Retrosintesis Cap 1 y 2

SSíínntteessiiss OOrrggáánniiccaa

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Het

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SI Het Het

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WW Rivera Muñoz

2009

El Método de las Desconexiones

(Método del Sintón)

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Ya se han publicado con anterioridad, “Introducción a la Síntesis Orgánica”, “El método del Árbol de Síntesis” y “El método de las Hojas de Síntesis”, enfocados en el paradigma retrosintético, los que han sido positivamente acogidos por los estudiantes de la Carrera de Química y los cibernautas del mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de la química orgánica.

El método de las desconexiones (o método del sintón), abarca la mayoría de los grupos funcionales y se hace una profundización del uso de los enoles y enolatos en las condensaciones de los compuestos carbonílicos. Por otro lado, también se ha incluido, la sección dedicada a la síntesis de compuestos heterocíclicos simples y fusionados, como un preámbulo a la síntesis de fármacos.

Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la bibliografía que se hace mención y se ha consultado, sin embargo los problemas y diseños de síntesis propuestos, son de responsabilidad exclusiva del autor y desde luego los mismos no son únicos, como bien puede comprenderse.

Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores que desean aprender o profundizar sus conocimientos de síntesis orgánica dentro la metodología del análisis retrosintético. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito la misma.

Wilbert Rivera Muñoz Potosí, 2009.


CONTENIDO Pág.

1. Metodología de la Síntesis Orgánica ………………………………………. 4

1.1. La metodología del análisis retrosintético ………………………………… 5

1.1.1. Análisis retrosintético 1.1.2. Método de las desconexiones o método

del sintón

2. Estrategia general del método de las desconexiones . ……………….…….. 9

2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C ……………………. 9

2.2. Reglas para una buena estrategia …………………………………………… 12

2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos ………………………………………….. 12

2.3.1. Sintones electrófilos 2.3.2. Sintones nucleófilos

3. Formación y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos) ............................... 20

3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X ……………………………….. 20

3.2. Desconexión de dos grupos C-X ………………………….……………… 23

4. Desconexión C-C, vía la desconexión de un grupo funcional ………………. 25

4.1. Desconexión de alcoholes simples …………………………………………. 25

4.2. desconexión de olefinas simples …………………………………………… 26

4.3. Desconexión de aril cetonas ……………………………………………….. 27

4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos ………………………………………… 27


4.4.1. Formación de enolatos 4.4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos 4.4.3. Alquilación de enolatos

5. Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales …. 34

5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado …………………………………… 34

5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos 5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de

condensaciones intramoleculares 5.1.3. β-hidroxicompuestos 5.1.4. compuestos α,β-insaturado carbonílicos 5.1.5. Control en las condensaciones de los

compuestos con grupos carbonilo 5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado

……………………………………. 40

6. Desconexiones ilógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales … 44

6.1. Compuestos con relación 1,2-dioxigenado ………………………………… 44

6.1.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos 6.2. Modelo 1,4-dioxigenado

………………………………………………….. 46 6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos

6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetónicos

6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres

6.2.1.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos

6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones ilógicos

6.2.2.1. Adición de triple enlace 6.2.2.2. Adición del grupo COOR

como grupo activante 6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados

por reconexiones


7. Compuestos 1,6-difuncionalizados ………………………………………….. 58

7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados ……………………………………………. 58

7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger ……………………………………………. 62

7.3. Transposición de Beckmann ……………………………………………… 67

8. Formación de sistemas heterocíclicos ……………………………………… 70

8.1. Ciclación intramolecular …………………………………………………. 70

8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular 8.1.1.1. Modelo saturado 8.1.1.2. Modelo α-insaturado 8.1.1.3. Modelo α-carbonilo

8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos

8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos 8.1.3.1. heteroátomos a distancia

(1,2) 8.1.3.2. Heteroátomos a distancia

(1,3) 8.1.3.3. Heteroátomos a distancia

(1,4) 8.2. Ciclación intermolecular

………………………………………………….. 84 8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares 8.2.2. Reacción de Diels-Alder 8.2.3. Cicloadiciones

8.3. Heterociclos Condensados ………………………………………………… 91

8.3.1. Síntesis de Quinoleinas 8.3.1.1. Síntesis de Combes 8.3.1.2. Síntesis de Conrad-

Limpach-Knorr 8.3.1.3. Síntesis de Skraup 8.3.1.4. Síntesis de Döbner-Miller 8.3.1.5. Síntesis de Friedländer


8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas 8.3.2.1. Síntesis de Pomeranz-

Fritsch 8.3.2.2. Síntesis de Bischler-

Napieralski 8.3.2.3. Síntesis de Pictet-Gams 8.3.2.4. Síntesis de Pictet-Spengler

8.3.3. Síntesis de Benzodiazinas 8.3.3.1. Síntesis de cinnolinas 8.3.3.2. Síntesis de quinazolinas 8.3.3.3. Síntesis de fatalizinas 8.3.3.4. Síntesis de quinoxalinas

8.3.4. Síntesis de Indoles 8.3.4.1. Síntesis de Fischer 8.3.4.2. Síntesis de Bischler 8.3.4.3. Síntesis Reissert 8.3.4.4. Síntesis de Leimgruber-

Batcho 8.3.5. Síntesis de Benzofuranos 8.3.6. Síntesis de Benzotiofenos

Referencias Bibliográficas ………………………………………………….. 121


CAPITULO 1

METODOLOGÍAS DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA

Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R. B. Hoodward. P. N. de Química 1965

Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química orgánica como ciencia, de ahí que se pueden mencionar las siguientes:

• Metodología de la “asociación directa” • Metodología de la “aproximación intermedia” • Metodología del “análisis lógico”

La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.

En esta metodología, generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.

Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.

Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos


cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.

Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posible gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado.

Se hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho en que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, (“por su aporte a la síntesis orgánica”). Dentro sus aportes es bueno destacar la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J. E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología creada por este químico, supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.

El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica y particularmente de la síntesis orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.

Por otro lado, la metodología de análisis lógico, ha permitido la creación de varios software para “automatizar” las síntesis de una infinidad de compuestos orgánicos.

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37


El recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad en este campo:

Nombre del programa

Distribuidor Plataforma

de uso Funciones del

programa

CAMEO LHASA UK, University of Leeds

Vax/VMS, UNIX, Mac

Predicción de productos de reacciones orgánicas dadas materia prima y condiciones de reacción. Corroboración de rutas sintéticas y retrosintéticas

CAOS (Computer-

Assisted Organic

Synthesis)

CAOS/CAMM Center, The Netherlands

UNIX

Planeación de síntesis, obtención de reacciones y bases de datos espectrales

CHIRON (CHIRal

synthON)

CAOS/CAMM Center, The Netherlands

UNIX

Programa interactivo para el análisis de la estereoquímica en las moléculas y para la selección de precursores en síntesis orgánica

LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis)

University of Leeds, School of Chemistry

Programa para la planeación eficiente de rutas sintéticas, con análisis retrosintético

React3.21 Ohio Supercomputer Center

Mac Programa para modelar y ajustar mecanismos de reacciones químicas

SYNGEN

(SYNtesis GENeration)

Brandeis University

PC/Linux

Es el único programa con generación automática de los más cercano posible a rutas de síntesis orgánica.

SYNLIB (SYNthesis

CAOS SGI, MAC, Programa para síntesis


LIBrary) 3.2 X Windows orgánica.

SYNTREE University of Liverpool

DOS Programa para explorar síntesis orgánica.

CHAOS. “Computerization and Heuristic Applied to Organic Síntesis”, es un programa de enfoque empírico enteramente desarrollado en la Universidad de Barcelona, bajo la dirección del Prof. Félix Serratosa. No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis que encaran, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente de las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”.

Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodología de la aproximación intermedia, son:

• El método del “árbol de síntesis” y • El método de las “Hojas de síntesis”

1. 1. LA METODOLOGÍA DEL ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

Se dice muy acertadamente que el corazón de la síntesis orgánica es el diseño de rutas sintéticas para la preparación de una molécula. La síntesis más sencilla, es aquella en la que la molécula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de partida simples y asequibles, en una sola reacción (etapa).Sin embargo, en la mayoría de los casos las síntesis no son tan sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo en la molécula objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar, cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado correspondiente, con la estereoquímica prevista en la estructura de la molécula objetivo.

1.1.1. Análisis Retrosintético

La metodología para un enfoque sistemático para el diseño de una ruta de síntesis de una molécula, fue ideada por Elías James Corey (por el que obtuvo el Premio Nobel de Química en 1990), la misma requiere someter a la molécula objetivo, a un ejercicio intelectual de abstracción, llamado análisis retrosintético. Esto implica una evaluación de cada grupo funcional en la molécula objetivo y la estructura del esqueleto carbonado de la molécula. La determinación de las moléculas precursoras, así como la reacción y condiciones de


la misma que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una etapa, se constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que tiene que ser repetido ahora con cada una de las moléculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida simples y fácilmente accesibles.

El análisis retrosintético de la molécula objetivo por lo general se traduce en más de una posible ruta de síntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en forma crítica cada una de ellas con el fin de elegir el camino más viable químicamente y más económico. La seguridad de cada posible ruta de síntesis (la toxicidad y reactividad de los peligros asociados con las reacciones involucradas) también es considera a la hora de evaluar las rutas sintéticas alternativas para una molécula.

MOb

ANÁLISIS

RETROSINTÉTICO

(Transformación)

S1 S2

SÍNTESIS

Reacción

SINTONES

EQUIVALENTES

SINTÉTICOS(Moléculas precursoras)

Desconexión

Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético2

1.1.2. Método de las Desconexiones o Método del Sintón

El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis retrosintético aplicado a la síntesis de una molécula y a cada una de las moléculas precursoras originadas, como se indica en el esquema de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a una poderosa herramienta sintética, denominada, Método de las Desconexiones o Método del Sintón.

El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en direcciones contrarias y simultáneamente, a las que se conoce como: Fase de análisis, y fase de síntesis

Glosario de Términos utilizados en el método de las desconexiones

2 BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1


Como todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje apropiados, que inicialmente deben de ser comprendidos por el estudiante o el químico orgánico, que se dispone a utilizar esta nueva herramienta sintética:

MOb. Molécula Objetivo.

Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales simples y asequibles, que en un problema pueden estar previamente definidos o estar librados a las opciones que el químico busque a partir de su diseño de síntesis.

Análisis Retrosintético.

Es el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en sentido antitético (en dirección contraria a la síntesis), sobre las características estructurales de la MOb, que permite vislumbrar los enlaces formados en la última etapa de la síntesis, lo que proporciona las moléculas precursoras y la reacción que origina la molécula sometida al análisis retrosintético. Esta operación culmina cuando se arriba a moléculas o materiales de partida considerados simples y asequibles

Transformación. ( )

La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representación simbólica de la expresión “se prepara a partir de” y también representa algún tipo de transformación en la estructura que el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones, sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.

Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones sintéticas como las: Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos, Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF)

Desconexión.

Es una operación sintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces químicos, que se habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los sintones o más precisamente de sus equivalentes sintéticos (moléculas precursoras). Se puede entender la misma como


la inversa de una reacción química, se representa por una flecha (muy distinta a la de una reacción química o de condiciones de equilibrio) y una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexión que se da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.

S S S1 +S2

MOb SINTONESDesconexión

Reacción

Consiguientemente, se deberá esperar que existan las siguientes desconexiones:

♦ Desconexiones Heterolíticas ♦ Desconexiones Homolíticas o

de radicales ♦ Desconexiones Electrocíclicas

Conexión.

Es la operación sintética de reconectar dos puntos de la Molécula Objetivo, en lo que llegaría a ser la molécula precursora. La reacción estaría vinculada a la ruptura del enlace “reconectado”

Un ejemplo típico de la reconexión se tiene en las Moléculas que se obtuvieron por la apertura de un enlace químico, como es el caso de la ozonólisis de los alquenos, que proporcionan productos que para su síntesis debe empezarse por la

S S

G1 G2

MOb

Reacción

S S

G1 G2conexión

Molécula

Precursora

operación de desconexión

Reordenamiento

La operación de transformación, que permite reubicar una subestructura de la MOb que se somete a análisis retrosintético, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintéticos (moléculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción que ocurre entre las moléculas precursoras, será una reacción de transposición. La transposición pinacolínica, el reordenamiento de


S S

G2

G1MOb

Reacción

S S

G1 G2reordenamiento

Molécula

Precursora

Fríes, la transposición de Beckmann, la transposición de Curtius y la transposición de Claisen. Son ejemplos típicos de transposición, cuyos productos requerirán un reordenamiento de sus componentes estructurales en la operación de transformación, para llegar a su molécula precursora.

Interconversión de Grupos Funcionales (IGF)

Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molécula sometida a un análisis retrosintético, es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintón o equivalente

S S

G1 G2

MOb

Reacción

S S

G1 G3IGF

Molécula

Precursora

sintético (molécula precursora) que a través de una reacción normal de sustitución, eliminación, adición, transposición, oxidación o reducción, se transformará en el grupo funcional de la molécula que se desea obtener. La reversa de un IGF, es la reacción química.

Se representa por la flecha , con las siglas IGF sobre ella.

Adición de Grupo Funcional (AGF)

Es la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molécula precursora (equivalente sintético), que se transformará en la MOb a través de una reacción orgánica. El propósito de introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es el de facilitar que en la estructura de la molécula precursora (sintón, molécula intermedia, equivalente sintético) una posterior operación sintética, que podría ser por ejemplo:


Una simple desconexión, ya que el grupo funcional adicionado podría estabilizar la estructura del sintón resultante de la desconexión, activar o desactivar la molécula para alguna otra

S S

G1 G2

MOb

Reacción

S S

G1 G2

G3

AGF

Molécula

Precursora

S S

G1 G2

G3Reacción

SINTON

DESCON

reacción química de la molécula. Remoción de Grupo Funcional (RGF)

Esta operación sintética de transformación, permite proponer que en la molécula precursora a partir

S S

G1 G2

MOb

Reacción

S S

G1RGF

MoléculaPrecursora

de la cual se la preparará la MOb, se suprima un grupo funcional, el mismo que en la etapa de síntesis tendrá que introducirse en la estructura de la MOb, a través de algún tipo de reacción, como ser por ejemplo, adición, transposición, etc.

Sintón. En general se llama así, a la especie química que resulta casi siempre de una desconexión de algún enlace de la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o positiva o ser un diradical, que podrían estar totalmente justificados por la estructura que soportan las cargas o contienen los electrones no apareados. Estos son los denominados sintones lógicos, o que la estructura resultante de la desconexión, presente un especie química que no justifique plenamente el tipo de carga, a los que se denomina sintones “ilógicos” o sintones “anómalos”. Si el sintón resultante es quiral, se denomina Quirón.

Equivalente sintético (molécula precursora). En todo caso un sintón es una especie química que no puede ser utilizado directamente en una reacción química, unas veces debido a su inestabilidad y otras a que es una especie que no existe, para ello será necesario efectuar previamente un proceso de abstracción sobre la estructura del sintón, para llegar a justificar su existencia a través de un equivalente


sintético. De modo que este último, el equivalente sintético, o molécula precursora, es la molécula real que contiene y actúa como los sintones generados por la desconexión efectuada en la MOb.


CAPITULO 2

ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES

“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey. Premio Nobel de Química 1990

Como ya se tiene manifestado, el método de las desconexiones es una consecuencia directa del análisis retrosintético, razón por la cual, se podrá convenir que el esquema que a continuación se detalla, en la Fig. 2, resumen en toda su dimensión a la estrategia utilizada en el método de las desconexiones o del sintón, cuando es aplicado a la planificación de un diseño de síntesis para una determinada molécula a ser sintetizada (MOb).

MOb

NOANÁLISIS

ESTRUCTURAL

SIMPLIFICACIÓNDESCONEXIONES

(SINTONES = EQ. SINTÉTICOS)¿COMERCIAL?

FINELECCION DE UN

CAMINO DE SÍNTESISDESARROLLO DE

SÍNTESIS EN LAB.

CORRECCIONES

SIMOb

Fig. 2 Etapas del método de las desconexiones3

2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C

3 BORRELL J.I. Op. Cit. Pág. 10


Para elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo, se debe tomar en cuenta los siguientes principios generales:

1. La síntesis debe contener el menor número posible de etapas o pasos. Puesto que se cumple la siguiente sentencia: A mayor número de etapas, menor rendimiento global

2. La funcionalidad requerida para una desconexión, debe ser introducida en el esqueleto carbonado a medida que éste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molécula al final de la síntesis.

3. En la mayoría de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden presentar las siguientes alternativas4:

a. Los dos átomo de carbono que se unen, ya tienen alguna funcionalidad

CH3

CH3

O + MgBr

CH3CH3

CH3

OH

CH3

c1 c2 c1c2

Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos funcionalizados

b. Uno de los átomos de carbono tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un grupo funcional.

CH3

Cl

+COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

CH3

c1

c2

c1

c2

al al

4 BORRELL J.I. Op.Cit. cap 6


Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono funcionalizado y otro α a un grupo funcional

4. Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, más importantes en síntesis, implican la interacción de un carbono nucleófilo (cargado negativamente, dador de electrones) y un carbono electrófilo (cargado positivamente, aceptor de electrones). Las reacciones radicalarias son poco importantes en síntesis; por ello en sentido retrosintético las desconexiones más importante son del tipo heterolítico.

CH3

CH3 CH3

CH3CH3

CH3

C - CCH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

sintón electrófilo sintón nucleófiloaceptor (a) dador (d)

Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono

Ejemplos:

CH3 sintón nucleófilo (d)

CH3 sintón electrófilo (a)

SINTONES

CH3MgBr

CH3-I

EQUIVALENTES

SINTÉTICOS

Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasificación atendiendo la posición relativa del átomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal

C1C2

C3C4

C5

..

X

grupofuncional

X = heteroátomo

o

ipso α β γ δ

Centro reactivo

Carbono ipso (C1)

Carbono α (C2)

Carbono β (C3)

Carbono γ (C4)

Tipo de sintón

d1 o a1

d2 o a2

d3 o a3

d4 o a4


Denominación

sintón equivalente sintético

CH3S CH3SH

C N NaCN1 0

CH2-CHO

2 1 0

CH3CHO/B-

CH3LiCH3

P(CH3)2 ClP(CH3)2

. .

OH

. .

O (H+)

1

0

OMe

O

. OMe

O

.

OMe

OBr

ó

CH3 (CH3)2S+Br-

Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sintético

En consecuencia, se puede concluir que:

♦ Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3

-, se denominan alquilantes y se clasifican como alquil (a) y alquil (d).

♦ Sintones en los que el centro reactivo es el propio heteroátomo del grupo funcional se denominan d0 y a0.

♦ Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional principal es el centro reactivo, se denominan (d) o (a) ipso.

La combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno (a) produce, en las condiciones adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces carbono-carbono o heteroátomo - heteroátomo.

d0

d1

d2

alquil d

a0

a1

a3

alquil a


sin funcionalidad

O

monofuncionales

CH3COOH

OH

1, 2 - difuncional

CH3CH3

O OH

CH3 H

O

O

1

23

0

1, 3 - difuncional

12

34

1, 4 - difuncional

COOEtO

1

23

4

5

1, 5 - difuncional

COOEtO

COOEt

1

23

4

5

5

61

2

3

4

1, 4 - difuncional

1, 5 - difuncional

1, 6 - difuncional

Fig. 7. Distancias difuncionales en la MOb.

Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los productos obtenidos no presentan funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinación posible se tendrán productos con alguna funcionalidad.

2.2. Reglas para una buena Estrategia

1. En las moléculas polifuncionales, los sintones deben contener más de un grupo funcional

2. Los compuestos monocíclicos pueden provenir de la combinación intramolecular de un sistema de cadena abierta que contenga un carbono dador (d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.


COOEt

O(a)

(d)C- C

OEt

O

EtOOC

(d)

(a)

3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cíclicos originan compuestos espirocíclicos, anillos fusionados o anillos puente.

.

O

.

O

X

(a)

(d)

2.3 Sintones más usuales en la síntesis

2.3.1. Sintones electrófilos.

Los sintones más comunes, que recurrentemente se utilizan en la síntesis de un gran número de compuestos orgánicos son los siguientes:

♦ Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes ♦ Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos ♦ Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C-N ♦ Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y epóxidos ♦ Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos ♦ Carbenos

2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes

Corresponden al sintón R+

a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO3F). La principal aplicación de estos reactivos es la reacción de sustitución nucleofílica (SN1 o SN2).


b) RCl/AlCl3. Aplicación en la reacción de Friedel – Crafts.

c) R3O+BF4-, R3S

+X- (R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de trialquilsulfonio son también alquilantes enérgicos.

2.3.1.2. Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos

Sintón a1 Equivalentes sintéticos

a)

O H

RR 1

O

R R1

ejem.: O

R R1

OH

R R1Nu

Nu

OSiMe 3

MeS

CH 3 C H 3 Nu

b)

O

R

O

R X

NuX = Cl, OCOR, SR', OR'

O

RAlCl4 (RCOCl/AlCl3)

2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:



a)

NR2'

RR1

R X

NR'

RNu

NHR'

Nu

R X

NR'

Nu

(Si R' = H)

R X

NR2'

Nu

R X

NR2'

Nu

(Si R' dif H)

por ejemplo:

Reacción de Mannich

b)

O

R

Nu

R Nu

N

CHRR Nu

NH

R Nu

OH+/H2O(a)

2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y epóxidos



a)

RR3 R2

O

R1

O

R3 R2

X

Nu

(a)X = Br, OTs, OMs

R1

R3 R2

X

MeO OMe

(a)X = Br, OTs, OMs

R2

R3 R1

NO 2 R2

R3 R1

NO 2

(a)

(seguido de la

reacción de Nef)

R2 R3

O

Knoevenagel

+R1

NO 2

R1

NO2

H

.

1) B-

2) H+/H2O

-78ºCR1

NO2

. .

reacción de Nef

b)

O

R

R 1

R 2 R 3

H

OH

(a) X = Br, Cl, OTs, OMs

R 1

R2 R3

O

Nu

(a)

(a)

2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:



a)

CH3

CH3

CH3

C

CH3

12

3

CH3

CH3

X

CH3

CH3

CH3

Nu

CH3

Nu CH3 CH3

CH

CH3

X= Br, OTs, OMs

b)

R2

R1

R4

HR

O

123

Nu

R2

R1

R4

R3

O

1) B-

2) H3O+

R2

R1

R4

HR3

O

Nu

(R3 = H, R, OMe )

CH3

CH3

CH3

CH3

O

(a)

CH3

CH3

H

CH3

O CH3

CH3 CH

(a) (a)

R2

R1

H R4

C

NR2

R1

R 4

C

N

Equivalentes sintéticos: Substratos de la reacción de MIchael

2.3.1.6. Carbenos


CH3

CH3

No son clasificables según lo expuesto anteriormente. Son especies neutras, pero deficientes en electrones. Muy reactivas como electrófilos

Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con carbonilos cetónicos para generar epóxidos o con moléculas aromáticas ricas en electrones.

2.3.2. Sintones nucleófilos

♦ Sintones alquil d, derivados de organometálicos ♦ Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y

carbaniones estabilizados por P o S. ♦ Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por

dos grupos aceptores mesómeros. ♦ Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.

2.3.2.1. Sintones alquil d, derivados de organometálicos

Corresponden al sintón R- los siguientes equivalentes sintéticos:

a) Magnesianos de Grignard: RMgX

R-X R-MgXMg

éter(a) (d)

b) Organolíticos: RLi

R I + 2Li R Li + LiI(a) (d)

c)Organocúpricos; R2CuLi (Reactivo de Gilman)

4 R Li + Cu2I2R2CuLi+ LiI2 2

(d)

Otras reacciones de interés, en las que participa el reactivo de Grignard son las siguientes:

RCOCl R2'CuLi RCOR'+ R-I + R2'CuLi R-R'

d) Organozinc: RZnCl (ampliamente utilizado en la reacción de Reformatsky)

RMgX + ZnCl2 R-ZnCl + MgXCl


Síntesis de Reformatsky

CH3 OMe

Br

O

Zn

éter

CH3 OMe

O

ZnBr

RCHO

CH3 OMe

O

R

OH

2.3.1.2. Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S

Aniones Alquinilo:

CR

como equivalentes de sintones d1

CHR

NaNH2CR Na + NH3

EtMgBrR MgBr+ EtH

M(AcO)2

M = Hg, Cu

CR2M + AcOH

Utilidad sintética:

CR + R'Br R R'

+R'Br H R'CH C Hg++

H2SO4

R'

CH3

O

CH3

OR

sintón d1 "ilógico"


Aniones nitroalquilo

R

NO2

R = H, Me, alquilo

como equivalentes sintéticos de sintones d1

R

NO2

R

O

R

NO2OH-

N+

O-

OR

N+

O-

O-R

R

NO2

R

reacción

de NefR

O

R

Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente sintético del sintón d1 “ilógico” HOOC-.

Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos de sintones d1

CH3

S

S

R

O

H

CH3

S

S+

SH

SH

S

SH

R

BuLi

(d1 )

RS

O

CH2 Anión DIMSIL

CH3

S

O

CH3

NaH

CH3

S

O

CH2 CH3

O

CH2(d1 )


Ph 3P

Sintones alquiliden

R = alquilo

Ph3PCH3

(alquiliden)

R = función no carbonada

Ph3POMe (alquiliden d

R = función carbonada

Ph3PCOOMe(alquiliden d

Ph3P(CH2)n-2

COOEt

(alquiliden dn )

Obtención:

RCH2Br+Ph3P Ph3P

RBr

B-Ph3P

R

Ph3P

R(d)

2.3.1.3. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesoméricos


B-

O

R

R1

R2

H O

R

R1

R2

O

R

R1

R2

El orden de activación de los diferentes grupos es como sigue: -CR=NR2+ > -COR > -CN> -COOR > -CR=NR > -Ph > -CH=CR2

Para la formación del carbanión, se precisa la presencia de una base cuyo ácido conjugado tenga un pKa mayor que la del ácido a ionizar.

Además, para que la desprotonación se produzca de forma completa se necesita un equivalente de base

Y

H

X

B Y

X

+ BH

Y

H

X

BY

X

+ BH

a) Sintones derivados de carbanión estabilizado por un grupo –M (pKa = 10 – 27):

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído:

R CH CHO

R CH CHOR CH2 CHOKH

THF(se produce autocondensación)

R1-NH2R CH2 CH NR1

LDAR CH CH NR1


R CH2 CN +

CH3

OH

CH3OH

CH3

N

O

R

CH3CH3

CH3

BuLi/THF

-78ºCN

O

R

CH3CH3

CH3

1) HCl / EtOH

R1HO

H2N R2

2)

O

N

R

R1

R2

LDA/THF

-78ºC

O

N

CH

R

R1

R2

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona:

R CH

O

CH3

R CH2

O

R1

BR CH2

O

R1

R'NH2

R CH2

NR'

R1B

R CH

NR'

R1


1) B

H

H

CH3

H

O

CH3

O

CH3

O

+

2) Me3SiCl

CH3

OTMS

( 78%)

enolatocinético

LDA/ 1,2-dimetoxietano/oºC + ClSiMe 3

CH3

OTMS

Et 3N/DMF/calefacción + ClSiMe 3

( 99%)

enolato

termodinámico

Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con dibutilboriltrifluorometanosulfonato (Bu2BSO3CF3).

Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona, son las enaminas. Igualmente se puede controlar la enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de la amina secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.


R2

R1

O

HNRR'

H+ R2

R1

NRR'

R2

R1

NRR'

HNRR'=

NH

O

NH

piperidinamorfolinaenamina

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o nitrilo

R2 CH COOR' (R' = Me, Et ) R2 CH2 COOR'LDA

THFR2 CH COOR'

R2 CH CN R2 CH2 CNLDA

THFR2 CH CN

b) Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por dos grupos –M

♦ Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas malónicos.

♦ La ionización se realiza casi cuantitativamente por tratamiento con NaOR/ROH (pKa = 18).

♦ El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca la desprotonación en un grado elevado.

Sintón y equivalente sintético Formación del carbanión

R COOH R COOEt

H2C COOH H2C COOEt

R

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

NaOMe

MeOHpKa = 13

R CN

H2C CN

R

COOEt

CN

COOEt

CN

COOEt

CNNaOMe

MeOH

COOEt

CN

pKa = 12 - 13

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

OH-M+

pKa = 11


Sintón y equivalente sintético Formación del carbanión

H2C CH3

OCOOEt

COCH3

COOEt

COCH3NaOMe

MeOHpKa = 11

COOEt

COCH3

COCH3

COCH3

COCH3

COCH3

COCH3

COCH3

pKa = 9

COCH3

COCH3 K2CO3

H2O

Un grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanión en un equivalente sintético, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse5 y de este modo producir sintones, cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola desconexión.

CH3 CH2

O

COR

COOR'

+ (Ar)R-X

R'= Me, Et

R = Me, OR'

B- OR'(Ar)R

R O

O

1) NaOH/H 2O

2) H3O+

O(Ar)R

R O

O

H

(Ar)R

OH O

(Ar)R

Me O

R = OH

calor (-CO 2)calor (-CO 2)

R = Me

corresponde al sintón: corresponde al sintón:

H2C OH

O

5 “August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la dirección de Lieibg fue importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le asignó, algunos años más tarde, a un joven estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz alta sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann había realizado investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrán de hulla, y se preguntaba si sería posible sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrán de hulla como la anilina”


Igualmente proviene de H2C CN

CN

COOR'

2.3.1.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia

H2CS

H

H2C

SH.

S Li2 BuLi

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

tBUO-K+

C COOH C COORLDACH COOR



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Retrosintesis Cap 1 y 2