Systemische Pilzinfektionen:

Eine Einführung

Prof. Dr. med. Andreas H. Groll

Infektiologisches Forschungsprogramm

Knochenmarktransplantations-Zentrum und

Pädiatrische Hämatologie/Onkologie

Universitätsklinikum Münster

Disclosures

• Grants

– Gilead, Merck, Sharp & Dohme

• Consultant

– Astellas, Gilead, Merck, Sharp & Dohme and Schering-Plough

• Speakers’ bureau

– Astellas, Gilead, Merck, Sharp & Dohme, Pfizer, Schering-Plough and Zeneus/Cephalon

Warum sind Pilze medizinisch wichtige Infektionserreger ?

• Candida species stehen an vierter Stelle in der Liste nosokomialer Blutkultur-Isolate

• Aspergillus species sind die haeufigste Ursache toedlicher Pneumonien nach allogener HSZT

• Cryptococcus neoformans ist eine der wichtigsten AIDS-definierenden Erkrankungen bei HIV-Infektion

• Andere, zuvor seltene opportun. Pilze sind zunehmend haeufiger und besonders therapieresistent

• Endemische Pilzerreger sind eine wichtige Ursache von Morbiditaet und auch Mortalitaet suszeptibler Patienten in aussereuropaeischen Laendern

Wie werden Pilzinfektionen klassifiziert ?

Morphologische Erscheinungsformen

Unizellulaerer Pilz (ovale Hefen u.

Pseudohyphen; Candida albicans)

Filamentoeser Pilz (septierte, ver-

zweigte Hyphen; Fusarium spp.)

Einteilung der Pilzerreger

Einteilung der Pilzinfektionen

• Oberflaechlich – keine Entzuendung, kosmetisch

• Mukokutan – entzuendl. Reaktion, jedoch kein invasives Wachstum in tiefe Gewebsstrukturen

• Subkutan – lokalisierte Infektionen nach Trauma

• Tief Pilzinfektionen– lebensbedrohlich

–Opportunistisch – verursacht durch ubiquitaere Pilze im Rahmen einer Abwehrschwaeche

–Pathogen (endemisch) – verursacht durch virulente aussereuropaeische Pilzarten

Wie werden Pilzinfektionen diagnostiziert ?

Prinzipien der Diagnose

– Differentialdiagnostische Beruecksichtigung

– Klinik und ggf. bildgebende Verfahren

– Erregernachweis aus entspr. Materialien

» Kulturell

• Identifikation filamentoeser Pilze:

–Makroskop./mikroskop. Morphologie / MALDI

• Identifikation von Hefepilzen:

– Morphologie u. biochem. Tests / MALDI

» Histologisch

– Antigennachweise

– Nachweis von Nukleinsaeuresequenzen

– Serologie

* Matrix-assisted laser sesorption/ionization - time of flight

Mikrobiologische Diagnostik

• Diagnostik zur Erregersicherung

• Identifikation auf Spezies-Level

• Resistenztestung in vitro

– Invasive Candida- u. Aspergillus-Isolate

– non-Aspergillus Hyalohyphomyzeten und Phaeohyphomyzeten

Welche Faktoren praedisponieren fuer Pilzinfektionen ?

Pathogenitaetsfaktoren

Angeborene

Immunitaet

Erworbene

Immunitaet

Gast-Wirt-Beziehungen

• Pathogenitaet von Pilzen eher zufaelliges Phaenomen

als Versuch der Anpassung an menschliche Gewebe

Temperatur, Redoxpotential

Defekte der Infektionsabwehr

Defekte der

Phagocytosis

Invasive Infektionen durch • Candida spp.

• Aspergillus spp.

• seltene opport. Hefe-

und Schimmelpilze

Defekte der

T-Zell Funktion

Invasive Infektionen durch • Cr. neoformans

• dimorphic Pilze Mukokut. Candidiasis

Invasive Candida Infektionen

Invasive Candidiasis: Risikofaktoren

• Prolongierte Granulozytopenie

• Corticosteroid-Therapie

• Graft-vs.-Host Disease

• Akute Transplantatabstossung

• Komplizierte intraabdominelle Eingriffe

• Prolongierte Hospitalisation

• Prolongierte Gabe von Breitspektrum-Antibiotika

• Anwesenheit zentralvenöser Katheter

• Zerstoerung mukokutaner Barrieren

• Kolonisation mit Candida spp.

Nicht alle Formen invasiver Candida Infektionen sind gleich

• Candidaemie: –Positive Blutkultur bei Fieber oder anderen Befunden

• Akute disseminierte Candidiasis:

–Positive Blutkultur mit Invasion tiefer Gewebe und haemodynamischer Instabilitaet

• Chronische disseminierte Candidiasis

(‘hepatosplenic candidiasis’): – Chronische granulomatoese Infektion tiefer Gewebe

aber negativen Blutkulturen bei einem klinisch stabilen Patienten

Invasive Candidiasis: Haeufigkeit

• Candidaemie

Unselektierte Patienten 6-10% der BK-Isolate

• Invasive Candidiasis

–Akute Leukaemien ≤ 30 % *

–HSCT 11-16 %

– Leber Transplantation 10-20 %

–Haematol. Erkrankungen 7 % *

–AIDS 4 % *

* Autopsie Daten

Invasive Candidiasis: Mortalitaet

• Candidaemie

–Nicht-neutropenische Patienten 25-35 %

• Invasive Candidiasis

–Krebskranke Patienten 20-50%

» Disseminierte Infektionen 85-92 %

» Persistierende Neutropenie ≤ 100%

Inv. Candidiasis: Predictors of Poor Prognosis

Bassetti M et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58:325–31; Rodruguez D et al. Clin Microbiol Infect 2007;13:788–93; Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006;43:25–31; Munoz P et al. Int J Antimicrob Agents 2000;15:83–90; Anaissie et al. Am J Med 1998; 104:238; Nucci M et al. Clin

Infect Dis 2010;51:295–303

• Severity of illness:

– High scores, older age ≥ 65 years, septic shock at dx, disseminated infection, endotracheal intubation, renal failure, hemodialysis, ICU admission, TPN

• Immunosuppression:

– Granulocytopenia, corticosteroid therapy, hematologic malignancy, allogeneic HSCT

• Inadequate or delay in initial therapy

Candidemia and Sepsis

Wisplinghoff et al. CMI 06

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

over time in pts. with Candida bloodstream infection

No. in bars are no.

of SIRS criteria met

•Septic shock

occurred in 27%,

and severe sepsis in

an additional 8%.

Overall mortality

was 42%

Nicht alle Candida spp. sind gleich

• Candida albicans: Haeufigster Erreger invasiver Candida Infektionen

• Candida tropicalis: Wichtiges Agens bei akuter disseminierter Candidiasis

• Candida parapsilosis: Infektionen von Kathetern und anderen Implantaten

• Candida glabrata: Resistent gegenueber Azolen und weniger suszeptibel fuer Amphotericin B

• Candida krusei: Resistent gegenueber Azolen

Invasive Kryptokokken Infektionen

© doctorfungus corporation

Cryptococcus and Cryptococcal Disease

• Associated with defects in T-cell number and -function

– advanced HIV infection ( ! Subsaharan Africa, Southeast Asia)

» global burden of HIV-associated cryptococcosis approximates 1 million cases/year

– immunosuppressive treatment post transplant

– treatment with glucocorticosteroids / antibodies

• More rarely in subjects without apparent immunodeficiency

» C. gattii outbreak of cryptococcosis in apparently immunocompetent humans

• Cryptococcal diseases, risk groups IDSA 1

– HIV–infected individuals

– Organ transplant recipients

– Non–HIV infected and non-transplant hosts Perfect et al. CID 2010

Cryptococcus and Cryptococcal Disease

Epidemiology of Cryptococcosis, Germany 2004-2010

Rickerts & Tintelnot Epidem Bull 2012

Cryptococcosis not a reportable infectious disease

Data from Germany accrued by the reference laboratory of the Robert Koch-Institut (RKI) from multiple sources

– Hospital discharge data, Statistisches Bundesamt

– Cases of HIV-associated CC reported on a voluntary basis to the RKI

– Cases submitted by individual laboratories/physicians for identification and or counselling

Mortality: 9 (HIV) to 20% (all other)

Key Management Principles of Cryptococcal Meningoencephalitis

• Induction therapy for meningoencephalitis using fungicidal regimens of a polyene and flucytosine, followed by suppressive regimens using fluconazole

• Early recognition and treatment of increased intracranial pressure and/or the Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)

• Lipid formulations of AmB in patients with renal impairment

• Correcting and controlling host immunodeficiency and immune reconstitution

Perfect et al. CID 2010

Invasive Aspergillus Infektionen

17

Aspergillus u. invasive Aspergillose

• Aspergillus spp. ubiquitaer in der Umwelt

• Invasive Infektionen nur bei Abwehrschwaeche

–Ausgepraegte u. prolongierte Neutropenie

–Qualitative Defekte der Phagozytosefunktion

» Glukokortikosteroid-Therapie

» Graft-vs.-host disease

» Chronische Granulomatoese Erkrankung

» Fortgeschrittene HIV-Infektion

IA: Eintrittspforten

IA: Klinische Manifestationen

• Invasive Pulmonale Aspergillose –Bronchialsystem

–Parenchym

• Aspergillose d. Nasennebenhoehlen

• Primaer kutane Aspergillose

• Aspergillose des GI-Traktes

• Disseminierte Aspergillose – ZNS

–Andere Organe

IA: Haeufigkeit

Range [%] -------------------------------------------------------------------------- • Akute Leukaemien 5-24

• Allogene KMT 4-12

• Autologe KMT <1-6

• Solide Tumoren << 1

• AIDS 0-12

• Organ-Tx

– Leber 1-8

– Lunge 3-14

– Herz (±Lunge) 1-15

• Chr. Granulomat. Erkrankung 25-40* --- ----------------------------------------------------------------------- [Denning 98; Singh 00]

Invasive Aspergillosis: Current Mortality Rates

‘overall mortality’ at 3 months

» First line, randomised clinical trials

• 29 - 42 % [Herbrecht et al. NEJM 02] • 28 - 41 % [Cornely et al. CID 05]

» Cohort studies / registries

• 34 – 57 % in SOT/HSCT [Baddley CID 10] • 42 % in hem. malignancies [Pagano 06]

Nicht alle Aspergillus spp. sind gleich

• Aspergillus fumigatus: Haeufigster Erreger invasiver Aspergillus Infektionen

• Aspergillus flavus: Dysproportional haeufiges Agens bei Aspergillus-Sinusitis und Endemien

• Aspergillus terreus: Dysproportional hohe Mortalitaet, reduzierte Empfindlichkeit gegenueber AmB

• Aspergillus niger: Dysproportional haeufiger Erreger bei saprophytaeren Manifestationen

• Aspergillus nidulans: Haufige Ursache invasiver Aspergillus Infektionen bei chron.granulomatoeser Erkrankung

Emergence of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus

• ITZ-resistant isolates were found in 32 / 1,219 patients

• All cases were observed after 1999

Snelders E et al. PLOS Medicine 2008

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

0

50

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150

200

250

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Nu

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Was sind die sog. “emerging pathogens?

Fadenpilze - Klinik

• Aehnlich der von Aspergillus-Arten

– (Sino)pulmonale und disseminierte Infektionen bei Abwehrschwaeche (Granulozytopenie, Kortikosteroid-Therapie)

– Lokalisierte Weichteilinfektionen nach traumatischer Inokulation (! auch bei nicht-abwehrgeschwaechten Patienten)

Besonderheiten: Hyalohyphomyzeten

Adventitielle ‘Sporen’

Fungaemie

Sept. Dissemination

• Fusarium

• Paecilomyces

• Acremonium

… A. terreus

Besonderheiten: Mucoraceen

Kurze Replikationszeit

Aggressives Wachstum

Fulminanter Verlauf

Extensive Nekrosen

• Rhizopus

• Mucor

• Rhizomucor u.a.

Besonderheiten: Phaeohyphomyzeten

Ausbildung von Melanin

Praedilektion fuer

das ZNS

• Chladophialophora

• Wangiella u.a.

IFI following HSCT: PATH Alliance 2001-2006

Neophytos et al. CID 09

12 weeks mortality rate in patients with one IFI (199 evaluable patients)

Invasive aspergillosis 38/107 36 %

Mucormycosis 9/14 64 %

Other molds 12/15 80 %

Invasive candidiasis 22/45 49 %

AMB CAS VCZ ITC PCZ

A.fumigatus S S S S S

A.flavus S-I S S S S

A.niger S S S S S

A.terreus I-R S S S S

Mucoraceen S R R S-I S-I

Hyalohyphomyc I-R R I-R I-R I-R

Phaeohyphomyc S-I I-R S-I S-I S-I

Pfaller 02; Johnson & Kauffman 03; Lass-Floerl ICAAC 07

Fadenpilze: Aktivitaet in vitro