mediate glutamate transmission. Glutamate transmission inhibits dopamine production that, in turn, inactivates glutamatergic transmission once the dopamine levels are significantly lowered (Kaplan & Sadock, 1995).

It makes sense that abnormalities in such a negative feedback loop could create an imbalance of certain neurotransmitters. Some current theorists believe that insufficient activation on NMDA subtypes of glutamate receptors may be a possible mechanism underlying several symptoms of schizophrenia (Coyle, et al.). Many studies have confirmed that some form of a glutamate dysfunction does occur in schizophrenia. Dysfunctions of the glutamate system and increased levels of both glutamate and NMDA receptors have been seen in the amygdala and hippocampal region (Kaplan & Sadock, 1995). Psychopharmacological studies show that glutamate transmission agonists, which act on the glycine modulator site, typically reduce the amount negative symptoms (Coyle, et al.). Though it seems unlikely that glutamate transmission abnormalities can fully explain

schizophrenias entire symptomology, its role in dopamine level regulation and the production and exacerbation of negative symptoms seems well founded.

The Norepinephrine Studies The role of norepinephrine in the psychopathology of schizophrenia has

been creating interest for a long time. The process by which this may occur, however, is not well understood. Norepinephrine is a catecholamine found in high concentrations throughout the nervous system, but it is primarily predominant in the hypothalamus, thalamus, limbic system, and the cerebellum. It is thought primarily to be involved in learning and memory, mood and affect, sleep-wake cycle regulation, anxiety, nocioperception, reinforcement and in the reward system (Kaplan & Sadock, 1995).

The question of norepinephrine involvement is interesting because of the apparent relationship between certain schizophrenic symptoms and raised norepinephrine levels. Heightening norepinephrine levels can induce one such symptom, anehedonia (Kaplan & Sadock, 1995). Anehedonia involves an impaired capacity for emotional gratification and decreased ability to experience pleasure (American Psychiatric Association, 1994). It was this observation that led to investigations of schizophrenias involvement in the norepinephrine reward system.

To comprehend these phenomena, understanding the norepinephrine reward system is necessary. The norepinephrine reward system is a series of positive and negative feedback circuits that aid in the modulation of both dopamine and norepinephrine production. The system begins at a series of norandrenergic receptors. Two primary subdivisions are the alpha-receptors and the beta-receptors. Beta-receptors, which are found in cortical projections and in the cerebellum, are primarily inhibitory in nature. Alpha-receptors, like beta-receptors, are found in cortical projections, but are primarily present in limbic system structures. Alpha-receptors are again divided into two sub groups, alpha1

and alpha2. Alpha2 receptors are pre-synaptic, while alpha1 are post-synaptic. All three receptors, two aplha's and a beta, are linked to cyclic adenosine monophasphate (cAMP) second messenger activation (Kaplan & Sadock, 1995).

They have also proposed that schizophrenia may be related to a defect in this noradrenergic reward system. Hyperactivity of the system would produce raised norepinephrine levels, which creates a state of heightened autonomic arousal. They have observed this state throughout all phases of the psychosis (Hemmings & Hemmings, 1978).

Selective neural degeneration within the norepinephrine reward system could account for many aforementioned effects. Such degeneration would likely occur on the beta-receptor, where the damage lessens or prevents inhibition of norepinephrine production (Kaplan & Sadock, 1995). This concept has been supported by a study that suggested that the beta-receptor agonist popranolol (Inderal) alleviates schizophrenic symptoms. A second, more recent, study somewhat confirms the popranolol experiment, while introducing a second receptor correlation to schizophrenia. This study showed a negative correlation between beta-adrenergic receptor activity on lymphocytes and the antipsychotic effects of popranolol. This suggests that when beta-receptor inhibitory activity is at very low levels, norepinephrine levels increase. These levels cause

schizophrenia like symptoms. The addition of popranolol reactivates beta-receptors, eventually lowers the norepinephrine levels and alleviates the schizophrenia symptoms. The study also found an increase of alpha2 receptors, which cause a deficiency in cAMP production (John & Mahableshwarkar, 1995). Such a deficiency could be another form of neural circuit breakdown occurring in schizophrenia.

Other biochemical and pharmacological studies of norepinephrine involvement have been troublesome and inconsistent. Some more reliable studies have shown norepinephrine, and its metabolite 3-methoxyl-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), at increased levels in plasma, urine and CSF. Post mortem studies have shown the same increases in the limbic system, mesencephalon, and nucleus accumbens (Kaplan & Sadock, 1995).

Research shows that antipsychotic drugs inhibit norepinephrine metabolism. However, recent studies show that elevated norepinephrine levels are present both before and after somatic treatment, in schizophrenic subjects (Kaplan & Sadock, 1995).

The pharmacological evidence of norepinephrine's involvement in schizophrenia is weak. Except for popranolol, norepinephrine agents have had mixed success. Two studies have shown mild success with one such agent, clonidine. Though it was effective in lowering norepinephrine and MHPG plasma levels, the relief of symptoms was only marginal when compared to antipsychotics. As an augmenting agent clonidine was largely unsuccessful (John & Mahableshwarkar, 1995) The raised levels of norepinephrine in schizophrenia are no longer in doubt. What norepinephrine's role is, however, what part its reward system plays, and to what extent it modulates dopamine levels is still under question.

The Dopamin StudiPara ilmuwan telah mencatat peran dopamin dalam skizofrenia karena mereka menemukan reaksi kimia di balik antipsikotik pertama. Sifat dari perannya, bagaimanapun, telah lama dan tetap dalam sengketa.Model pertama skizofrenia peran dopamin adalah hipotesis hiperaktivitas dopamin. Hipotesis ini menyatakan bahwa hiperaktivitas otak dopaminergik sistem secara langsung bertanggung jawab atas gejala skizofrenia (Hemmings & Hemmings, 1978). Pada periode sejak awal, hipotesis ini telah diterima, dipelajari dan didukung oleh praktisi dan peneliti.Salah satu pengamatan mendukung melibatkan tindakan obat yang memusuhi

aktivitas sistem dopaminergik. Amfetamin adalah salah satu obat tersebut. Ketika diperkenalkan dalam jumlah kronis amfetamin dapat menginduksi gejala hampir identik dengan psikosis paranoid (Hemmings & Hemmings, 1978). Pemerintahan sekunder dari antagonis reseptor pasca-sinaptik dopamin akan mengurangi efek amfetamin, dan menghilangkan gejala psikotik itu dibuat. Para peneliti juga melihat pengurangan gejala ketika mereka mengelola antagonis untuk subjek skizofrenia (Kaplan & Sadock, 1995). Kesamaan dari dua hasil menunjukkan bahwa reaksi terhadap amfetamin dan psikosis skizofrenia adalah sama. Ini mendukung keyakinan bahwa pasca-sinaptik blokade dopamin adalah, setidaknya, merupakan faktor dalam memulai kaskade kejadian mengoreksi kelebihan abnormal pada tingkat dopamin bertanggung jawab atas gejala psikosis (Kaplan & Sadock, 1995).Penelitian biokimia, juga, mendukung kepercayaan dalam hubungan konsentrasi dopamin meningkat dan gejala skizofrenia. Semua antipsikotik klinis efektif, saat ini digunakan, adalah antagonis reseptor Dopamine2 (D2)-seperti (Nestler, 1997). Ketika mereka diberikan, korelasi positif ditunjukkan antara potensi antipsikotik dan tingkat di mana prinsip pemecahan dopamin ini produk, asam homovallinic (HVA), hadir dalam urin, plasma dan cairan cerebrospinal (CSF). Potensi peningkatan antipsikotik menyebabkan kerusakan baik suatu dopamin meningkat menjadi HVA dan presentasi berkurang gejala positif skizofrenia (Kaplan & Sadock, 1995).Otak teknik pencitraan telah memberikan banyak bukti yang menunjukkan tingkat dopamin abnormal pada pasien skizofrenia. Dalam ganglia basal, kepadatan meningkat dari D2-like receptors yang jelas di caudate dan putamen (Kaplan & Sadock, 1995). Kelainan seperti ganglia basal cocok di sumur dengan symptomology skizofrenia. Keanehan dalam fungsi motorik dan aktivitas lobus frontal yang normal modulatory yang jelas dalam skizofrenia dan diyakini kegiatan ganglia basal dikontrol dalam mata pelajaran biasa (Kaplan & Sadock, 1995). Sebuah kelainan kedua telah terlihat di sistem limbik, suatu daerah yang lama dianggap terlibat dalam skizofrenia karena perannya dalam modulasi aspek emosional dari perilaku. Dibesarkan tingkat kedua dopamin dan HVA, terutama di amigdala kiri telah ditemukan dalam banyak studi kasus (Kaplan & Sadock, 1995).Kedua sistem limbik dan ganglia basal, saling berhubungan melalui nucleus accumbens. Daerah ini padat dengan persarafan dopaminergik, dan seperti dua sistem interkoneksi itu, peningkatan jumlah D2-seperti reseptor telah diamati dalam kasus skizofrenia (Kaplan & Sadock, 1995).Peningkatan D2-seperti konsentrasi reseptor juga terlihat di substantia nigra, thalamus dan striatum. Secara keseluruhan, dua penelitian telah menunjukkan bahwa ada dua sampai tiga kali lipat peningkatan D2-seperti konsentrasi reseptor dalam kasus skizofrenia (Kaplan & Sadock, 1995).Penelitian terbaru, bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa kedua dopamin dan reseptor dopamin tidak pada tingkat meningkat di semua bagian otak. Bahkan mereka jelas pada tingkat berkurang secara signifikan dalam beberapa daerah (Kaplan & Sadock, 1995). Sementara D2-like receptors yang tampaknya mengikuti pola peningkatan konsentrasi, ada beberapa daerah dari otak yang telah mengurangi D1-seperti tingkat reseptor. PET scan telah menunjukkan bahwa reseptor D1-seperti berada pada tingkat yang berkurang pada korteks prefrontal.

Kejadian ini menjelaskan kekurangan kognitif tertentu dan dianggap bertanggung jawab atas gejala negatif skizofrenia (Nestler, 1997).Terapi somatik telah memberikan bukti lebih lanjut bagi keberadaan kegiatan dopaminergik pada penyakit skizofrenia. Antipsikotik khas menginduksi perilaku dan perubahan neurokimia melalui afinitas mereka untuk striatal D2-jenis reseptor (Ereshefsky & Lacombe, 1993). Untuk waktu yang lama banyak orang yakin bahwa ini adalah bukti bahwa dibentuk gejala skizofrenia adalah hasil dari hyperacitvity dopamin. Namun, ide ini dipertanyakan dengan pengenalan antipsikotik atipikal. Obat ini jauh kurang efektif pada reseptor D2 striatal, namun mereka sama atau lebih efektif maka neuroleptik khas.Fakta-fakta ini telah menyebabkan kesimpulan bahwa antagonis reseptor D2, seperti antipsikotik khas, yang memblokir target striatal dari sistem nigrostriatal lebih cenderung bertanggung jawab untuk gejala gangguan motorik dan efek samping ekstrapiramidal dari antipsikotik. Sistem dopamin mesolimbic, yang semua target antipsikotik, sekarang tampaknya bertanggung jawab atas perubahan fitur psikotik (Kaplan & Sadock, 1995).

Bukti terkuat peran serotonin dalam skizofrenia, sejauh ini, adalah mekanisme obat antipsikotik atipikal seperti clozapine dan risperidone. Obat ini, yang telah memberikan perbaikan dramatis pada pasien yang resisten terhadap obat lain, cukup menarik, menunjukkan efek antagonis yang lemah langsung dopaminergik. Mereka, juga, sangat selektif di mana dan di mana mereka bertindak reseptor (Kaplan & Sadock, 1995). Satu bisa menyimpulkan, karena itu, bahwa mekanisme utama bantuan gejala dengan antipsikotik atipikal adalah dari sesuatu yang lain maka antagonisme dopamin. Mekanisme ini mungkin antagonisme serotonin. Hipotesis ini dikonfirmasi ketika mereka dikombinasikan antipsikotik khas dengan antagonis 5-HT2 seperti ritanserin. Ketika digunakan dalam kombinasi

mereka menghasilkan lega besar pasien gejala negatif dan efek samping motorik (Kaplan & Sadock, 1995).Meskipun serotonin tidak muncul untuk memiliki peran dalam skizofrenia, asumsi bahwa itu bertanggung jawab langsung masih menjadi pertanyaan. Para ilmuwan telah menunjukkan bahwa proyeksi serotoninergic untuk proyek raphe dorsal langsung ke substantia nigra. Proyeksi ini menghambat neuron dopamin, yang dapat memberikan modulasi saraf dari satu set sekunder dari sistem dopaminergik luar korteks prefrontal dan sistem sekitarnya (Kaplan & Sadock, 1995). Banyak sekarang telah berteori bahwa peningkatan kadar serotonin di korteks prefrontal akan menghasilkan tingkat dopamin yang lebih rendah di daerah. Tingkat dopamin berkurang, yang mungkin bertanggung jawab atas gejala negatif skizofrenia, tampaknya mengarah pada peningkatan tingkat dopamin dalam sistem dopaminergik sekunder. Tingkat dopamin meningkat kemungkinan besar bertanggung jawab atas gejala positif skizofrenia.Teori interaksi serotonin-dopamin sebagai mekanisme di balik skizofrenia adalah awal untuk mendapatkan penerimaan luas. Peran yang tepat serotonin, bagaimanapun, masih belum jelas. Efeknya pada dopamin samping, serotonin memiliki banyak efek penghambatan langsung pada neuron prefrontal. Seseorang tidak dapat mengabaikan kemungkinan peran tindakan tersebut pada skizofrenia dan penyelidikan lebih lanjut diperlukan.

The GABA StudiSebuah neurokimia kedua yang tampaknya memiliki efek pada kadar dopamin adalah gamma-aminobutyric acid (GABA), suatu asam amino inhibitor. Hal ini disintesis oleh aksi dekarboksilase asam glutamat (GAD), yang menghilangkan kelompok alpha-karboksil dari glutamat dalam reaksi ireversibel. Produksi dopamin dalam sel dopaminergik berada di bawah kontrol langsung dari neuron GABAergic yang menghasilkan GABA. Jumlah abnormal rendah GAD, yang oleh yang menurunkan konsentrasi GABA yang efektif, meningkatkan produksi dopamin (Kaplan & Sadock, 1995).Pyridoxal-5'-fosfat (vitamin B6-) merupakan kofaktor penting untuk sintesis GABA. Seorang individu dengan pyridoxine metabolisme kelainan genetik atau orang yang mengambil antagonis piridoksin (yaitu isoniazid) mungkin mengalami aktivitas GAD tidak memadai dan akan memiliki kekurangan GABA yang signifikan yang mengarah ke gejala lekas marah dan kebingungan (Kaplan & Sadock, 1995). Kebingungan dan mudah tersinggung adalah gejala sering dikaitkan dengan skizofrenia (American Psychiatric Association, 1994).Dua reseptor GABA sangat terpisah telah diidentifikasi, dan GABAA GABAB. Pengujian ekstensif dari reseptor GABAB telah menunjukkan bahwa hal itu tidak berhubungan dengan skizofrenia. Reseptor GABAA, bagaimanapun, telah menunjukkan relevansi yang konsisten dan signifikan terhadap skizofrenia. Reseptor ini merupakan anggota dari keluarga saluran ligand-gated reseptor sinaptik.Setiap reseptor GABAA memiliki tiga domain fungsional. Domain pertama adalah situs GABA-pengakuan. Setiap kali GABA mengikat ke situs ini saluran klorida, domain fungsional kedua, terbuka dan aliran satu sampai 10-ms saat terjadi (Kaplan & Sadock, 1995). Domain fungsional ketiga, situs reseptor benzodiazepine, hanya ditemukan pada reseptor GABAA dalam sistem saraf pusat

(SSP). Untuk situs ini agonis farmakologi diinduksi, seperti diazepam (Valium) dan clonazepam (Klonopin), akan mengikat dan dengan yang meningkatkan afinitas GABA untuk situs sendiri mengikat. Ini benzodiazepin (BDZ), yang akan saya bahas secara rinci nanti, adalah salah satu pengobatan yang signifikan bahwa, bila digunakan sendiri atau sebagai agen menambah, telah berhasil meringankan banyak gejala schizophrenias '(John & Mahableshwarkar, 1995).Kelainan aktivitas GABA dalam skizofrenia telah secara konsisten menunjukkan dalam sepuluh tahun terakhir. Skizofrenia dikaitkan dengan kedua angka menurun dan kelainan dalam distribusi neuron GABAergic di korteks, khususnya di lamina kortikal (Kaplan & Sadock, 1995). Dalam studi postmortem terbaru dari penderita, penderita skizofrenia antipsikotik naif, dan kontrol non skizofrenia, mereka menemukan bahwa ada penurunan yang signifikan dalam jumlah GABA yang mengandung neuron antar, dan sejumlah berkurang produksi GABA dalam neuron antar di kedua skizofrenia kelompok (Nestler, 1997). Hasil penelitian ini mendukung temuan abnormal GABA direkam sebelumnya.GAD, prekursor GABA, juga telah terbukti mengalami penurunan aktivitas di penderita skizofrenia. Kegiatan ini menurun telah ditemukan dalam nucleus accumbens, putamen, amigdala dan hippocampus. Menariknya, konsentrasi menurunkan GABA dan GAD adalah faktor fisiologis utama dalam Chorea Huntington. Gangguan ini menampilkan gejala skizofrenia jenis beberapa tahap awal (Hemmings & Hemmings, 1978). Hal ini menunjukkan bahwa hilangnya kontrol neuroinhibitory GABA, di daerah tertentu dari otak, mungkin bertanggung jawab untuk beberapa gejala schizophrenias '.Salah satu prekursor untuk produksi GABA adalah glutamat, salah satu neurotransmitter otak yang paling umum. Kehadiran glutamat mempengaruhi hampir setiap neuron di otak. Tiga kelas utama reseptor glutamat ada. Mereka berpikir dua tidak berhubungan dengan skizofrenia. Kelas ketiga adalah N-methyl-D-asparate (NMDA) reseptor. Reseptor ini memiliki peran penting dalam potensiasi jangka panjang (proses memori) di hippocampus. Kepadatan NMDA-reseptor yang tertinggi di hipokampus dan korteks prefrontal daerah, dua daerah terus terlibat dalam skizofrenia (Kaplan & Sadock, 1995).Peran glutamat dalam patofisiologi skizofrenia pertama kali terungkap dalam penelitian yang dilakukan pada phencyclidines (alias PCP dan debu malaikat) reaksi di kompleks NMDA-reseptor. Mereka telah menunjukkan PCP menyebabkan efek toksik yang meniru baik gejala positif dan negatif skizofrenia, dan memperburuk gejala-gejala pada subyek skizofrenia. Tindakan ini PCP terjadi karena peran antagonis pada reseptor NMDA-(Kaplan & Sadock, 1995).Biasanya, pengikatan glisin atau D-serin mengaktifkan reseptor NMDA. Mereka mengenali mereka sebagai ligan endogen, di lokasi modulator utama. Ini membuka saluran kalsium memungkinkan fluks kationik, yang mengurangi potensi membran, menggairahkan neuron sinaptik pos dan oleh yang mengarah ke glutamat transmisi. S PCP memusuhi transmisi glutamat dengan mengikat ke situs modulator yang hanya tersedia ketika saluran ion telah diaktifkan. Ini mengikat setiap blok fluks ion lanjut (Coyle, et al., 1996).Kenyataan bahwa NMDA reseptor-kelainan dapat menghasilkan gejala psikotik karena efeknya terhadap neurotransmisi dopaminergik striatal dan limbik. Mereka telah menunjukkan bahwa reseptor NMDA-memediasi transmisi glutamat. Transmisi glutamat menghambat produksi dopamin yang, pada gilirannya,

inactivates transmisi glutamatergic setelah tingkat dopamin secara signifikan menurunkan (Kaplan & Sadock, 1995).Masuk akal bahwa kelainan sedemikian loop umpan balik negatif dapat menciptakan ketidakseimbangan neurotransmitter tertentu. Beberapa teori saat ini percaya bahwa aktivasi cukup pada subtipe reseptor NMDA glutamat mungkin merupakan mekanisme yang mungkin mendasari beberapa gejala skizofrenia (Coyle, et al.).Banyak studi telah mengkonfirmasi bahwa beberapa bentuk disfungsi glutamat tidak terjadi pada skizofrenia. Disfungsi dari sistem glutamat dan peningkatan tingkat reseptor NMDA baik glutamat dan telah terlihat di wilayah amigdala dan hippocampus (Kaplan & Sadock, 1995). Studi psychopharmacological menunjukkan bahwa agonis transmisi glutamat, yang bertindak di situs modulator glisin, biasanya mengurangi jumlah gejala negatif (Coyle, et al.). Meskipun tampaknya mungkin bahwa kelainan transmisi glutamat sepenuhnya bisa menjelaskan schizophrenias symptomology keseluruhan, perannya dalam regulasi tingkat dopamine dan produksi dan eksaserbasi gejala negatif tampaknya cukup beralasan.

Studi NorepinefrinPeran norepinefrin dalam psikopatologi skizofrenia telah menciptakan bunga untuk waktu yang lama. Proses di mana ini dapat terjadi, bagaimanapun, tidak dipahami dengan baik. Norepinefrin adalah katekolamin ditemukan dalam konsentrasi tinggi di seluruh sistem saraf, tetapi terutama dominan di hipotalamus, thalamus, sistem limbik, dan otak kecil. Diperkirakan terutama untuk terlibat dalam pembelajaran dan memori, suasana hati dan mempengaruhi, tidur-bangun regulasi siklus, kecemasan, nocioperception, penguatan dan dalam sistem reward (Kaplan & Sadock, 1995).Pertanyaan keterlibatan norepinefrin ini menarik karena hubungan nyata antara gejala skizofrenia tertentu dan tingkat norepinefrin dibangkitkan. Mempertinggi tingkat norepinephrine dapat menginduksi satu gejala tersebut, anehedonia (Kaplan & Sadock, 1995). Anehedonia melibatkan penurunan kapasitas untuk kepuasan emosional dan penurunan kemampuan untuk mengalami kesenangan (American Psychiatric Association, 1994). Itu pengamatan yang menyebabkan penyelidikan keterlibatan schizophrenias dalam sistem penghargaan norepinefrin.Untuk memahami fenomena ini, memahami sistem reward norepinefrin diperlukan. Sistem reward norepinephrine adalah serangkaian sirkuit umpan balik positif dan negatif yang membantu dalam modulasi dari kedua dopamin dan norepinefrin produksi. Sistem ini dimulai pada serangkaian reseptor norandrenergic. Dua subdivisi utama adalah alpha-reseptor dan beta-reseptor. Beta-reseptor, yang ditemukan dalam proyeksi kortikal dan di otak kecil, terutama penghambatan di alam. Alpha-reseptor, seperti beta-reseptor, yang ditemukan dalam proyeksi kortikal, tetapi terutama hadir dalam struktur sistem limbik. Alpha-reseptor dibagi lagi menjadi dua sub kelompok, alpha1 dan alpha2. Alpha2 reseptor adalah pra-sinaptik, sedangkan alpha1 pasca-sinaptik. Ketiga reseptor, dua s aplha dan beta, terkait dengan monophasphate adenosin siklik (cAMP) utusan aktivasi kedua (Kaplan & Sadock, 1995).Mereka juga mengusulkan bahwa skizofrenia mungkin terkait dengan cacat dalam sistem reward noradrenergik. Hiperaktif sistem akan menghasilkan peningkatan

kadar norepinefrin, yang menciptakan keadaan gairah tinggi otonom. Mereka telah mengamati keadaan ini seluruh tahapan psikosis (Hemmings & Hemmings, 1978).Degenerasi saraf Selektif dalam sistem reward norepinefrin dapat menjelaskan efek tersebut banyak. Degenerasi tersebut kemungkinan akan terjadi pada reseptor beta-, di mana kerusakan mengurangi atau mencegah penghambatan produksi norepinefrin (Kaplan & Sadock, 1995). Konsep ini telah didukung oleh sebuah studi yang menunjukkan bahwa agonis beta-reseptor popranolol (Inderal) meredakan gejala skizofrenia. A, kedua lebih baru, studi agak menegaskan percobaan popranolol, sambil memperkenalkan hubungan kedua reseptor skizofrenia. Studi ini menunjukkan korelasi negatif antara beta-adrenergik aktivitas reseptor pada limfosit dan efek antipsikotik yang dari popranolol. Hal ini menunjukkan bahwa ketika beta-reseptor aktivitas penghambatan berada pada tingkat yang sangat rendah, tingkat norepinephrine meningkat. Tingkat menyebabkan skizofrenia seperti gejala. Penambahan popranolol mengaktifkan kembali beta-reseptor, pada akhirnya menurunkan tingkat norepinephrine dan meredakan gejala skizofrenia. Studi ini juga menemukan peningkatan alpha2 reseptor, yang menyebabkan kekurangan dalam produksi cAMP (John & Mahableshwarkar, 1995). Seperti kekurangan bisa menjadi bentuk lain dari kerusakan sirkuit saraf yang terjadi pada skizofrenia.Studi biokimia dan farmakologi lainnya keterlibatan norepinefrin telah merepotkan dan tidak konsisten. Beberapa penelitian telah menunjukkan lebih dapat diandalkan norepinefrin, dan metabolit yang 3-metoksil-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), pada tingkat meningkat dalam plasma, urin dan CSF. Post mortem penelitian telah menunjukkan peningkatan yang sama dalam sistem limbik, mesencephalon, dan nucleus accumbens (Kaplan & Sadock, 1995).Penelitian menunjukkan bahwa obat antipsikotik menghambat metabolisme norepinefrin. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa kadar norepinefrin tinggi yang hadir baik sebelum dan sesudah perlakuan somatik, dalam mata pelajaran skizofrenia (Kaplan & Sadock, 1995).Bukti farmakologis keterlibatan norepinefrin dalam skizofrenia lemah. Kecuali untuk popranolol, agen norepinefrin telah sukses campuran. Dua penelitian telah menunjukkan keberhasilan ringan dengan satu agen tersebut, clonidine. Meskipun itu efektif dalam menurunkan norepinefrin dan MHPG kadar plasma, menghilangkan gejala hanya marjinal bila dibandingkan dengan antipsikotik. Sebagai agen menambah clonidine sebagian besar gagal (John & Mahableshwarkar, 1995)Tingkat mengangkat norepinefrin pada skizofrenia tidak lagi diragukan. Apa peran norepinefrin adalah, bagaimanapun, apa bagian reward memainkan sistem, dan sejauh mana itu memodulasi kadar dopamin masih dalam pertanyaan.