Separata Church Bilidren

7/23/2019 Separata Church Bilidren

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Reimpresión de:

Expert Opin Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93

Autor: Martin K Church

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w w w . e x p e r t o p i n . c o m

Seguridad y eficacia de bilastina: un

nuevo antihistamínico H1 para el

tratamiento de la rinoconjuntivitis

alérgica y la urticaria



Artículo original:

Safety and efficacy of bilastine: a new H(1)-antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria.

Church MK. Expert Opin Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93

© 2011 Informa UK, Ltd.

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ES-FAE-IH-051811-RR

En la traducción en español de esta reimpresión, se han detectado distintas erratas que han sido corregidas. Se ha informado a la editorial y serán

publicadas en el artículo original.



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Seguridad y eficacia de bilastina:un nuevo antihistamínico H

1 para el

tratamiento de la rinoconjuntivitis

alérgica y la urticariaMartin K Church†Departamento de Dermatología y Alergia, Centro de Alergia Charité,Charité-Universitatsmedizin Berlin, Berlín, Alemania

Introducción: Los nuevos antihistamínicos H1 deberían ser eficaces para aliviar

los síntomas de la enfermedad alérgica, tener una acción de inicio rápido y

duración prolongada y no causar sedación ni interacciones con el citocromo

P450. Se ha realizado una revisión de bilastina para determinar si el nuevo

antihistamínico H1 cumple estos requisitos.

Áreas cubiertas: Se realizó una búsqueda en Medline para identificar los es-

tudios preclínicos y clínicos de bilastina, complementada con los artículos o

resúmenes adicionales citados en las relaciones bibliográficas u obtenidos apartir de fuentes online e informes internos suministrados por Faes Farma. La

revisión de estos datos indica que bilastina tiene una alta selectividad por los

receptores H1, se absorbe rápida y eficazmente, no es metabolizada y es un

sustrato de la glucoproteína P, lo cual limita su paso a través de la barrera he-

matoencefálica. En la dosis recomendada de 20 mg, bilastina no tiene efecto

sedante, no potencia los efectos del alcohol ni de los sedantes, no altera las

pruebas de conducción de vehículos en condiciones reales, no es cardiotóxica

y su eficacia es similar a otros antihistamínicos H1 de segunda generación en el

tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.

Opinión del experto:

Dadas sus características favorables farmacológicas y

clínicas, probablemente la bilastina sea especialmente beneficiosa en la ur-

ticaria, donde las recomendaciones establecen un aumento de las dosis deantihistamínicos H

1 hasta cuatro veces si la dosis habitual es ineficaz.

Palabras clave: rinoconjuntivitis alérgica (allergic rhinoconjunctivitis ), bilastina (bilastine ), antihista-mínicos H

1 (H

1-antihistamines ), seguridad (safety ), urticaria(urticaria )

Expert Opin. Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93

1. Introducción

Los antihistamínicos H1 son agonistas inversos que se combinan y estabilizan la con-

formación inactiva de los receptores H1 y, por tanto, interfieren con la acción de la

histamina en los receptores H1 [1]. La bilastina (ácido 2-[4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-

benzimidazol-2-il] ácido piperidin-1-il]etil]fenil]-2-metilpropanoico; fórmula molecu-

lar: C28 H37 N3O3; peso molecular: 463,61 g/mol) es un nuevo antihistamínico H1 nosedante indicado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria [2].

Los antihistamínicos H1 de primera generación, algunos de los cuales están en uso

clínico desde los años cuarenta, derivan de similar farmacóforo químico que los anta-gonistas muscarínicos colinérgicos, los ansiolíticos, los antipsicóticos y los antihiper-tensivos [3]. Por consiguiente, los antihistamínicos H

1 de primera generación tienen

escasa selectividad por los receptores y a menudo interaccionan con los receptores deotras aminas biológicamente activas, lo que provoca efectos antimuscarínicos, anti-α-adrenérgicos y antiserotoninérgicos. También atraviesan con facilidad la barrera

1. Introducción2. Farmacocinética y metabolismo de

la bilastina

3. Selectividad de bilastina para losreceptores

4. Eficacia de bilastina

5. Seguridad neurológica

6. Seguridad cardiovascular

7. Seguridad y acontecimientosadversos en estudios en Fase II y III

8. Conclusiones

9. Opinión del experto

Revisión

10.1517/14740338.2011.604029 © 2011 Informa UK, Ltd. ISSN 1474-0338Reservados todos los derechos: prohibida su reproducción total o parcial



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Seguridad y eficacia de bilastina

Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]

hematoencefálica donde afectan a la neurotransmisión, indu-ciendo sedación y somnolencia [4-6]. Estos efectos limitan ladosis de estos fármacos y, por tanto, su eficacia.

Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamíni-cos se produjo en los años 80 con la introducción de los an-tihistamínicos H

1 de segunda generación [7], con una acción

mínimamente sedante o no sedante por su penetración limi-

tada de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, aunque losantihistamínicos H

1 de segunda generación son significativa-

mente menos sedantes que sus homólogos de primera genera-ción, muchos de ellos penetran en cierta medida en el cerebro,donde pueden causar cierto grado de somnolencia o sopor,sobre todo cuando se utilizan en dosis altas. Según la revisiónde 2010 de las recomendaciones de la iniciativa ARIA [8],cualquier nuevo antihistamínico H

1 comercializado no debe-

ría producir sedación ni interaccionar con el sistema metabó-lico del citocromo P450. También debería poseer un rápido

inicio de acción y una duración prolongada de la actividad y,por supuesto, debería ser eficaz para aliviar los síntomas de lasenfermedades alérgicas.

Aunque este artículo se centra principalmente en la segu-ridad de bilastina, se abordarán en primer lugar su inicio deacción y su eficacia en el entorno clínico.

2. Farmacocinética y metabolismo debilastina

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que bilastinase absorbe rápidamente tras su administración oral, a la quesigue un descenso exponencial de la concentración plasmáticaen las 48 h siguientes (Figura 1). Tras la administración deuna dosis oral única de 20 mg a voluntarios sanos, bilastinase absorbe rápidamente, con una concentración plasmáticamáxima media de 220 ng/ml alcanzada a las 1,3 h. Asimismose ha demostrado que el volumen de distribución aparentede bilastina es de 1,29 l/kg, con una semivida de eliminación

terminal de 14,5 h y una unión a proteínas plasmáticas del84 - 90% [9].

En dos estudios con dosis únicas realizados en voluntariossanos se investigó el efecto de la ingestión de alimentos sobrela biodisponibilidad de bilastina 20 mg. La biodisponibilidadse redujo en un 30% cuando bilastina se tomaba con alimen-tos ricos en grasas y en un 25% con comida convencional encomparación con los valores obtenidos en ayunas [2,10]. Laadministración conjunta de bilastina 20 mg y zumo de pome-lo redujo la biodisponibilidad en un 30%. Este efecto tambiénpuede observarse con otros zumos de fruta, aunque el gradode reducción de la biodisponibilidad podría variar entre fabri-

cantes y tipos de fruta [2]. El mecanismo responsable de estainteracción es la inhibición de la OATP1A2, que, a diferenciade la glucoproteína P, facilita la captación de fármacos que sonsustratos de este polipéptido transportador de aniones orgáni-cos [11]. Estos resultados deben tenerse en cuenta al analizarla administración de bilastina.

2.1 Metabolismo de bilastina2.1.1 Estudio in vitro del metabolismo intestinal

Se añadió bilastina (10 - 1000 µM) a cultivos de célulasCaco-2 previamente sembrados en membranas de policarbo-nato y mantenidos en cultivo durante 15-20 días. Los resul-tados demostraron que no se producían metabolitos como

resultado de la actividad metabólica de las células. Además,el uso de 3-metilcolantreno y vitamina D

3, inductores del

CYP1A1 y del CYP3A4, respectivamente, no indujeron laaparición de metabolitos, lo que indica la ausencia de metabo-lismo intestinal [12].

2.1.2 Estudios in vitro sobre las interacciones con el

citocromo P450 (CYP450)

Para evaluar el posible metabolismo in vitro de bilastina, se in-cubaron microsomas hepáticos de origen humano con un alto

Aspectos destacados del artículo.

• Los nuevos antihistamínicos H1 deben cumplir estrictos

criterios de eficacia y seguridad para que se les considereen el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Bilastinaparece cumplir estos requisitos.

• Bilastina tiene una alta selectividad por los receptores

histamínicos H1, sufre un metabolismo prácticamentenulo en los seres humanos (un 99,5% se excreta intacto),su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálicaes limitada y no interacciona con el sistema metabólicodel citocromo P450. Estas propiedades aumentan su perfilde seguridad.

• Los estudios clínicos indican que la eficacia de bilastinaes similar a la de otros antagonistas de los receptores H

1

de segunda generación, como cetirizina, desloratadina,fexofenadina y levocetirizina en el alivio sintomático de larinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.

• El inicio de la acción y la duración de la actividadde la bilastina se asemejan a los de la cetirizina y lafexofenadina. En cuanto a los efectos adversos, laincidencia de somnolencia fue significativamente mayor

en los pacientes tratados con cetirizina que con bilastina.• Bilastina no afecta significativamente al rendimiento

psicomotor; no potencia el efecto depresor del alcoholo de lorazepam ni afecta la capacidad para conducir.Bilastina no ha demostrado cambios cardíacos oelectrocardiográficos en las dosis estudiadas (incluidasdosis supraterapéuticas), ni siquiera en caso deinteracción con ketoconazol.

• Dadas sus características farmacológicas y clínicasfavorables, se espera que bilastina desempeñe unafunción importante en el tratamiento de la urticaria,frente a la cual, las recomendaciones terapéuticasactuales indican la opción de aumentar la dosis deantihistamínico hasta cuatro veces si las dosis autorizadasno son eficaces.

En este recuadro se resumen los puntos fundamentales contenidos en el

artículo.



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contenido en la enzima CYP450 en presencia y en ausenciade bilastina 20 µM. Bilastina no se metabolizó en estos siste-mas y, además, no indujo ni inhibió las enzimas específicas delCYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 y 3A4 [13].

2.1.3 Estudios in vitro del metabolismo de bilastina en los

microsomas

El metabolismo in vitro de bilastina se estudió con micro-somas hepáticos obtenidos de ratas, conejos, perros y hu-manos. El metabolismo porcentual medio ± DE de bilasti-na 20 µM fue de 1,06 ± 2,61% en microsomas hepáticos derata, de 9,14 ± 6,54% en microsomas hepáticos caninos y de

0,46 ± 6,87% en microsomas hepáticos humanos. No se de-tectó metabolismo en microsomas de conejos [13].

2.1.4 Estudio in vivo del metabolismo en ratas

El metabolismo presistémico in vivo también se estudiómediante la administración de una dosis única de bilastina10 mg/kg a 30 ratas macho Wistar por tres vías, intraarterial,intravenosa y hepatoportal. No se observaron diferencias sig-nificativas en el área bajo la curva (AUC), aclaramiento o volu-men de distribución, lo que indica una contribución muy bajadel hígado y el pulmón al metabolismo de la bilastina [14].

2.1.5 Metabolismo y excreción de [ 14C]-bilastina en

humanos

La absorción, metabolismo y excreción de bilastina se analiza-ron en un estudio en Fase I en seis voluntarios varones sanos.Cada voluntario recibió una dosis oral única de [14C]-bilastinade 20 mg y se recogieron orina y heces secuencialmente duran-te las siguientes 168 h. De la dosis administrada, una mediadel 67,0% (límites, 53,7 - 76,8%) fue eliminada por las hecesy una media del 33,1% (límites, 25,3 - 46,8%) se eliminó enla orina durante el período total de recogida. La radiactividadtotal recuperada en orina y en heces representa una media de

100,1% (límites, 96,9 - 103,3%) de la dosis administrada alfinal del período de recogida de 168 h. Asimismo se caracteri-zaron e identificaron los metabolitos en plasma, orina y heces,con las conclusiones de que bilastina no se metaboliza en gra-do significativo en humanos y se elimina principalmente enforma inalterada en orina y heces [14].

2.1.6 Interacción con ketoconazol Se producen interacciones farmacológicas cuando la eficacia o latoxicidad de un fármaco se ve alterada por la administración deotro. Las interacciones farmacocinéticas suelen producirse comoconsecuencia de un cambio del metabolismo de los fármacos. LaDirectiva CPMP/EWP/560/95, una directriz para investigar lasposibles interacciones farmacológicas, actualizada en el 2010 enel documento EMEA/CHMP/EWP/125211/2010, requiere laevaluación de la vía metabólica del citocromo P450 en todos losnuevos fármacos experimentales. El fármaco empleado en estetipo de estudio, el ketoconazol, es un antimicótico imidazólicoque inhibe el citocromo P450 (CYP) 3A4 y el transporte me-

diado por la glucoproteína P. La alteración de la actividad delCYP3A4 en el intestino delgado y el hígado puede influir sobrela eliminación presistémica y sistémica del fármaco [15]. Esteefecto puede ser de especial interés para los antihistamínicos H

1,

puesto que la inhibición del metabolismo de otros dos antihis-tamínicos anteriores de segunda generación, la terfenadina y elastemizol, tras la administración concomitante de ketoconazol,inducía cardiotoxicidad [16].

Para evaluar la interacción con ketoconazol, se analizaronla farmacocinética y la seguridad de bilastina en estado esta-cionario después de su administración, en monoterapia o conketoconazol, a 24 voluntarios sanos en un estudio estándard

de interacción, unicéntrico, abierto y de dosis repetidas. Cadasujeto recibió ketoconazol 400 mg una vez al día durante6 días consecutivos, seguidos de ketoconazol 400 mg juntocon bilastina 20 mg una vez al día durante 6 días consecutivos.Después de 1 día de descanso farmacológico sin tratamiento,los voluntarios recibieron bilastina 20 mg una vez al día du-rante 6 días consecutivos.

Cuando se administraron concomitantemente bilastinay ketoconazol, el grado de absorción aumentó significativa-mente, reflejado por el aumento del área bajo la curva de laconcentración plasmática de 24 horas (AUC

0-24) de 1023 a

2060 ng·h/ml. La duración de bilastina en el plasma, sin em-bargo, no se modificó [17]. Puesto que bilastina no es me-tabolizada por el CYP3A4, estos datos sugieren un efectoinhibidor de ketoconazol sobre la glucoproteína P intestinal,responsable del aumento de la absorción de bilastina [18].

2.1.7 Efecto de la insuficiencia renal

Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la far-macocinética de bilastina en 24 pacientes: seis controles sanosy seis pacientes en cada categoría de insuficiencia renal: leve,moderada o grave. Las concentraciones plasmáticas medias debilastina en los pacientes con insuficiencia renal generalmente

50 mg

20 mg

10 mg5 mg

2,5 mg

48444036322824

Tiempo (h)

2016128400,01

0,1

C o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a ( n g / m l )

10

100

1000

1

Figura 1. Concentraciones plasmáticas de bilastina durante48 horas tras la administración de dosis orales únicas en elnivel especificado.Datos de [9].



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fueron superiores a las del grupo control durante las primeras12 horas después de la administración de la dosis. Sin embar-go, el aumento del AUC se mantuvo dentro del margen deseguridad (dentro del intervalo de confianza del 95% despuésde una dosis oral de bilastina 80 mg). En todos los sujetos,la excreción urinaria de bilastina fue esencialmente completaen el período final de recogida 48 a 72 h. Después de simular

cinco dosis repetidas de bilastina 20 mg, no se observó ningúnpatrón de acumulación en ninguno de los grupos. La conclu-sión general del modelo farmacocinético fue que podían ad-ministrarse, de forma segura y eficaz, dosis orales de bilastinay pautas posológicas similares, con independencia de la tasa defiltrado glomerular [2].

2.2 Conclusiones sobre el metabolismo y la excreción

Los estudios farmacocinéticos preclínicos y clínicos han de-mostrado que bilastina tiene una cinética dosis-dependientedespués de la administración oral. La bilastina se elimina inal-terada en un 99,5%; un 33% se excreta en orina y un 67%, en

heces. La ausencia de metabolismo indica que es sumamenteimprobable que bilastina esté implicada en interacciones far-macológicas en las que participe el citocromo P450. Además,bilastina es un sustrato de la glucoproteína P. El riñón es lavía principal de eliminación de las concentraciones de bilastinaque alcanzan la circulación sistémica. Aunque no hay necesi-dad específica de ajustar la dosis de bilastina en la insuficien-cia renal, se evitarán los fármacos o alimentos que inhiben laglucoproteína P intestinal, especialmente en pacientes tratadoscon dosis más elevadas y en pacientes con insuficiencia renalmoderada o grave.

3. Selectividad de bilastina por los receptores3.1 Estudios preclínicos

Los objetivos principales de los estudios preclínicos in vitro son establecer que un fármaco experimental tenga una altaafinidad por los receptores H

1 de la histamina, pero escasa

o nula actividad frente a los receptores de otras aminas ypéptidos. El primero de ellos se estableció para bilastina aldemostrar la inhibición dosis-dependiente de la unión es-pecífica de [3H]-pirilamina a los receptores H

1 de histamina

en el cerebelo de cobaya [19]. Los valores medios de K i y

pKi de 44,15 ± 6,08 y 7,37 ± 0,06 nM indicaron que laafinidad de bilastina por el receptor H

1 es aproximadamente

3 y 5 veces superior a la de cetirizina y fexofenadina, res-pectivamente. Se confirmaron estos resultados en cultivosde células renales embrionarias humanas. Por el contrario,bilastina, en una concentración de 100 µM no modificósignificativamente las curvas de concentración - respuestainducidas por serotonina, bradicinina, leucotrieno D

4, clo-

ruro cálcico, acetilcolina, noradrenalina e isoproterenol endiferentes órganos aislados de ratas, cobayas y conejos, loque indica la ausencia de actividad antagonista en los recep-tores 5-HT

2A , receptores de bradicinina B

1, receptores de

LTD4, receptores de calcio voltaje-dependientes de tipo N,

receptores muscarínicos M2 y M

3 y receptores adrenérgicos

α1 y β

2 [20]. Además, en un estudio en líneas celulares C6

de glioma de rata con expresión estable de cada uno de loscinco receptores muscarínicos humanos (M

1-M

5) se demos-

tró que bilastina tenía una actividad antimuscarínica escasao nula [20]. Estos estudios preclínicos aportan pruebas de

que bilastina es un antihistamínico H1 con una alta selec-tividad por los receptores H

1 y escasa o nula afinidad para

otros tipos de receptores.

3.2 Evaluación clínica de la actividad anticolinérgica

La posible actividad anticolinérgica de bilastina se evaluó enun estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,unicéntrico, cruzado, en el que 20 voluntarios sanos recibierondosis de bilastina de 20, 40 y 80 mg/día durante 7 días [21]. Serealizaron registros de reactividad pupilar los días 1 y 7 de cadaperíodo de tratamiento, antes de la administración y 1, 2, 4,6, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco. No

se observaron efectos significativos sobre la reactividad pupilarcon ninguna dosis de bilastina en ninguno de los puntos cro-nológicos valorados.

3.3 Conclusiones de los estudios de la selectividadpor los receptores

Los estudios de unión a receptores demuestran que bilastinatiene una afinidad elevada por el receptor H

1 de histamina y

que presenta interacciones insignificantes con los receptoresde otras aminas. Además, bilastina carece de los efectos secun-darios anticolinérgicos asociados a los antihistamínicos H

1 de

primera generación.

4. Eficacia de bilastina

Los estudios preclínicos in vitro y en modelos experimenta-les con animales han demostrado que bilastina es un poten-te antihistamínico H

1 [19,22]. Esta afirmación está avalada

por la valoración de bilastina en ensayos clínicos controla-dos con placebo.

En un estudio cruzado y doble ciego en el que 75 volunta-rios alérgicos se sometieron a una prueba de provocación conpolen de gramíneas en la Vienna Challenge Chamber se demos-tró que bilastina tenía una eficacia similar a la de la cetirizina yfexofenadina sobre los síntomas nasales, aunque fexofenadinafue menos eficaz el día 2 (22 – 26 h después de la dosis), loque sugiere que la duración de su acción es más breve que lade bilastina y cetirizina [23]. Estos resultados coinciden conlos de otros estudios realizados en pacientes con rinitis alér-gica estacional. En el primero de estos estudios, un ensayo de14 días, doble ciego, controlado con placebo, multicéntricoen el que participaron 721 pacientes en ocho países europeos[24], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativamentemás eficaz que placebo para reducir los síntomas nasales y nonasales, aliviar las molestias asociadas a la rinitis y mejorar las



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puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida relaciona-dos con la rinoconjuntivitis. Además, la eficacia de bilastina nofue diferente de la de desloratadina 5 mg una vez al día en eltratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional. Tan-to bilastina como desloratadina mostraron un perfil de acon-tecimientos adversos semejante al de placebo. En el segundoestudio, un ensayo de 14 días, doble ciego, controlado con

placebo en el que participaron 683 pacientes en 61 centros deEuropa [25], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativa-mente superior al placebo y equivalente a cetirizina 10 mg paraaliviar los síntomas de la rinitis alérgica estacional, aunque superfil de acontecimientos adversos fue significativamente másfavorable que el de cetirizina; menos pacientes en el grupo debilastina experimentaron somnolencia.

En un estudio en Fase I en el que participaron 21 volun-tarios varones sanos, una dosis única de 20 mg de bilastinadisminuyó la superficie de los habones inducidos por his-tamina en un 91 ± 2% y la de los eritemas en un 95 ± 1%,4 horas después de la administración. En comparación, la

inhibición de los habones y eritemas con una dosis únicade cetirizina 10 mg fue del 77 ± 8% y del 86 ± 4%, res-pectivamente. Los valores de los dos fármacos del estudiono difirieron significativamente [26]. Estos resultados seconfirmaron en un estudio clínico con 525 pacientes conurticaria crónica idiopática en los que bilastina 20 mg unavez al día, alivió significativamente los síntomas en compa-ración con placebo (p < 0,001) y mostró una eficacia similara la de levocetirizina [27].

5. Seguridad a nivel del sistema nerviosocentral

Los antihistamínicos H1 de primera generación atraviesan con

facilidad la barrera hematoencefálica. Su propensión a interfe-rir con la neurotransmisión de histamina mediada por recep-tores H

1 en el SNC induce somnolencia, sedación y fatiga, con

el consiguiente deterioro de la función cognitiva, la memoria yel rendimiento psicomotor. Además, los efectos antihistamíni-cos H

1 sobre el cerebro son principalmente responsables de la

toxicidad potencialmente mortal de los antihistamínicos H1 de

primera generación en caso de sobredosis.Sin embargo, aunque los antihistamínicos H

1 de segunda

generación son significativamente menos sedantes que sus ho-mólogos de primera generación, muchos penetran en ciertamedida en el cerebro, donde pueden causar cierto grado desomnolencia, sobre todo cuando, se utilizan en dosis altas. Porejemplo, la exploración mediante tomografía por emisión depositrones (PET) del cerebro humano demostró que una dosisoral única de cetirizina 10 y 20 mg producía una ocupacióndel 12,5 y del 25,2% de los receptores H

1 en las cortezas pre-

frontal y cingulada, respectivamente [28]. Estas observacionesexplican los resultados clínicos repetidos de una superior inci-dencia de somnolencia o fatiga con cetirizina que con placebo[29-32]. Por el contrario, la ocupación de los receptores H

1

por fexofenadina determinada mediante PET fue insignifi-cante (-0,1%) y, en las pruebas psicomotrices, fexofenadinano difirió significativamente de placebo [33]. Además, se hademostrado que fexofenadina carece de efectos sobre el siste-ma nervioso central incluso en dosis supraterapéuticas de hasta360 mg [34].

En la década de los 90, se puso de manifiesto que el moti-

vo principal de la reducción de la penetración cerebral de losantihistamínicos H

1 de segunda generación estribaba en que

el paso a través de la barrera hematoencefálica estaba sujeta alcontrol de proteínas transportadoras activas, incluida la bombaexcretora ATP-dependiente, la glucoproteína P [35-37]. Tam-bién resultó evidente que los antihistamínicos diferían en su es-pecificidad como sustrato de la glucoproteína P; en particular,fexofenadina es un buen sustrato [38].

Estos estudios destacan la necesidad de un nuevo antihista-mínico H

1 que sea un buen sustrato de la glucoproteína P para

minimizar la penetración cerebral. Sin embargo, la interaccióncon la glucoproteína P no es el único factor limitante de la

penetración cerebral; también parecen participar otros facto-res como la permeabilidad intrínseca y la unión plasmática ytisular cerebral [39]. Por consiguiente, se realizó una serie deinvestigaciones para determinar los posibles efectos de bilastinasobre el SNC.

5.1 Estudios preclínicos5.1.1 Estudios in vitro en células Caco para evaluar la inte-racción con la glucoproteína P

Se realizaron estudios iniciales para analizar el paso de bilas-tina a través de las membranas biológicas en monocapas decélulas Caco-2 [40]. Las células Caco-2, células inmortaliza-das de adenocarcinoma colorrectal humano, se emplean deforma generalizada en los análisis in vitro para predecir la tasade absorción de un fármaco a través de la barrera epitelialintestinal [41]. Los resultados de bilastina (10 - 1000 µM)demostraron una permeabilidad secretora 5 veces superior ala absortiva, lo que indica que, como la fexofenadina [42],bilastina es un sustrato de alta capacidad para uno o más sis-temas de transporte. Estos resultados se confirmaron al ob-servar que verapamilo, un inhibidor de la glucoproteína P, ynaringina, uno de los principio activos del zumo de pomelo,influían sobre la permeabilidad de bilastina y fexofenadina;en menor medida influían probenecid, un inhibidor de laproteína transportadora de aniones orgánicos (OATP, orga-

nic anion transporting polypeptides ), y MK-571, un inhibidorasociado a la proteína de multirresistencia a fármacos ( MRP,multidrug resistance-associated protein).

5.1.2 Estudios in vivo en ratas para evaluar la interacción

con la glucoproteína P

Se ha estudiado en ratas el potencial de la glucoproteína P paramodificar la farmacocinética de bilastina in vivo utilizandovalspodar, un potente inhibidor de la glucoproteína P [43].La hipótesis del estudio establecía que la inhibición inducida



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por valspodar, de la actividad de la glucoproteína P presen-te en las células epiteliales intestinales, aumentaría la absor-ción de bilastina si esta fuera un sustrato de la glucoproteí-na P. Los resultados demostraron que, tras la administraciónoral de valspodar 10 mg/kg en grupos de 4 a 5 ratas Wistarmacho, las concentraciones plasmáticas máximas de bilastinaadministrada en dosis de 20 mg/kg, aumentaron 7,9 veces,de 0,70 ± 0,06 a 6,25 ± 0,53 µg/ml (media ± EEM); esta di-ferencia fue estadísticamente significativa (p < 0,05). El áreabajo la curva (AUC) obtenida durante el período de observa-ción de 8 h también aumentó significativamente 6,7 veces, de

62,2 ± 10,4 y 471,6 ± 30,8 µg/ml (p < 0,05).Este estudio preclínico demuestra claramente que bilastinaes un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría supaso a través de la barrera hematoencefálica.

5.1.3 Estudios in vivo en ratas para evaluar la distribución

tisular de [ 14C]- bilastina

Para evaluar el patrón de distribución tisular de bilastina enratas, se administró [14C]-bilastina 20 mg/kg por vía oral. Endiversos puntos cronológicos entre 15 minutos y 366 horasdespués, se sacrificó a los animales y se prepararon secciones decuerpo entero para estudios de autorradiografía. Las seccionesobtenidas a los 15 minutos demostraron principalmente distri-bución esofágica y gástrica que, a los 30 min, había alcanzadoel intestino y empezaba a acumularse en los tejidos. La secciónmás relevante se tomó a las 2 h (Figura 2). En esta sección, seobservaba una intensa radiactividad asociada al tracto gastro-intestinal y al hígado, así como radiactividad difusa en todoslos demás tejidos. Sin embargo, no se observó radiactividad enel cerebro [44].

Estos datos respaldan las predicciones establecidas a partirdel estudio descrito con valspodar, según las cuales, el paso debilastina a través de la barrera hematoencefálica es limitado.

5.2 Estudios clínicos5.2.1 Evaluación de los efectos sobre el SNC en humanos

El efecto de bilastina sobre el SNC en humanos se evaluó enun estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,unicéntrico y cruzado [21]. Se administró bilastina en dosis de20, 40 y 80 mg/día durante 7 días a un grupo de 20 volunta-rios sanos. Los efectos sobre el SNC se evaluaron en funciónde los resultados obtenidos en las pruebas objetivas de rendi-miento psicomotor y a partir de escalas de evaluación subjetivadel estado de ánimo los días 1 y 7 de cada tratamiento antesde la administración del fármaco y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas des-

pués de la administración del mismo. Se utilizó como controlpositivo hidroxizina en dosis de 25 mg/día. El período de de-puración farmacológica entre cada tratamiento fue de 15 días.

Las pruebas objetivas evaluaron cuatro dominios indepen-dientes: actividad motora, percepción, atención e integraciónasociativa. La actividad motora se evaluó mediante la pruebamotoras fina (FMT, fine motoric test ), que mide la capacidadpara los movimientos rápidos y precisos y requiere una bue-na coordinación visual-manual. La percepción se evaluó pormedio de la prueba de la frecuencia crítica de la fusión de laintermitencia. La atención se evaluó mediante la prueba decancelación ‘d2’ (D2T), que determina la atención y el reco-nocimiento de la información sensorial. Las habilidades aso-ciativas se evaluaron mediante el tiempo de reacción simple(SRT, simple reaction time ), que mide la velocidad con que unpaciente responde a una señal sensorial (visual) por medio deuna acción motora (presionando un botón). Los resultadosde estas pruebas el día 1 demostraron un deterioro continuocon hidroxizina, el control positivo, que fue el único fármacoque aumentó el tiempo de reacción simple más de 10 ms (Fi-gura 3A). Después de la dosis máxima de bilastina (80 mg),se observó un deterioro ligero, aunque significativo, mientrasbilastina en dosis de 20 y 40 mg no fue diferente de placebo

Utero Médula ósea Riñón Glándula suprarrenal Pulmón Cerebro Ojo

Tejido mamario Intestino Hígado Corazón Glándula de Harder

Ausencia deradiactividad

Radiactividaddébil

Radiactividadmedia

Radiactividadintensa

Radiactividadmuy intensa

Figura 2. Autorradiografía de las secciones del cuerpo entero de una rata hembra, 2 horas después de la administración oralde [14C]-bilastina. Obsérvese la radiactividad difusa en todos los tejidos y la ausencia de radiactividad en el cerebro.Datos presentados en los Proceedings del 8th International Society for the Study of Xenobiotics Meeting [44].



785

Church


(Figura 3A). El día 7, no se observó ningún efecto importanteen las pruebas objetivas de rendimiento psicomotor con cual-quier dosis de bilastina (Figura 3B).

Los parámetros subjetivos relacionados con el estado de áni-mo se evaluaron mediante dos instrumentos diferentes: una

escala analógica visual (EAV) y el cuestionario Profile of MoodStates (POMS). La EAV está formada por cinco líneas hori-zontales de 100 mm en las que los sujetos debían localizar suposición entre dos estados extremos. Estos estados extremosse definieron por medio de las siguientes parejas de adjetivos

+10

Día 1 .B.A Día 7

+5

0

-5

P O M S : s o m n o l e n c i a ( p u n t u a c i ó n )

-10

1 2 4 6 8 24

+10

+5

0

-5

-10

1 2 4 6 8 24

Tiempo después de la administración (h)

* **

*

+30

A. B.

+20

+10

0

-10

-20

0 1 2 4 6 8 24

Tiempo después de la administración (h)

T i e m p o d e r e a c c i

ó n s i m p l e ( m s )

Día 7Día 1

+30

+20

+10

0

-10

-20

0 1 2 4 6 8 24

*

*

Figura 3. Efecto de la bilastina sobre el tiempo de reacción simple. Se administraron los fármacos del estudio durante7 días y el registro se inició inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se re-

presentan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (controlpositivo); placebo (control negativo).Datos de [21].*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos.

Figura 4. Efecto de bilastina sobre la somnolencia. Se administraron los fármacos durante 7 días y el registro se inicióinmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se representan con los símbolossiguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control positivo); placebo (control

negativo).Datos de [21].*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos. POMS:Profile of Mood States.



786



opuestos situados a ambos extremos de las escalas: eufórico/deprimido, pasivo/activo, feliz/triste, relajado/ansioso o des-pierto/somnoliento. Como los cambios medios evaluadosmediante la EAV para nerviosismo, depresión e ira se man-tuvieron por debajo de 10 mm durante todo el estudio, estos

resultados no se analizaron individualmente. El cuestionarioPOMS consistió en una lista con 35 adjetivos, que los sujetosdebían valorar en una escala de 0 (nada en absoluto) a 6 (extre-madamente). La principal observación con este cuestionario eldía 1 fue que hidroxizina 25 mg causaba somnolencia intensa,que se iniciaba después de 1 h y duraba hasta 8 h después de laadministración (Figura 4). Aunque bilastina 80 mg demostróuna tendencia a la somnolencia el día 1, la diferencia no fueestadísticamente significativa. No se observó somnolencia conbilastina en dosis de 20 o 40 mg. Ni hidroxizina ni bilastinaprodujeron somnolencia significativa el día 7. Lo más intere-sante es que estos datos avalan la hipótesis del desarrollo de

tolerancia a los efectos sobre el sistema nervioso central de losantihistamínicos H

1 [45,46].

5.2.2 Interacción de bilastina con el alcohol

La interacción de bilastina con el alcohol se evaluó en un estu-dio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controla-da con placebo, con control positivo, de dosis única, cruzadoy de seis grupos [47]. Durante los seis períodos de tratamientode 1 día, 24 voluntarios sanos tomaron 0,8 g de alcohol porkg de peso corporal junto con cuatro cápsulas que conteníanbilastina 20 mg, bilastina 80 mg, cetirizina 10 mg, hidroxizina25 mg o placebo. Además, el placebo se administró junto conuna bebida sin alcohol en uno de los seis períodos para esta-blecer un valor basal. El período de depuración farmacológicaentre los tratamientos fue de 7 días.

La principal variable valorada fue el efecto sobre el SNCmediante el análisis de los cambios inducidos en pruebas ob-

jetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebaspsicomotrices objetivas fueron el número de golpes/segundo,grado de aparición de nistagmo, período temporal calculado,tiempo de reacción y tiempo motor al estímulo visual, um-bral de frecuencia de fusión de la intermitencia, número totalde símbolos cancelados y número de símbolos correctamente

cancelados, número total de cuadrados punteados y númerode cuadros correctamente punteados. El cuestionario subje-tivo del estado de ánimo incluyó embriaguez, somnolencia,actividad, agilidad, ira, atención, competencia, felicidad, hos-tilidad, interés y extroversión.

Exclusivamente el alcohol y todos los tratamientos activosasociados al alcohol indujeron un claro déficit en las pruebas ob-

jetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor en comparacióncon placebo. En las pruebas objetivas (Tabla 1), la puntuacióntotal para el alcohol + bilastina 20 mg no fue significativamen-te diferente de la puntuación del alcohol exclusivamente. Sinembargo, las puntuaciones para el alcohol + bilastina 80 mg,alcohol + cetirizina 10 mg y alcohol + hidroxizina 25 mg fueronsignificativamente (p < 0,05) inferiores a la del alcohol exclu-sivamente. Sin embargo, no se observaron diferencias signifi-cativas entre alcohol + bilastina 80 mg y alcohol + cetirizina10 mg. En las pruebas subjetivas (Tabla 1), no se observó una

interacción estadísticamente significativa entre el alcohol y bi-lastina 20 mg, bilastina 80 mg o cetirizina 10 mg, mientras quela puntuación para el alcohol + hidroxizina 25 mg fue signifi-cativamente (p < 0,05) inferior a la del alcohol exclusivamente.

Aunque la magnitud de las diferencias entre los tratamientoscarecía de relevancia clínica aparente, se observó una tendenciaa un estado de ánimo con menos atención y más somnolenciacon cetirizina e hidroxizina en comparación con bilastina.

En conclusión, este estudio clínico en voluntarios jóve-nes sanos demostró que la administración de bilastina en ladosis terapéutica de 20 mg, en comparación con cetirizinae hidroxizina, no potenció los efectos depresores del alcohol

sobre el SNC. Con bilastina en dosis de 80 mg, se observóinteracción con el alcohol en las pruebas psicomotoras obje-tivas, pero no en las pruebas subjetivas. El control positivo,hidroxizina 25 mg, indujo una interacción con el alcohol entodas las pruebas psicomotrices.

5.2.3 Interacción de bilastina con lorazepam

La interacción de bilastina y lorazepam se evaluó en un estudioaleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, en18 voluntarios sanos [10]. El estudio comprendió tres perío-dos de tratamiento con períodos de depuración farmacológica

Índice acumulado pruebas objetivas Índice acumulado pruebas subjetivas

123103612052

)SN(042)SN(632)SN(732)50,0<p(651)SN(202)50,0<p(681

)50,0<p(271)50,0<p(131

Tabla 1. Interacción entre bilastina y alcohol en pruebas psicomotoras objetivas y subjetivas.

PlaceboAlcohol 0,8 g/kg+ Bilastina 20 mg+ Bilastina 80 mg

+ Cetirizina 10 mg+ Hidroxizina 25 mg

Excepto para el tratamiento con placebo, las dosis únicas de los fármacos del estudio se administraron junto con alcohol 0,8 g/kg. Los valores de significación en la

tabla demuestran la diferencia con respecto a la respuesta al alcohol exclusivamente; NS, no estadísticamente significativo (p > 0,05). El alcohol y todos los tratamientos

administrados con alcohol fueron significativamente diferentes (p < 0,05) con respecto a placebo. Cada resultado es la media de las observaciones en 24 sujetos.

Datos presentados en el acta del 20º Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica [47].



787

Church


de 7 días. En cada período de tratamiento, todos los volunta-rios recibieron dos cápsulas una vez al día durante 8 días se-guidos a primera hora de la mañana y en ayunas. Las cápsulascontenían comprimidos de placebo, lorazepam 3 mg o bilasti-na 20 mg, correspondientes a los períodos de tratamiento conplacebo, lorazepam y lorazepam + bilastina.

Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante pruebasobjetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebasobjetivas consistieron en el número de golpes/segundo, núme-ro total de cálculos aritméticos realizados y el porcentaje derespuestas incorrectas, número de ítems visuales correctamen-te identificados y tiempo medio de identificación, número dereacciones correctas y tiempo de reacción media después devarios estímulos, reacción y tiempo motor para reaccionar alos estímulos simples, umbral de frecuencia de fusión de la in-termitencia, número total de símbolos anulados y número desímbolos correctamente anulados y número total de cuadradospunteados y número de cuadros correctamente punteados. Laspruebas subjetivas consistieron en un cuestionario del estadode ánimo con preguntas sobre somnolencia, nerviosismo, apa-tía, torpeza, pasividad, estrés, atención y eficacia.

En el análisis global de los efectos del fármaco el día 1,lorazepam 3 mg deterioró significativamente (p < 0,05) laspruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Porel contrario, no se observaron diferencias significativas entrelorazepam exclusivamente y lorazepam + bilastina 20 mg. Nose observaron diferencias estadísticamente significativas entrelos resultados de los días 1 y 8 en todas las condiciones detratamiento.

En conclusión, este estudio en voluntarios jóvenes sanosdemostró la ausencia de interacción entre bilastina 20 mg y

lorazepam; es decir, bilastina 20 mg no potencia los efectosdepresores de lorazepam sobre el SNC.

5.2.4 Efectos sobre la capacidad real para conducir

Se compararon los efectos agudos y subcrónicos de bilastina(20 y 40 mg/día) con los de hidroxizina (50 mg) sobre la capa-cidad real de conducción en 22 voluntarios sanos en un estu-dio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, cruzadoy de cuatro vías [48]. Los días 1 y 8 de cada período de trata-miento, los participantes realizaron una prueba de conducción

real en autopista en que la variable principal fue desviaciónestándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of la-teral position), una medida de zigzagueo (Tabla 2). Bilastina noalteró el valor de SDLP, mientras que hidroxizina lo aumentósignificativamente en los 2 días. Dado que bilastina no indujoningún deterioro de la conducción después de administrar do-

sis únicas y repetidas, puede utilizarse con seguridad en dosisde hasta 40 mg en pacientes que deben conducir.

5.3 Conclusiones sobre los efectos de bilastina sobre

el sistema nervioso central

Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastina esun buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su pasoa través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación estáavalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata queindican una insignificante penetración cerebral de bilastinacuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a unadosis de 1400 mg en una persona de 70 kg.

Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg,dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble)administradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis re-petidas durante un máximo de 8 días, no demuestran signosobjetivos ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilas-tina 20 mg no demostró ninguna interacción con el alcoholni con la benzodiacepina hipnótica lorazepam. Cuando se ad-ministró con alcohol, bilastina 20 mg fue superior a cetirizina10 mg, que potenció significativamente los efectos del alcoholsobre las pruebas objetivas del SNC. La ausencia de sedacióninducida por bilastina 20 mg, en comparación con cetirizina10 mg, está avalada por un estudio en la rinitis alérgica enel que un número significativamente menor de pacientes delgrupo tratado con bilastina presentó somnolencia (1,8 frenteal 7,5%; p < 0,001) y astenia (0,4 frente al 4,8%; p = 0,02) encomparación con el grupo tratado con cetirizina [25].

Bilastina a dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clí-nica recomendada, causó sedación menor según las pruebaspsicomotoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas.

Asimismo, bilastina 80 mg potenció significativamente losefectos objetivos del alcohol, pero no los efectos subjetivos. Eneste aspecto, bilastina 80 mg no fue significativamente diferen-te de cetirizina 10 mg.

9,0±9,817,0±4,81obecalP)SN(9,0±3,91)SN(9,0±2,91gm02anitsaliB)SN(8,0±4,91)SN(8,0±8,81gm04anitsaliB

)50,0<p(0,1±1,12)100,0<p(0,1±1,32gm05anizixordiH

Tabla 2. Efecto de bilastina (20 y 40 mg/día) e hidroxizina (50 mg/día, control positivo) administradas durante 8 díassobre la desviación estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of lateral position) en una prueba deconducción real.

SDLP el día 1 SDLP el día 8

Los datos se expresan como media ± EEM de las evaluaciones de 22 participantes. La significación estadística se expresa en comparación con placebo. NS, no

estadísticamente significativa (p > 0,05).

Datos de [48].



788



6. Seguridad cardiovascular

Aunque los antihistamínicos ‘clásicos’ se usan en clínica des-

de hace décadas, con la introducción de astemizol y terfena-dina en la década de los 80 se comprobó que los antihis-tamínicos H

1 podían prolongar el intervalo QT cardíaco, e

inducir arritmias ventriculares polimórficas, síncope e inclu-so parada cardíaca [49-51]. Por consiguiente, la evaluacióndel potencial torsadogénica de un nuevo antihistamínico seha convertido en un elemento fundamental para el desarrollode fármacos que exigen las autoridades sanitarias durante elproceso de registro.

6.1 Experimentos preclínicos in vitro

Los experimentos in vitro demostraron que bilastina, comocetirizina, en concentraciones de 100 µM, no alteró signifi-cativamente la fuerza contráctil de la aurícula izquierda decobaya estimulada eléctricamente. Por el contrario, astemizoly terfenadina a 100 µM redujeron significativamente la con-tracción auricular en un 82-83%. Estos datos, con concentra-ciones de 100 µM, unas 100 veces mayor que la concentraciónmáxima terapéutica, indican que es improbable que bilastinasea cardiotóxica.

El mecanismo principal que subyace en un síndrome QTadquirido y en la arritmia, potencialmente mortal, torsades de

pointes , es la inihibición de los canales de potasio codificados

por el hERG (el gen humano éter-a gogó [human ether-a-go- go-related gene ]). En la práctica, la concentración de un fár-maco necesaria para producir un bloqueo semimáximo de lacorriente de potasio hERG (CI

50) se emplea como marcador

indirecto de las propiedades arritmogénicas de las sustanciasy es la prueba principal de la seguridad cardíaca de los fárma-cos [52]. La CI

50 de bilastina para bloquear la corriente del

canal hERG expresado en células HEK-293 fue de 6,5 µM.En comparación, en el mismo estudio se obtuvieron valoresde 1,1 µM para cetirizina, de 12,5 µM para fexofenadina y de1,4 µM para desloratadina [10]. Los valores publicados de laCI

50 para terfenadina y astemizol se encuentran en el intervalo

nanomolar [53].

6.2 Estudios clínicos para evaluar el potencialcardiotóxico

Para evaluar el efecto de bilastina sobre la repolarización ven-tricular, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, con-trolado con placebo, con triple simulación, de dosis múltiples,

con grupos cruzados y de cinco vías en 30 sujetos sanos [54].El protocolo cumplía los requisitos de la ICH HarmonizedTripartite Guideline E14 sobre la evaluación clínica de la pro-longación del intervalo QT/QTc y el potencial arritmogéni-co de los fármacos no antiarrítmicos [55]. Se utilizaron dosdosis de bilastina: la dosis terapéutica prevista de 20 mg/díay su múltiplo de cinco veces 100 mg/día. Además, bilastina20 mg/día se administró junto con ketoconazol 400 mg/día.Se incluyó, como control positivo, moxifloxacino, 400 mg/día[56]. Todos los fármacos se administraron una vez al día, con240 ml/día de agua corriente, durante 4 días consecutivos.Los sujetos estuvieron en ayunas durante las 8 horas previas y

durante 4 h después de cada dosis. El período de depuraciónfarmacológica entre los tratamientos fue de 7 días.Utilizando el método de QTcNi en el que el intervalo QT

es corregido para la frecuencia cardíaca mediante una fórmulade corrección específica para un sujeto dado, los resultados(Figura 5) mostraron variaciones medias de los intervalosQTcNi el día 4 (valores del día 4 menos los valores basales enel punto cronológico correspondiente al día antes de iniciarel tratamiento). No se observó un aumento significativo delas variaciones del QTcNi medio respecto a los valores basalespara el tratamiento con bilastina 20 y 100 mg o con placeboen cualquier punto cronológico durante las 24 horas siguien-tes a la administración. Sin embargo, se observó un aumen-to significativo (p < 0,05) para el tratamiento con bilastina+ ketoconazol a las 4 h. El control positivo, moxifloxacino,demostró aumentos significativos (p < 0,05) de QTcNi entre0,5 y 8 h y a las 16 h, lo que indica que el diseño del estudiotenía posibilidad de detectar variaciones del QTcNi. La pro-longación del periodo de registro hasta 72 horas no demostrócambios respecto a las 24 h.

La determinación de las concentraciones plasmáticas de bi-lastina durante este estudio demostró que las concentracionesmás elevadas de bilastina se alcanzaban con la dosis de 100 mg,

15

10

5

0

-5

-10

-15

0 6 12

Tiempo (h) después de la administración el día 4

V a r i a c i ó n m e d i a d e l Q T c N i ( m s )

18 24

**

*

*

*

*

*

** *

Figura 5. Efecto de bilastina sobre la variación media del QTcNi(intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca medianteuna fórmula de corrección específica para un sujeto dado). Seadministraron los fármacos durante 4 días y el registro se iniciaba

inmediatamente después de la administración de la última dosis. Lostratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina20 mg; bilastina 100 mg; bilastina 20 mg + ketoconazol400 mg; moxifloxacino 400 mg (control positivo); placebo(control negativo).Datos de [54].*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivelbasal. Cada punto es la media de las observaciones en 30 sujetos.



789

Church


seguida de la dosis de 20 mg administrada con ketoconazol

400 mg; bilastina 20 mg fue la más baja de las tres. El modelofarmacocinético/farmacodinámico indicó la ausencia de relación

entre cualquier concentración bilastina y la respuesta cardiodi-námica. El aumento del QTcNi observado tras la administra-

ción concomitante de bilastina y ketoconazol probablementese deba al efecto directo de ketoconazol, por su capacidad para

interrumpir, a esa dosis, el proceso de tráfico de las proteínashERG a la membrana celular. [57]. Los autores llegaron a la con-

clusión de que la administración oral de bilastina a dosis de 20 y100 mg y de bilastina 20 mg con ketoconazol, era segura y bien

tolerada en varones y mujeres sanos en este estudio [54].

6.3 Conclusiones de los estudios sobre la

cardiotoxicidad

Las evaluaciones de los efectos de bilastina sobre la función

cardíaca demuestran claramente que bilastina en dosis únicas y

múltiples de hasta 100 mg/día carece de potencial cardiotóxi-co. El único valor positivo registrado, una prolongación delQTcNi observada con bilastina + ketoconazol, parece deberse

al efecto directo de ketoconazol sobre la función cardíaca.

7. Seguridad y acontecimientos adversos enestudios en Fase II y III

En el programa de desarrollo clínico de bilastina se ha evaluado

a más de 5.100 sujetos, tanto voluntarios sanos como pacientes

con rinitis alérgica (estacional o perenne) o urticaria idiopática

crónica incluidos en 26 ensayos clínicos (Tabla 3). De ellos,

más de 3.000 pacientes o voluntarios recibieron bilastina, la

mayoría en una dosis de 20 mg durante 2-4 semanas.Como se muestra en la Tabla 3, la notificación de los

acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos po-siblemente relacionados con los fármacos fueron similares con

todos los tratamientos y placebo. Los cuatro (0,18%) aconte-cimientos adversos graves (AAG) en el grupo bilastina estaban

probablemente no relacionados con el fármaco y todos los pa-

cientes se recuperaron por completo. En los estudios adiciona-les realizados durante el desarrollo clínico de bilastina, se han

notificado 12 AAG aparecidos durante el tratamiento. Once

se registraron en pacientes tratados con bilastina y ninguno de

ellos se consideró relacionado con el fármaco.La seguridad cardíaca se confirmó al observar que sólo

se notificaron 15 (0,69%) acontecimientos adversos car-

díacos con todas las dosis de bilastina en comparación con11 (0,81%) en el grupo placebo. Ninguna de estas notifica-

ciones correspondió a arritmia tipo torsades de pointes ni fue

potencialmente mortal.

Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamien-to y notificados con mayor frecuencia fueron los que afectaban

al SNC, especialmente mareo, cefalea y somnolencia (Tabla

4). Aunque la incidencia de mareos y cefalea fue similar en am-bos grupos, la incidencia de somnolencia fue significativamen-

te mayor en los pacientes tratados con cetirizina que en los que

Bilastina

20 mg

Bilastina

todas las dosis

Cetirizina

10 mg

Desloratadina

5 mg

Levocetirizina

5 mg

Placebo

Number of patients 1358 2186 686 242 165 1362

At least one AE 35,6% 36,4% 36,6% 32,6% 37,6% 34,6%At least one rAE 12,7% 12,5% 14,3% 11,6% 15,8% 12,8%At least one SAE 0,15% 0,18% 0,15% 0% 0% 0%

Bilastina

20 mg

Bilastina

todas las dosis

Cetirizina

10 mg

Desloratadina

5 mg

Levocetirizina

5 mg

Placebo

Number of patients 1358 2186 686 242 165 1362Dizziness 0,96% 1,01% 0,29% 0,83% 0% 0,59%

Headache 3,68% 3,29% 2,19% 1,24% 4,58% 3,38%Somnolence 3,46% 3,52% 7,58%*‡ 3,31% 6,06%§ 2,86%

Tabla 3. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos relacionados con elfármaco (AAr) o acontecimientos adversos graves (AAG) en estudios doble ciego en Fase II y III sobre bilastina; nose observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (prueba ANOVA).

Tabla 4. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos sobre el SNC relacionados con el tratamiento (posibleo probablemente) en estudios a doble ciego en Fase II y III sobre bilastina.

Número de pacientes

Al menos un AAAl menos un AArAl menos un AAG

Número de pacientesMareo

CefaleaSomnolencia

*p < 0,05 frente a desloratadina 5 mg.

‡p < 0,001 frente a placebo y bilastina 20 mg (ANOVA más prueba de la t pareada).

§p < 0,05 frente al placebo



790



recibieron bilastina (p < 0,001), desloratadina (p = 0,0201) oplacebo (p < 0,001). Además, la incidencia de somnolencia fuesignificativamente mayor en los pacientes tratados con levo-cetirizina que en los tratados con placebo (p < 0,0278) [58].

La seguridad a largo plazo de bilastina se evaluó duranteun estudio abierto de extensión en el que 513 pacientes re-cibieron tratamiento con bilastina 20 mg/día durante 1 año

[10]. Durante esta fase de extensión, 73 de los 513 sujetos seretiraron por diversas razones: 18 (3,5%) por acontecimientosadversos, 5 (1,0%) por falta de eficacia, 37 (7,2%) se perdieronpara el seguimiento o decidieron abandonar, 8 (1,6%) por in-cumplimiento terapéutico y 5 (1,0%) por otras razones comoembarazo o planificación de embarazo. Durante el período detratamiento de 12 meses, el 68,8% de los sujetos comunica-ron al menos un acontecimiento adverso, con una media de4,6 episodios notificados por pacientes entre los pacientes quenotificaron cualquier acontecimiento. En general, la cefalea fueel acontecimiento adverso notificado con más frecuencia en111 pacientes (21,6%). La incidencia de acontecimientos ad-versos relacionados con el tratamiento fue del 31,0%; la cefaleafue el acontecimiento adverso relacionado con el tratamientomás frecuente (49 notificaciones, 9,6%). Se notificaron 6 AAGdurante el estudio, ninguno de los cuales se consideró relacio-nado con bilastina. No se notificó ninguna muerte.

8. Conclusiones

Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 no sedante indicado

para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urtica-ria. Los estudios con animales de experimentación y humanoshan demostrado que bilastina tiene una gran selectividad porlos receptores H

1 y un excelente perfil farmacológico. Bilastina

se absorbe con rapidez y tiene una cinética proporcional a ladosis después de la administración oral. La ausencia de me-tabolismo indica que es sumamente improbable que bilastinaesté implicada en interacciones farmacológicas en las que par-ticipe el citocromo P450.

Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastinaes un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría supaso a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmaciónestá avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rataque indican una insignificante penetración cerebral de bilasti-na cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale auna dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg.

Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg,dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble) ad-ministradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis repetidasdurante un máximo de 8 días, no demuestran signos objetivosni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilastina 20 mgno mostró ninguna interacción con el alcohol o lorazepam.Bilastina en dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clínicarecomendada, causó sedación menor según las pruebas psico-motoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas. Bilas-tina 80 mg potenció significativamente los efectos objetivos del

alcohol, pero no los efectos subjetivos y, en este aspecto, no fuesignificativamente diferente de cetirizina 10 mg.

La seguridad cardíaca se demostró mediante el estudio delQT, que reveló que la administración de bilastina, a dosis ora-les de 20 y 100 mg y 20 mg junto con ketoconazol, es seguraen sujetos sanos de ambos sexos. No se observó ningún efectosignificativo sobre los parámetros del ECG tras la administra-

ción de dosis únicas o repetidas de bilastina, con independen-cia de la dosis.

Teniendo en cuenta el completo espectro de estudios preclí-nicos y clínicos realizados, bilastina parece ser un antihistamí-nico H

1 seguro y eficaz para el tratamiento de la rinoconjunti-

vitis alérgica y la urticaria.

9. Opinión del experto

Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamínicosfue la introducción de los antihistamínicos H

1 de segunda ge-

neración, con un efecto sedante mínimo consecuencia de su

limitada penetración de la barrera hematoencefálica. Sin em-bargo, muchos de estos compuestos aún penetran en el cerebroen cierta medida y pueden causar un ligero grado de somno-lencia o sopor, sobre todo cuando se administran en dosis altascomo sucede a menudo en el tratamiento de la urticaria cró-nica [59]. Actualmente, cualquier nuevo antihistamínico H

1

comercializado deberá tener las propiedades siguientes, segúnlas recomendaciones de la revisión de 2010 de las directrices dela del grupo ARIA [8].

Un nuevo antihistamínico H1:

1) Debe ser eficaz aliviando los síntomas de las enferme-dades alérgicas.

• En ensayos clínicos se ha demostrado que la eficaciade bilastina es similar a la de otros antagonistas delos receptores H

1 de segunda generación, como ce-

tirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina,en el alivio sintomático de la rinoconjuntivitis alér-gica y urticaria.

2) No debe producir sedación.• Bilastina es un sustrato de la glucoproteína P, lo que

dificulta su captación en el cerebro. Incluso con eldoble de la dosis recomendada de 20 mg, bilasti-na no causa sedación significativa, no potencia losefectos del alcohol o los sedantes sobre el SNC y notiene efectos perjudiciales en pruebas de conducción

en condiciones reales. Bilastina es similar a fexofena-dina y superior a la cetirizina en cuanto a la ausenciade sedación.

3) No deberá interaccionar con el citocromo P450.• La ausencia de metabolismo de bilastina indica que

es sumamente improbable que esté implicada eninteracciones farmacológicas en las que participe elcitocromo P450.

4) No deberá ser cardiotóxico.• Bilastina, como ocurre con otros antihistamínicos



791

Church


H1 actualmente comercializados, carece de cardio-

toxicidad demostrable.5) Deberá tener un inicio de acción rápido.

• Bilastina se absorbe con velocidad y la rapidez delinicio de su acción es similar a la de cetirizina y fexo-fenadina.

6) Deberá tener una actividad de duración prolongada.

• Los estudios realizados en la Vienna ChallengeChamber sugieren que la duración de la actividad debilastina es similar a la de cetirizina y más prolonga-da que la de fexofenadina.

Por tanto, bilastina cumple los requisitos del antihistamíni-co ‘ideal’, aunque con una advertencia menor. La ventaja de lapenetración mínima de bilastina en el SNC por ser un sustratode los polipéptidos transportadores de membrana como la glu-coproteína P y la OATP también representa un inconveniente.La absorción intestinal de bilastina se reduce y enlentece conalimentos y zumo de frutas, que disminuyen la actividad de laOATP1A2 [11], hecho que se tendrá en cuenta al considerar laadministración de bilastina. Para limitar el potencial de acon-tecimientos adversos, en pacientes con insuficiencia renal mo-derada o grave o en pacientes que requieren dosis más altas debilastina, se recomienda evitar su administración con alimen-tos o medicamentos (por ejemplo, ketoconazol) que inhiben laglucoproteína P intestinal, porque aumentan las concentracio-nes plasmáticas de bilastina.

Ante sus características farmacológicas y clínicas favora-bles, bilastina probablemente comparta la misma utilidad queotros antihistamínicos H

1 no sedantes en el tratamiento de la

rinoconjuntivitis alérgica. Sin embargo, se prevé una utilidadimportante en el tratamiento de la urticaria, en particular, laurticaria espontánea crónica. Las actuales recomendacionesEAACI/GA 2LEN/EDF/WAO para el tratamiento de la urti-

caria [60] establecen el tratamiento de primera línea con an-tihistamínicos H

1 de segunda generación y consideran la po-

sibilidad de aumentar la dosis hasta cuatro veces si las dosisconvencionales no son eficaces. La duración prolongada de laacción de bilastina, su eficacia y la ausencia de efectos sedan-tes sobre el SNC la convierten en una opción potencialmenteatractiva para uso en esta situación clínica.

Declaración de conflictos de intereses

MK Church es consultor de FAES Farma y recibió honora-rios de FAES Farma para la redacción de este artículo. El au-

tor también ha recibido honorarios por impartir conferenciaso actuar como asesor para UCB Farma, Glaxo Smith Kline, Aventis y Schering Plough. Este trabajo ha sido financiado porFAES Farma. El trabajo editorial correspondió a Content EdNet y FAES Farma aportó la financiación.



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AdscripciónMartin K Church1,2 MPharm PhD DSc FA- AAAI†Dirección para la correspondencia †1 Allergie-Centrum-Charite, Departamento deDermatología y Alergia,Charite – Universitatsmedizin Berlin,Chariteplatz 1,D-10117, Berlín, Alemania Tel.: +49 30 450 518 042;Fax: +49 30 450 518 972;Correo electrónico: [email protected] 2Sir Henry Wellcome LaboratoriesSouth Block 825, Southampton General Hos-pital, Southampton,SO16 6YD, Reino Unido





NOMBRE DEL MEDICAMENTO: BILIDREN 20 mg comprimidos. COMpOsICIN CuALITATIvA y CuANTITATIvA: Cada comprimido contiene 20 mg debilastina. Excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, sílice coloidal, estearato magnésico de origen vegetal. ACCIN FAR-MACOLGICA: Grupo farmacoterapéutico: Antihistamínicos de uso sistémico, otros antihistamínicos de uso sistémico. Código ATC: RO6AX. Bilas-tina es un antagonista de la histamina no sedante y de acción prolongada, con anidad antagonista selectiva por los receptores H

1periféricos y

sin anidad por los receptores muscarínicos. INDICACIONEs: Tratamiento sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y dela urticaria. CONTRAINDICACIONEs: Hipersensibilidad al principio activo bilastina o a alguno de los excipientes. pRECAuCIONEs EspECIALEs DEEMpLEO: No exceder la dosis recomendada. Si los síntomas persisten consulte al médico. La ecacia y seguridad de bilastina en niños menoresde 12 años de edad no han sido establecidas. En pacientes con insuciencia renal moderada o severa la administración concomitante de bilas-tina con inhibidores de la p-glicoproteína, tales como p. ej., ketoconazol, eritromicina, ciclosporina, ritonavir o diltiazem, puede aumentar los ni-veles plasmáticos de bilastina y por tanto aumentar el riesgo de efectos adversos de bilastina. Por ello, la administración concomitante de bilas-tina e inhibidores de la p-glicoproteína debe evitarse en pacientes con insuciencia renal moderada o severa. INTERACCIN CON OTROs MEDI-CAMENTOs y OTRAs FORMAs DE INTERACCIN: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medica-mentos, incluso los adquiridos sin receta. Interacción con alimentos: Los alimentos reducen signicativamente la biodisponibilidad oral de bilastina

en un 30%. Interacción con zumo de pomelo (Toronja): La administración concomitante de bilastina 20 mg y zumo de pomelo disminuye la bio-disponibilidad de bilastina en un 30%. Este efecto puede ocurrir también con otros zumos de frutas. El grado de reducción en la biodisponibilidadpuede variar entre fabricantes y frutos. El mecanismo responsable de esta interacción es la inhibición del OATP1A2, un transportador de capta-ción, del cual bilastina es sustrato. Los medicamentos que sean sustratos o inhibidores del OATP1A2, tales como ritonavir o rifampicina, podríanigualmente reducir las concentraciones plasmáticas de bilastina. Interacción con ketoconazol o eritromicina: La administración concomitantede bilastina 20 mg y ketoconazol o eritromicina aumenta el AUC de bilastina en 2 veces y la C

max en 2-3 veces. Estos cambios se pueden explicar

debido a la interacción con transportadores intestinales de excreción, ya que bilastina es sustrato de la p-glicoproteina y no es metabolizadaEstos cambios no parecen afectar al perl de seguridad de bilastina y ketoconazol o eritromicina, respectivamente. Otros medicamentos quesean sustratos o inhibidores de la p-glicoproteína, tal como ciclosporina, podrían igualmente aumentar las concentraciones plasmáticas de bi-lastina. Interacción con diltiazem: la administración concomitante de bilastina 20 mg y diltiazem 60 mg aumenta la C

max de bilastina en un 50%.

Este efecto se puede explicar por la interacción con transportadores intestinales de excreción y no parece afectar al perl de seguridad de bi -lastina. Interacción con alcohol: El rendimiento psicomotor tras la administración concomitante de alcohol y 20 mg de bilastina es similar al ob-servado tras la administración de alcohol y placebo. Interacción con lorazepam: la administración concomitante de bilastina 20 mg y lorazepam3 mg durante 8 días no potencia los efectos depresores del Sistema Nervioso Central causados por lorazepam. ADvERTENCIAs EspECIALEs: Em-barazo lactancia: Embarazo: No hay datos o estos son limitados relativos al uso de bilastina en mujeres embarazas. Como medida de precau-ción, es preferible evitar el uso de bilastina durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si bilastina se excreta en leche materna. Contactecon su médico si está usted embarazada, con posibilidad de quedarse embarazada o si está usted dando el pecho. Consulte a su médico o

farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Condcción o de máqina: Un estudio realizado para establecer el efecto de bilas-tina sobre la capacidad de conducción demostró que el tratamiento con 20 mg de bilastina no afecta al rendimiento durante la conducción.Sin embargo, muy raramente algunas personas pueden notar somnolencia, lo que puede afectar a su capacidad para conducir o usar máqui-nas. Toma de alcohol: Bilastina, a la dosis recomendada (20 mg), no aumenta la somnolencia producida por el alcohol. DOsIs y vÍA DE ADMINIs-TRACIN: vía de adminitración: Vía oral. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales. Estos com-primidos no deben tomarse con alimento o con zmo de omelo (Toronja) otro zmo de frta, ya que esto disminuiría el efecto de bilastina.Para evitar esto se puede: tomar el comprimido y esperar una hora antes de comer o de tomar zumos, ó si se ha tomado comida o zumo, espe-rar dos horas antes de tomar el comprimido. Adlto, inclendo anciano adolecente de 12 o má año de edad, tome un comprimido aldía. El comprimido debe tomarse en ayunas. Trague el comprimido con un vaso de agua. La ranura no sirve para dividir el comprimido en dosdosis iguales. Puede usarse para partir el comprimido y facilitar la deglución. Duración del tratamiento: Con respecto a la duración del tratamien-to, su médico determinará el tipo de enfermedad que usted padece y le indicará durante cuanto tiempo debe tomar BILIDREN 20 mg compri-midos. si olidó tomar BILIDREN 20 mg comrimido, no tome una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Si olvida usted tomar su dosis,tómela tan pronto como sea posible, y después vuelva a su pauta habitual de dosicación. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de esteproducto, pregunte a su médico o farmacéutico. TRATAMIENTO EN CAsO DE sOBREDOsIs: En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulteinmediatamente a su médico o farmacéutico. REACCIONEs ADvERsAs: Al igual que todos los medicamentos, BILIDREN 20 mg comprimidos pue-de producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos adversos que se pueden producir son: Frecuentes: que afec-tan a entre 1 y 10 de cada 100 personas: cefalea, somnolencia. Poco frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 1000 personas: aumento

de enzimas hepáticos, aumento en sangre de creatinina, aumento en sangre de triglicéridos, alteraciones del electrocardiograma, latido cardia-co no regular, mareo, tinnitus (pitidos en los oídos), vértigo (una sensación de mareo o inestabilidad), disnea (dicultad para respirar), nariz secao molestias en la nariz, dolor de estómago, náusea (ganas de vomitar), diarrea, boca seca, indigestión, gastritis (inamación de la pared del es-tómago), picor, aumento de peso, dolor abdominal, aumento del apetito, herpes labial, cansancio, sed, ebre, sensación de debilidad, ansie -dad, dicultad para dormir. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencio-nado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. CONsERvACIN DE BILIDREN 20 MG COMpRIMIDOs: Mantener fuera del alcancey de la vista de los niños. No utilice BILIDREN 20 mg comprimidos después de la fecha de caducidad que aparece después de CAD en el envasey en el blíster. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los mate-riales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. pREsENTACIONEs: Cada blíster contiene 10 compri-midos. Los blisters están envasados en estuches de cartón. Tamaños de envase de 10, 20, 30, 40 ó 50 comprimidos. Puede que solamente esténcomercializados algunos tamaños de envases. CONDICIONEs DE pREsCRIpCIN y DIspENsACIN: Con receta médica.

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