Síndrome de Lynch...III:1 Maria Rosa PANIGAZZI RE42-TR44-UT48-ESPdoble59 III:2 Aldo PIGINI 64 IV:1 Pablo PANIGAZZI 30 IV:2 Silvana PANIGAZZI 32 IV:3 V:1 Franco PANIGAZZI 3 M. P. de

- Síndrome de Lynch -Cáncer Colorrectal Hereditario

No Asociado a Poliposis

Dr. Carlos A. VaccaroSector de ColoproctologíaHospital Italiano de Bs. As.

CANCER COLORRECTAL: CLASIFICACION CLINICA

• ESPORADICO ESPORADICO 80%80%

• FAMILIAR FAMILIAR 10-15%10-15%

→ HEREDITARIO HEREDITARIO 5-8%5-8% PAFPAF 1%1%

LynchLynch 4-6%4-6%

CANCER y HERENCIA FRECUENCIA

5% = 1/20

• Falta de Estigma

• Interrogatorio

Síndrome de Lynch

• Subdiagnóstico

Octubre 1999: Hombre (26 años) - Pálidez y pirosisVEDA: gastritis Tto médico8 meses en tto por Anemia

Julio 2000: Colono: tumor de ang esplénico

I:2CO 42 / 42 ?

4401-67

I:1

4401-68

II:8IAM 65

4401-46

II:10CO 74 / 744401-58

II:5Pan 74 / 75

4401-25

II:7En 59 / 624401-39

II:11CO 66

4401-59

III:18CO 41 / 46

4401-60

III:21Endo 46 4401-63

II:4

4401-26

III:7CO 51 / 52

4401-27

NIII:1052

4401-32

III:9

4401-33

IV:1620

4401-35

III:855

4401-28

IV:1325

4401-30

II:6ESOF 644401-40

NIII:1162

4401-41

III:12

4401-42

IV:1928

4401-43

II:9LINF/PANC 71

4401-47

III:1347

4401-48

III:1649

4401-52

III:1452

4401-49

IV:221

4401-51

III:15

4401-53

IV:2416

4401-55

III:1940

4401-61

IV:2618

4401-62

III:2048

4401-64

IV:2727

4401-65

IV:1427

440131

IV:1222

4401-29

IV:1726

4401-36

IV:1524

4401-34

IV:213

4401-50

IV:2321

4401-54

IV:2822

4401-66

IV:18

4401-37

V:51

4401-38

IV:20

4401-44

V:62

4401-45

III:17

4401-56

IV:2528

4401-57

NIII:553

4401-18

III:650

4401-19

IV:1028

4401-20

NIV:11

244401-21

IV:925

4401-10

V:41

4401-11

III:3Tr-Sig 44 - Asc 58 / 60

4401-1

II:2

4401-23

II:3FIBR 50, SmBo 55, CO 70, CO 77 / 81

4401-22

III:1Ce-Tr 61, Sk (basal cell) 69

4401-12

II:1ACC 184401-24

III:4

4401-2

IV:632

4401-6

III:273

4401-13

IV:1Asc 30 - Mel 42

4401-14

IV:343

4401-15

IV:825

4401-9

IV:528

4401-3

IV:733

4401-7

V:32

4401-8

IV:4

4401-4

V:21

4401-5

IV:2

4401-16

V:115

4401-17

Family: Pizzarotti, N 4, Lynch type II Age (avg): 49.1 Wijnen: 66% (47-81)Creighton Family # 4401

Sindrome de Lynch: Familia #4401 Deleción AAG exon 16 MLH1

Test Genético: 17 / 20 miembros positivos

Limitation of Family Cancer History at Initial Surgical Consultation

Ruo L et al. Memorial Sloan-Kettering CenterDis Colon Rectum 2001

125 Historias Clínicas - Memorial S-K Center

Antecedente familiar Original*: 69% Revisión: 87%

* No identificó 7 de 11 con Criterios de Amsterdam positivos

Mujer 16 añosConstipación, adelgazamiento y fatiga

• 1991: TAC Abdomino pelviana normal• 1991-3: Reclamo materno de colono x ant. fliares.• 1993: Sigmoidoscopia (sospechando PAF) Normal• 1994: Ictericia: TAC: MTS Hepáticas_Ca de Ciego• 1995: Fallece

“Failure to Diagnose HNPCC and Its Medical-legal Implication”

HT Lynch Dis Color Rectum 1999

1996: Juicio a favor de paciente

• Ausencia de “Estigma”

• Diagnóstico x Interrogatorio

• Definición No Establecida

Síndrome de Lynch DesafÍo Diagnóstico

Síndrome de Lynch: Criterios DiagnósticosSíndrome de Lynch: Criterios Diagnósticos

• Criterios de AmsterdamCriterios de Amsterdam (Dis Colon Retum, 1991) (Dis Colon Retum, 1991)

• Japanese Research Society Japanese Research Society (Anticancer Res, 1992) (Anticancer Res, 1992)

• National Cancer Institute - Bethesda National Cancer Institute - Bethesda (JNCI, 1997)(JNCI, 1997)

• Criterios de Amsterdam A y B Criterios de Amsterdam A y B (1998) No publicados(1998) No publicados

• Percesepe A. et alPercesepe A. et al (Int J Cancer, 1994)(Int J Cancer, 1994)

• Hans, Park et al Hans, Park et al (J Natl Cancer Inst, 1996)(J Natl Cancer Inst, 1996) • Beck NE et al Beck NE et al (Br J Surg, 1997)(Br J Surg, 1997) • OtrosOtros

Criterios “Diagnósticos” ICG-HNPCCCriterios “Diagnósticos” ICG-HNPCC (Gastroenterology 1999)(Gastroenterology 1999)

• 3 afectados con Ca “Relacionado” 3 afectados con Ca “Relacionado” Colorrectal, Endometrio, Uréter Pelvis Renal, Intestino Delgado

• 1 afectado antes de los 50 años1 afectado antes de los 50 años• Al menos 2 GeneracionesAl menos 2 Generaciones Exclusión de PAF !Exclusión de PAF !

Síndrome de Lynch

Miembro 4404-1

1991: Mujer / 39 años: Cáncer de ciego

Caso 2

Antecedentes “sugestivos” de Lynch 2

• Miembros : 37• Generaciones: 4 • Afectados: 11• CCR < 50 años: 2 (39,41)• Mama: 2 (40, 42)

DNA Blood CellsNeeds sample

III:21CeciliaGarcía

Cecum 39 Endometrium 414404--1

II:14

4404--8

II:13

LeftCo 41 / T4404--7

I:2I:1

ST4404-28

II:11

CCV 604404--9

II:9

ST 48 / 484404--10

DNA BloodNeeds sample

II:7

4404--11

II:5

CCV4404--17

II:4

VU 60 / 604404--18

II:2

Breast 40 / 804404--19

NDNA BloodNeeds sample

III:20

494404-5


III:19

484404-4


III:23Dorili

García

4404-6

II:8

4404--12


III:11

Breast 42 4404--13


III:12

4404-14


III:13

4404-15


III:14

4404-16

II:1

4404--20


III:1

4404--21


III:2

4404-22


III:4

4404-27

III:3

Linf No Hodkin4404-23

III:22

4404-2

IV:4

104404-3

II:6

III:7 III:8 III:9 III:10

II:10

III:15 III:16

II:12

III:17 III:18

No cancer

II:15

III:24 III:25 III:26

Lung 60


III:27

Melanoma (face)55

IV:5 IV:6 IV:7IV:8

V:1 V:2

RabdomiosarcomaRetroperitonea

V:3

FAMILIA GARCIA # HIBA 5 CREIGHTON FAMILY # 4404

UPDATE: JANUARY 1999

Se sugiere Colect total + AHT

Acepta Colect total T3 N0 M0 Qt post-op

41 años: Ca endometrio (A.H.T.)

47 años: > CEA – TAC Ca de duodeno

Síndrome de Lynch

Miembro 4404-1

RNM

Mayo 2001Duodenopancreatectomía

+ QT

Julio 2002 Libre de enfermedad

Caso 2

Factores que dificutan la interpretacion del familigrama:

• Mutación de novo• Penetrancia incompleta• Afectación tardía• Muerte temprana x otras causas• Información incompleta• Familias chicas• Falsa paternidad

Síndrome de Lynch Desafío Diagnóstico

M. P. de P. 42 años F

1983: 42 a: Ca recto (RAUB)

1985: 44 a: Ca transverso (R.Segm)

1990: 49 a: Ca de endometrio (AHT)

1995: Ultima colonoscopía

(suspende vigilancia)

Anastomosis coloana(1983)l

Caso 1

M. P. de P. 59 años F

2000 (solo 5 años despues)

59 a : Masa abdominal – FEDA: lesión vegetante enCara posterior de estómago, biopsia: adenocarcinoma

Caso 1

Cáncer Doble a 5 años de colono normal

Caso 1

COLECTOMIA SUBTOTAL EN BLOQUE

CON PARED GASTRICA Y ABDOMINAL

II:2

PANIGAZZI

CO47-PU57

II:3

IAM

III:1Maria RosaPANIGAZZI

RE42-TR44-UT48-ESPdoble59

III:2Aldo

PIGINI64

IV:1Pablo

PANIGAZZI30

IV:2Silvana

PANIGAZZI32

IV:3

V:1Franco

PANIGAZZI3

M. P. de P. 42 años FCaso 1

Patrón vs Criterios de Amsterdam

Síndrome de Lynch

Características Clínicas

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Síndrome de Lynch: Clasificación

Endometrio y OvarioEndometrio y OvarioTranscisionales Urinarios, Gástrico, Transcisionales Urinarios, Gástrico,

Vias Biliar, Vias Biliar, IntInt. Delgado, Piel. Delgado, PielMama?, Vejiga?, Laringe?, Mama?, Vejiga?, Laringe?,

Melanoma?, Pulmón?, Linfoma?Melanoma?, Pulmón?, Linfoma?

• LYNCH I: Colorrectal Exclusiva• LYNCH II: Tumores Extracolónicos

Síndrome de LynchHallazgos Cardinales

• Edad temprana: 44 (vs 65)• Colon Derecho: 70% (vs 20%)• Sincrónico: 18% (vs 3%)• Metacrónico: 24% (vs 5%)• Varios Tumores


• Mejor Pronóstico

Estadio III: 60% vs 44%, p < 0.01Estadio III: 60% vs 44%, p < 0.01MTS en Tumores T3: 10% vs 22%, p<0.01MTS en Tumores T3: 10% vs 22%, p<0.01Estadio IV menos MTSEstadio IV menos MTS

HT Lynch et al. Cáncer 1998;83:255-66HT Lynch et al. Cáncer 1998;83:255-66


• Resistencia a 5-Fu

Sobrevida a 5 años en 42 pacientes de 9 centrosSobrevida a 5 años en 42 pacientes de 9 centros

Tratados: 57% Tratados: 57% No Tratados: 60%No Tratados: 60%

H. Vasen ICG-HNPCC, Portugal, Junio 1998


• Anatomía Patológica Característica

TILs Crohn likeReaccióndesmoplásica

Familia #4401 (Pi)

Mismatch Repair Genes (1993)

MSH2MLH1MLH6PMS1PMS2MSH3

EpitelioNormal FCA Adenoma

TempranoAdenomaIntermedio

AdenomaTardío Cáncer MTS

Inestabilidad CromosomalEsporádico (85%) - PAF

APC - K-ras -DCC - p5310 años

Inestabilidad MicrosatéliteEsporádico (15%) - Lynch

APC - Bcaterin- TGFB - BAX....1-3 años

Estrategias de Prevención

Riesgo de CCR en Portadores: 40-88%

Edad

IncidenciaAcumulativa

Portador MMR

Población

Vigilancia de Cáncer Colorrectal

Videocolonoscopia

cada 1-3 años desde los 20-25 años

“Controlled 15-year trial on Screening”Jarvine et al. Gastroenterology 2000

Riesgo de otros Ca en Portadores

• EndometrioEndometrio 30-60% (x10)• Estómago 20% (x20)• Urinario 10% (x75)• OvarioOvario 10% (x8)• Int. Delg 4% (x100-200)

Vigilancia de Endometrio y Ovario

• Biopsia Aspirativa • Ecografía Transvaginal • CA-125

cada 1-2 años desde los 30-35 años

“The outcome of endometrial surveillance” Dove-Edwin et al Cancer 2002

Vigilancia de otros Organos

• VEDA

• Citología Urinaria

• Ecografía Renal

• TAC?

F. F. H 25 añosCaso 5

Abuelo y 3 tios ca colon, madre ca endometrio.

Hna muere 23 años ca endometrio

20/11/90 consulta x anemia – Rx: ca de ciego

30/11/90 - C.T. + I.R.A. T3 N0 M0 Seguimiento y vigilancia s/p.

1994 se radica en España, descuida vigilancia

F. F.Varón 25 años

Mayo/98 Vuelve de España desmejorado – TAC: t. retrogástrico Cirugía: ca de pancreas con mts hepáticas bilaterales Muere 10/3/99

Caso 5

Estrategia Quirúrgica

Cirugía Profiláctica

Síndrome de Lynch: Cirugía Profiláctica

Colectomía extendida por Cáncer

Alto % de Metacrónicos

Progresión Acelerada


Anexohisterectomía Profiláctica

Alto Riesgo

Vigilancia poco útil


¿Colectomía Profiláctica en portadores?

Penetrancia Incompleta

Riesgo de otros Cánceres

• Diagnóstico por Interrogatorio • Alto Sub-Diagnóstico• Prevención y Tratamiento Diferente• Manejo Familiar Complejo• Equipo Multidisc. y Especializado• Registro Centralizado

Desafíos en Sindrome de Lynch Resumen

“Cáncer Colorrectal Hereditario No Asociado a Poliposis”

Síndrome de Lynch1913 - 2002

Documents

Síndrome de Lynch...III:1 Maria Rosa PANIGAZZI RE42-TR44-UT48-ESPdoble59 III:2 Aldo PIGINI 64 IV:1 Pablo PANIGAZZI 30 IV:2 Silvana PANIGAZZI 32 IV:3 V:1 Franco PANIGAZZI 3 M. P. de