Reimpresión de Curr Med Res Opin 2011; 27(7): … · lar y cerebrovascular tras la inyección intravítrea de bevaci- zumab, dado el potencial de exposición sistémica prolongada

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Reimpresión de Curr Med Res Opin 2011; 27(7): 1465–1475

Revisión sistemática de los resultados de eficacia y seguridad de los fármacos anti-VEGF utilizados en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad de tipo neovascular: comparación de ranibizumab y bevacizumabPaul Mitchell

Título y publicación originales:

"A systematic review of the efficacy and safety outcomes of anti-VEGF agents used for treating neovascular age-related macular dege-neration: comparison of ranibizumab and bevacizumab". Paul Mitchell. Current Medical Research and Opinion 2011; 27(7): 1465–1475.

© 2011 Informa UK Ltd.

Copyright de la traducción al castellano © 2011 Content’Ed Net Communications S.L.

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ES-NO-IHCMRO-032211-MF

A v d a . B u rg o s , 9 O f i c i n a 4

2 8 0 3 6 M a d r i d

Te l : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 5 3 3 0 8 - F a x : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 3 0 6 7 2

a d m i n @ c o n t e n t e d n e t . c o m

© 2011 Informa UK Ltd www.cmrojournal.com Comparación de los perfiles de ranibizumab y bevacizumab en DMAE húmeda Mitchell 1465

Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 7, 2011, 1465–1475

0300-7995 Article FT-0018.R1/585394doi:10.1185/03007995.2011.585394 All rights reserved: reproduction in whole or part not permitted

Artículo de revisiónRevisión sistemática de los resultados de eficacia y seguridad de los fármacos anti-VEGF utilizados en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad de tipo neovascular: comparación de ranibizumab y bevacizumab

Paul MitchellDepartment of Ophthalmology, University of Sydney, Sydney, Australia

Dirección para la correspondencia:Professor Paul Mitchell, Eye Clinic (B4A), Westmead Hospital, Hawkesbury Road, Westmead, NSW 2145 Sydney, Australia.Tel.: +61 2 9845 7960; Fax: +61 2 9845 6117;[email protected]

Palabras clave:Degeneración macular asociada a la edad – DMAE – Avastin – Bevacizumab – Lucentis – Ranibizumab – VEGF

Aceptado: 29 de abril de 2011; publicado online: 27 de mayo de 2011

Cita bibliográfica: Curr Med Res Opin 2011; 27:1465–75

ResumenObjetivo

Revisar de forma sistemática los acontecimientos adversos oculares y sistémicos que se producen en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo húmedo con el empleo de los anticuerpos anti-factor de crecimiento endotelial vascular ranibizumab y bevacizumab, y presentar una perspectiva detallada de sus diferencias en el uso clínico, la eficacia y la seguridad.

Diseño y métodos de investigaciónEsta revisión se basa en una búsqueda bibliográfica en PubMed realizada en 2010 con el empleo de dos términos: ‘lucentis’ OR ‘ranibizumab’ AND ‘age-related macular degeneration’ OR ‘AMD’ o bien ‘avastin’ OR ‘bevacizumab’ AND ‘age-related macular degeneration’ OR ‘AMD’. El diagnóstico clínico de DMAE húmeda se definió según el criterio de los autores de las publicaciones de ensayos. Se tuvieron en cuenta para esta revisión los estudios clínicos que cumplían los criterios de evidencia de Nivel I o Nivel II.

ResultadosSe identificaron ocho ensayos controlados y aleatorizados amplios de ranibizumab (Nivel I) con un total de 1485 pacientes (rango 162–716) y cuatro estudios abiertos de ranibizumab (Nivel II) con un total de 4484 pacientes (rango 32–4300). Se identificaron seis estudios (uno de Nivel I, cinco de Nivel II) de bevaci-zumab con un total de 424 pacientes (rango 28–165). En todos ellos se puso de manifiesto una mejora de la agudeza visual. Tan solo en un estudio (Nivel II) se comparó la eficacia de ranibizumab con la de bevaci-zumab. Se registraron de forma prospectiva los acontecimientos adversos oculares y sistémicos aparecidos durante el estudio en el caso de ranibizumab, con independencia de la relación que se sospechara con los tratamientos en estudio. Tan solo tres de los seis estudios de bevacizumab presentaban una información detallada sobre los acontecimientos adversos oculares o sistémicos. Había una amplia evidencia de Nivel I y de Nivel II que respaldaba tanto la eficacia como la seguridad de ranibizumab en la DMAE húmeda. Los datos existentes sugieren que bevacizumab resulta eficaz en la DMAE húmeda, pero el perfil de seguridad de bevacizumab intravítreo continúa sin estar establecido.

ConclusiónA diferencia de lo que ocurre con ranibizumab, los datos de seguridad actuales respecto a bevacizumab son incompletos y todavía no son robustos. Si la comunidad médica continúa optando por el uso de beva-cizumab intravítreo, es crucial establecer que este fármaco tiene un perfil de seguridad aceptable, basado en datos de medicina basada en la evidencia. Está justificada una investigación adicional considerable para alcanzar este objetivo.

IntroducciónLa angiogénesis es un aspecto clave de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo neovascular, a la que suele denominarse forma “húmeda”

Current Medical Research & Opinion Volumen 27, Número 7 Julio 2011

1466 Comparación de los perfiles de ranibizumab y bevacizumab en DMAE húmeda Mitchell www.cmrojournal.com © 2011 Informa UK Ltd

de la DMAE avanzada, la principal causa de ceguera en las poblaciones de edad avanzada1–3. Hasta hace poco, la pie-dra angular del tratamiento de la DMAE húmeda había sido la fotocoagulación con láser de argón y la terapia foto-dinámica (TFD)4. Sin embargo, la fotocoagulación con láser se emplea actualmente con muy poca frecuencia para tratar la neovascularización coroidea que se extiende más allá de 200 µm respecto al centro de la mácula, puesto que este tratamiento puede crear una cicatriz retiniana asocia-da a una pérdida de visión permanente y, aunque la TFD pueda limitar la pérdida visual, las mejoras de la visión son muy poco frecuentes1,4.

El factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A) fomenta el crecimiento de las células endoteliales vas-culares y constituye un mediador importante de la angio-génesis y la fuga vascular en la DMAE húmeda5–8. Basándose en ello, en la actualidad hay tres tratamientos anti-VEGF que se emplean con frecuencia para tratar a los pacientes con DMAE húmeda: pegaptanib, ranibizumab y bevacizumab4.

Pegaptanib es un aptámero oligonucleótido (molécula de tipo ARN) que se une exclusivamente a la isoforma de 165 aminoácidos del VEGF y fue el primer antagonista de VEGF que fue autorizado por la Food and Drug Administra-tion (FDA) de EEUU para el uso en la DMAE húmeda (2004)1. En los ensayos VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (VISION)9–11, se demostró que pegap-tanib tenía un perfil de seguridad favorable y era eficaz en la prevención de la pérdida de visión intensa en los pacien-tes con DMAE. Sin embargo, los pacientes con DMAE tratados con pegaptanib continúan presentando un dete-rioro visual y las inyecciones intravítreas cada 6 semanas implican una administración más frecuente que la de la pauta trimestral de TFD con verteporfina, con escasa efica-cia adicional, lo cual hace que su uso sea limitado4.

Ranibizumab es un fragmento de un anticuerpo anti-VEGF humanizado que se ha diseñado específicamente para el uso oftálmico y que constituye un importante avan-ce para los pacientes con DMAE húmeda12. Mientras que los tratamientos previos, incluido pegaptanib, tan solo eran capaces de retardar la pérdida visual, dos ensayos con-trolados y aleatorizados (ECA) de fase III realizados con fines de registro demostraron que ranibizumab podía esta-bilizar o mejorar la agudeza visual (AV) en la mayoría de los pacientes con DMAE húmeda13–16. Esto condujo a la autorización de ranibizumab en los EEUU (2006), Europa (2007), Japón (2009) y muchos otros países para el trata-miento de los pacientes con DMAE húmeda.

Los datos de seguridad y eficacia de ranibizumab proce-den de un número elevado de ECA grandes, con una dura-ción de hasta 24 meses16. Además, se ha establecido un sistema de farmacovigilancia permanente que asegura una monitorización continua de la seguridad del uso de ranibi-zumab en la práctica clínica habitual. Desde 2005, se han descrito múltiples ejemplos de uso de bevacizumab fuera de

las indicaciones aprobadas, en el contexto intravítreo17–24, aunque este fármaco no ha sido autorizado todavía para ninguna aplicación en oftalmología.

Aunque ranibizumab y bevacizumab se desarrollaron a partir de la misma molécula de IgG de ratón inicial 12 los métodos para generarlos y los programas de desarrollo clínico fueron muy diferentes. Concretamente, bevacizumab se de-sarrolló para aplicaciones en oncología25. Su uso intravítreo requiere una preparación compleja por parte de la farmacia antes de la inyección ocular; el material particulado de ma-yor tamaño de los lotes de bevacizumab elaborado por algu-nas farmacias puede causar una obstrucción transitoria del flujo de salida del humor acuoso y la consiguiente ele vación de la presión intraocular26. A diferencia de beva cizumab, ra-nibizumab fue generado y desarrollado espe cíficamente para el uso ocular y se fabrica según las especificaciones de la Far-macopea de EEUU para las inyecciones oculares12,27–29. En un reciente estudio de cohorte se ha observado que los pa-cientes tratados con bevacizumab tuvieron una probabilidad de desarrollar una inflamación intraocular intensa 12 veces superior a la de los pacientes tratados con ranibizumab30. Además del potencial de complicaciones oculares, puede ha-ber también una preocupación por la seguridad cardiovascu-lar y cerebrovascular tras la inyección intravítrea de bevaci-zumab, dado el potencial de exposición sistémica prolongada a este fármaco anti-VEGF31,32.

El objetivo de esta revisión sistemática es considerar los perfiles clínicos de ranibizumab y bevacizumab en cuanto a los acontecimientos adversos oculares y sistémicos, y apor-tar una perspectiva detallada del impacto que tienen sus diferencias en el uso clínico, la eficacia y la seguridad del paciente.

MétodosEsta revisión se basó en una búsqueda bibliográfica realiza-da con el empleo de PubMed.gov en junio de 2010 utilizan-do dos búsquedas distintas. En la primera se utilizaron los términos de ‘Lucentis’ OR ‘ranibizumab’ AND ‘age-related macular degeneration’ OR AMD’. En la segunda se utiliza-ron los términos de ‘Avastin’ OR ‘bevacizumab’ AND ‘age-related macular degeneration’ OR ‘AMD’. El diagnóstico clínico de DMAE húmeda se definió según los criterios uti-lizados por los autores de las publicaciones de los ensayos. Se tuvieron en cuenta para la inclusión en este análisis los estudios clínicos publicados en lengua inglesa que cumplían los criterios de Nivel I o Nivel II (según la evaluación del autor). Los criterios de Nivel I indican una evidencia sólida (por ejemplo, ensayos clínicos controlados, aleatorizados y bien diseñados que abordan el tema en cuestión); los crite-rios de Nivel II indican una evidencia sustancial que carece de algunas cualidades importantes (por ejemplo, basada en ensayos aleatorizados pero con deficiencias, como la falta de variables de valoración primarias claramente definidas, cri-



terios de inclusión y exclusión, o un seguimiento suficiente-mente prolongado); los criterios de Nivel III a V indican una evidencia relativamente débil (por ejemplo, basada en estudios no comparativos sin controles, estudios descripti-vos, series de casos, informes de casos u opiniones de exper-tos)33,34. Se registraron y tabularon los resultados de seguri-dad ocular y sistémica y de eficacia (AV; AV mejor corregida; grosor central de la mácula; grosor central de la retina; grosor central de la fóvea) si las publicaciones de los ensayos los indicaban.

Resultados

Descripción de los estudios incluidosEl número de estudios identificados mediante PubMed.gov y los criterios de inclusión y exclusión utilizados para su selección para esta revisión sistemática se resumen en la Figura 1. Con el empleo de los términos de búsqueda des-critos en el apartado de Métodos, se obtuvieron 440 citas

bibliográficas correspondientes a ranibizumab. De ellas, ocho correspondían a publicaciones de ensayos prospecti-vos, controlados y aleatorizados, de un tamaño y calidad suficientes como para constituir una evidencia de ‘Ni-vel I’13–15,35–39 y cinco eran estudios con una evidencia de Nivel II (Tabla 1)22,40–43. Utilizando los mismos criterios para bevacizumab, de 465 resultados obtenidos, uno co-rrespondía a un estudio con evidencia de Nivel I y seis pro-porcionaban una evidencia de Nivel II (Tabla 2)17–24. En la búsqueda se identificó un estudio comparativo de ranibizu-mab y bevacizumab22. La presentación de los resultados a 1 año de este estudio realizada en un congreso no se iden-tificó en la búsqueda bibliográfica pero se ha incluido tam-bién en esta revisión44.

EficaciaRanibizumabSe examinaron siete ensayos controlados y aleatorizados amplios de ranibizumab (todos ellos con evidencia de

Figura 1. Diagrama de flujo que muestra los criterios utilizados para la selección de los estudios de Nivel I y Nivel II a incluir en esta revisión sistemática. *Incluye un estudio en el que se evaluó tanto ranibizumab como bevacizumab.

•

Nivel II (5* ranibizumab, 6* bevacizumab)• Estudios que no cumplían los criterios de

evidencia de Nivel I, a causa de la falta de ocultación del tratamiento o porque la población en estudio era demasiado pequeña para representar adecuadamente a la población con DMAE y/o permitir la extracción de conclusiones estadísticamente significativas

Estudios evaluados respecto a la elegibilidad tras la búsqueda en PubMed(440 ranibizumab, 465 bevacizumab)

Excluidos: 317 ranibizumab, 272 bevacizumab• Publicado en lengua no inglesa.• No era un artículo original• Estudio preclínico• No específicos de DMAE, ranibizumab o

bevacizumab

Nivel I – Nivel V(123 ranibizumab, 193 bevacizumab)

Excluidos: 110 ranibizumab, 186 bevacizumab• Nivel III – Nivel V

Nivel I (8 ranibizumab, 1 bevacizumab)• Ensayos clínicos prospectivos, controlados y

aleatorizados de un tamaño y calidad suficientes como para cumplir los criterios de evidencia de Nivel I



Tabla 1. Evidencia de Nivel I y II de la eficacia de ranibizumab en la DMAE.

Estudio N Tratamiento (n) Eficacia

Cambio medio de AV (letras) Cambio medio in GCF, GCM, GCR o GRF (µm)

Nivel I

Rosenfeld y cols., 2006 (MARINA)Ensayo clínico multicéntrico, controlado,

aleatorizado, con doble emmascaramiento (2 años)

716 Simulado (238)0,3 mg (238)0,5 mg (240)

–14,9 +5,4 (p<0,001 frente a terapia simulada) +6,6 (p<0,001 frente a terapia simulada)

Valores no especificados

Brown y cols., 2006 (ANCHOR)Ensayo clínico multicéntrico, controlado,


423 TFD (143)0,3 mg+TFD (140)0,5 mg+TFD (140)

–9,5 +8,5 (p<0,001 frente a TFD) +11,3 (p<0,001 frente a TFD)


Heier y cols., 2006 (FOCUS)Ensayo clínico multicéntrico, controlado,

aleatorizado, con doble emmascaramiento (1 año)

162 Simulado+TFD (56)0,5 mg+TFD (106)

–8,2 +4,9 (p<0,001)


Chang y cols., 2007 (MARINA)Análisis secundario de la población de

pacientes de Rosenfeld y cols. (2006)

Valores presentados en Rosenfeld y cols., (2006)

Regillo y cols., 2008 (PIER)Ensayo clínico multicéntrico, controlado,

aleatorizado, con doble placebo (1 año)

184 Simulado (63)0,3 mg (60)

0,5 mg (61)

–16,3 –1,6 (p =0,0001 frente a terapia simulada)–0,2 (p<0,0001 frente a terapia simulada)

Valores no especificadosReducción del GCF (p = 0,01 frente a terapia

simulada)

Reducción del GCRReducción del GCF (p < 0,001 frente a terapia

simulada)Reducción del GCR (p < 0,05 frente a terapia

simulada)

Antoszyk y cols., 2008 (FOCUS)Ensayo clínico multicéntrico, controlado,


162 Simulado+TFD (56)0,5 mg+TFD (106)

–7,8 +4,6 (p<0,0001)


Bressler y cols., 2009 (ANCHOR)Análisis secundario de la población de

pacientes de Brown y cols., (2006)

Valores presentados en Brown y cols., (2006)

Brown y cols., 2009 (ANCHOR)Ensayo clínico multicéntrico, controlado,


423 TFD (143)0,3 mg+TFD (140)0,5 mg+TFD (140)

–9,8 +8,1 (p<0,001 frente a TFD) +10,7 (p<0,001 frente a TFD)


Nivel II

Rosenfeld y cols., 2006Ensayo abierto, de 2 centros, aleatorizado,

no controlado (20 semanas)

32 En la semana 16:Grupo 1: 1,0 mg (9)Grupo 2: 2,0 mg (9)Grupo 3: 2,0 mg (9)

+13,6 (p =0,004 frente al valor basal) +11,9 +5,2


Heier y cols., 2006Ensayo abierto, multicéntrico, controlado y

aleatorizado (30 semanas)

64 Cohorte 1:AH (11)0,3 mg (25)0,5 mg (28)

Diseño de grupos cruzados a los 3 meses:

AH a 0,3 mg (4)AH a 0,5 mg (5)0,3 mg a AH (5)0,5 mg a AH (6)

En el mes 3:–5,1 +9,4 (p =0,0048 frente a AH) +9,1 (p =0,0024 frente a AH) En el mes 6 (grupo original):AH (11): –5,3 0,3 mg (25): +11,6 0,5 (28): +11,8


Boyer y cols., 2009 (SAILOR)Ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado

(1 año)

4.300 Cohorte 1:0,3 mg (1169)0,5 mg (1209)

Cohorte 2:0,5 mg (1922)

No tratados con anterioridad: +0,5 Con tratamiento previo: +1,7 No tratados con anterioridad: +2,3 Con tratamiento previo: +2,3

Valor medio no indicado

GCF –72,0GCF –71,0GCF –92,0GCF –76,0


Tano y cols., 2010 (EXTEND-I)Ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado y

no aleatorizado (1 año)

88 Cohorte 1:0,3 mg (6)0,5 mg (6)

Cohorte 2:0,3 mg (35)

0,5 mg (41)

Eficacia no evaluada

+9,5 (p =0,0001 frente al valor basal)

+10,5 (p<0,0001 frente al valor basal) (AVMC)

Eficacia no evaluada

GRF – 41,6 % (p < 0,001 frente al valor basal)GRF – 58,9 % (p < 0,001 frente al valor basal)

AV, agudeza visual; AVMC, AV con la mejor corrección; GCM, grosor central de la mácula; GCR, grosor central de la retina; GCF, grosor central de la fóvea; TFD, terapia fotodinámica; AH, asistencia habitual; GRF, grosor retiniano foveal.



‘Nivel I’) con un total de 1301 pacientes (rango 162–716) que evidenciaron mejorías significativas de la AV en los pacientes con DMAE húmeda (Tabla 1). Las mejoras de la AV, evaluadas mediante la ganancia media de letras res-pecto a la situación basal, se observaron con 0,3 mg y 0,5 mg de ranibizumab en monoterapia en comparación con el tratamiento simulado, a los 2 años13 de seguimiento; con 0,3 mg y 0,5 mg de ranibizumab en combinación con TFD en comparación con la TFD tras 114 y 215 años de se-guimiento; y con 0,5 mg de ranibizumab en combinación con TFD en comparación con la TFD simulada tras 141 y 2 años de seguimiento39. Globalmente, la media de ganan-cia de letras pareció ser superior con 0,5 mg que con 0,3 mg de ranibizumab (Tabla 1). En otro estudio de ‘Nivel I’ de 184 pacientes tratados con 0,3 mg o 0,5 mg de ranibizumab en monoterapia o con una terapia simulada, se observó que no se mantenían las ganancias de AV establecidas con ra-nibizumab durante la fase de dosis de carga, si bien los pa-cientes terminaron con un resultado clínico de AV signifi-cativamente mejor que el observado con la terapia simulada, al cabo de 1 año38.

Cuatro estudios abiertos de ranibizumab (todos ellos con evidencia de ‘Nivel II’) incluyeron a un total de 4484 pa-cientes (rango 32–4300). Los datos de los estudios de Nivel II son más difíciles de interpretar puesto que estos estudios

compararon habitualmente posologías y pautas de trata-miento diferentes de ranibizumab en vez de comparar la efi-cacia de una sola dosis de ranibizumab con un grupo de con-trol de TFD o terapia simulada. Sin embargo, se observaron mejoras significativas en la ganancia de letras tanto con 0,3 mg como con 0,5 mg de ranibizumab en comparación con la asistencia habitual tras 3 meses de seguimiento41; con 0,3 mg de ranibizumab y con 0,5 mg de ranibizumab en compa-ración con la AV basal tras 1 año de seguimiento43; y con la dosis mayor de 1,0 mg de ranibizumab en comparación con la AV basal tras 16 semanas de seguimiento40.

BevacizumabEn seis estudios (uno con evidencia de ‘Nivel I’ y cinco con evidencia de ‘Nivel II’) de bevacizumab en la DMAE húme-da, con un total de 424 pacientes (rango 28–165) se eviden-ciaron mejoras significativas de la AV (Tabla 2). Se observa-ron mejoras de la AV, evaluadas con la media de ganancia de letras respecto a la situación basal, con 1,0 mg de bevacizu-mab en comparación con TFD/triamcinolona tras 318, 624 y 12 meses de seguimiento21; con 1,25 mg de bevacizumab en monoterapia o en combinación con TFD en comparación con la AV basal tras 319 y 620 meses de seguimiento; y con 1,25 mg de bevacizumab en comparación con TFD/pegapta-

Tabla 2. Evidencia de Nivel I y II de la eficacia de bevacizumab en la DMAE.


Cambio medio de AV (letras) Cambio medio de GCR (µm)

Nivel I

Tufail y cols., 2010 (ABC)Ensayo prospectivo, multicéntrico,

controlado, aleatorizado, con doble enmascaramiento (1 año)

131 TFD/pegaptanib/terapia simulada (66)1,25 mg (65)

–9,4 +7 (p<0,001)

–55–91 (p =0,08)

Nivel II

Bashur y cols., 2007Ensayo prospectivo, controlado,

aleatorizado (6 meses)Lazic y cols., 2007Ensayo piloto, abierto, controlado,

aleatorizado (3 meses)

64

165

TFD (30)2,5 mg (32)

TFD (55)

1,25 mg (55)

TFD+1,25 mg (55)

–6,1* +12,2* (p<0,001)

–0,6†

+4,0† (p<0,0001 frente al valor basal)

+11,2† (p<0,0001 frente al valor basal)

–60 –113 (p<0,002)

–50,5 (p<0,0001 frente al valor basal)



Potter y cols., 2010 (VIA)Ensayo aleatorizado, con doble

placebo (6 meses)

36 1,25 mg+TFD (11)

1,25 mg+FR-TFD (12)

1,25 mg+TFD simulada (12)

+6,3

+14,1 (p =0,003 frente al valor basal)

+10,8 (p<0,001 frente al valor basal)

–167 (p =0,002 frente al valor basal)

–78 (p<0,001 frente al valor basal)

–76 (p =0,009 frente al valor basal)

Sacu y cols., 2009Ensayo prospectivo, abierto,

controlado, aleatorizado (1 año)

28 TFD+TC (14)1,0 mg (14)

–3+8 (p =0,02 frente a TFD)

–72–113

Weigert y cols., 2008Ensayo prospectivo, controlado,

aleatorizado (6 meses)

28 TFD+TC (14)1,0 mg (14)

0 +11 (p = 0,005 frente al valor basal)

–118 –104

*Puntuación de letras de EDTRS calculada a partir de la fracción de Snellen de AVMC; †Puntuación de letras de EDTRS calculada a partir de la AVMC log MAR; AV, agudeza visual; AVMC, AV con la mejor corrección; GCR, grosor central de la retina; TFD, terapia fotodinámica; FR, fluencia reducida; TC, triamcinolona.



nib/terapia simulada tras 1 año de seguimiento23. Se obser-varon también mejoras de la AV tras 6 meses de tratamiento con 2,5 mg de bevacizumab (Tabla 2)17.

Estudio comparativo de ranibizumab y bevacizumabEn un estudio (evidencia de ‘Nivel II’) se comparó la efica-cia de ranibizumab con la de bevacizumab (Tabla 3)22. Los resultados a seis meses de este pequeño estudio prospecti-vo, aleatorizado y con doble placebo incluyeron a 20 pa-cientes. Bevacizumab mostró una tendencia a la asocia-ción con una mayor ganancia de letras respecto a la situación basal, y ranibizumab se asoció a una mayor reduc-ción del grosor central de la mácula. Sin embargo, las dife-rencias entre los grupos de tratamiento no fueron estadísti-camente significativas22. Los resultados a 1 año de este estudio se presentaron en el congreso de 2010 de la Asso-ciation for Research in Vision and Ophthalmology. En el segui-miento a 1 año, se presentaron resultados similares a los de los datos de 6 meses, pero se observó una mejoría compara-tiva (disminución) significativa del grosor del subcampo central respecto a la situación basal tras el tratamiento con ranibizumab44.

SeguridadEn los ocho ECA grandes de ranibizumab (todos ellos con evidencia de ‘Nivel I’), se registraron los acontecimientos adversos oculares y sistémicos que se produjeron durante el periodo de estudio, con independencia de la relación que se sospechara que pudieran tener con los tratamientos en estudio (Tabla 4). Los acontecimientos adversos oculares graves fueron muy poco frecuentes. Se observó la aparición de endoftalmitis en un 0%–2,9% de los pacientes, uveítis en un 0%–3,8%, desgarros de retina en un 0%–1,0% y he-morragias vítreas en un 0%–3,4% (Tabla 4). Los aconteci-mientos adversos sistémicos graves fueron muy poco fre-cuentes. Se registró hipertensión en un 1,0%–17,2% de los pacientes, infarto de miocardio en un 0%–3,6%, ictus en un 0%– 4,8% y muerte vascular en un 0%–1,5% (Tabla 4). En los cuatro estudios abiertos, los acontecimientos adver-

sos oculares tendieron a ser ligeramente más frecuentes que en los estudios de Nivel I, pero los acontecimientos adversos sistémicos fueron muy poco frecuentes (Tabla 4).

Con bevacizumab, tan solo tres de los seis estudios (uno con evidencia de ‘Nivel I’ y dos con evidencia de ‘Ni-vel II’) incluidos en esta revisión sistemática presentaron una información detallada de los acontecimientos adver-sos oculares o sistémicos19,20,23. Es posible que estos aconte-cimientos adversos no hayan sido recogidos con el mismo rigor que los de los ensayos de ranibizumab, y los aconteci-mientos adversos registrados fueron muy poco frecuentes (Tabla 4). De igual modo, la publicación de los resultados a los 6 meses del ensayo comparativo pequeño de ranibizu-mab y bevacizumab no presentó acontecimientos adversos oculares importantes ni registró acontecimientos adversos sistémicos con ninguno de los dos fármacos22,44.

DiscusiónLos estudios incluidos en esta revisión indican una eficacia y una seguridad robusta y uniforme del tratamiento con ranibizumab, que se basa en estudios clínicos amplios que aportan evidencia de Nivel I y Nivel II.

En el caso de bevacizumab sólo hay un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado, con 131 pacientes con DMAE húmeda (ensayo ABC) que aporte evidencia de Nivel I. En ese estudio, las inyecciones de bevacizumab fueron su-periores a la asistencia estándar previa, con unas tasas bajas de acontecimientos adversos oculares graves en los 65 pa-cientes tratados con bevacizumab. Se produjeron dos infar-tos de miocardio (3,1%). En promedio, los pacientes trata-dos con bevacizumab mantuvieron la ganancia de AV a lo largo de 12 meses, con unos resultados similares a los de los estudios en los que se administró mensualmente ranibizu-mab. Sin embargo, a diferencia de los estudios de Nivel I existentes con ranibizumab, el ensayo ABC fue relativa-mente pequeño y, por tanto, no es plenamente representa-tivo de la población general con DMAE. No obstante, la eficacia de bevacizumab parece estar bien documentada en cuanto a estudios de Nivel II.

Tabla 3. Evidencia de Nivel II de la comparación de la eficacia de ranibizumab y bevacizumab en la DMAE.


Cambio medio de AV (letras) Cambio medio de GCR (µm)

Subramanian y cols., 2009 20 Ranibizumab (7) +7 GCM –102

Ensayo prospectivo, de un solo centro, controlado, aleatorizado, con doble placebo (6 meses)

Bevacizumab (13) +14,8 GCM –35

Subramanian y cols., 2010Resultados a 1 año del estudio citado de Subramanian (2009)

18 Ranibizumab (7)Bevacizumab (11)

+6,3 GSC –137,2(p = 0,018 frente al valor basal)GSC –52,8

+12,1

AV, agudeza visual; GCM, grosor central de la mácula; GSC, grosor de subcampo central.



Tabla 4a. Evidencia de Nivel I y Nivel II de la seguridad de ranibizumab y bevacizumab en la DMAE: acontecimientos adversos oculares.

Estudio Acontecimiento adverso ocular (% pacientes)

Endoftalmitis Uveítis Desgarro retiniano Hemorragia vítrea Inflamación ocular

Nivel IRosenfeld y cols., 2006 (MARINA)

Ranibizumab 0,3 mg 0,8 1,3 0,4 0,4 8,1Ranibizumab 0,5 mg 1,3 1,3 0,4 0,4 6,2 (máxima

intensidad 1+–4+) Brown y cols., 2006 (ANCHOR)

Ranibizumab 0,3 mg+TFD 0 0 0 0,7 4,4Ranibizumab 0,5 mg+TFD 1,4 0,7 0 0 7,8 (máxima

intensidad 1+–4+) Heier y cols., 2006 (FOCUS)

Ranibizumab 0,5 mg+TFD 1,9 3,8 1,0 1,9 11,4 (grave)Regillo y cols., 2008 (PIER)

Ranibizumab 0,3 mg 0 0 – 3,4 5,1Ranibizumab 0,5 mg 0 0 – 0

(ocular)1,6 (máxima

intensidad 1+–4+)Antoszyk y cols., 2008 (FOCUS)

Ranibizumab 0,5 mg+TFD 2,9 3,8 1,0 1,9 12,4Brown y cols., 2009 (ANCHOR)

Ranibizumab 0,3 mg+TFD 0 0 0 1,5 5,9Ranibizumab 0,5 mg+TFD 2,1 0,7 0,7 0 10,0 (máxima

intensidad 1+–4+)Tufail y cols., 2010 (ABC)

Bevacizumab 1,25 mg 0 3 0 2 5 (máxima intensidad 1+–4+)

Nivel IIRosenfeld y cols., 2006

Ranibizumab 1,0 mg (Grupo 1) 0 67 – 22 89Ranibizumab 2,0 mg (Grupo 2) 0 40 – 50 90Ranibizumab 2,0 mg (Grupo 3) 0 20

(iritis)– 50

(lugar de inyección)80

(iris y tracto uveal)Heier y cols., 2006 (solamente un caso

en 62 ojos tratados con ranibizumab)

Ranibizumab 0,3 mg (mes 3) 48,0 1,9 8,0 26Ranibizumab 0,5 mg (mes 3) 60,7 (combinado) 3,6 (combinado)Ranibizumab 0,3 mg (mes 6) 58,3 0 3,9 22Ranibizumab 0,5 mg (mes 6) 59,3

(iritis)0 (combinado) (combinado)

(máxima intensidad 2+–4+)

Boyer y cols., 2009 (SAILOR)Ranibizumab 0,3 mg (Cohorte 1) 0,2 0,1 0 0,3 1,0Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 1) 0,4 0,2 0,1 0,1 1,5Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 2) 0,1 0 0 0,2 0,5

Tano y cols., 2010 (EXTEND-I)Ranibizumab 0,3 mg (Cohorte 1) 0 – – – 0Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 1) 0 – – – 0Ranibizumab 0,3 mg (Cohorte 2) 0 – – – 2,9Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 2) 0 – – – 0

cámara anteriorBashur y cols., 2007

Bevacizumab 2,5 mg Indica que los pacientes de ambos grupos no presentaron complicaciones sistémicas ni ocularesLazic y cols., 2007

Bevacizumab 1,25 mg Indica 3 desgarros del epitelio retiniano, 12 desprendimientos vítreos posteriores y 7 progresiones de cataratas; no se registraron casos de inflamación, infección, episodios tromboembólicos o toxicidad ocularBevacizumab 1,25 mg+TFD

Potter y cols., 2010 (VIA)Bevacizumab 1,25 mg+TFD 0 0 0 – 0Bevacizumab 1,25 mg+FR-TFD 0 0 0 – 0Bevacizumab 1,25 mg+TFD simulada 0 0 0 – 0

Sacu y cols., 2009Bevacizumab 1,0 mg Indica que no se registraron AA oculares graves hasta el mes 12

Weigert y cols., 2008Bevacizumab 1,0 mg Indica que no se registraron AA oculares graves hasta el mes 6

Subramanian y cols., 2009Ranibizumab Indica que no hubo efectos adversos oculares importantes en ninguno de los

pacientes que completaron la visita de seguimiento a los 6 mesesBevacizumabSubramanian y cols., 2010

Resultados a 1 año del estudio citado de Subramanian (2009)

No indica AA oculares



Además, hay una falta de datos de seguridad rigurosos respecto al uso de bevacizumab en la DMAE húmeda, y muchos de los estudios utilizan la notificación espontánea y no la pregunta específica acerca de los acontecimientos adversos, a diferencia de la serie de datos robusta, obtenida

prospectivamente durante el programa de desarrollo clíni-co, existente para ranibizumab, lo cual hace que las com-paraciones de los dos fármacos sean especialmente difíci-les. Ranibizumab y bevacizumab son claramente diferentes a nivel molecular12. Los dos fármacos tienen perfiles de

Tabla 4b. Evidencia de Nivel I y Nivel II de la seguridad de ranibizumab y bevacizumab en la DMAE: acontecimientos adversos sistémicos.

Estudio Acontecimiento adverso sistémico (% de pacientes)

Hipertensión Infarto de miocardio

Ictus (vascular) Muerte (vascular) Muerte (no vascular)

Hemorragia no ocular (notificada como AA grave)

Nivel IRosenfeld y cols., 2006 (MARINA)

Ranibizumab 0,3 mg 17,2 2,5 1,3 1,3 0,8 9,2 (1,3) Ranibizumab 0,5 mg 16,3 1,3 2,5 1,3 1,3 8,8 (2,1)

Brown y cols., 2006 (ANCHOR)Ranibizumab 0,3 mg+TFD 2,2 0,7 0 0,7 1,5 5,1 (1,5)Ranibizumab 0,5 mg+TFD 6,4 2,1 0,7 1,4 0 6,4 (2,1)

Heier y cols., 2006 (FOCUS)Ranibizumab 0,5 mg+TFD – 0 3,8 – – –

Regillo y cols., 2008 (PIER)Ranibizumab 0,3 mg 6,8 0 0 0 0 3,4 Ranibizumab 0,5 mg 9,8 0 0 0 0 6,6

Antoszyk y cols., 2008 (FOCUS)Ranibizumab 0,5 mg+TFD 1,0 0 4,8 0 1,0 –

Brown y cols., 2009 (ANCHOR)Ranibizumab 0,3 mg+TFD 9,5 0,7 2,2 1,5 2,2 8,8 (2,9) Ranibizumab 0,5 mg+TFD 12,1 3,6 0 1,4 0,7 9,3 (2,1)

Tufail y cols., 2010 (ABC)Bevacizumab 1,25 mg 0 2 0 2 0 0

Nivel IIRosenfeld y cols., 2006

Ranibizumab 1,0 mg (Grupo 1) Indica que todos los AA no oculares registrados durante el periodo de tratamiento fueron leves, con la excepción de un ‘episodio moderado de bronconeumonía’Ranibizumab 2,0 mg (Grupo 2)

Ranibizumab 2,0 mg (Grupo 3)Heier y cols., 2006

Ranibizumab 0,3 mg (mes 3/6) Indica que el único AA no ocular como posible efecto de ranibizumab fue el de un caso de sabor metálicoRanibizumab 0,5 mg (mes 3/6)

Boyer y cols., 2009Ranibizumab 0,3 mg (Cohorte 1) 3,8 1,2 0,7 0,9 0,7 2,9 Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 1) 4,1 1,2 1,2 0,8 1,5 3,1 Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 2) 2,4 0,5 0,6 0,7 0,9 1,4

Tano y cols., 2010Ranibizumab 0,3 mg (Cohorte 1) – – – – 0 0Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 1) – – – – 0 0Ranibizumab 0,3 mg (Cohorte 2) 0 – – – 2,9 0Ranibizumab 0,5 mg (Cohorte 2) 2,4 – – – 2,4 2,4

Bashur y cols., 2007Bevacizumab 2,5 mg Indica que los pacientes de ambos grupos no presentaron complicaciones sistémicas ni oculares

Lazic y cols., 2007Bevacizumab 1,25 mg Indica 3 desgarros del epitelio retiniano, 12 desprendimientos vítreos posteriores y 7 progresiones de cataratas;

no se registraron casos de inflamación, infección, episodios tromboembólicos o toxicidad ocularBevacizumab 1,25 mg+TFDPotter y cols., 2010 (VIA)

Bevacizumab 1,25 mg+TFD 9,1 9,1 0 0 9,1 0Bevacizumab 1,25 mg+FR-TFD 0 0 0 0 0 8,3Bevacizumab 1,25 mg+TFD simulada 0 0 0 0 0 0

Sacu y cols., 2009Bevacizumab 1,0 mg Indica que no se registraron AA sistémicos graves hasta el mes 12

Weigert y cols., 2008Bevacizumab 1,0 mg Indica que no se registraron AA sistémicos graves hasta el mes 6

Subramanian y cols., 2009Ranibizumab No indica ningún AA sistémicoBevacizumab

Subramanian y cols., 2010resultados a 1 año del estudio citado

de Subramanian (2009) No indica ningún AA sistémico

AA, acontecimiento adverso; TFD, terapia fotodinámica; FR, fluencia reducida.



dianas y vías de aplicación diferentes25,27. Estas diferencias indican claramente que los datos de seguridad o eficacia de uno de ellos no pueden extrapolarse al otro.

De manera similar a lo observado en esta revisión, un reciente análisis de la evidencia llevado a cabo por el Cen-tro Cochrane de Alemania llegó a la conclusión de que existen niveles de evidencia de calidad “altos” o “modera-dos” respecto a la eficacia y la seguridad de ranibizumab, pero en cambio niveles “muy bajos” que respalden la efica-cia y la seguridad de bevacizumab45. Antes del ensayo ABC, en una encuesta realizada a través de internet en más de 5000 pacientes y en una revisión retrospectiva, se intentó evaluar con exactitud la seguridad de bevacizumab en pacientes con DMAE húmeda46,47. Sin embargo, ningu-no de estos dos estudios utilizó un método estandarizado para evaluar y definir los acontecimientos adversos, y dado que la notificación de ésos era voluntaria, los pacientes pueden no haberlos notificado a causa de las limitaciones temporales, la preocupación por la responsabilidad medi-colegal o la tendencia humana a no reconocer pública-mente acontecimientos adversos en la práctica clínica. Además, los posibles acontecimientos adversos a largo pla-zo pueden no haber sido capturados, y es posible que los efectos secundarios hayan sido infranotificados46–48. La sos-pecha de infranotificación de AA con bevacizumab utili-zado en la DMAE fuera de las indicaciones aprobadas ha sido planteada por otros autores49–51.

La endoftalmitis se asoció de manera muy poco frecuen-te a ranibizumab (< 0,1% por inyección)13–15, y esta tasa baja fue confirmada en un análisis retrospectivo de 14.320 inyecciones administradas en la práctica clínica ha-bitual52. Ninguno de los estudios realizados con bevacizu-mab que fueron examinados en la presente revisión siste-mática registró casos de endoftalmitis. Sin embargo, en otros estudios retrospectivos pequeños que no cumplían los criterios de inclusión para esta revisión se ha descrito una tasa de inflamación ocular aguda del 0,2%–1% con bevaci-zumab, y en 2008, se registraron en Canadá más de 100 casos de inflamación ocular estéril con bevacizumab53–55. La experiencia canadiense llevó a los fabricantes de bevacizu-mab a dirigir una carta a los médicos de este país, advirtien-do de estos eventos y planteando dudas acerca de la seguri-dad de bevacizumab intravítreo54. Estos resultados independientes realizados en cuatro estudios pequeños de Nivel III–V plantearon la preocupación por la seguridad de la inyección intravítrea de bevacizumab que será preciso abordar en ensayos clínicos mucho más amplios.

Por lo que respecta a los acontecimientos adversos sisté-micos, el prospecto de ranibizumab afirma que existe un riesgo teórico de episodios tromboembólicos arteriales (ETA) con la inyección intravítrea de anti-VEGF27. Sin embargo, se ha realizado un metanálisis de los datos dispo-nibles a 1 y 2 años de los ensayos FOCUS35,39, MARINA13, ANCHOR14,15, PIER38 y SAILOR42 para evaluar con ma-yor profundidad la seguridad de ranibizumab en cuanto a

ictus, infarto de miocardio y otros ETA52. En el análisis fi-nal del SAILOR, aunque hubo más casos de ictus en el grupo de tratamiento con 0,5 mg, este riesgo no fue estadís-ticamente significativo42. No fue posible establecer una evidencia que indicara una diferencia en las tasas de ictus entre las distintas dosis de ranibizumab, puesto que el nú-mero de episodios fue demasiado bajo.

La incidencia de hipertensión fue diversa en los distin-tos estudios13–15,20,23,35,38,39,42,43. En el estudio MARINA, la incidencia fue del 17,2%, 16,3% y 16,1% en los grupos de tratamiento con ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg y simulado, respectivamente13, lo cual sugiere que más que estar rela-cionadas con el tratamiento, las diferencias en la inciden-cia eran indicativas de la población en estudio y del rigor en la notificación de los acontecimientos adversos en los ensayos clínicos.

Existe una preocupación lógica respecto a la inhibición sistémica del VEGF y la posibilidad de que ello aumente el riesgo de presentar ETA. El potencial de aparición de ETA puede aumentar con la edad y, por consiguiente, la inhibi-ción sistémica del VEGF puede ser motivo de especial pre-ocupación en la población anciana con DMAE52,56,57. Por otra parte, diversos estudios han puesto de manifiesto que la DMAE se asocia a un aumento del riesgo de ictus y de enfermedad cardiovascular, y el riesgo de sufrir un ETA puede aumentar cuando existen antecedentes de un ETA previo57–59. Puede haber una especial preocupación en cuanto a la seguridad por lo que respecta al empleo de be-vacizumab intravítreo en cuanto a los acontecimientos adversos sistémicos. El prospecto de bevacizumab, que se basa en datos de oncología, indica que el uso intravenoso se ha asociado a ETA graves, y a veces mortales, como in-farto cerebral, accidentes isquémicos transitorios o infarto de miocardio25. Quienes desarrollaron ranibizumab cono-cían la posible preocupación por la seguridad de una expo-sición sistémica prolongada a un fármaco anti-VEGF60. Ante ello, al desarrollar ranibizumab llegaron a la conclu-sión de que, para el tratamiento de la DMAE, la adminis-tración intravítrea de un fármaco anti-VEGF sería proba-blemente más segura y por tanto preferible60. Así pues, ranibizumab se diseñó con la potencia biológica más alta posible, con objeto de reducir al mínimo la frecuencia de las inyecciones intravítreas invasivas y también de los po-sibles efectos sistémicos60.

El único estudio de comparación de ranibizumab y beva-cizumab que se identificó en la presente revisión sistemáti-ca no indicó ningún acontecimiento adverso sistémico con ninguno de los dos fármacos, lo cual refleja posiblemente la probable infranotificación de acontecimientos adversos in-frecuentes en los estudios pequeños22,44. Actualmente se están realizando nuevos estudios comparativos directos (por ejemplo, Comparison of Age-related Macular Degenera-tion Treatments Trials [CATT] e Inhibit VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation [IVAN]). Los datos prelimina-res de estos ensayos actualmente en curso podrían estar



disponibles en 2011 y se esperan con gran interés sus resul-tados. Sin embargo, el número de pacientes es relativamen-te bajo, y estos estudios no disponen de la potencia estadís-tica adecuada para el análisis de la seguridad, en especial por lo que respecta a acontecimientos adversos muy poco frecuentes (pero potencialmente mortales) como los ETA. El perfil de beneficio-riesgo de ranibizumab y bevacizumab debe valorarse en función de la historia clínica del paciente y del potencial de aumento del riesgo de ETA. Continúan siendo necesarios estudios amplios que tengan la potencia estadística adecuada para valorar la seguridad y determinar de forma plena la incidencia de los acontecimientos adver-sos infrecuentes con ranibizumab o con bevacizumab. Los datos de monitorización continua de la seguridad en estu-dios de farmacovigilancia postcomercialización deberán tenerse en cuenta también para seguir la incidencia de acontecimientos adversos34.

Un estudio reciente ha aportado nuevas evidencias que respaldan la hipótesis de un mayor riesgo de ETA con be-vacizumab en comparación con ranibizumab. Un análisis retrospectivo de 146.942 beneficiarios de Medicare de edad igual o superior a 65 años, que presentaron solicitudes de reembolso por DMAE constituye la serie de datos más amplia disponible que compara directamente los perfiles de seguridad de ranibizumab (n=19.026) y bevacizumab (n=21.815). Esta amplia población aportaba la potencia estadística adecuada para detectar diferencias significativas en acontecimientos adversos muy poco frecuentes pero importantes, entre los dos fármacos. Tras introducir un ajuste respecto a las características basales y la comorbili-dad, hubo un riesgo de mortalidad por todas las causas y de ictus significativamente menor con ranibizumab que con bevacizumab61. Aunque este estudio es retrospectivo, y aporta una evidencia de Nivel III, y por tanto no se inclu-yó en la presente revisión sistemática, sus resultados pue-den apoyar la hipótesis de trabajo de que los perfiles de se-guridad sistémica de bevacizumab y ranibizumab sean diferentes.

ConclusiónEn resumen, se identificó una amplia evidencia de Nivel I y Nivel II que respaldaba tanto la eficacia como la seguri-dad de ranibizumab en la DMAE húmeda, lo cual respalda la posición de este fármaco como patrón de referencia ac-tual en el tratamiento de la DMAE húmeda. Los datos existentes sugieren que bevacizumab puede ser también eficaz en la DMAE húmeda. Sin embargo, el perfil de segu-ridad de bevacizumab intravítreo continúa sin estar de-mostrado, dada la falta de datos prospectivos obtenidos de manera sistemática. Bevacizumab no ha sido autorizado para el tratamiento de la DMAE húmeda ni en ninguna otra indicación ocular. Las enseñanzas de la reciente expe-riencia con Vioxx incluyeron la recomendación de que

“los médicos y el público deben estar en disposición de to-mar decisiones informadas respecto a riesgos y beneficios, y es absolutamente esencial la declaración y difusión de la información sobre posibles riesgos de forma inmediata cuando son reconocidos”62. Es de esperar que el programa de farmacovigilancia en curso para ranibizumab garantice que tanto los médicos como el público más amplio general estén informados de cualquier riesgo grave que aparezca con el tratamiento a largo plazo con este fármaco. Hay una mayor probabilidad de efectos sistémicos con bevacizumab que con ranibizumab, según han indicado los resultados de un amplio estudio retrospectivo61, y teniendo en cuenta su exposición sistémica más prolongada tras la administra-ción60 y los efectos descritos en el segundo ojo 63–66 (que en cambio, rara vez se han descrito con ranibizumab). Si la comunidad médica continúa optando por el uso de bevaci-zumab intravítreo, es crucial establecer que tiene un perfil de seguridad aceptable, respaldado por la medicina basada en la evidencia. Hasta entonces, el uso de bevacizumab intravítreo podría estar exponiendo a los pacientes a ries-gos todavía desconocidos. Está justificada una investiga-ción adicional considerable para alcanzar este objetivo.

Declaraciones de transparenciaDeclaración de financiación Novartis Pharmaceuticals Corporation ha proporcionado el pa-trocinio necesario para todos los gastos asociados a un servicio de publicación rápida.

Declaración de relaciones económicas o de otro tipo P.M. ha proporcionado servicios de consulta de experto y ha reci-bido honorarios por conferencias de Novartis Pharmaceuticals Corporation. También ha recibido honorarios por servicios de consultoría o conferencias de Pfizer, Allergan, Solvay/Abbott y Bayer.

AgradecimientosAlpha-Plus Medical Communications Ltd prestó apoyo editorial en la elaboración de este artículo; dicho apoyo fue financiado por Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Los revisores externos de CMRO pueden haber recibido ho-norarios por su trabajo de revisión. Los revisores externos de este manuscrito han declarado no tener relaciones económicas rele-vantes.

Bibliografía

1. Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med 2008;358:2606-17

2. Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ 2004;82:844-51

3. Gehrs KM, Anderson DH, Johnson LV, et al. Age-related macular degenera tion – emerging pathogenetic and therapeutic concepts. Ann Med 2006; 38:450-71



4. Emerson MV, Lauer AK. Current and emerging therapies for the treatment of age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol 2008;2:377-88

5. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994;331:1480-7

6. Kliffen M, Sharma HS, Mooy CM, et al. Increased expression of angiogenic growth factors in age-related maculopathy. Br J Ophthalmol 1997;81:154-62

7. Boyd SR, Zachary I, Chakravarthy U, et al. Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion. Arch Ophthalmol 2002;120:1644-50

8. Kvanta A, Algvere PV, Berglin L, et al. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:1929-34

9. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham Jr. ET, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004; 351:2805-16

10. Chakravarthy U, Adamis AP, Cunningham Jr. ET, et al. Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:1508 e1-25

11. D’Amico DJ, Masonson HN, Patel M, et al. Pegaptanib sodium for neovascular age-related macular degeneration: two-year safety results of the two pro-spective, multicenter, controlled clinical trials. Ophthalmology 2006;113: 992-1001 e6

12. Chen Y, Wiesmann C, Fuh G, et al. Selection and analysis of an optimized anti-VEGF antibody: crystal structure of an affinity-matured Fab in complex with antigen. J Mol Biol 1999;293:865-81

13. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-31

14. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355:1432-44

15. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology 2009;116:57-65 e5

16. Rosenfeld PJ, Rich RM, Lalwani GA. Ranibizumab: Phase III clinical trial results. Ophthalmol Clin North Am 2006;19:361-72

17. Bashshur ZF, Schakal A, Hamam RN, et al. Intravitreal bevacizumab vs verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2007;125:1357-61

18. Hahn R, Sacu S, Michels S, et al. [Intravitreal bevacizumab versus verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide in patients with neovascular age-related macula degeneration]. Ophthalmologe 2007;104:588-93

19. Lazic R, Gabric N. Verteporfin therapy and intravitreal bevacizumab combined and alone in choroidal neovascularization due to age-related macular degen-eration. Ophthalmology 2007;114:1179-85

20. Potter MJ, Claudio CC, Szabo SM. A randomised trial of bevacizumab and reduced light dose photodynamic therapy in age-related macular degenera-tion: the VIA study. Br J Ophthalmol 2010;94:174-9

21. Sacu S, Michels S, Prager F, et al. Randomised clinical trial of intravitreal Avastin vs photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone: long-term results. Eye (Lond) 2009;23:2223-7

22. Subramanian ML, Ness S, Abedi G, et al. Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: early results of a prospective double-masked, randomized clinical trial. Am J Ophthalmol 2009;148:875 82 e1

23. Tufail A, Patel PJ, Egan C, et al. Avastin (Bevacizumab) for choroidal neo-vascularisation in age-related macular degeneration (ABC) trial. BMJ 2010; 340:c2459

24. Weigert G, Michels S, Sacu S, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy versus photodynamic therapy plus intravitreal triamcinolone for neovascular age-related macular degeneration: 6-month results of a prospective, rando-mised, controlled clinical study. Br J Ophthalmol 2008;92:356-60

25. Genentech. Avastin prescribing information. 2010 26. Kahook MY, Liu L, Ruzycki P, et al. High-molecular-weight aggregates in

repackaged bevacizumab. Retina 2010;30:887-92 27. Novartis. Lucentis prescribing information. 2006 28. USP 28/NF 23, Chapter 57884 ‘‘Particulate Matter in Injections’’ United States

Pharmacopeial Convention, Inc Rockville, MD, 2005

29. USP 28/NF 23 Chapter57894‘‘Particulate Matter in Ophthalmic Solutions’’. United States Pharmacopeial Convention, Inc Rockville, MD, 2005

30. Sharma S. The comparative safety of intravitreal bevacizumab versus ranibi-zumab for retinal disease. 28th Annual Meeting of the American Society of Retina Specialists; 2010 August 28–September 1, 2010; Vancouver, BC, Canada, 2010

31. Wong TY, Liew G, Mitchell P. Clinical update: new treatments for age-related macular degeneration. Lancet 2007;370:204-6

32. Liew G, Mitchell P. Ranibizumab for neovascular age-related macular degen-eration. N Engl J Med 2007;356:747-8; author reply 9-50

33. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). Available at http://www.cebm.net/index.aspx?o

34. Mitchell P, Korobelnik JF, Lanzetta P, et al. Ranibizumab (Lucentis) in neo-vascular age-related macular degeneration: evidence from clinical trials. Br J Ophthalmol 2010;94:2-13

35. Heier JS, Boyer DS, Ciulla TA, et al. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration: year 1 results of the FOCUS Study. Arch Ophthalmol 2006;124:1532-42

36. Bressler NM, Chang TS, Fine JT, et al. Improved vision-related function after ranibizumab vs photodynamic therapy: a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 2009;127:13-21

37. Chang TS, Bressler NM, Fine JT, et al. Improved vision-related func tion after ranibizumab treatment of neovascular age-related macular degen eration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 2007; 125:1460-9

38. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomized, double masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol 2008; 145:239-48

39. Antoszyk AN, Tuomi L, Chung CY, et al. Ranibizumab combined with verte-porfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degenera-tion (FOCUS): year 2 results. Am J Ophthalmol 2008;145:862-74

40. Rosenfeld PJ, Heier JS, Hantsbarger G, et al. Tolerability and efficacy of multiple escalating doses of ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:623-32e1

41. Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, et al. Ranibizumab for treatment of neo-vascular age-related macular degeneration: a phase I/II multicenter, con-trolled, multidose study. Ophthalmology 2006;113:633-42e4

42. Boyer DS, Heier JS, Brown DM, et al. A phase IIIb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degenera-tion. Ophthalmology 2009;116:1731-9

43. Tano Y, Ohji M. EXTEND-I: safety and efficacy of ranibizumab in Japanese patients with subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol 2010;88:309-16

44. Subramanian ML, Abedi G, Ness S, et al. Bevacizumab vs ranibizumab: one year outcomes of a head-to-head, prospective, double-masked, randomized clinical trial. Presented at the Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), May 2, 2010

45. Schmucker C, Antes G, Lelgemann M, et al. Treatment of age-related macular degeneration: evidence report. German Cochrane Center, 25 September, 2009

46. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E. The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: using the internet to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol 2006;90:1344-9

47. Lynch SS, Cheng CM. Bevacizumab for neovascular ocular diseases. Ann Pharmacother 2007;41:614-25

48. Schmucker C, Antes G, Lelgemann M. A systematic review on the effect of bevacizumab in exudative age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:451-2

49. McGimpsey SJ, Gillies MC. Treatment of macular degeneration – controversy and hope. Br J Ophthalmol 2008;92:436-7

50. Roth DB, King A, Weiss M, et al. Systemic adverse events after bevacizumab. Ophthalmology 2009;116:1226 e1

51. Dafer RM, Schneck M, Friberg TR, et al. Intravitreal ranibizumab and bev-acizumab: a review of risk. Semin Ophthalmol 2007;22:201-4

52. Schmidt-Erfurth U. Clinical safety of ranibizumab in age-related macular degeneration. Expert Opin Drug Saf 2010;9:149-65

53. Genentech. Genentech: Reports of intraocular inflammatory reactions after intravitreal injection with AVASTIN. Available at http://www.fiercebiotech. com/



press-releases/genentech-reports-intraocular-inflammatory-reactions after-intravitreal-injection-ava. Accessed July 2010

54. HealthCanada. Reports of eye inflammation, endophthalmitis, and toxic ante-rior segment syndrome (TASS) following off-label intravitreal use of AVASTIN¨ (bevacizumab). Available at http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2008/avastin_4_hpc-cps-eng.php. Accessed July 2010

55. Holland S. Update on bevacizumab (Avastin)-associated post-operative inflammation (TASS, Sterile Endophthalmitis). Canadian Ophthalmological Society newsletter (http://wwweyesiteca/Perspectives/September2009/ September_ephp) 2009

56. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13

57. Tan JS, Wang JJ, Liew G, et al. Age-related macular degeneration and mortality from cardiovascular disease or stroke. Br J Ophthalmol 2008;92:509-12

58. Alexander SL, Linde-Zwirble WT, Werther W, et al. Annual rates of arterial thromboembolic events in Medicare neovascular age-related macular degen-eration patients. Ophthalmology 2007;114:2174-8

59. Tan JS, Mitchell P, Smith W, et al. Cardiovascular risk factors and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology 2007;114:1143-50

60. Ferrara N, Damico L, Shams N, et al. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26:859-70

61. Curtis LH, Hammill BG, Schulman KA, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2010;128:1273-9

62. Ross JS, Madigan D, Hill KP, et al. Pooled analysis of rofecoxib placebo-controlled clinical trial data: lessons for postmarket pharmaceutical safety surveillance. Arch Intern Med 2009;169:1976-85

63. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 2006;113:1695 e1-15

64. Bakri SJ, Snyder MR, Reid JM, et al. Pharmacokinetics of intravitreal bev-acizumab (Avastin). Ophthalmology 2007;114:855-9

65. Dib E, Maia M, Longo-Maugeri IM, et al. Subretinal bevacizumab detection after intravitreous injection in rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:1097-100

66. Nomoto H, Shiraga F, Kuno N, et al. Pharmacokinetics of bevacizumab after topical, subconjunctival, and intravitreal administration in rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:4807-13

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Reimpresión de Curr Med Res Opin 2011; 27(7): … · lar y cerebrovascular tras la inyección intravítrea de bevaci- zumab, dado el potencial de exposición sistémica prolongada