1

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO.

Carlos E. Fardella

Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina.Pontificia Universidad Católica de Chile.

JW Conn

Primary aldosteronism,

a new clinical syndrome.

J Lab Clin Med 1955

• Adenoma productor deAldosterona

• Hipertension arterial

• Hipokalemia

• Alcalosis Metabolica

SINDROME DE CONN

2

PORQUE ES IMPORTANTEDIAGNOSTICAR UN HAP ?

El hiperaldosteronismo primario se ha constituidoen una de las causas mas prevalentes dehipertensión arterial secundaria.

El cuadro hipertensivo puede ser curado o tratadoexitosamente con antagonista de la acciónmineralocorticoidea.

La aldosterona puede causar daño vascular ycardiaco independiente del efecto del cuadrohipertensivo.

CAMBIOS EN EL ENFOQUE DIAGNOSTICODEL HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO.

3

DETERMINACION DE LA RELACIONALDOSTERONA/RENINA EN NORMOTENSOS

Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al Rev. Med. Chile 2000

305 HIPERTENSOS

RelaciónAP/ARP

44 AP/ARP ! 25 261 AP/ARP <

25

13 HAP clásico

AP > 16ng/dl

ARP < 0,5

ng/ml/h

AP/ARP > 50

31 HAP

probables

HTA

esencial

Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al J Clin Endocrinol Metab 2000

4

TEST CONFIRMATORIOS

Test de Supresión de Fludrocortisona: Fludrocortisona 0.1 mg/6h por 4 días. Dieta suplementada con NaCl 110 mmol/día.Presencia de normokalemia.Es confirmatorio cuando aldosterona > 5 ng/dl

Test de infusión salina.Solución salina isotónica a 500 ml/hr durante4 horas.Es confirmatorio cuando la aldosterona > 5ng/dl.

0

20

40

60

80

0 50 100 150 200 250

Time (min)

ZGH

APA

Normal

RESPUESTA DE ALDOSTERONA A LASOBRECARGA SALINA

Holland OB, Hypertension 1984

5

305 HIPERTENSOS

Relación AP/ARP

44 AP/ARP ! 25 261 AP/ARP < 25

13 HAP clásico

AP > 16ng/dl

ARP < 0,5 ng/ml/h

AP/ARP > 50

31 HAP probables

29 HAP (9,5%) HTA

esencial

13 (+) 16 (+)

Test

Fludrocortisona

Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al J Clin Endocrinol Metab. 2000

William F YOUNG JrMayo, Rochester MN

Celso GOMEZ-SANCHEZJackson, MS

Carlos FARDELLALorena MOSSOSantiago, Chile

Paolo MULATEROFranco VEGLIO

Torino, Italy

Keh-Chuan LOHSingapore

Michael STOWASSERRichard D GORDONBrisbane, Australia

6

CASOS DE HAP DIAGNOSTICADOS ANTES Y DESPUES DE LAINCORPORACION DE LA RELACION AP/ARP

Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.

Aumento de 15 veces

FRECUENCIA DE HIPOKALEMIA ENPACIENTES CON HAP

Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004.

Hipokalemia solo 25%

7

FRECUENCIA DE ADENOMAPRODUCTOR DE ALDOSTERONA

Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.

APA solo en un 30% de los HAP

546 (10.7)4994Total

61(6.0)Captopril>201020Japan2004Omura M

54 (18.0)Fludrocortisone>30300Australia2003Stowasser M

66 (6.3)Captopril>351046Italy2003Rossi E

37 (6.1)Fludrocortisone>25609Chile2003Mosso LM

18 (20.0)PRA and Aldo

ur c

>2088bUSA2002Calhoun DA

106 (21.0)NA>20505USA2002Schwartz GL

15 (17.0)CT-NMR-I131

scan

>10090USA2001Gallay BJ

22 (10.1)NA>36216South Africa2000Rayner BL

16 (4.6)Saline infusion>20350Singapor

e

2000Loh KC

43 (9.2)Fludrocortisone>27465UK2000Lim PO

Prevalen

ce

n (%)

Confirmatory

testAuthor (Ref) Year Country Patients (n) ARR

(ng/dL / ng/mL·h)

29 (9.5)Fludrocortisone>25305Chile2000Fardella, CE

PREVALENCIA DE HIPERALDOSTERONISMO EN DISTINTAS POBLACIONES

8

1,99

8,02

13,2

20

0

5

10

15

20

25

Stage1

Stage2

Stage3

Resistant

Calhoun D, Hypertension 2002Mosso L, Fardella C . Hypertension 2003

PREVALENCIA DE HAP SEGÚN EL GRADO DESEVERIDAD DE LA HTA (clasificación JNC VI)

**

*

*

"%ARR 100

200

-100

0

Fosinopril Doxazosin Irbesartan Atenolol

* p<0.05 vs atenolol

†

† p<0.05 vs doxazosin

Amlodipine

Mulatero P, Hypertension 2002

EFECTO DE LA TERAPIA ANTIHIPERTENSIVA ENLA RELACION ALDOSTERONA/RENINA.

9

EFECTO DE DROGAS ANTIPERTENSIVASEN ALDOSTERONA Y RENINA.

Gordon RD, J Hypertens 2004

N/FN

FN

N/FN

FP

FN

FN

FP

Diag.

N/N/ N/ Bloqueadores de canales de calcio

ARBs

ACE-Is

NSAID

Tiazidas

Espironolactona

Doxazosina, Prazosina,

Hydralazina

Beta-Bloqueadores, Clonidina

AP/ARPPRAAldo

N N N N

SUBTIPOS DE HIPERALDOSTERONISMO

Hiperplasia Adrenal Bilateral (BAH) 65%

Adenoma Productor de Aldosterona (APA) 35%

Hiperplasia Adrenal Unilateral (PAH) < 1%

Carcinoma Productor de Aldosterona (APC) < 1%

FORMAS FAMILIARES

HA Remediable por Glucocorticoides (GRA) < 2%

HA Familiar Tipo II (FH-II) < 2%

10

DIAGNOSTICO DE LOS SUBTIPOS DEHIPERALDOSTERONISMO

Tomografía Computada o Resonancia NuclearMagnética de suprarrenales.

Cateterismo de venas adrenales con muestravenosas simultaneas de aldosterona/cortisol.

Test dinámicos (prueba postural), test desupresión con dexametasona, determinación de 18derivados del cortisol, test genéticos.

TAC SUPRARRENAL EN ELHIPERALDOSTERONISMO

Efectiva en el dg. de APAcuando es > 5 mm.

Útil en el dg. BAH cuando existeun área es > 10 mm.

Sospechosa de CáncerSuprarrenal cuando es > 6 cms.

Hiperplasias micro-macronodulares pueden llevar afalso diagnostico de APA

Principal desventaja lapresencia de incidentalomas

11

Right Adrenal Vein

Inferior Vena Cava

Left Adrenal Vein

MUESTREO DE VENAS SUPRARRENALES

Método mas confiable paraprobar lateralización

Cateterización exitosa si elcortisol es >2 entre venaadrenal/cava

Existe lateralización cuandoel gradiente Aldo/F es > 4veces que la venacontralateral

El rol es evitaradrenalectomíasinnecesarias e identificarmicroadenomas nodetectados por la TAC

Magill J Clin Endocrinol Metab 2001

COMPARACION DE LA TAC CON EL MVS ENEL DIAGNOSTICO DE HAP (APA Y PAH)

Pacientes 1-8 concordantes; 12-16 discordantes

12

Magill J Clin Endocrinol Metab 2001

COMPARACION DE LA TAC CON EL MVS EN ELDIAGNOSTICO DE HAP (BAH)

Pacientes 1-4 concordantes; 14-21 discordantes

Mulatero P. J Clin Endocrinol Metab 2004

BAH APA BAH APA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90Test postural

Torino

Test Angiotesina IIBrisbane

TEST DINAMICOS EN DIAGNOSTICOS DESUBTIPOS DE HAP

13

DIAGNOSTICO DE HAP SECUNDARIO AUN GRA

Test de Supresión con dexametasona (Fardella JCEM 2000)

Dexametasona 0.5 mg/6h por 4 días.

Se considera positivo cuando Aldo <4.0 ng/dl

Sensible pero no especifico (Falsos positivos)

Determinación de 18 derivados del cortisol (Mosso

Hypertension 2001)

Determina 18-hidroxi y 18 oxo- Cortisol

Sensible pero no especifico

PCR de cadena Larga (Jonsson BBRC 1995)

Altamente sensible y especifico

TEST DE SUPRESION CON DEXAMETASONAEN PACIENTES CON HAP

Paciente

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

AP basal

ng/dl

41.0

18.0

16.1

26.7

20.8

18.0

16.8

12.2

12.0

10.1

AP post

Dx ng/dl

3.2

2.2

3.5

9.7

7.2

4.7

8.0

4.8

7.6

4.6

PA basal

170 / 120

165 / 110

155 / 105

145 / 100

150 / 90

180 / 115

165 / 100

160 / 98

160 / 100

170 / 100

PA post

Dx

145 /92

143 / 85

140 /83

140 / 95

150 / 100

155 / 92

150 / 95

150 / 100

155 / 100

160 / 100

Fardella C, J Clin Endocrinol Metab, 2001

14

DETECCION DEL GEN CYP11B1/CYP11B2

MECANISMO DE GENERACION DEL GENQUIMERICO CYP11B1/CYP11B2

15

123456789

10111213141516

41.028.928.626.726.018.018.016.816.116.015.312.411.210.110.0

9.8

3.2*27.04.0*9.72.0

2.2*4.78.0

3.5*2.0*9.1

2.4*5.3

3.2*3.0*5.7

19.402.105.292.99

32.30*5.0

1.681.821.82

27.56*4.957.522.098.43

24.30*2.44

+---+----+----+-

Dx indicates dexamethasone.* Abnormal results

Before Dx AfterDx

18-OHF,

nmol/L

Genetic

Test

SA, ng/dLPatient

No

RELACION ENTRE 18OH-F Y EL TESTGENETICO PARA EL GEN QUIMERICO

Mosso L., Fardella C.E., Hypertension 2001

HIPERTENSION

ARTERIALRelación AP/ARP >25

Test deFludrocortisona

HIPERALDOSTERONISMO1º

Test de Dexametasona

Hiperplasia Adenoma

CirugíaEspironolactona

18 NoSupresible

10 Supresible

EstudioGenético

(TAC, AVS, Test Dinámicos)

16

TRATAMIENTO DELHIPERALDOSTERONISMO

Hiperplasia Adrenal Bilateral (BAH) Terapia

Medica

Adenoma Productor de Aldosterona (APA) Cirugia

Hiperplasia Adrenal Unilateral (PAH) Cirugia

Carcinoma Productor de Aldosterona (APC) Cirugia

FORMAS FAMILIARES

HA Remediable por Glucocorticoides (GRA) Terapia

Medica

HA Familiar Tipo II (FH-II) Terapia

Medica

RESPUESTA A LA CIRUGIA EN PACIENTESCON HIPERALDOSTERONISMO

Rochester

66% 33%

1%

65%

35%

TorinoBrisbane

55%45%

Singapore

55% 40%

5%

Curada

Mejorada

Sin Cambios

Santiago

30%70%

Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.

17

Blumenfeld JD, Laragh JH. Am J Hypertens 1998

EFECTO DEL TRATAMIENTO ESPECIFICO EN ELNUMERO DE MEDICAMENTOS

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

First VisitFollow-Up Visit

0 1 2 3 4 5

PORQUE ES IMPORTANTEDIAGNOSTICAR UN HAP ?

El hiperaldosteronismo primario se ha constituidoen una de las causas mas prevalentes dehipertensión arterial secundaria.

El cuadro hipertensivo puede ser curado o tratadoexitosamente con antagonista de la acciónmineralocorticoidea.

La aldosterona puede causar daño vascular ycardiaco independiente del efecto del cuadrohipertensivo.

18

ALDOSTERONA Y DAÑO CARDIOVASCULAR

Pro-hypertensiveEffects on the Brain

Prothrombotic Effects

Potassium and Magnesium Loss

Inflammation andVascular Damage

Fibrosis and Ventricular Remodeling

Endothelial Dysfunction

Ventricular Arrhythmias

SodiumRetention

Potentiation ofCatecholamines

and Angiotensin II

Pathological Effects ofAldosterone

Cardiovascular Disease

Struthers AD Cardiovascular Res 2004

Stroke Ischaemia Hypertension Heart Failure End-StageRenal Disease

Impaired Vascular

Compliance Impaired baroreflex

activity

0

2

4

6

8

10

12

14

p=0.001 p=0.005 p=0.0001%

CONPLICACIONES CARDIOVASCULARES ENPACIENTES CON HAP VS HE.

HAP HE HAP HE HAP HE

Acc. VascularInfarto al Miocardio F. Auricular

Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 20053 years follow-up

19

Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005

0

5

10

15

20

25

30

35

40

HAP HE HAP HE

HVI-Eco HVI-ECG

p=0.01 p=0.001

PREVALENCIA DE HIPERTROFIA VENTRICULARIZQUIERDA EN PACIENTES CON HAP VS HE

HAP HE

0

10

20

30

40

50

60 ACLVF

Rossi GP Hypertension 2002

DISFUNCION DIASTOLICA ENPACIENTES CON HAP VS HE

20

DETERMINACION DE LA MATRIZEXTRACELULAR EN RELACION AALDOSTERONA Y ENDOTELINAS

Kozakova M Hypertension 2003

Análisis video-densitométrico de imágenes ecocardiograficas

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PREVALENCIA DE MICROALBUMINURIA ENPACIENTES CON HAP

Halimi JM, J Hypertens 1995

HAP LR-EH NR-EH

21

COMPLICACIONESCARDIOVASCULARES EN PACIENTES

CON GRA

Ischaemic Stroke 21%

Vascular Dissection 3%

Sudden Death 6%

SAE 15%

Ropture of Aneurisms 31%

Cerebral Hemorrhage 24%

Litchfield WR Hypertension 1998

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Enfermedad Sitio Genes mutados

Déficit de 11# ó 17$

hidroxilasa

Suprarrenales CYP11B1, CYP17

Sd. de exceso aparente

de Mineralocorticoides

Receptor renal de

Mineralocorticoides

11 #-

Hidroxiesteroide

deshidrogenasa tipo

2Síndrome de Liddle Canal epitelial de

sodio

Subunidad $ ó # del

canal de sodio

Síndrome de Resistencia

a glucocorticoides

Receptor de

GlucocorticoidesReceptor de

Glucocorticoides

22

CONCLUSIONES

El HAP es la causa mas frecuente de hipertensión arterialsecundaria demostrada hasta el momento.

El HAP puede sospecharse por una relación AP/ARPelevada y confirmarse por un test de sobrecarga salina o defludrocortisona.

En el diagnostico de los subtipos son útiles la TAC, MVS ,test dinámicos y genéticos (GRA).

El HAP debe diagnosticarse no solo por el control de lapresión arterial sino también porque la aldosterona puedecausar daño vascular y miocárdico independiente a lahipertensión arterial.

La demostración de una causa etiológica posibilita untratamiento especifico y eventualmente el consejo genético.