Rossi clinical round NPI - Mondino · Anamnesi!–periodo!perinatale ! CLINICAL&ROUND&L&Disturbo&del&movimento&su&base&gene:ca& M.A.&nata&il&19.06.2011&! • Primogenita,!primonata!

CLINICAL ROUND Disturbo del movimento su base gene:ca: quadri clinici nelle diverse età della vita

Pavia, 19 O*obre 2015

M. Rossi S. Orcesi

FONDAZIONE “ISTITUTO NEUROLOGICO NAZIONALE C. MONDINO” ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO STRUTTURA COMPLESSA DI NEUROPSICHIATRIA INFANTILE

Dire%ore: Prof. U. Balo0n

Anamnesi – periodo perinatale

CLINICAL ROUND -‐ Disturbo del movimento su base gene:ca

M.A. nata il 19.06.2011 •  Primogenita, primonata •  Genitori originari del Bangladesh •  Cugini di primo grado

•  Gravidanza: normodecorsa

•  Parto: a termine, eutocico Indice di Apgar: 1’=9, 5’=9 Parametri auxologici alla nascita: -‐ peso 2300 g (3°p), -‐ lunghezza 46 cm (3-‐10°p), -‐ CC 33 cm (10°)

Anamnesi fisiologica


•  Ritmo sonno-‐veglia: regolare •  Alimentazione: alla*amento materno, da sempre descri*a inappetenza

•  Alvo e diuresi: regolari •  Accrescimento staturo-‐ponderale:

-‐ regolare nei primi 4-‐5 mesi di vita, sempre intorno al 3°p -‐ ulteriore rallentamento della crescita ponderale dai 6 mesi

1° ricovero


Accesso in Pronto Soccorso

A 8 mesi (febbraio 2012):

-‐  ulteriore acuta riduzione dell’alimentazione -‐  pianto inconsolabile

Esami ematochimici (esame emocromocitometrico, ele*roliW, VES, PCR, funzionalità epaWca e renale)

Ricovero c/o Divisione ospedaliera di Neuropsichiatria InfanWle

-‐  acido la]co 3.1 mMol/L, -‐  ammonio 82 mMol/L

1° ricovero: accertamenW eseguiW


EON all’ingresso: ritardo psicomotorio, quadro neuromotorio suggesWvo per evolvere in “tetraparesi ipoposturale”

  Esami ematochimici e urinari

  Amminoacidi plasmaWci e urinari   EEG basale   Ecografia cerebrale transfontanellare   CarioWpo   Eco addome completo   Ecocardiogramma e visita cardiologica   Visita oculisWca

  Visita ORL

Acido la]co nei limiW, restanW parametri nei limiW di norma. Screening celiachia: negaWvo

Normali

Miringite bilaterale – terapia con Amoxicillina

Follow-‐up NPI


Avvio di follow-‐up neurologico NPI e presa in carico riabilitaWva neuromotoria

A 12 mesi (giugno 2012):   RM encefalo senza e con

mdc

  Esami ematochimici

  Array-‐CGH

Non alterazioni morfologiche e di segnale del parenchima cerebrale sovra e so*otentoriale. NormoconformaW corpo calloso, tronco encefalico e cervelle*o. Stru*ure mediane in asse. Sistema ventricolare nella norma. Non si rilevano alterazioni dei metaboliW nello studio di spe*roscopia. Dopo gadolinio non aree di enhancement patologico

Ipercalcemia ed acidosi

Normale

Follow-‐up NPI


A 13 mesi (luglio 2012): Valutazione chirurgica pediatrica: disturbo della degluWzione eventualmente associato a RGE

A 15 mesi (se*embre 2012): Visita NPI: -‐  Incompleto controllo del capo -‐  Ipotrofia muscolare diffusa -‐  Ipotonia assiale severa con ipertono muscolare ai 4 arW -‐  MoWlità spontanea molto povera -‐  RT evocabili, medio-‐vivaci con aumento area reflessogena -‐  Babinski spontaneo

Diagnosi: “tetraparesi ipoposturale di ndd”

Consigliato tra*amento con -‐  Domperidone -‐  Sodio alginato+sodio bicarbonato


1° Ricovero presso la nostra Stru*ura

A 29 mesi (Novembre 2013):   EOG: peso 7350 g (<<3°p), lunghezza 77 cm (<<3°)

CC 47 cm (25°) obie]vità respiratoria: MV aspro, rumori grossolani trasmessi, lieve stridore laringeo

  EON:

-‐  MoWlità spontanea molto povera, condizionata dai riflessi arcaici -‐  Riduzione trofismo in toto -‐  Tono muscolare flu*uante agli arW, ipotonia assiale -‐  Grimaces e distonie oro-‐mandibolari -‐  MovimenW e posture distoniche scatenate da tentaWvi di movimento

volontario

Quadro di compromissione centrale prevalentemente extrapiramidale

Grave ritardo di crescita Macrocefalia rela9va


Prosecuzione degli accertamenW   Esami ematochimici (esame

emocromocitometrico, ele*roliW, VES, funzionalità epaWca e renale, acido la]co, PRL, GH)

  Visita oculisWca e orto]ca   Studio VdC e EMG   BAEP

  Ele*roencefalogramma

  Valutazione di sviluppo mediante scala Griffiths

Leucocitosi, VES 25 mm/h, LDH 527 U/L, ammonio 107 ug/dL, acido la]co 5.4 ng/mL

Nella norma

Discreta organizzazione in veglia e sonno, a]vità lenta temporo-‐occipitale bilaterale, anomalie puntute generalizzate

-‐  Locomotorio: 4 mesi -‐  Personale-‐sociale: 5 mesi -‐  Udito-‐linguaggio: 6 mesi -‐  Coordinazione occhio-‐mano: 1 mese -‐  Performance: 1 mese

Prosecuzione degli accertamenW


Diagnosi alla dimissione: Tetraparesi ipotonico-‐discineWca di ndd

Ipotesi ?



-‐  Acido la]co aumentato -‐  Sindrome extrapiramidale -‐  Scarso accrescimento

-‐  Sindrome extrapiramidale -‐  Esordio nel primo anno di vita

-‐  Sindrome extrapiramidale -‐  Prima RM apparentemente

negaWva

Patologia mitocondriale ?

Patologia metabolica ?

Disturbo dei neurotrasme]tori ?



Quali ulteriori accertamenW? -‐  RipeWzione RM encefalo -‐  Biopsia muscolare? -‐  Esame liquorale? -‐  Dosaggio enzimi lisosomiali? -‐  Raccolta urine?

Nota anamnes:ca: Ritmo sonno-‐veglia irregolare Numerosi accessi in PS per risvegli no*urni cara*erizzaW da pianto inconsolabile associato a sudorazione profusa senza causa idenWficabile

2° ricovero presso la nostra Stru*ura


A 3 anni e 4 mesi (Novembre 2014): EON

2° ricovero: prosecuzione degli accertamenW


  Esami ematochimici (esame emocromocitometrico, ele*roliW, VES, funzionalità epaWca, renale e Wroidea, acido la]co, PRL)

  Valutazione neuroqalmologica (visita oculisWca, orto]ca, FV, PEV)

  Ele*roencefalogramma

  RM encefalo + spe*roscopia

Leucocitosi linfociWca, restanW parametri nei limiW di norma

Lieve dife*o refra]vo, FO nella norma. Conduzione da sWmolo di contrasto presente, ritardata

Tracciato nei limiW di norma

2° ricovero: prosecuzione degli accertamenW


RM encefalo (acquisizioni SE, TSE pesate in T1 e T2, orientate nei tre piani dello spazio, completato con studio di diffusione)



Spe*roscopia condo*a con tecnica PRESS single voxel a tempo di eco di 144 ms in corrispondenza dei corpi striaW bilaterale



Sintesi:

•  Genitori consanguinei •  Anamnesi perinatale muta •  Grave tetraparesi distonico-‐discineWca ad esordio nel primo anno di vita

•  Ritardo di crescita •  Episodi accessuali di pianto inconsolabile e sudorazione profusa •  Esami strumentali negaWvi

Ipotesi ?



Esame liquorale con studio dei neurotrasmeRtori



Disturbo del metabolismo dei neurotrasmeRtori: probabile deficit di Wrosina idrossilasi

DISORDINI DEI NEUROTRASMETTITORI


Gruppo eterogeneo di mala]e neurologiche cara*erizzate da un deficit di serotonina e/o dopamina

PRIMARI SECONDARI

mala]e geneWcamente determinate dovute a mutazioni dei geni che codificano per gli enzimi coinvolW nella sintesi

delle amine biogene -‐  CON IPERFENILALANINEMIA -‐  SENZA IPERFENILALANINEMIA

condizioni patologiche cara*erizzate da anomale concentrazioni liquorali dei

metaboliW dei neurotrasme]tori non

conseguenW ad uno specifico deficit enzimaWco


Disordini primari dei neurotrasme]tori

CON IPERFENILALANINEMIA

Deficit di: -‐  GTPCH AR -‐  PTPS -‐  DHPR Trasmissione: AR FenoWpo: encefalopaWa ad esordio precoce

Screening alla nascita con test di Guthrie


Disordini primari dei neurotrasme]tori

SENZA IPERFENILALANINEMIA

Deficit di: -‐  GTPCH AD -‐  SR -‐  TH -‐  AADC Trasmissione: AD/AR FenoWpo: •  encefalopaWa ad esordio

precoce •  Distonia DOPA-‐responsiva •  Paraparesi DOPA-‐responsiva •  Parkinsonismo DOPA-‐

responsivo


Disordini primari dei neurotrasme]tori FenoWpo: encefalopaWa ad esordio precoce

-‐  Ritardo psicomotorio -‐  Flu*uazione diurna della sintomatologia -‐  Ipotonia -‐  Ipocinesia -‐  Crisi oculogire ± ptosi palpebrale -‐  Miosi -‐  Sudorazioni profuse -‐  Instabilità termoregolatorie -‐  Irregolarità del ritmo sonno-‐veglia -‐  Scialorrea, suzione difficoltosa -‐  Irregolarità transito gastro-‐intesWnale -‐  Ipoglicemia -‐  Ipotensione -‐  Crisi epile]che/epilessia mioclonica -‐  MovimenW involontari -‐  Iperprola]nemia -‐  Esami strumentali negaWvi

Diagnosi


  Puntura lombare e dosaggio metaboliW neurotrasme]tori tecnica parWcolare per raccogliere il campione liquor: seconda prove*a, al riparo dalla luce, congelato a -‐80°C

  Dosaggio a]vità enzimaWca

  Analisi geneWca

Diagnosi


Chr 11p15.5

DEFICIT DI TIROSINA IDROSSILASI: clinica


TIPO A TIPO B

-‐  Disturbo del movimento extrapiramidale progressivo

-‐  Sindrome ipocineWca -‐  Distonia

-‐  Esordio: infanzia

-‐  Terapia: L-‐Dopa -‐  Buona risposta -‐  Buona tollerabilità

-‐  EncefalopaWa complessa -‐  Rido*e flu*uazioni diurne

-‐  Esordio: neonatale o prima infanzia

-‐  Terapia: L-‐Dopa -‐  Parziale risposta -‐  FrequenW effe] avversi

Terapia


Terapia


3 anni e 9 mesi (marzo 2015)

Avvio terapia con L-‐Dopa/carbidopa (3/0,3 mg): ¼ cp/die

Progressivo incremento posologico: ½ -‐ 1 cp/se]mana (max 0,5 mg/kg/se*)

Follow-‐up NPI


4 anni e 4 mesi (O*obre 2015)

L-‐Dopa/carbidopa (3/0,3 mg): 3 + 2 + 2 cp – pari a 2,33 mg/kg/die

In conclusione


•  Patologia rara

•  NegaWvità degli esami strumentali

•  Importanza dell’anamnesi

•  Importanza di una diagnosi precoce

•  Evidenza di risposta alla terapia con L-‐Dopa ?

Note bibliografiche


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