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THE LANCET, MARCH 2017
LEHOUX MELANIE
TARGETED-RELEASE BUDESONIDE VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH IGA NEPHROPATHIE (NEFIGAN) : A double blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial
La néphropathie à IgA, maladie de Berger
▸ 1ère néphropathie glomérulaire dans le monde
▸ Adulte jeune
▸ 20-40% d’évolution vers l’IRC 10-20 ans après le diagnostic
▸ Principaux facteurs de risque d’évolution de la maladie
▸ Protéinurie
▸ HTA
▸ Diminution du DFG
KDIGO, LES RECOMMANDATIONS :
▸
Et si le bloqueur du SRA, ça ne suffit pas ?
Tolérance … Efficacité …
▸ Tolérance : HTA, prise de poids, diabète cortico-induit, ostéoporose, risque infectieux…
▸ Efficacité : STOP-IgAN: « l’adjonction d’un traitement immunosuppresseur n’est pas bénéfique aux patients porteurs de néphropathie à IgA et recevant un traitement conservateur optimisé ».
PHYSIOPATHOLOGIE
TRF- budesonide (Target-Release Formulation)
▸ Nouvelle formulation Budésonide, en comprimé oral
▸ Libération = iléon distal
▸ Cible = membrane muqueuse iléale, riche en plaques de Peyers.
▸ Taux d’absorption digestive <10%
Méthodes NEFIGAN
▸ Essai clinique randomisé multicentrique (62 centres, 10 pays Européen) stade 2B
▸ Double aveugle : TRF-budésonide VS placébo
▸ Durée : 2 ans 1/2, de décembre 2012 - juin 2015
▸ Recrutement : 150 patients, hommes > femmes, > 18 ans, néphropathie confirmée PBR, avec protéinurie significative (démasquée pendant phase de run-in)
Une étude en trois phases ▸
TRAITEMENT (9 MOIS)RUN-IN (6 MOIS) SUIVI ( 3 MOIS)
Optimisation du
traitement ARA2/IEC
à doses maximales tolérées
pour obtenir UPCR <0,5g/g,
Protéinurie <0,75g/J et
PA <130/80mmHg
M1 M3 M6 M9
Echec
M10,5 M12
Arrêt du traitement : Décroissance progressive (16mg/J —> 8mg/J)
Critères d’inclusion
▸ DFG > 45 mL/min/1,73m2
▸ Ratio protéinurie/créatininurie > 0,5g/g (UPCR)
▸ Protéinurie > 0,75g/J
RANDOMISATION▸
51 TRF-B 16mg/J 51 placebo 51 TRF-B 8mg/J
CRITÈRE DE JUGEMENT
▸ Principal : réduction du rapport protéinurie/créatininurie à 9 mois de traitement
▸ Secondaires :
▸ UPCR à 12 mois
▸ Taux de variation UPCR
▸ DFG
▸ Protéinurie/24h
▸ Albuminurie/24h
Comparabilité Initiale
RESULTATS (1)PROTEINURIE A M9 :
- TRF-Budésonide : réduction protéinurie de 24,4% (UPCR -0,212g/g) ; p=0,0066
- 16mg/J : -27,3% ; p=0,0092
- 8mg/J : -21,5% ; p=0,0290 NS
- Placebo : + 2,7% (0,024 g/g)
PROTEINURIE A M12 :
- 16mg/J : -32% ; p=0,0005
- 8mg/J : -22,6% ; p=0,0101
- Placebo : +0,5%
RESULTATS (2)
DFG A 9 MOIS :
- Stable pour les patients TRF-Budésonide
- 16mg/J : -0,6%
- 8mg/J : -0,9%
- Placebo : - 9,8%
EFFETS SECONDAIRES (1)
▸ Pas de décès
▸ 13 effets secondaires « graves » (non détaillés) dont 2 potentiellement imputables au TRF-Budesonide :
▸ 1 TVP (16mg/J)
▸ 1 IRA inexpliquée (au cours de la phase de suivi, décroissance 16mg/j —> 8mg/J)
▸ 3 effets indésirables sous placebo :
▸ 2 augmentations majeures protéinurie
▸ 1 IRA
EFFETS SECONDAIRES
EFFETS SECONDAIRES (3)▸ Arrêts de la corticothérapie plus fréquents (18) :
▸ 11 (16mg/J) >>> 5 (8mg/J) >>> 2 (placebo)
EN CONCLUSION
▸ CJP : Réduction protéinurie (UPCR) à 9 mois de traitement par TRF-Budesonide, en ciblant iléon riche en plaque de Payers
▸ Effet TEMPS et DOSE dépendant
▸ En association avec bloqueur du SRA +++
ET LE DFG DANS TOUT ÇA ?
▸ 1) Méta-analyse (Inker LA, Mondal H, Green T, et al. , paru Am. J Kidney Dis 2016) : Réduction de 30% protéinurie = risque d’IRC -30%.
▸ 2) STOP-IgAN trial : bloqueur SRA seul VS immunosuppression (methylpred / cortico ou en fonction du DFG : cyclophosphamide + prednisolone puis azathioprine + prednisolone) : pas de bénéfice d’une immunosuppression sur le maintien fonction rénale.
LES POINTS FORT
▸ De l’étude : multicentrique, prospective, contrôlée VS placebo
▸ Du TRF-Budesonide :
▸ Efficace sur réduction de la protéinurie en association avec un bloquer du SRA (réduction de 27% de la protéinurie pour 16mg TRF/J)
▸ Semble mieux toléré qu’une corticothérapie orale
▸ Traitement ciblé, spécifique de la maladie
LES POINTS FAIBLES
▸ De l’étude : faible effectif, peu de suivi à long terme, ne testant pas contre corticothérapie +++++, pas de preuve histologique, caucasien seul
▸ Du TRF-budesonide :
▸ Réduction de 27% de protéinurie VS 50% avec corticothérapie (Pozzi, 2004)
▸ Et les autre sites de production d’IgA ?
QUE FAIRE DE PLUS ?
▸ Nouvel essai clinique :
▸ De non infériorité : TRF-budesonide VS corticoïde PO
▸ Plus longue
▸ Plus de patients inclus
▸ Comparatif histologique
Merci pour
votre attention !