Rafael Augusto S. Moratto

Harvey William Cushing

Descreveu a doença em 1912.

95% do cortisol ligado a proteínas plasmáticas CBG (transcortina) e albumina.

Cortisol livre é o de importância fisiológica

Metabolismo intermediário:

Estímulo da gliconeogênese e glicogenogênese

Inibição da captação periférica de glicose

Catabolismo e ↓ síntese de proteínas

Estimula a lipólise

Pele e subcutâneo: Catabolismo atinge colágeno do tecido cutâneo e

subcutâneo ↓ espessura da pele, cicatrização prejudicada e

fragilidade capilar Músculos, ossos e metabolismo do cálcio: Catabolismo muscular, ósseo (especialmente

osso trabecular, como as vértebras) ↓ reabsorção tubular e inibe absorção intestinal

de cálcio

Sistema imunológico e inflamatório: ↓ liberação de citocinas pelos linfócitos e

macrófagos Bloqueio da produção de prostaglandinas e

leucotrienos

Leucócitos: Neutrofilia: demarginação e liberação de células

maduras pela medula óssea

Função Cardiovascular: ↑ expressão dos receptores de catecolaminas →

efeito positivo sobre DC e resistência vascular periférica

Proteção contra choque

Função cerebral e ocular: Estímulo do apetite e humor Glaucoma e catarata quando em excesso

Gerais: obesidade centrípeta hipertensão fácies de lua cheia gibosidade edema de mmii ↓ crescimento em

crianças (antagonismo ao IGF-1)

Músculo-esqueléticas: Osteopenia vertebral Fraqueza muscular

proximal

Metabólicas: Intolerância à glicose Diabetes (20%) Alcalose hipocalêmica

(efeito mineralocorticóide)

Cutâneas: Hirsutismo, acne Pletora facial Hiperpigmentação

Neuropsiquiátricas: labilidade emocional psicose depressão euforia

Hipogonadismo:

Hipercortisolismo inibe GnRH hipotalâmico

Alterações menstruais (amenorréia)

Impotência ↓ da libido

Estrias violáceas

ACTH-dependentes (84%): Doença de Cushing Síndrome de ACTH ectópico ACTH de origem desconhecida

Independentes do ACTH (16%): Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Hiperplasia nodular adrenal

Doença de Cushing (80%): Microadenoma hipofisário secretor de ACTH

(maioria) Macroadenoma em 10 a 25% dos casos Carcinomas são extremamente raros Geralmente causa hiperplasia adrenal bilateral Hiperplasia macronodular (uni ou bilateral) pode

ser confundida com tumor adrenal

Síndrome do ACTH ectópico (SAE): Mais comuns: tumores carcinóides brônquicos e

câncer pulmonar de pequenas células Outras causas: carcinóides tímicos,

feocromocitomas, melanoma, carcinoma medular da tireóide...

Síndrome do CRH ectópico: Bastante rara Secreção conjunta de ACTH e CRH é mais comum

65% dos casos de SC endógena em criançasCarcinomas (40%): Geralmente grandes (>6 cm) no diagnóstico Até 10% são bilaterais Com marcante elevação de andrógenos

(virilização)

Adenomas: 60% dos tu adrenais secretores de cortisol Hipercortisolismo mais gradual e de menor

intensidade, sem virilização

Hiperplasia adrenocortical macronodular: Estimulação crônica pelo ACTH levando à formação

de nódulos autônomos, com posterior regressão do adenoma hipofisário

Um ou mais nódulos podendo atingir vários centímetros

Pacientes mais idosos e mais tempo sintomático

Doença adrenal nodular pigmentada primária: Rara, herança autossômica dominante, surge antes

dos 30 anos Múltiplos e pequenos nódulos bilaterais

pigmentados

Pseudo-Cushing: Fenótipo clínico similar a SC, com hipercortisolismo

leve, decorrente de hipersecreção de CRH Causas mais frequentes: síndrome do pânico,

ansiedade crônica, psicoses, depressão e alcoolismo.

Síndrome de Cushing exógena ou iatrogênica: Causa mais comum de SC. Surgem tipicamente com dose diárias maiores de

0,75mg de dexametasona ou 30mg de hidrocortisona e 7,5mg de predinisona.

Síndrome de Cushing cíclica: ACTH dependente, hipercotisolismo cíclico, motivos

desconhecidos, sintomas e sinais flutuantes.

Síndrome de Cushing por expressão ectópica de receptores hormonais no córtex adrenal:

Rara forma ACTH independente, caracteristicamente hiperplasia nodular bilateral

Síndrome de Cushing Subclínica: Adenoma adrenal silencioso, pode ocorrer atrofia da

adrenal contralateral, com insuficiência adrenal pós cirurgia, ↑ prevalência de obesidade, hipertensão e DM II

Descartar uso de glicocorticóides

Confirmar hipercortisolismo e definir etiologia

Teste da supressão noturna (overnight) pela dexametasona (DMS)

1 mg de DMS às 23 hs VO e dosagem do cortisol sérico às 8 hs (referência < 1,8 ug/dL)

Falso-positivos: doenças agudas, obesidade, pseudo-cushing, drogas que ↑ depuração da DMS, ↑ níveis de estrogênio (↑ CBG)

Dosagem do cortisol livre urinário na urina de 24hs:

Fornece um índice do cortisol livre (só o livre é filtrado)

Valor de referência → 11 a 43 ug/24hs

Dosagem do cortisol salivar no final da noite:

Altamente relacionado ao cortisol livre

Valores normais de referência variam com o ensaio e devem ser validados para cada laboratório – em torno de 2 ng/mL

ACTH plasmático: Níveis > 20 pg/ml → ACTH dependente Níveis < 10 pg/ml → ACTH independente Níveis entre 10 e 20 pg/ml → geralmente ACTH

dependente S. ACTH ectópico → níveis muito altos

ACTH-dependente → RM da sela turca

ACTH-independente → TC de abdome Adenomas geralmente < 3cm Carcinomas medem, em sua maioria, mais de 6

cm no diagnóstico

SAE:

TC e/ou RM do pescoço, tórax e abdome

Síndrome de Cushing exógena:

Prevenção: Usar medicamento pelo menor tempo necessário Tratar em dias alternados quando possível Em tratamentos diários, dar preferência a

compostos de ação curta Em doenças respiratórias usar aerossóis O tratamento ideal é a suspensão, sempre

gradual

Doença de Cushing: cirurgia transesfenoidal Radioterapia Adrenalectomia bilateral Drogas inibidoras da esteroidogênese →

Cetoconazol, mitotano, aminoglutetimida, metirapona, etomidato, trilostano

Inibidores da secreção de ACTH → bromocriptina (agonista dopaminérgico), ciproeptadina (agonista serotoninérgico) e ácido valpróico (agonista gabaérgico).

Bloqueadores da ação periférica dos glicocorticóides: mifepristone

SAE: Tratamento da neoplasia Tratamento do hipercortisolismo: drogas ou

adrenalectomia bilateralAdenomas supra-renais: Adrenalectomia unilateral com reposição

hormonal inicial até recuperação da outra glândula

Carcinomas supra-renais: Adrenalectomia, sendo rara a cura Radioterapia Drogas: Mitotano destrói tecido da glândula