SEROTONINA E FÁRMACOS QUE ACTUAM NOS …xa.yimg.com/kq/groups/23319928/1904904868/name/aulas+de+serotonina.pdf3 Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012

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Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 1

SEROTONINA E FÁRMACOS QUE ACTUAM NOS

RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

5- Hidroxitriptamina

Serotonina

Enteramina


FÁRMACOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS

RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

Sumário:

3.1 – Introdução

3.2 – Biossíntese e metabolismo da serotonina

3.3 – Sinapse e vias serotoninérgicas cerebrais

3.4 – Receptores da serotonina

3.5 – Inibidores não selectivos da recaptação da serotonina (antidepressivos triciclicos com anel

central de sete membros)

3.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina

3.7 – Agonistas 5-HT1A

3.8 – Agonistas 5 –HT1D

3.9 – Antagonistas 5-HT2A

3.10 –Antagonistas 5-HT3

3.11 – Agonistas 5-HT4

3.12 – Fármacos anti-obesidade

2


Bibliografia consultada:

Williams, David A. Foye's principles of medicinal chemistry / David A Williams,

William O. Foye, Thomas L. Lemke. - 5th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams

& Wilkins, 2002.

Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid:

McGraw-Hill, 2001.

Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Edition, Volume 6:

Nervous Systems Agents, Edited by Donald J. Abraham New York: John Wiley &

Sons, INC., 2003.

Fármacos agonistas e antagonistas dos receptores serotoninérgicos


A serotonina é um neurotransmissor que está intimamente relacionado:

com transtornos a nível do humor e da ansiedade,

do sono,

da actividade sexual,

controlo do apetite,

do ritmo circadiano e funções neuroendócrinas,

da temperatura corporal,

da sensibilidade à dor e mesmo da actividade motora e funções cognitivas.

- Fora do SNC, a serotonina tem um papel importante em funções gastro-

intestinais e cardiovasculares.

NH

NH2OH

3.1 - introdução

Esquizofrenia

Abuso de drogas

Enxaquecas

Alucinações

3


3.1 - introdução

Aggression disorders Esophagitis Obsessive-compulsive

Alcoholism Gastric motility Pain

Alzheimer's disease Head injury Panic disorders

Amnesia Headache Parkinson's disease

Anorexia Hypertension Psychosis

Bulimia Impotence Raynaud's disease

Cardiac failure Irritable bowel syndrome Schizophrenia

Cardiovascular disorders Ischemia Sedation

Cerebrovascular disorders Migraine Sexual dysfunction

Cognition Movement disorders Sleep disorders

Depression Nausea Substance abuse

Drug abuse Neurodegenerative disease Substance dependence

Emesis Obesity Thromobembolism

Table 14.1. Some Indications and Treatment Claims for Novel

Serotonergic Agents in Recent Patent Literature


Encontra-se em células neuronais e não neuronais. 90% da serotonina do

organismo encontra-se no tracto gastrointestinal especialmente nas células

enterocromafins. Há também serotonina nas plaquetas, na hipófise (onde serve de

percursor à melatonina) e nos neurónios do SNC.

O SNC contêm menos de 2% da serotonina total do organismo. Como é

sintetizada a partir do triptofano, o nível de 5-HT está, dependente da

disponibilidade deste aminoácido.

As acções farmacológicas da 5-HT tem sido atribuídas à cadeia lateral

alquilamina e às interacções do anel indólico com os diferentes receptores 5-HT.

A pH fisiológico o grupo amina encontra-se protonado. No entanto não é

absolutamente evidente que a interacção com o receptor seja na forma

protonada.

A injecção intravenosa de serotonina no homem provoca dor, tosse, naúseas,

dificuldades respiratórias, cãibras, comichão e formigueiro e outras sensações

desagradáveis.

3.1 - introdução

4


O triptofano entra dentro do

neurônio serotoninérgico através

da bomba de recaptação do

triptofano. Em seguida, sofre a

acção da enzima triptofano

hidroxilase (TRI-OH), para se

formar o metabolito intermediário,

o 5- hidroxitriptofano (5-HTP), que

é convertido em serotonina (5-HT),

pela enzima aromática aminoácido

descarboxilase (AAADC). A

serotonina assim formada é

guardada em vesículas sinápticas

para posterior libertação na fenda

sináptica.

3.2 - Biossíntese


3.2 - Metabolismo

MAO AA degradação enzimática é

feita selectivamente pela

MAO A. A serotonina não é

substrato da COMT nem

tem boa afinidade para a

MAO B.

5


3.3 – Sinapse e vias serotoninérgicas cerebrais

Os principais centros produtores de serotonina são o núcleo caudal e rostral da rafe.

Daqui os axónios partem para o cerebrelo, hipocampo, cortex cerebral, gânglios

basais, tálamo, sistema límbico, lobo temporal e medula espinal


Existem fármacos que interferem na síntese, no armazenamento,

transporte e metabolismo da serotonina.

3.2 – Biossíntese e metabolismo como alvos terapêuticos

L- triptofano

4-clorofenilalanina

Usada apenas em estudos

farmacológicos

pode ser inibida pela 4 -

clorofenilalanina, e pelos

inibidores da DOPA

descarboxilase (benzerazida e

carbidopa).

A síntese pode ser aumentada

pela administração de

precursores: L-triptofano

6


O armazenamento vesicular pode ser diminuído pela reserpina (que também inibe o

armazenamento das catecolaminas) e selectivamente pela tetrabenazina.

tetrabenazina


fármaco padrão dos inibidores

selectivos da MAO A

A metabolização pode ser reduzida administrando inibidores da MAO A (clorgilina)

Clorgilina

reserpina


Tianeptina – inibidor selectivo


Os inibidores da recaptação da serotonina podem ser selectivos (fluoxetina, paroxetina,

fluvoxamina, sertralina, citalopram, e tianeptina) ou não selectivos ou mistos (cocaína e

imipramina)

Imipramina- inibidor não selectivo

7



Actualmente conhecem-se 7 tipos distintos de

receptores serotoninérgicos e que se podem classificar

de acordo com o sistema efector a que estão ligados em:

-Receptores acoplados a proteínas G:-5-HT1 (5 subtipos; os 5-HT1A e 5-HT1D são os

mais importantes; interferem na ansiedade, humor e

comportamento)

-5-HT2 (3 subtipos; os 5-HT2A encontram-se

no músculo liso, plaquetas e neurónios;

broncoconstrição, vasoconstrição e agregação

plaquetária)

-5-HT4 (2 subtipos)

-5-HT5 (2 subtipos)

-5-HT6

-5-HT7

-Receptores associados a um canal iónico (Na+/K+)

-5-HT3 (existem na área postrema que

controla o vómito)


5-HT1A

5-HT2

5-HT3

5-HT4

5-HT5A

5-HT6

5-HT7

3.4 – Localização cerebral dos receptores da serotonina

hipocampoCortex

Área postrema Cortex

8


Receptor Actions Agonists Antagonists

5-HT1A

CNS: neuronal inhibition, behavioural effects

(sleep, feeding, thermoregulation, anxiety)buspirone

spiperone, methiothepin,

ergotamine yohimbine

5-HT1B

CNS: presynaptic inhibition, behavioural effects;

vascular: pulmonary vasoconstrictionergotamine, sumatriptan

methiothepin, yohimbine

metergoline

5-HT1D

CNS: locomotion; vascular: cerebral

vasoconstrictionsumatriptan

methiothepin, yohimbine

metergoline, ergotamine

5-HT2A

CNS: neuronal excitation, behavioural effects;

smooth muscle: contraction, vasoconstriction /

dilatation; platelets: aggregation

α-methyl-5-HT, LSD (CNS)Ketanserin , cyproheptadine,

pizotifen, LSD (PNS)

5-HT2B stomach: contraction α-methyl-5-HT, LSD (CNS) Yohimbine , LSD (PNS)

5-HT2C

CNS, choroid plexus : cerebrospinal fluid (CSF)

secretion

α-methyl-5-HT, agomelatine

LSD (CNS)

mesulergine, agomelatine, LSD

(PNS)

5-HT3 CNS, PNS: neuronal excitation, anxiety, emesis 2-methyl-5-HT

Metoclopramide (high doses),

renzapride, ondansetron,

alosetron, memantine

5-HT4

GIT, CNS: neuronal excitation, gastrointestinal

motility

5-methoxytryptamine,

metoclopramide, renzapride ,

tegaserod

GR113808

5-HT5 CNS: unknown unknown unknown

5-HT6 CNS: unknown unknown unknown

5-HT7 CNS, GIT, blood vessels: unknown 5-carboxytryptamine, LSD methiothepin



3.4 – Sinapse e vias de actuação farmacológica principais

9


Anti-depressivos são fármacos que aumentam o tônus psíquico (afectivo e emotivo),

melhorando o humor e modificando favoravelmente os estados de depressão.

3.5 – Anti-depressivos tri-ciclícos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)


Estão estruturalmente relacionados com os neurolépticos tri-cíclicos, mas actuam

inibindo a recaptação da serotonina, da noradrenalina ou ambas.

N

R'

NR

CH3

N N

N

R' OHN

NH2

R'

O

R = CH3; R’ = H imipramina

R = CH3; R’ = Cl clomipramina

R = CH3; R’ = CN cianopramina

R = R’ = H desipramina

opipramol carbamazepina

A presença de uma dupla ligação origina

compostos como o opipramol com actividade

neuroléptica e antidepressiva.

Efeitos secundários:

- boca seca, diminuição do peristaltismo e retenção urinária

- hipotensão e hipotermia

- sedação, sonolência e potenciação dos depressores do SNC

- aumento de peso


10


N

CH3

N

CH3

S

N

CH3

S

O

Triptilinas

São o resultado da substituição bioisóstera do grupo N-CH2 por CH=CH

ou CH2-CH2.

R = CH3 amitriptilina

R = H nortriptilina (SNRI)

NR

CH3

Ciproheptadina

antihistamínico H1 e

antiserotonínico

Antagonista 5-HT2A

Pizotifeno

Antiserotonínico

(antagonista 5-HT2A)

cetotifeno

Antiasmático

Anti-histaminico



O OH (CH3)

3N(CH

3)

2 NCH

3

CH3

(CH3)

2N(CH

2)

3MgCl

H3O

ClH1)

2)+

ami t r i pi l i na

desi dr at ação

O

N MgClCH3

H3O

N

OH

CH3 N

CH3

ClH

2)+

ci pr ohept adi na

desi dr at ação

Síntese da amitriptilina e da ciproheptadina

dibenzosuberona


11


N

H

O

CH3

H

NHCH3

H

KNH2

Cl N H

O

CH3

OH2

OH1)

2)

pr ot r i pt i l i na

-,

despr ot ecção

Síntese da protriptilina

3.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)

dibenzoanuleno


O

HO2C

O

O

O

OH (CH2)3N(CH

3)2

O

CH(CH2)2N(CH

3)2

(CH3)2N(CH

2)3MgBr

H3O+

H3O+

ácido polifosfórico1)

2)

doxepina

Síntese da doxepina

3.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)

Acções e mecanismo de acção semelhante à amitriptrilina

Mistura de isomeros E:Z (85:15) sendo o isómero Z o mais efectivo.

Ácido 2-benzoiloxibenzoico

12



Usados no tratamento da depressão. Foram introduzidos na terapêutica nos anos

80. Tem uma maior margem de segurança e menos efeitos 2ários do que os anti-

depressivos tricíclicos

Tem estrutura geral de fenilalquilamina quiral em que o grupo amina pode

pertencer a um ciclo

CF3

ONH

CH3

NH

O

O O

F

Cl

Cl

NHCH3

ON(CH

3)2

F

NC

* **

***

fluoxetina(Prozac)

paroxetina sertralina citalopram

Não causam sedação nem hipotensão e em vez de promoverem aumento de peso

provocam falta de apetite e perca de peso; provocam naúseas, insónias, agitação

ansiedade, disfunções sexuais


Mecanismo de acção


13


CF3

ONH

CH3

CF3

ONH

CH3

CF3

ONH

CH3

*

fluoxetina(Prozac)

R - fluoxetina(antidepressivo)

S - fluoxetina(enxaqueca)

ON(CH

3)2

F

NC

ON(CH

3)2

F

NC

*

citalopramS - citalopram(antidepressivo)


A 3ª geração de anti-depressivos incluem os inibidores selectivos da recaptação da

noradrenalina (reboxetina) ou os novos inibidores duplos da serotonina e noradrenalina

( duloxetina)

O

N

H

OMe

S,S-Reboxetina


Os receptores 5-HT1A são muito abundantes em certas áreas do cérebro como o

hipocampo e parecem estar implicados na origem e aparecimento da ansiedade.


Aplicações:

- ansiolíticos, anti-depressivos, anti-eméticos e neuroprotectores

- o agonista mais selectivo é a 8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)tetralina (8-OH DPAT), o

que significa que não é necessário um núcleo indólico intacto para o composto ter

actividade

A 8-OH DPAT possui baixa estereoselectividade; para interactuar com o receptor só

precisa de um N+ e um anel aromático

14



N NH

1-fenilpiperazina

41

LCAP (Long chain arylpiperazines-arilpiperazinas de cadeia longa)

arilpiperazinas simples não são selectivas e manifestam baixa

afinidade; Apenas as arilpiperazinas de cadeia longa e com

substituintes complexos em N4 tem actividade

arilpiperazinas com uma cadeia longa e substituintes N4 elaborados

constituem a maior classe de ligandos 5-HT1A

NN N

N

N

O

O

N

SN N

N

N

O O

O

CH3

CH3

NN N

N

N

O

O

buspirona

ipsapirona

gepirona

1ª LCAP a estar

disponível em clínica

como ansiolítico

Possuem o anel da pirimidina como anel heterociclico aromático


Relações estrutura-actividade:


-a porção arilo pode ser um

grupo fenilo, um fenilo

substituído ou um grupo

hetero-arilo como por ex. o 2-

pirimidilo

-o anel piperazina deve permanecer sem

substituintes para uma boa ligação ao

receptor

-o spacer entre o anel piperazínico e o

azoto terminal deve ter entre 2 e 5

carbonos

Algumas LCAP não são selectivas e ligam-se a outras populações de receptores

o azoto terminal pode ser uma

amina (alquílica, arilica ou

heteroarilica), ou uma imina

N

15


Os agonistas 5-HT1D usam-se no tratamento das enxaquecas. As enxaquecas são

fundamentalmente uma inflamação dos vasos sanguíneos cerebrais e que são

consequência de alterações neurovasculares. Manifestam-se por dores intensas

acompanhadas de vómitos, náuseas e fotofobia.

Os agonistas 5-HT1D são genericamente conhecidos como Triptanos, são derivados do

indol (indolalquilaminas ou triptaminas) e foram desenvolvidos na década de 90.

Mecanismo de acção: actuam estimulando o receptor 5-HT1D presente no músculo liso

dos vasos sanguíneos cerebrais, o que produz vasoconstrição com a consequente reversão

da vasodilatação que se manifesta na enxaqueca.

Sumatriptano zolmitriptano

almotriptano

3.8 – Agonistas 5-HT1D

NH

N(CH3)2N

H

O

O

NH

N(CH3)2

S(CH

3)NH

O O

N

NH

N(CH3)2

SO O

Mais lipofílico


NH

N(CH3)2

S(CH

3)NH

O O

NH

OHNH

2

NH

NH2H

2NOC

NH

NH2N

H

CH3

ONH

NH2

SNH

CH3

O

O

biososterismo

5-HT 5-CT (não selectivo)

Selectivo (rápida desaminação oxidativa) selectivo (não oral)

sumatriptano


Produzia hipotensão

através da interacção com

outros receptores 5-HTsubstituição deste grupo por

bioisósteros do tipo sulfamoilo

Eliminação do grupo OH faz

com que a afinidade para o

5HT3 desapareça. as posições 1, 2 e b não

podem ser substituídas

Substituição do grupo

carbamoílo por N-

metilcarbamoilmetilo

16


N

NH

S(CH

3)NH

O O

CH3

N N

N

NH

N

CH3

CH3

NH

N

O

NH

NH

NH

NH2

O

NOT

naratriptano

Rizatriptano

Mais lipofilico

Alniditano

derivado benzopirano


O sumatriptano manifesta uma alta afinidade para o receptor mas uma baixa

selectividade

novos agentes manifestam maior selectividade sobretudo na relação 1D/1B


Síntese do sumatriptano

NH

NH

R'

R

NH

R'

RZnCl

2

A conversão de aril-hidrazonas a indóis

requer temperaturas elevadas e a adição de

ácidos de Lewis ou de Brønsted


17


Cetanserina risperidona

Irindalone ritanserina (ansiolítico)

Antipsicóticos e anti-depressivos


Os receptores 5-HT2A (SNC) pensa-se que poderão estar envolvidos nas psicoses e na

depressão.

Uma das maiores classes de antagonistas são as N-alquilpiperidinas. São das mais selectivas.

N

NH

N

O

FO

O

NN

N

N

FCH3

O ON

F

N

NH

N

O

N

N

N

FCH3

O

N

S

F

Antagonistas 5-HT2A para o tratamento dos sintomas negativos

Antagonistas D2 para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia


Clozapina olanzepina

Antipsicóticos e antidepressivos


N

N

NH

N

CH3

Cl

N

N

NH

N

CH3

SCH

3

Antagonistas mais selectivos:

N

NHN

OF

O

espiperona

N

NHN

O

O

F

AMI-193

KML-010

N

NHN

O

CH3

O

F

N

FOH OMe

OMe

MDL 100907

18


Algumas benzamidas como a metoclopramida são antieméticos não só por serem

antagonistas D2, mas também por bloquearem os receptores 5-HT3. Esta descoberta

motivou a busca de antagonistas 5-HT3 puros. Desde 1970 que se conhecia a

actividade antagonista 5-HT3 da cocaína.

Cocaína

granisetrom tropisetrom

3.10 – Antagonistas 5-HT3

NCH3

H3CO

2C

O

O

NCH3

O

O

Cl

Cl

Bemesetrom

NCH3

O

NH

ONCH

3NH

N

N

O

CH3


dolasetrom itasetrom zatosetrom

ricasetrom topisetrom renzapride

Utilizam-se frequentemente como antieméticos no tratamento de náuseas e vómitos induzidos

pelos quimioterápicos.


NCH3

N

NH

N

O

ON

O

O

O

NCH3

NH

OO

CH3

CH3

Cl

NCH3

NH

N

O

CH3

CH3

NCH3

O

NH

O N

NH

OOMe

NH2

Cl

Típico destes compostos é o facto de reterem o anel do tropano ou um anel

semelhante ao do tropano com uma amina muito impedida

19


Antagonistas tendo como amina terminal um anel imidazol ou outro heterociclo

relacionado

ondansetrom alosetrom ramosetrom


N

N N

CH3

O CH3

N

CH3

O

N

NH

N

N

CH3

NH

N

O H



20


3.11 – Agonistas 5-HT4

Pertencem a diferentes classes químicas:

-o-metoxibenzamidas

- naftalimidas

- quinolinas

- benzimidazolonas

Acções periféricas:- síndroma do cólon irritável, motilidade GI, refluxo gastro-esofágico,

secrecção de corticoesteróides,

Cisapride –agente pro-cinético- aumenta o esvaziamento gástrico

CNS: deficit cognitivo



Obesidade – doença caracterizada por um aumento da reserva natural de gordura e elevados

IMC(=Kg/m2)

Introdução:

21



Pode ter origens muito diversificadas: comportamentais endócrinas, metabólicas e

psiquiátricas



Tratamento destas doenças envolve tratamento farmacológico , psicológico, mudança do

estilo de vida, etc.

O tratamento farmacológico pode fazer-se com: supressores do apetite (actuam mais a

nível do SNC; ex. sibutramina), inibidores da absorção das gorduras (orlistat) e agentes

lipolíticos (cafeína) actuam mais a nível periférico.

Supressores do apetite: a maioria são da família da 2-feniletilamina- induzem a

saciedade e algumas vezes aumentam o consuma de energia por estimulação do

SN simpático

NH2

R

R= CH3 anfetamina

N CH3

CH3

CH3

CH3Cl

sibutraminafentermina

Tem baixo PM e alta lipofilia

22


sistema fármaco mecanismo

anfetamina

Estimula a libertação de

NA

adrenérgico

Fenilpropanolamina

mazindol

Agonista a1

Bloqueia a recaptação da

NA, 5-HT e DA

NH2

CH3

OH


NH2

CH3

N

N

OH

Cl


sistema fármaco mecanismo

dexflenfluramina

Estimula a libertação de

5-HT

serotoninérgico

fluoxetina

Inibe a recaptação de 5-

HT

sibutramina

Inibe a recaptação de NA

e 5-HT

NHC2H

5

CH3

CF3


N CH3

CH3

CH3

CH3Cl

O NHCH3

CF3

23





orlistat

Inibidor da absorção das gorduras

cafeína

lipolítico

Orlistat- inibe a hidrólise dos triglicéridos por inibição das lipases

Cafeína- antagonista dos receptores da adenosina

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