Tecnologie Analitiche di Processo (PAT) e Qualità per Progettazione (QbD)

School of Industrial and Information Engineering Course 096125 (095857)

Introduction to Green and Sustainable Chemistry

Prof. Attilio Citterio Dipartimento CMIC “Giulio Natta” http://iscamap.chem.polimi.it/citterio/education/course-topics/

Attilio Citterio

Strumenti Avanzati nello Sviluppo e Produzione

SVILUPPO • Valutazione del Rischio

• Progettazione d'Esperimenti

• Strumenti di Modellazione

• Metodi di Ampliamento di Scala

• Miniaturizzazione

• Tecnologia Analitica di Processo

PRODUZIONE • Lean 6 Sigma

• Visual Stream Mapping

• Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)

• Analisi Multivariata

• 8D

• Qualità per Progettazione

• OEE

2

Attilio Citterio

Guida alla PAT (Process Analytical Technology)

• Pubblicata nel Settembre 2004 Process control through new technologies, focus on manufacturing science

• Principi scientifici e mezzi per supportare l’innovazione

– Strumenti della PAT – Comprensione del Processo – Approccio Basato sul Rischio – Approccio Integrato

• Strategia per l’implementazione Regolatoria finalizzata a favorire l’innovazione

– approccio del Team PAT alla Revisione e Controllo

– formazione e certificazione congiunte dello staff FDA, EMEA

Attilio Citterio

Cos’è la PAT? Tecnologia Analitica di Processo

Un sistema per: progettare, analizzare e controllare i processi di produzione,

basati su misure continuative nel tempo (cioè, durante le fasi del processo) di attributi critici di qualità e di prestazione di materie prime, intermedi e processi, al fine di assicurare una qualità accettabile del prodotto finale al completamento del processo.

“L’analitica“ include: analisi chimiche, fisiche, microbiologiche, matematiche e analisi

di rischio condotte in modo integrato

Qualità per progettazione (QbD): approccio per garantire l'accettabilità della qualità del prodotto finale al termine del processo industriale.

http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm#scienceboard http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm

Attilio Citterio

Cos'è QbD? Qualità per Progettazione (Quality by Design)

• Le specifiche di prodotto sono basate su un’approfondita

comprensione di come la formulazione e i fattori di processo impattano sulle prestazioni del prodotto

• Ciò fornisce un contesto per un’assicurazione continua della qualità “in tempo reale" e miglioramenti continui.

• “La qualità non si può verificare nei prodotti; deve essere innestata con la progettazione”

• La qualità e le prestazioni dei prodotti richiedono un’efficace progettazione dei processi di produzione

Attilio Citterio

QbD & PAT

• Sviluppo del Processo Monitoraggio del processo per sviluppare una comprensione

meccanicistica Costruzione di modelli e correlazioni per migliorare la comprensione del

processo Stabilire lo spazio di progettazione

• Produzione Controllo del processo per assicurare operazioni robuste e riproducibili Operazioni più flessibili tramite il controllo di processo Rilasci in tempo reale

• Miglioramento Continuo Registrazione e confronto dei dati storici Controllo statistico del processo per l'identificazione precoce dei

potenziali problemi

Attilio Citterio

Perché la PAT e QbD? FDA – EMEA e Ricadute sulla Salute Pubblica

• Un accresciuto peso sulle risorse dell’FDA e EMEA: • ~ 4,000 supplementi di produzione ogni anno • Non in grado di effettuare le richieste di statuto di ispezioni biennali GMP • Verifiche inferiori per industrie non nazionali

• Implicazioni di costo per l’industria da: • Bassa efficienza di produzione e scarsa qualità

I prodotti farmaceutici US e EU sono di alta qualità, MA:

• Aumento tendenziale delle problematiche connesse alla produzione • Richiami - 176 nel 1998 saliti a 900 nel 2010 • Perdita di disponibilità di farmaci essenziali • Scompiglio nelle attività produttive • Impatto negativo sull’approvazione di nuovi farmaci

Un efficiente sviluppo di farmaci e la loro produzione sono vitali componenti della “Via Critica” che porta a un efficiente sistema di salute pubblica.

Attilio Citterio

PAT = Comprensione del Processo

L’obiettivo della PAT è quello di aumentare la comprensione e il controllo del processo di produzione: La qualità non si può testare nei prodotti; deve essere intrinseca e deve essere progettata.

• Un processo è ben compreso quando: Tutte le fonti critiche di variabilità sono

identificate e spiegate La variabilità è gestita dal processo Gli attributi di qualità del prodotto si

possono accuratamente e affidabilmente predire

• Predizioni accurate e affidabili riflettono la comprensione del processo

• La comprensione del processo è inversamente proporzionale al rischio.

Attilio Citterio

Struttura della PAT: Comprensione del Processo

• Focalizzarsi sulla comprensione del processo può ridurre il peso della validazione Fornendo più opzioni per giustificare e qualificare i sistemi intesi a

monitorare e controllare gli attributi biologici, fisici, e/o chimici di materiali e processi

• Tempi di accesso al mercato • Miglioramento della catena delle forniture

• Il trasferimento dei metodi di laboratorio a metodi su-, in-, o alla-

linea può non necessariamente essere PAT Si devono prendere in considerazione tutti i documenti di guida

normativa esistenti e gli approcci compendiali sulla validazione dei metodi analitici.

Attilio Citterio

Comprensione del Processo

PROGETTAZIONE, PREVEDIBILITA', CAPACITA'

COMPRENSIONEDIPROCESSO =

∫∫∫

Uso voluto 1° Principi di Modellizzazione

Ottimizzazione Miglioramento

Continuo CAPA

Rischio basato sulla valutazione

normativa

DISCIPLINA Epidemiologia Farm. Ing. Clinica Clin. Farm. Farm/Toss. Farmaceutici Chimica Biologia

ORGANIZZAZIONE Marketing Information Technology Assicurazione di Qualità Produzione Normative Sviluppo Scoperta

TEMPO TIACC Generico AER/Osservazione Approvazione Fase III Fase II Fase I Scoperta

Attilio Citterio

Analizzatori di Processo per Applicazioni PAT : In linea / sulla linea / alla linea / fuori linea

Strumenti Spettroscopici IR (infrarosso)

NIR (Vicino Infrarosso Raman

UV/Vis (Ultravioletto/visibile) Acustica attiva

NMR (Risonanza Magnetica Nucleare)

EPR (Risonanza Paramagnetica Elettron.)

Colorimetria Fluorescenza

MS (Spettrometria di Massa) XRF (Fluorescenza

a raggi X)

Strumenti Alternativi

TE (Effusività Termica) Conduttanza/Resistenza

Acustica Passiva TOC (Carbonio Org. Totale)

Visione/Imaging RMM (Metodi

Microbiologici Rapidi)

Strumenti Ifenati

GC (Gas Cromatografia) IC (Cromatografia Ionica)

HPLC (Cromatografia Liquida A Alte Prestazioni)

FIA (Analisi a Iniezione di Flusso)

Applicazione della chemiometria alla progettazione e analisi dei dati raccolti

Attilio Citterio

PAT e il “Cammino Critico”

Lavorare in Tre Dimensioni sul Cammino Critico

Ricerca fondamen-

tale

Progettaz. Prototipo o Scoperta

Sviluppo Preclinico Sviluppo Clinico

Dati FDA / Approvaz. e Lancio Preparati

Scelta materiali Relazione Struttura -

Attività

Testi in vivo e

su animali

Test sull’uomo e animali

Sicurezza seguito

Sicurezza

Dim

ensi

oni

Supporti Medici

Industria- lizzazione

Valutazione di modelli

In Vitro e su Computer

Modelli in vivo e

su animali

Valutazione Efficacia sull’uomo

Progettazione Fisica

Caratterizzaz. Produzione scala-ridotta

Produzione Ampliamento di scala

Specifiche Ridefinite

Produzione di massa

Attilio Citterio

“Tabella PAT” Processi e Punti da Decidere

Materie prime

Fermentazione

Ultrafiltrazione/Diafiltrazione

Cromatografia

Processam. proteolitico

Reazioni di Coniugazione

Formulazione

Liofilizzazione

Mescolamento, amalgamaz.

Pastigliamento

Controlli d’accettazione

Alimentazione Fermentatore

Recupero prodotti Fermentatore

Quando fermare la diafiltrazione

Equilibrazione colonne

Inizio/fine raccolta frazioni

Fine reazione

Fine liofilizzazione

Fine mescolamento

Spessore rivestimento

Attilio Citterio

Processi Biotecnologici Composti di Procedure ad Unità Consecutive con Stadi di Dimensioni Obbligate

BDS

Attilio Citterio

Parametri di Controllo in Fermentazioni

• O2, CO2, pH, temperatura

• Composizione nutrienti, tempi di alimentazione, mezzo di base contro additivi

• Massa di cellule, numero di cellule

• Titolo del prodotto Secreto o no!!

Da biotecnologia industriale

• Carenza nutrienti, accumulo di prodotti di scarto, carico biologico generale

• Contaminanti, sterilità Microbica, virale

Attilio Citterio

Le Attuali Procedure di Densità di Inseminazione Portano a Variabilità e Potenziali Deviazioni di Processo

Stato attuale*

* Dati simulati

---lag due to xfer ops.---

N-1

VCD

+/-t 1

Ginoc

Vtransfer t 2e1

VCD

N

+/-

VCDtarget

e2

Attilio Citterio

Strategia PAT per l’Ottimizzazione della Densità di Inseminazione

• Usare tecnologie a campionatore di densità cellulare per misurare la densità cellulare in N-1 e N bioreattori

• Usare campioni per misurare la densità di produzione delle cellule, centrando la densità target per conferma mediante una lettura on-line di densità cellulare (è richiesta una tecnica robusta)

• Confrontare i risultati con quelli stimati (tramite modelli empirici) di densità cellulare a N-1 e N e con conteggi fuori linea

• Costruire un modello predittivo per stimare la migliore densità cellulare, per confronto con i valori del campione di densità cellulare. Usare le stime se il modello predice cattive letture del campione.

Attilio Citterio

Sviluppo Struttura della PAT per Controllare Meglio la Densità di Inseminazione: Opzione 1

N-1

VCD

+/-t 1

Ginoc

Vtransfer t 2e1

VCD

N +/-e2

VCDest

VCDtarget

.

.

.

.

.

.

.

.

.

VCD

_est

_A

. . . . . . . . . .VCD_N_est

ε+= − ),,],[,( 1111 probeNNmedNNprobeNest VCDVVtVCDVCDfVCD

VCDprobeVCDprobe

min e2 VCDest

Attilio Citterio

Sviluppo Struttura della PAT per Controllare Meglio la Densità di Inseminazione: Opzione 2

N-1

VCD

+/-t 1

Ginoc

Vtransfer t 2e1

VCD

N +/-e2

VCDprobeVCDest

VCDtarget

VCDprobe

% D

isso

lved

O2

Time

.

.

.

.

.

.

.

.

.

VCD

_est

_A

. . . . . . . . . .VCD_N_est

min e2 VCDest

ε+= ),,,,,],[,( 11111 NprobeNNmedmetNNNprobeNest DOVCDVxVDOtVCDVCDfVCD

xmet

Time

Met

. Res

pons

e 1

Time

Met

. Res

pons

e 2

Time

Met

. Res

pons

e 3

Time

Met

. Res

pons

e 4

Daily Metabolic Responses of N-1Bioreactor

xmet

dO2 probe

dO2 probe

Attilio Citterio

Il Controllo della Densità di Inseminazione Riduce la Variabilità del Titolo e le Deviazioni di Processo

PAT Stato 2*: Obiettivo Controllato e Migliorato

* Dati simulati

PAT Stato 1*: Ridotta Varianza

N-1

VCD

+/-t 1

Ginoc

Vtransfer t 2e1

VCD

N +/-e2

VCDprobeVCDest

VCDtarget

VCDprobe

xmet

dO2 probe

dO2 probe

Attilio Citterio

Considerazioni per il Campione di Densità Includono l’Acquisizione Robusta di Dati e la Sincronizzazione dei DCS

DAQ(finite storage)

Laptop

Probe signal

DCS

sync sync

Auto syncManual sync

N-1

LI

AICI

Future DCS Connection

• Recupero manuale dei dati e sincronizzazione nel corso di Prove Test di Ingegnerizzazione.

• Sono testati il Rapporto Segnale-Rumore e i requisiti di oscillazione

• Se il box DAQ ha capacità di stoccaggio finita si richiede il recupero periodico dei dati

• La connessione al DCS sarà stabilita a valle delle prove test

Attilio Citterio

I Campionatori On-line di Densità Cellulare sono Testati per Robustezza, Sensibilità e Sterilità

• Studi su scala laboratorio sono condotti nel corso delle verifiche iniziali

• verifiche su scala di Produzione si effettuano nelle sequenza di espansione della scala

• I risultati di entrambi gli studi se molto promettenti aiutano a scegliere il tipo di sensore e la tecnologia da acquisire.

Attilio Citterio

Spettroscopia NIR di Processo (come strumento PAT)

Uscita processo

Temperature,

pH, pO2 pressure

Prodotto

M

Alim. Processo

Spettroscopia NIR

Misure in situ (asta sterilizzabile)

• Volume di lavoro di 4 • Controlli DO, pH, T

Fonte: SIEMENS

Attilio Citterio

Micro Gas Cromatografo (GC)

Sono in commercio micro GC da 15 cm per analisi ripetitive e di limitata complessità. Es. il micro GC C2V-200 è progettato per veloci ed affidabili analisi di gas, sia in laboratorio che in-linea. La tecnologia a micro chip integrata si combina con colonne capillari GC, fornendo alte prestazioni a costi ridotti. Contenuti i consumi di gas e la necessità di manutenzioni. Le cartucce interscambiabili delle colonne, con zone di riscaldamento integrate, rendono l’istallazione e le modifiche facili.

Preconcentratore/ Desorb. Termico

Colonna GC da un Metro

Rivel. 4 SAW

Attilio Citterio

Determinazione del Contenuto d’Acqua

Verifica al 100 % AOTF

Acqua X %

cattivo buono ‚CATTIVO‘

‚BUONO'

Attilio Citterio

Visualizzazione Chimica per NIR: Rivelazione veloce e non distruttiva di contraffazioni

millimetri

millimetri

mill

imet

ri

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0

5

10

15

20

25

30

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0

5

10

15

20

25

30

immagine NIR di pastiglie contraffatte

Originale Contraffatto

Attilio Citterio

Un Approccio “Innovativo”

Immagine nel Visibile Immagine nel NIR

Principio attivo puro

Eccipiente Puro

Pastiglia ideale

• “Nuova Tecnologia” nel Processo di Produzione • Analisi di ogni pastiglia

Attilio Citterio

Controllo di Reazioni Chimiche via NIR: Vantaggi tripli con analitica in-linea

• Riduce la presenza in laboratorio di notte e nei fine settimana

• Riduce il ciclo temporale con analitica on-line (non si perde tempo fino all’arrivo del risultato)

• Comprensione del processo (riduzione dei tempi di reazione e/o distillazione)

Registrare spettri NIR online nella miscela di reazione; analizzare gli spettri con curve di risoluzione multivariata; plottare i dati di controllo.

50 100 150 200 250 -0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

Ammina TBP o intermedio

Attilio Citterio

Elaborazione di Masse di Dati in Pratica Cosa è Necessario?

• Disponibilità di dati storici o raccolte di dati • Domande ben formulate da esperti di processo • Ausili per l’elaborazione dati • Sforzo di gruppo implicante Produzione / QC / QA /

Sviluppo / … • Supporto da parte della direzione • Software ben sviluppati ed affidabili per l'elaborazione un

elevato numero di dati, estraendo efficacemente solo quelli significativi o di interesse.

Attilio Citterio

Specifiche materie prime in ingresso.

Rilevanti per le “peculiarità del processo”

Attributi delle materie in ingresso usati per predire/aggiustare

i parametri ottimali di processo nei limiti stabiliti

(limiti più flessibili)

PAT PAT

PAT

PCCP

LT CM IT

Valutazione diretta o inferenziale della qualità

e delle prestazioni (alla/sulla-linea)

Controllo dei punti critici di controllo di processo (PCCP).

Intervalli di fine processo (PEP) basati su attributi di “prestazioni”.

PEP’s

Strumenti di Chemometria (CM)

e IT per il controllo e le Decisioni in “tempo reale”

Alla-linea In/Su-Linea

Strumenti Chimici di Analitica di Processo Laboratorio

o altri test

LT

Sviluppo/Ottimizzazione/Miglioramento continuo (DOE, ottimizzazione evolutiva, efficienza migliorata)

Approccio multivariato ai sistemi Classificazione Del Rischio e Strategie di Mitigazione

Fonte: ACPS, Process Analytical Technologies (PAT) Sub-Committee Report: T. Layloff, Ph.D

Struttura Concettuale della PAT

Attilio Citterio

Esempio di PAT

Forza

Purezza Quality

Identità

Potenza

Failure Mode

Causa Effetto

Ishikawa

PotentialFailure Mode and Effects Analysis

(Design FMEA)__ System__ Subsystem__ Component

Model Year/Vehicle(s):Core Team:

Design ResponsibilityKey Date:

FMEA Number:Page 1 or 1Prepared by: Lee DawsonFMEA Date (Orig.):

Item

Function

PotentialFailureMode

PotentialEffect(s) of

Failure

Potential Cause(s)/

Mechanism(s)Of Failure

CurrentDesign

ControlsPrevention

CurrentDesign

ControlsDetection

RecommendedAction(s)

Responsibility& Target

CompletionDate

ActionsTaken

Action ResultsSEV

CLASS

OCCUR

DETEC

R.P.N.

SEV

OCC

DET

R.P.N.

PotentialFailure Mode and Effects Analysis

(Design FMEA)__ System__ Subsystem__ Component

Model Year/Vehicle(s):Core Team:

Design ResponsibilityKey Date:

FMEA Number:Page 1 or 1Prepared by: Lee DawsonFMEA Date (Orig.):

Item

Function

PotentialFailureMode

PotentialEffect(s) of

Failure

Potential Cause(s)/

Mechanism(s)Of Failure

CurrentDesign

ControlsPrevention

CurrentDesign

ControlsDetection

RecommendedAction(s)

Responsibility& Target

CompletionDate

ActionsTaken

Action ResultsSEV

CLASS

OCCUR

DETEC

R.P.N.

SEV

OCC

DET

R.P.N.

FMECA

0123456789

10

Qua

ntity

A. Very High B. High C. Moderate D. Low E. Remote

I. CatastrophicII. Critical

III. MarginalIV. Minor

Probability of Occurance

Severi

ty

Matrice delle Criticità

DOE

Analisi Multivariata

SPC

Materie prime Erogazione Granulazione Essiccazione Macinatura Setacciatura Pastigliatura Rivestimento

Fonte: ISPE-Boston, Feb. 2005

Attilio Citterio

Tecnologia Analitica di Processo Processi Chimici

NIR portatile

Materie prime identificazione e qualificazione

Fotometria UV Rifrattometria Concentrazione e determinazione del punto finale

FBRM Dinamica della crescita

di cristalli

Cristallizzazione

Essicazione

Spettroscopia Raman e FT-IR Concentrazione e conversione polimorfo

Spettroscopia NIR Fine essicazione e carat-terizzazione stato solido

Purificazione Reazione Erogatore di materie prime

Spettroscopia FT-IR Conversione di Reazioni e formazione di polimorfi

Spettroscopia Raman Conversion di Reazioni e Formazione di polimorfi

Attilio Citterio

FDA Regulatory and Compliance Symposium I Sistemi di Attuazione Orchestrano la Produzione

Machine Line Plant Enterprise

Controls

Parameters

Data Readings Status

People

Shop Packet

Work Status

Production Status

ERP

Product & process

data definitions

Product & process data

definitions

Production Orders

Execution System

Set points

Equipment

PLM/EDM

Manufacturing Process

Product & process

data definitions

Traceability Inventory

Picklist

Consumption

PAC PCCP

CM IT

PEP ’s

PAT

Source: IBM Life Sciences, James Bradburn

Attilio Citterio

Controlli del Processo Regolatorio Esistente

34

Initiare Azioni di

Contenimento

Iniziare Analisi

Cause base

Iniziare Processo

CAPA

Richiesta di Piano CAPA

Revisione Piano CAPA

Plano CAPA Approvato?

Iniziare L’implementazione

Migliorare &

Firmare

Verificare Efficacia

Chiudere CAPA

PROCEDURA

NORMATIVE Cliente

Informatore Sis. CRM Attivazione carte,

notifica alle parti appropriate

Complaint Submission Process

Lettera di Ringraziamenti al Fornitore

Issue a CAPA to Plant

Rivedere Curare/ Chiudere

Richiesta normativa ( come MDR a 30 giorni MDR a 5 giorni, Riassunto)

Processo del Coordinatore di Problemi

Coordinatore dei problemi

Coordinatore di Affidabilità dell’Impianto

Lettera di fine lavori al Cliente

SOP

POLITICA DEL GRUPPO

Qualità per Progettazione (Quality by Design - QbD)

School of Industrial and Information Engineering Course 096125 (095857)

Introduction to Green and Sustainable Chemistry

Prof. Attilio Citterio Dipartimento CMIC “Giulio Natta” http://iscamap.chem.polimi.it/citterio/education/course-topics

Attilio Citterio

L’Importanza della Progettazione

• Combinazione multidimensionale e interazione di variabili in ingresso e parametri di processo che sono stati dimostrati fornire una assicurazione di qualità

• Operare nei limiti dei parametri progettati produrrà un prodotto che soddisfa gli attributi di qualità programmati

• Lavorare all’interno dei parametri di progetto non è considerato una modifica da riportare nei dossier.

• Lo spostamento fuori dallo spazio di progettazione è considerato una variazione – soggetta ad approvazione normativa.

Attilio Citterio

Oggi Processi Validati e Domani Processi Controllati e Monitorati

Validated Process

Input A

Input B

Input C

Quality Output

Variable Inputs Fixed Process Fixed Output

Controlled and MonitoredProcess

Input A

Input B

Input C

Quality Output

Variable Inputs Variable Process Fixed Output

Oggi Domani

Attilio Citterio

PAT e Monitoraggio e Controllo di Processo

Ingresso A

Ingesso B

Ingresso C

Qualità Uscita

Processo controllato

e monitorato

Strumenti PAT QA

Variabile ing. Variabile Proc. Uscita Fissa

Attilio Citterio

Le Promesse della QbD ….

Fonti potenziali di profitto incrementale da QbD USD miliardi Riduzione del COGS & spese capitale

Svil. Tecn. Produttività

Migliore qualità – Minori rischi Aumento vendite Totale

15-25

4-5

0-2

0-4

24-35

Vantaggi dalla QbD • «Minor COGS

tramite…. Maggior affidabilità della catena di approvvigionamento e processabilità

• «Ridotto il costo per lo sviluppo tramite la QbD»

• I siti produttivi dotati di prodotti QbD hanno il 30% in meno di addetti e di costo»

Ciclo lav., resa e miglioramento qualità

Uso di tecniche QbD Nello sviluppo prodotto

Ridotto rischio di Non rispetto normative

Miglior lancio & Miglior proget. prodotto

Attilio Citterio

Evoluzione delle Linee Guida …

Attilio Citterio

Riassunto Linee Guida ICH

• ICH Q8(R2) Sviluppo Farmaceutico Fornisce informazioni su come presentare le conoscenze acquisite

nell’applicare gli approcci scientifici e la gestione del rischio di qualità nello sviluppo e produzione di un prodotto.

• ICH Q9 Gestione del Rischio di Qualità Fornisce informazioni sugli approcci sistematici alla gestione del rischio di

qualità.

• ICH Q10 Sistema di Qualità Farmaceutico Stabilisce un nuovo modello tripartito ICH per un efficace sistema di

gestione della qualità per l’industria farmaceutica. Il modello è indicato come il sistema di qualità farmaceutico (PQS).

• ICH Q11 Sviluppo e Produzione di Sostanze Farmaceutiche Si applica a molecole piccole e grandi ed è centrato sui criteri di sviluppo

affidabile di un prodotto farmaceutico fino allo stadio produttivo industriale basato sul concetto di rischio e spazio di progettazione.

Attilio Citterio

Approccio QbD

Quali Attributi? • Elaborare decisioni

consensuali dall’esperienza precedente con le operazioni unitarie.

• Elaborare lo stato attuale delle conoscenze

• Focalizzarsi sul parere dei clienti e venditore di API

Quali Parametri • Matrice Causa ed Effetti

con gli “Effetti” focalizzati su KQA

• Sfruttare l’esperienza pregressa sulle operazioni unitarie

• Tracciare lo stato attuale delle conoscenze

Vitale Pocge Y: Attributi Critici e Attributi chiave di Qualità

Vitale Pochi X: Parametri critici e chiave di Processo

Molti Y

Attributi di Qualità

Molti X

Parametri di Processo

Attilio Citterio

Il Processo QbD sa essere più Flessibile e Capitalizza su Differenti Strategie di Controllo

Ingresso Processo Prodotto

Test fissi (variabilità

sconosciuta) & respinto

Variabilità compresa

Apprendere – adattivo

alla variabilità

Fisso in intervalli

unii variati

Variabile – test e

respinto

Riproducibile – minima variabilità

Azione retroazione

Azione retroazione

Classico

QbD

IPC

Test & respinto

Verifica Continua di Qualità

Adattivo, i processi di apprendimento funzionano solo con una profonda comprensione del processo e un ambiente flessibile.

Attilio Citterio

Approccio QbD

Profilo di Qualità del Prodotto Target (QTPP) Un riassunto prospettico delle caratteristiche di qualità di un prodotto farmaceutico che idealmente sarà ottenuto per raggiungere la qualità desiderata, tenendo in considerazione sicurezza ed efficacia del prodotto.

Attributi Critici di Qualità (CQA) Una proprietà fisica, chimica, biologica o microbiologica o una caratteristica che deve stare all'interno di un limite, intervallo o avere una data distribuzione per assicurare la qualità desiderata del prodotto

Parametro Critico di Processo (CPP) Un parametro di processo la cui variabilità ha un impatto su un attributo di qualità critico e perciò deve essere monitorato o controllato per assicurare che il processo produca la qualità desiderata.

Rouiller Y. et al., EJPB 2012

Spazio di progettazione Conoscenza del processo Produzione

Prove Cliniche

Gestione Rischio-Qualità

Parametri di processo

critici

Strategia di controllo

Attributi di qualità

critici

Attilio Citterio

Strumenti QbD per lo Sviluppo di Sintesi e di Analisi dei Prodotti Farmaceutici

Stadi Sviluppo sintetico (QbD) Sviluppo analitico (AQbD)

1 Identificazione QTPP Identificazione ATP

2 Identificazione CQA/CMA, Valut. Rischio Identificazione CQA, Valut. Rischio Iniziale

3 Definizione spazio di proget. prodotto Definizione spazio di proget. processo

Ottimizzazione del Metodo e sviluppo con DoE

4 Raffinare spazio di proget. prodotto MODR

5 Strategia di controllo con Valutaz. Rischio Strategia di controllo con Valutaz. Rischio

6 Validazione Processo Validazione del metodo AQbD

7 Monitoraggio continuo del processo Monitoraggio continuo del metodo

Acronimi: QbD (Quality by Design) QTPP (Quality Target Product Profile ) AQbD (Assessment Quality by Design) ATP (Analytical Target Profile) CQA (Critical Quality Attribute) CMA (Critical Material Attributes) MODR (Method Operable Design Region) DoE (Design of Experiments)

Attilio Citterio

Sviluppo di Metodi Analitici e Sintetici per API Seguendo l'Approccio QbD

Approccio Tradizionale Approccio AQbD Informazioni sulla via sintetica

Analisi letteratura e obiettivi

Ottimizzazione e Sviluppo del Metodo

Fissare la preparazione campione e condizioni cromatografiche

Finalizzazione Sviluppo Metodo

Pre-validazione

Validazione del Metodo

Trasferimento Metodo e an. routine

Informazioni sulla via sintetica

Analisi Letteratura, identificazione ATP, e valutazione del rischio iniziale

Identificazione CQA, valutazione Rischio

Ottimizzazione Metodo e Sviluppo con DoE

MODR e valutazione Rischio

Strategia di Controllo e valutazione Rischio

Validazione del Metodo AQbD

CMM (Continuous Method Monitoring)

Approccio Tradizionale e AQbD per lo sviluppo del metodo analitico

Attività R&D Sintetica

Sviluppo sintetico di API via QbD

Inizio Progetto

Via sintetica teorica proposta

Via sintetica praticamente eseguita

Definito il numero di stadi inclusi i sotto-prodotti e materiali necessari

Definita la via sintetica finale

Esecuzione di batch pilota

Commercializzazione Prodotto

QTPP

CQA, CMA, Val. Rischio

Spazio Progettazione (prodotto/processo)

Strategia di controllo

Qualificazione Processo e prodotto

Esecuzione di batch pilota Monitor. continuo processo

Attilio Citterio

Visione d’insieme

Attilio Citterio

QbD, DoE e Miglioramento Continuo

Progettazione Sperimentale

Spazio di progettazione

Spazio di controllo

Attilio Citterio

Quality by Design

PD Convenzionale Quality by Design (ideale)

Prevalente approccio empirico Approccio sistematico

Qualità assicurata da verifiche fine-prodotto e ricontrolli

Qualità assicurata da ben compresi prodotto e processo, spostando i controlli a monte senza rimandare a verifiche a fine-prodotto per quanto possibile

Il processo è fisso, annullando le modifiche

Il processo è flessibile nell’ambito dello spazio di progettazione, consentendo miglioramenti continui

Focalizzato sulla riproducibilità del processo – spesso evitando o ignorando la variabilità

Focalizzato su robustezza di formulazione e processo – comprensione e controllo della variabilità

IPC limitata e semplice Supporti PAT estesi sostituiscono la necessità di verifiche di fine prodotto

Attilio Citterio

Azioni Correttive e Preventive (CAPA)

• Correttive = correggere le non conformità esistenti • Preventive = potenziale ricorso di non conformità

Azioni coinvolte: Identificare le fonti di problemi/non conformità

• Andamenti sfavorevoli

Prioritizzare in base al rischio Piani di azione definiti Implementazioni tempestive Efficacia di misure e documentazione Revisione da parte della Dirigenza

Attilio Citterio

Spazio di Progetto (Design Space)

La combinazione e l'interazione multidimensionale delle variabili in ingresso (cioè, gli attributi dei materiali) e i parametri di processo che si sono dimostrati fornire garanzie di qualità. Lavorare all’interno dello spazio di progetto non si considera un cambiamento. Spostarsi fuori dallo spazio di progetto è invece considerata un cambiamento e dovrebbe iniziare un processo di modifica normativa di post approvazione. Lo spazio di progetto è proposto dal soggetto richiedente ed è soggetto alla valutazione normativa e all’approvazione.

Lo Spazio di Progetto è la Chiave della Comprensione del Processo

Comprendere il Processo è la chiave della Gestione Rischio Qualità

QRM è la base per qualsiasi Strategia di Controllo.

Attilio Citterio

Esempio di Spazio di Progetto – Descrizione Grafica

Conoscenza di fallimenti dovuti a particelle fini

2.0% 1.5%

18.5%

Conoscenza di fallimenti dovuti a degradazione

Regioni di incertezza 17.5%

Traiettorie descriventi i confini dello spazio di progetto dove la qualità del prodotto è garantita.

% H2O

Tempo si essiccazione

“descrizione grafica dello spazio di progetto per l’operazione di anidrificazione per esempio nella produzione di pastiglie di cloridrati"

Attilio Citterio

QbD Basata su Scienza e Rischio

Profilo Target (qualità, sicurezza,

efficacia)

Definizione CQA (attributi critici di qualità)

Valutazione del Rischio (elenco parametri di

processo)

Sviluppo Processo (statistica, meccanicistica)

Spazio di Progetto & NOR (fattibile & preferibile)

Valutazione del Rischio II (processo FMEA)

Riduzione Rischio (limiti, validazione metodi) Analisi delle Criticità

Verifiche di Qualità (analisi statistica e storica)

Processo Industriale (conformità e controlli in

linea)

Implementazione PAT

Strategia PAT

Attilio Citterio

Il Processo di Gestione del Rischio Qualità

Analisi del Rischio

Identificaz. Rischio

Valutazione Rischio

Riduzione Rischio

Accettaz. Rischio

Valut. Rischio

Controllo Rischio

Rianalisi Rischio

Rianalisi Eventi

Com

unic

azio

ne s

ul R

isch

io

Risultati del Processo di Gestione del Rischio Qualità

Iniziare il Processo di Gestione Rischio Qualità

inaccettabile

Strum

enti gestione del Rischio

Attilio Citterio

Processo Causa e Effetto

Fattori d’impianto

Contentuto d’acqua

Essiccazione

Macinazione

Materie prime

compressa

Operatore

Temp/RH

Precompressione

Princ. compressione

Velocità alimentazione

Velocità pressa

Profondita diPenetrazione

Temp

RH

Flusso aria

Ciclo Shock

Sustanzaattiva

P.S.Condizioni Processo

LOD

Diluenti

P.S.LOD

Altri

Lubrificanti

Disintegranti

Legante

Acquar

Legante

Temp

Velocità Spray

Distribuzione Spray

P.S.

Scrape Down

Velocità ranciatore

Velocità mesc.

Punto di Fine

PotenzaTempo

Age

Tooling

Operatore

Addestr.

Analitica

Metodo

Campionamento

Formapistone

Attilio Citterio

Strumenti QRM : Analisi Effetti del Modo di Rottura (FMEA)

Valutazione del Rischio

Pre-Stadio Evento (modalità di rottura) Effetto

Seve

rità

(S)

[1<2

<3]

Prob

abili

tà (P

) [1

<2<3

<4]

Riv

elab

ilità

(D)R

[1

<2<3

]

Fatto

re d

i Ris

chio

(S

*P*D

)

Granulazione Essiccazione contenuto d’acqua non soddisfa le specifiche di degradazione 2 3 1 6

Riduzione del Rischio

Azioni: Strategia di Riduzione del Rischio

Seve

rità

(S)

[1<2

<3]

Prob

abili

tà (P

) [1

<2<3

<4]

Rile

vabi

lità

(D)

[1<2

<3]

Fatto

re d

i Ris

chio

(S

*P*D

)

Rid

uzio

ne

del R

isch

io

Commenti

introdurre NIR online 2 1 1 2 4 Misura indiretta

introdurre analitica IPC 2 2 1 4 2 misura diretta; impiega tempo

misure di umidità nell’aria in uscita 2 1 2 4 2 misura diretta; non specifica

Attilio Citterio

Attr

ibut

i di Q

ualit

à

Operazione Unitaria

Granulazione Essiccazione Mescolamento Impastigliam. Erogazione

Dissoluzione

Disintegrazione

Durezza

Titolo

Uniformità Contenuto

Degradazione

Stabilità

Aspetto

Identificazione

Acqua

Microbiologia

Strategia di controllo

Formulazione e Comprensione

Processo

Conoscenza pregressa

influenza Significativa

Valutazione Iniziale

1° e 2° ciclo revisione

3° ciclo revisione

Processo di Gestione del Rischio

Attilio Citterio

Strategia di Controllo

• Giustificazione dei controlli necessari • Controllo Materie Prime • Controlli nel-Processo • Controlli di Fine Prodotto (se necessari) • Basati sulla comprensione del Processo e della Formulazione • Sposta il Processo nello spazio di Progetto • Basato sulla Gestione del Rischio Qualità • Per assicurare la conformità della Qualità alle Specifiche

Attilio Citterio

Riferimenti per la QbD

1. ICH Q8(R2) Quality guidance: Pharmaceutical Development”. 2. ICH Q9 Quality guidance: Quality Risk Management 3. ICH Q10 Quality guidance: Pharmaceutical Quality System 4. ICH Q11 Quality guidance: Development and Manufacture of Drug

Substance 5. Guidance for Industry PAT: A Framework for Innovative

Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance 6. Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release

Dosage Forms 7. Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate Release

Dosage Forms 8. GPhA presentations 9. Draft QbR updated