Synthèse de l’insuline

Adapted from Orci et al. J Cell Biol 1986; 103:2273–2281

by permission of the Editor and Rockefeller University Press

Pré-pro-insuline

Pro-insuline

Clivage de la

pro-insuline

Clathrine

Vésicule

à clathrine

Exocytose

Vésicule

Appareil

de Golgi

Sécrétion

d’insuline

Insuline

Modifications

vésiculaire

Vésicule

sans clathrine

Passage dans

le Réticulum

Endoplasmique

L’insuline est synthétisée par les

cellules beta du pancréas

L’insuline est initialement synthétisée

en tant que pré-pro-insuline

La pré-pro-insuline est clivée en pro-

insuline, qui forme à son tour

l’insuline et le peptide C

Les hexamères d’insuline sont stockés

dans les granules sécrétoires

L’insuline est libérée par exocytose

Le rôle de l’insuline pourmaintenir la balance énergétique

L’insuline est la seule hormone qui permet d’abaisser

le taux de sucre dans le sang (glycémie)

L’insuline stimule le transport du glucose du sang vers

les tissus cibles : le muscle, le tissu adipeux et le foie

L’insuline favorise le processus de glycogénogénèse

(stockage du glucose) dans le foie

L’insuline inhibe la néoglucogenèse (fabrication de

glucose à partie d’acide lactique, glycérol et acides

aminés)

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;

Bases physiologiques

• Sécrétion physiologique d ’insuline:

0.6 U/kg/j, soit ≈ 40 U si 70 kg

• Profil nycthéméral :

- 40 à 50%: sécrétion basale

- 50 à 60%: sécrétion prandiale

Sécrétion d’insuline au cours de la journée

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003; Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes.

Blackwell Publishing, 2004

Complications du diabète

Diabète

Amputation

Diminution

de la vueInsuffisance

rénale

Déficience syst. nerveux

Complications

cardiovasculaires

Relation entre l’HbA1c et le risquede survenue des complications

(1) UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment

and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998;352/837-853.

Stratton I.M et al (UKPDS 35). BMJ 2000; 321 : 405-12.

Etude UKPDS(1) :diabète de type 2

Diminution du risque relatif de complication associé à

chaque diminution de 1 point de la valeur de l’HbA1c

Mortalité liée au diabète 21

Événement microvasculaire 37

Infarctus 14

Accident vasculaire cérébral 12

Diminution

du risque relatif (%)

Les objectifs du traitement

European Diabetes Policy Group. Diabetic Med 1999; 16 (9): 716-730

American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl 1) : 40-82

American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): 33-50

HbA1C

< 100 mg/dl 90 - 130 mg/dl

6.5% 6.5%

135 mg/dl< 140 mgdl/<

110 mg/dl<

7.0%<

180 mg/dl<

objectifs glycémiques

glycémie à jeun

glycémie post-prandiale

(1-2 hr)

EDPG ACE ADA

Histoire :Découverte de l’insuline

1921 Banting et Best Extraitspancréatiques de porchypoglycémiants chez le chiendiabétique

1922 Léonard Thomson 1erdiabétique de type 1 traité parinsuline

Substance extraite des îlots =INSULINE (du latin insula = île) =début de l’insulinothérapie chezl’homme

Prix Nobel de Médecine 1923

Les Insulines

3 paramètres pharmacocinétiques:

◊ début d’action

◊ période d’activité maximale

◊ fin d’action

5 grandes catégories:

◊ insulines rapides

◊ insulines semi-lentes ou intermédiaires ou

NPH

◊ analogues ultrarapides de l’insuline

◊ analogues retards de l’insuline

◊ insulines prémélangées (semi-lent/rapide

ou ultrarapide)

Nom de spécialitéPic

sérique

Durée d’action

début fin

Insuline à durée

d’action rapide

•Actrapid

•Umuline rapide

•Insulet rapide

1 à 3 H

1 à 3 H

1 à 3 H

30 mn

30 mn

30 mn

8H

5-7H

5-7H

insulines rapides

Nom de

spécialité

Pic

sérique

Durée d’action

début fin

Insuline à durée

d’action

intermédiaire

•Insulatard

•Umuline NPH

•Insulet NPH

4 à 12 h

2 à 8 h

2 à 8 h

1h30 min

1h

1h

12 à 16 h

12 à 16 h

12 à 16 h

insulines semi-lentes ou intermédiaires

Nom de

spécialité

Pic

sérique

Durée

d’action

début fin

Insulines

prémélangées

(intermédiaire +

rapide)

•Mixtard 30

•Umuline Profil 30

•Insulet Mix 30

2 à 8 h

1 à 8 h

1 à 8 h

30 mn

30 mn

30 mn

12 à 16 h

12 à 16 h

12 à 16 h

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

insulines prémélangées

(semi-lent/rapide)

Nom de

spécialitéPic sérique

Durée d’action

début fin

Insulines

analogues

à action rapide

•NovoRapid,

•Apidra,

•Humalog

1 h à 3 h

1 h

30 min à 1 h

10 à 20 min

10 à 20 min

15 min

3 à 5h

4 à 6 h

2 à 5 h

analogues ultrarapides de l’insuline

Nom de

spécialité

Pic

sérique

Durée d’action

début fin

Insulines

analogues

à action prolongée

•glargine (Lantus),

•détémir (Levemir)

1h

1h

24h

12 à 24 h

analogues retards de l’insuline

Nom de

spécialité

Pic

sérique

Durée d’action

début fin

Insulines

analogues

mixtes

•NovoMix 30

• Humalog Mix 25,

Mix 50

1-4 h

30-70 min

10 à 20

min

15 min

12 à 16 h

12 à 16 h

insulines prémélangées

(semi-lent/ultrarapide)

Insulinothérapie

chez le diabétique de type 2

2 mécanismes diversement impliqués :

L’insulinorésistance

L’insulinopénie

Evolution du diabète de type 2

GPPGàJ

insulinorésistanceinsulinosécrétion

Bergenstal RM, et al. Endocrinology 4th ed, 2000.

-20 -10 0 10 20 30

Glucose

plasmatique

Années de diabète

Fonction

relative

cellule Beta

120

mg/dL

100%

Obésité IGT Diabète Hyperglycémie

incontrôlée

+ ++

Adapted from Williams G. Lancet 1994; 343: 95-100.

Stepwise Management

of Type 2 Diabetes

Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ?

Échec des règles hygiéno-diététiques et des

ADO à doses maximales,

Diabète découvert tardivement. On est

d’emblée en présence d’un déséquilibre

glycémique important et quelquefois de

complications.

Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ?

La mise sous insuline est trop souvent inutilement retardée

Au début du traitement par insuline, les patients ont en

moyenne un taux d’HbA1c de 10,4%(1)

une baisse de la sécrétion d’insuline avec le temps: de 50% au

diagnostic à 25% après 6 ans de suivi (2).

Hors insulinorequérance = évolution naturelle de la maladie dans

beaucoup de cas

Après 20 ans de diabète, plus de 50% des patients sont

insulinorequérants (Feinglos, 1998)

UKPDS: 7% de patients deviennent insulinorequérants/an

(1)”L’usage adéquat des antidiabétiques oraux, réunion de consensus” C. Mathieu “Utilisation de l’insuline dans le traitementdu diabète de type 2”, 2003,INAMI. (2) Holman. Diabetes Res. Clin. Pract 1998; 40, suppl.1: 21-25.

la mise en place précoce d’une insulinothérapie préserve,

le capital insulinosécrétoire résiduel.

Quand instaurer l’insuline chez le diabétique de type 2 ?

L’insulinothérapie transitoire a lieu dans certaines

situations telles que :

Les complications métaboliques aiguës du

diabète (décompensation cétosique),

Une grossesse chez une femme avec un DT2,

Des infections sévères, des interventions

chirurgicales, un traitement par corticoïdes,

Des maladies graves (IDM, AVC…),

Des complications (mal perforant plantaire…),

Une contre indication des ADO (insuffisance

rénale ou hépatique)

ADA : Standards of Medical Care in Diabetes, 2015

HAS : Traitement du diabète de type II, 2013

Insulinothérapie conventionnelle

Dans cette forme de traitement, le diabétique

s’injecte de l’insuline à longue durée d’action

une ou deux fois par jour.

Le patient doit alors respecter des horaires de

repas stricts.

Ce traitement convient avant tout aux

diabétiques dont le pancréas est encore

capable de produire de l’insuline.

Insulinothérapie conventionnelle

• Bed time : NPH ou analogue lent le soir

• Initier avec 10 U ou 0.2 U/kg

• Déséquilibre non sévère (HbA1c < 10%)

• Adapter les doses en fonction GAJ (+2U/3J si >130 de 3 jours)

• Maintenir les ADO

Insulinothérapie conventionnelle

• Si insuline basale insuffisante (HbA1c > 7%)

• Passer 2 injections insuline pré-mixée; commencer par 0.3 a 0.5 U/KG/J ( 2/3 matin -1/3 soir)

• Maintenir metformine si C-peptide reste +

Insulinothérapie intensifiée

Également appelé le traitement basal-bolus, imite ce

mécanisme naturel de régulation.

De l’insuline à longue durée d’action est injectée 1

à 2 fois par jour, afin de couvrir le besoin basal

d’insuline;

au moment des repas, une insuline à courte durée

d’action est injectée afin de couvrir les pics de la

glycémie provoqués par la prise d’hydrates de

carbone avec l’alimentation.

Insulinothérapie intensifiée

La dose totale d’injection sera initialement de 0,3 à

0,5 U/kg par jour,

30 à 40 % en insuline intermédiaire ou lent au

coucher

20 à 25 % en insuline rapide ou ultra-rapide à

chaque repas

.

Choix du type et du schéma d’insuline:

INDIVIDUEL, à adapter en fonction de

l’évolution du patient

Le choix d’un schéma d’insulinothérapie

dépend de plusieurs paramètres, tels que :

le choix du patient

les objectifs glycémiques

l’autonomie du patient

les profils glycémiques

le mode de vie du patient

Choix du schéma thérapeutique

Choix du schéma thérapeutique

Choix du schéma thérapeutique

(1) UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.

Le contrôle glycémique se dégrade avec le

temps

9

Années de randomisation

06

7

8

0 3 6 9 12 15

Hb

A1

c(%

)Traitement conventionnel

Traitement intensif

6,2% (limite sup. de la normale)

UKPDS(1)

Choix du schéma thérapeutique

Bon compromis entre HbA1c/hypoglycémie/qualité de

vie et compliance (patient âgé vivant seul par exemple)

HypoglycémiesHbA1c

Schéma à une injection au coucher

• Schéma pratique, simple, dose fixe et faible

• Bonne acceptation, bonne compliance

• contrôle la GAJ essentiellement

• Moindre prise de poids

• N’est efficace qu’en cas de capacité sécrétoireendogène encore assez importante

• Pas de possibilité de convention pour le patient

non-optimal à moyen terme

Schéma à deux injections par jour,

(Premixées)

• Cinétique plus physiologique qu’avec 1 injection

• Meilleur contrôle glycémique

• Schéma simple à doses fixes

• Convention (30 tests/mois)

• 2 injections au lieu d’1

• ! Prise de poids

traitement souvent de choix dans le diabète de type 2

Schéma basal-prandial

• Le plus physiologique

• meilleur contrôle glycémique

• Adaptation des doses en fonctions des taux, plusmalléable

• Convention (120 tests/mois)

• Autocontrôles fréquents

• Injections multiples

traitement optimal en cas d’insulinopénie avancée et chez patients actifs, en cas de grossesse

Insulinothérapie

chez le diabétique de type 1

Diabète type 1

Destruction progressive des cellules béta

pancréatiques aboutissant à une carence en

insuline responsable d'hyperglycémie

maladie auto-immune (présence d'anticorps:

antiGAD, antiA2 et anti ilots ds 90% des cas)

Carence absolue en insuline par

destruction des cellules ß pancréatiques

Traitement SUBSTITUTIF => se

rapprocher de la sécrétion physiologique

(basale et prandiale): plusieurs

injections/j

Diabète de type 1

Schéma a 2 injections

La plupart des diabétologues ont donc adopté

un schéma dit « basal bolus » réalisé :

soit par l’association de bolus d’insuline

rapide injectés avant chaque repas à une

insulinothérapie de base d’insuline semi-

retard ou d’insuline retard

NPH

Analogue lent

Schéma basal bolus

soit par l’utilisation d’une pompe portable

perfusant par voie sous cutanée de l’insuline

rapide avec un débit de base continu

éventuellement modulé pour couvrir les

besoins basal et des bolus à la demande

avant les repas.

Schéma basal bolus

Insulinothérapie fonctionnelle

Elle permette d approcher un profil

insulinémique plus physiologique, (le

traitement s ’adapte au mode de vie) et non

plus conventionnelle (le patient s ’adapte au

traitement)

Insulinothérapie fonctionnelle

Conditions

Désireux d’autonomie et de responsabilisation

Disponible: calculs, auto-surveillance, tenued’un carnet

Capacités de comprendre

Suivre une formation

Moyens d’auto-surveillance 4-6 /j

Prise de décision thérapeutique

Injections multiples (4-6/j) ou pompe

Accepter de pratiquer des épreuves

=> formation par étape pour l’acquisition d’unsavoir faire dans l’adaptation des dosesd’insuline

Insulinothérapie fonctionnelle

PARAMETRES DE L’ ITF

INSULINE POUR VIVRE : insuline basale - analogue

lent ou pompe Calculer durant 24 heures de jeûne

glucidique, l’équilibre glycémique sous cette dose

,celle-ci correspond en règle générale à 0,35 à 0,4

UI /kg de poids

INSULINE POUR MANGER l’insuline prandiale -

analogue rapide pour 10 g de glucose la dose

d’analogue rapide est :

Au petit déjeuner :2 UI

Au déjeuner :1 UI

Au dîner :1,5 UI (1,25 à 1,5)

INSULINE POUR SOIGNER analogue rapide : valeur

corrective d’insuline 1 UI d’insuline ⇒ baisse la

glycémie de 0.30-0.50g/l

ÉDUCATION

Injection d’insulines

Site d’injection

Alimentation

Hypoglycémie+++++

Autocontrôle

Des tests glycémiques plus fréquents abaisse le taux d’HbA1C

Autocontrôle

L’adéquation d ’une dose d ’insuline se lit sur laglycémie en fin d ’action de cette insuline, maisdoit aussi tenir compte de la glycémie au momentde la période d ’action maximale

L’ajustement doit porter d’abord sur l’insulinebasale, ensuite sur l ’insuline prandiale

Les ajustements sont de l ’ordre de ± 1 à 3 U parinsuline, et ne devraient pas dépasser 10% desbesoins totaux d ’un jour à l ’autre

Le risque hypoglycémique devient significatif àpartir d ’une dose > 0.75 U/kg (adulte) ou 0.85U/kg (enfant)

Principes d’adaptation de dose

Adaptation des doses d’insuline

Adaptation des doses d’insuline basée sur les

glycémies capillaires selon 2 algorithmes

rétroactif – anticipatoire :

Rétroactif : adapter la dose d’insuline

selon les glycémies de référence des 3 à 4j

précédents (préférable)

Anticipatoire : (seulement l’insuline rapide)

en fonction de la glycémie au moment de

l’injection :

▪ Si glycémie > 2g/l : +2-4UI.

▪ Si glycémie <0.5g/l (-1à -2UI).

Le diabète c’est comme une bicyclette,

Il faut avancer pour garder l’équilibre