Resistencia a la Insulina (RI): un marcador de SOP ?

Dr. Luis Martin Uribe

Ginecólogo Endocrinólogo

Colsanitas

Bogota, Colombia

Segundo Congreso ACEGYR Cali, Colombia

Noviembre/2016

Sindrome de Ovario Poliquistico (SOP): Puntos clave

•Una condicion comun reconocida por decadas y familiar para Ob/Gins y MDs generales

• Problemas de Fertilidad y preocupaciones esteticas frecuentemente atraen la atencion

•Nueva informacion sugiere que es una condicion medica seria, y un problema de salud publica

• Tratamiento esta enfocado en el defecto metabolico

•Una aproximacion en equipo al tratamiento es esencial

Sindrome de Stein-Leventhal 1935

•Amenorrea asociada con ovarios poliquisticos bilaterales

• Stein I.F. and Leventhal M.L. (1935). Am. J. Obstet. Gynecol. 29:181-189.

•Reseccion cuneiforme restablecia los ciclos normales

Sindrome Stein-Leventhal

•Sindrome de Stein-Leventhal: La triada •Amenorrea •Obesidad •Hirsutismo

•Muchos casos no se ajustan a la descripcion clasica

• Los ovarios no son la causa primaria, sino una de las manifestaciones del trastorno endocrino subyacente que resulta en anovulacion

Diagnostico del SOP

•Disfuncion ovarica/menstrual (Stein-Leventhal 1935) •Evidencia clinica/bioquimica de androgenos elevados (1990: Conferencia SOP del NIH) •Ultrasonido muestra ovarios poliquisticos (2003:

conferencia de consenso - Rotterdam) •Resistencia a la insulina y sindrome metabolico: test de tolerancia a la glucosa •Indice HOMAIR = (insulina x glucosa)/22,5*

*Matthews D, Hosker J, Rudenski A, Naylor B, Treacher D, Turner R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and B-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-9

Grupo de trabajo nombrado por la Sociedad de Exceso de Androgenos

2006

•Reviso todos los datos disponibles y recomendo una nueva definicion basada en la evidencia.

(J Clin Endocrinol Metab.2006 Aug 29)

•El grupo de trabajo identifico 4 caracteristicas clinicas clave del SOP:

1.Disfuncion Ovulatoria y Menstrual 2.Hiperandrogenismo 3.Hirsutismo, Acne y Alopecia Androgenica 4.Ovarios Poliquisticos Mas la exclusion de otros trastornos androgenicos

Incidencia de los sintomas de SOP

Origenes

Enfermedad Genetica:

Potentialmente presente

al nacer

Se manifiesta frecuentemente

en la pubertad

Una historia de SOP tiene

consecuencias mayores de enfermedad CV

despues de la menopausia

SOP no es mas un trastorno

ginecologico primario

Se asocia con diabetes

Gestacional y macrosomia

fetal

Se asocia con enfermedad

cardiovascular y diabetes,

las principales causas de

morbilidad y mortalidad en

mujeres

SOP: Prevalencia

Afecta al 6%-10% de mujeres en edad reproductiva Es la causa mas comun

de infertilidad anovulatoria (50%-60%) Es el trastorno endocrino

mas comun en mujeres jovenes Es uno de los mayores

problemas no reconocidos de salud publica

SOP

•Resistencia a la Insulina es una caracteristica prominente

•Hiperandrogenismo secundario a los elevados niveles de Insulina

•Anovulacion cronica es el resultado de ambos

Resistencia a la Insulina

•Presente en el 60-70% de las pacientes con SOP •Relacion directa entre hiperinsulinismo e hiperandrogenismo •Manifestaciones

principales: Acne, Hirsutismo, alopecia y disfuncion ovulatoria

•Se define como la incompetencia de una determinada concentracion de insulina para conseguir el control de la glicemia •Afecta principalmente al tejido adiposo, higado y musculo

Receptor de Insulina

• Vinculado al receptor para el factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1)

• Tiene 2 subunidades α y 2 subunidades β que se entrelazan, unidas entre si

• La resistencia a la insulina se debe a un fallo post-receptor (tipo C de Khan)

•Fosforilacion suboptima del receptor por parte de la tirosina •Se inhibe la actividad de

la tirosin-cinasa •De este paso depende

la movilizacion de una glicoproteina abundante en celulas musculares y adipocitos (GLUT 4) •Esto facilita la entrada

de glucosa al citoplasma celular

Adiponectina y SOP

•La resistencia a la Insulina en el SOP se ha asociado con la Adiponectina, una hormona secretada por los adipocitos, que regula el metabolismo de los lipidos, y los niveles de glucosa.

•Mujeres delgadas y obesas con SOP tienen niveles mas bajos de Adiponectina que mujeres sin SOP.

Las caras del SOP

Cuando sospechar SOP

•Ciclos irregulares o infrecuentes •Hemorragias uterinas

anormales •Androgenos elevados

produciendo hirsutismo y acne •Ovarios Poliquisticos por

ultrasonido • Exclusion de otros

trastornos endocrinos (tiroides, suprarrenal, ovario)

Hiperandrogenismo Hiperinsulinemia

Acantosis nigricans

Acantosis nigricans

Fisiopatologia Resistencia a la Insulina y SOP

•La Resistencia a la Insulina Hiper-insulinemica es una caracteristica universal del SOP •El SOP se asocia con una forma unica de resistencia a la insulina •La resistencia a la insulina Hiper-insulinemica esta presente en mujeres con SOP obesas y no obesas •Existe un defecto congenito en los receptores a la insulina

Sensibilidad a la insulina

Resistencia a la Insulina en Mujeres con SOP

La sensibilidad a la Insulina disminuye

Liberacion de Insulina y aumento en los valores

Tolerancia a la glucosa normal

Resistancia a la Insulina

hiperinsulinemica compensatoria

Hiperinsulinemia

Liberacion

alterada de

LH/FSH

Produccion

de

SHBG

Produccion de

androgenos

ovaricos

Hiperandrogenismo Anovulacion

SOP

Hiperinsulinemia e Hiperandrogenismo

Impacto del SOP

Disfuncion Ovulatoria Ginecologica

Hemorragia Uterina Anormal

Cosmetico:

Hiperandrogenismo

Metabolico: Resistencia a la Insulina e hiperandrogenismo

Impacto del SOP

Ginecologico: Disfuncion ovulatoria Infertilidad Hemorragia uterina anormal Cancer endometrial

Cosmetico: Hiperandrogenismo Hirsutismo Acne

Metabolico: Resistencia a la Insulina e hiperandrogenismo Diabetes tipo 2 Dislipidemia Enfermedad cardiovascular Hipertension

Impacto Metabolico del SOP: Sindrome X

Resistencia a la Insulina e Hiperinsulinemia

Diabetes

Hipertension Dislipidemia

Aterosclerosis

SOP

Sindrome Metabolico* (NHANES III) - tres de cinco para Dx.

•Aumento en la circunferencia abdominal (>90 cm) •TGs elevados (>149

mg/dl) •Colesterol HDL

disminuido (<50 mg/dl) •Presion arterial alta

>130/85 •Glucosa en ayunas >

100 mg/dl

*Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention: National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120:1640-1645. [PubMed)

Prevalencia de sindrome metabolico en SOP

Factores de Riesgo Cardiovascular y SOP

Obesidad Hipertension Disfuncion Vascular Disminucion en HDL Aumento en TG Aumento en PCR, Endotelina-1 y PAI-1 Mujeres Postmenopausicas con historia de ciclos irregulares tienen un riesgo alto de IM

SOP y Riesgo Cardiovascular

•Nurses Health Study

•82,439 mujeres seguidas por 14 años

•Mujeres con ciclos irregulares

•RR para CHD=1.5

•RR para IM fatal=1.9 (JCEM 2002; 87:2013)

Metformina y SOP

• FDA: En tanto los beneficios a largo plazo no hayan sido extensamente documentados, el uso de medicamentos que disminuyen la Insulina, y medicamentos sensibilizadores como la Metformina seria recomendable, aunque aun no esten aprobados para tal uso en los EEUU.

Metformina

• Union a la insulina elevada

• Estimulacion de los

receptores de insulina

• Actividad de tirosin kinasa

• Transporte de glucosa

aumentado (GLUT 4)

• Glicogeno sintetasa activada

• No produce hipoglicemia

Acciones Celulares Acciones Metabolicas

• Reduccion del gasto excesivo

de Glucosa hepatica

• Estimulacion de la captacion de

glucosa en musculo medidada por

la insulina

La sintesis de glucogeno esta

aumentada

• Inhibicion de la lipolisis y de la

disponibilidad de Acidos grasos libres

Metformina

Efectos favorables en los lipidos

Perdida de peso

Actividad fibrinolitica aumentada

Agregacion plaquetaria disminuida

Efecto benefico en

hipertension

Acciones adicionales Efectos secundarios

Nausea, vomitos, distension

Perdida del apetito, diarrea

Brotes cutaneos, urticaria

Aumento en las enzimas hepaticas

Raro – Acidosis Lactica

Metformina reduce la perdida temprana de embarazos

Indice de perdidas tempranas

50

40

30

20

10

0

Metformina Placebo

8.8 %

41.9 %

En perdidas anteriores

60

50

40

30

20

10

0 Metformina Placebo

11.1 %

58.3 %

P < 0.001 P < 0.002

Jakubowicz DJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2002 Feb;87(2):524-9

OMS recomendaciones: Dieta

CARBOHIDRATOS : 50-60%

- Principalmente a partir de carbohidratos complejos

GRASAS : 30%

- Saturadas 10%

- Poli-insaturadas 10%

- Mono-insaturadas 10%

- Colesterol < 300 mg/dia

PROTEINAS : 12-20%

SODIO : < 6 g/dia

- Hipertensas diabeticas, < 3 g/dia

ATKINS modificado

*Ejercicio: Beneficios Reduce peso

Mejora la funcion cardiovascular

Mejora el bienestar fisico y mental

Mejora la capacidad de trabajo fisico

Mejora la calidad de vida

*30 minutos/4 veces en la semana *Exercise and Cardiovascular Health. Circulation. 2003; 107: e2-e5

Pero, no exhastivo: Produce hipoglicemia aumenta el apetito

Fertilidad Trastorno Metabolico

Hirsutismo y Acne Reduccion del Cancer Endometrial

Terapia con Medicamentos

Consulta nutricional

Ejercicio

Tratamiento Cosmetico

Ayuda Psicologica

Aproximacion al manejo del SOP: Enfoque multidisciplinario

Resumen

La resistencia a la Insulina es una caracteristica prominente del SOP en mujeres obesas y no obesas Aumenta el riesgo de DM2 y enf. CV Juega un papel patogenico en el desarrollo del SOP

Administracion de sensibilizadores a la insulina Disminuye los androgenos circulantes Mejora la ovulacion y la fertilidad

Sociedad de Exceso de Androgenos y SOP

• URL: http://www.ae-society.org/

La Sociedad de Exceso de Androgenos y SOP es una organizacion internacional dedicada a promover el conocimiento y la investigacion original clinica y basica en todos los aspectos de los trastornos del exceso de androgenos, incluyendo:

Sindrome de Ovario Poliquistico

Hiperplasia Suprarrenal Congenita: Clasica (CAH)

Hiperplasia Suprarrenal No-clasica (inicio tardio)

Hirsutismo Idiopatico

Adrenarquia Prematura

Gracias por su atencion

URL: doctorluismartinuribe.com